PL130895B1 - Process for preparing novel derivatives 6-alfa-methyl-hydrocortisone - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 6 cf-metylohydrokortyzonu o cennych wlasciwosciach farmakologicznych.Te nowe pochodne sa objete ogólnym wzorem 1, w którym Ri oznacza rodnik 1-ketoalkilowy o 2-6 atomach wegla. 1-ketoalkilowym rodnikiem Ri o 2—6 atomach wegla moze byc np. grupa acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izobutyrylowa, walerylowa, 3-metylobutyrylowa, trójmetyloacetylowa lub pentanokarbonylowa.Do wyrózniajacych sie nowych pochodnych zaliczaja sie np.: 17 cf-acetoksy-11 0,21- dwuhydroksy-6 rf-me- tylopregneno- 4-dion-3,20, 11 0,21 -dwuhydroksy-6 d- metylo-17 tf- propionyloksypregneno- 4-dion-3,20, 17* -butyryloksy-11 0,21- dwuhydroksy-6 d- metylopregneno4-dion-3,20, 11 0,21-dwuhydroksy-6 a-metylo-17 a- waleryloksypregneno-4-dion- 3,20 i 11/3, 21-dwuhydroksy-17^-izobutyryloksy6 0-metylopregneno-4-dion-3,2O. 6 a-metylohydrokortyzon i 21-estry tego zwiazku sa znane od dawna (J. Amer. Chem. Soc, 78, 1956, 6213 f). Substancjom tym od dawna przypisuje sie powazne znaczenie jako produktom posrednim w syntezie 6 cf-metyloprednisolonu; jako substancja farmakologicznie czynna zostal 6 tf-metylohydrokortyzon zauwazony tylko w niewielkim stopniu, jest on ukladowo skuteczniejszy niz hydrokortyzon lecz mniej skuteczny niz 6 cf-me- tyloprednisolon (J. Amer. Chem. Soc. 78,1956, 6214).Stwierdzono, ze nowe pochodne 6 a-metylohydrokortyzonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, w przypadku miejscowego aplikowania nieoczekiwanie wykazuja wyraznie silniejsza czynnosc niz odpowiednie pochodne hydrokortyzonu; czynnosc ta czesto jest nawet jeszcze wyrazniej silniejsza niz w przypadku dwufluorowanych kortykoidów tzw. szlachetnych, takich jak 6 d,9 tf-dwufluoro-11 0- hydroksy- 16 cf-metylo-21-waleryloksypregnadieno-l,4- dion-3,20 (o nazwie handlowej Nerisona), czyli 21-walerianian dwu- fluorokortolonu (o skrócie DFV). Wbrew temu, ze znany 6 rf-metylohydrokortyzonjest ukladowo silniej czynny niz hydrokortyzon, nowe pochodne 6 cf-metylohydrokortyzonu o wzorze 1 w porównaniu z odpowiednimi po¬ chodnymi hydrokortyzonu nieoczekiwanie wykazuja bardzo korzystne zróznicowanie miedzy silnym zadanym dzialaniem miejscowym a niepozadanym ubocznym dzialaniem ukladowym.2 130 895 Dzialanie miejscowe mozna okreslac za pomoca testu zwezenia naczyn, omówionego nizej.Próbe te przeprowadza sie na grupach po 8 osobników badanych obu plci, którzy w ostatnich dwóch tygodniach nie otrzymali zadnego miejscowego leczenia kortykosteroidowego. Po usunieciu Stratum corneum az do Stratum lucidum (20—40 oderwan blonki o nazwie Tesafilm) nanosi sie na plecy osobnika badanego po 0,1 g preparatu na pole o powierzchni 4 cm2 bez opatrunku tamujacego. Aby uniknac aplikowania tego samego prepa¬ ratu na identyczny obszar skóry,nanosi sie preparat na miejsca wybrane w sposób rotacyjny.Badajacy ocenia zwezenie naczyn wizualnie po uplywie 8 godzin wedlug nastepujacej skali stopni dziala¬ nia: 1 = absolutne zbledniecie, 2 = nieznaczny rumien resztkowy, 3 = sredni stopien rumienia, intensywnosc zaczerwienienia w zakresie srednim dla skóry odslonietej, nieleczonej i nieuszkodzonej, 4 = rumien z nieznaczny¬ mi rozjasnieniami, 5 = brak zbledniecia lub wzmocnienia rumienia. Poszczególne oceny podano jako wyniki srednie.W kazdym szeregu prób jako substancje sprawdzianowa stosuje sie 21-walerianian dwufluorokortolonu (to jest 6 a,9 a-dwufluoro-11 jft-hydroksy- 16 a-metylo-21- waleryloksypregnadieno- l,4-dion-3,20 o skrócie DFV).Kazdorazowo okresla sie róznice A okreslonych w poszczególnych szeregach prób, srednich stopni dziala¬ nia DFV i substancji badanej. Dodatnie róznice A wskazuja na korzystniejsza, a ujemne róznice wskazuja na niekorzystna ocene substancji badanej w porównaniu z substancja sprawdzianowa DFV.W podanej nizej tablicy wyszczególniono zaobserwowane wyniki prób, zebrane podczas leczenia osobników doswiadczalnych preparatem zawierajacym 0,1 ppm (czesci na milion) substancji czynnej. W tablicy tej porówna¬ no dzialanie nowych substancji czynnych, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, z dzialaniem analogicz¬ nego, najblizszego strukturalnie, znanego 17-maslanu hydrokortyzonu, czyli 17a-butyryloksy-ll fi21-dwuhydro- ksypregneno^ 4-dionu-3,20 o nazwie handlowej Alfason. Zestawienie wyników swiadczy przekonujaco o wyraznie silniejszym dzialaniu miejscowym nowych pochodnych.Tablica. Wyniki testu pochodnych hydrokortyzonu 1 Nr 1 2 3 4 5 Nazwa substancji 17 a*-butyfyloksy-11 /3,21-dwuhydroksypregneno-4-dion-3,20 (17-maslan hydrokortyzonu o nazwie handlowej Alfason) = substancja porównawcza 11 0,21-dwuhydroksy-6 tf-metylo-17-propionyloksypregneno-4-dion-3,20 17-butyryloksy-ll 0,21-dwuhydroksy-6 d-metylopregneno-4-dion-3,20 11 ]8,21-dwuhydroksy-6 a*-metylo-17-waleryloksypregneno-4-dion-3,20 11 j3,21-dwuhydroksy-6 of-metylo-17-trójmetyloacetoksypregneno4-dion-3,20 Test zwezenia naczyn A po 8 godzinach -0,3 + 1,4 ^ + 1,4 + 0,2 + 1,7 Nowe pochodne 6 cf-metylohydrokortyzonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ma wyzej podane znacze¬ nie, w polaczeniu ze zwykle w farmacji galenowej stosowanymi nosnikami nadaja sie do miejscowego leczenia wyprysków kontaktowych, egzem róznego pochodzenia, neurodermatoz, erytrodermii, oparzen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes tutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus i podobnych schorzen skóry.Sporzadzanie specyfików lekarskich nastepuje w znany sposób, polegajacy na tym, ze substancje czynna z odpowiednimi dodatkami przeprowadza sie w zadana postac aplikacyjna, taka jak roztwory, pudry plynne, mascie, kremy lub plastry. W tak sporzadzonych lekach stezenie substancji czynnej zalezy od postaci aplikacyj¬ nej. W przypadku pudrów plynnych i masci stosuje sie substancje czynna korzystnie w stezeniu 0,001-1%.Ponadto nowe zwiazki ewentualnie w polaczeniu ze znanymi nosnikami i substancjami pomocniczymi równiez bardzo nadaja sie do sporzadzania srodków inhalacyjnych, które mozna stosowac do terapii alergicznych schorzen dróg oddechowych, np. do leczenia dychawicy oskrzelowej lub niezytu nosa.Poza tym nowe kortykoidy nawet w postaci kapsulek, tabletek lub drazetek, zawierajacych korzystnie 10—200 mg substancji czynnej i aplikowanych doustnie, albo w postaci zawiesin zawierajacych korzystnie 100—500 mg substancji czynnej w jednostce dawkowania i aplikowanych doodbytniczo, nadaja sie równiez do leczenia alergicznych schorzenjelit, takich jak Kolitis ulcerosa i Kolitis granulomatosa.Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6 a-metylohydrokortyzonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik 1-ketoalkilowy o 2—6 atomach wegla, polega wedlug wynalazku na tym, ze ortokarboksylan 6 a-metylohydrokortyzonu o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla lub rodnik fenylowy, a R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, poddaje sie hydrolizie.130 895 3 Hydrolize ortokarboksylanów prowadzi sie analogicznie do znanych sposobów (porównaj opis patentowy Stanów Zjedn. Ameryki nr 3 152 154 oraz ogloszeniowe opisy Republiki Federalnej Niemiec DE-OS nr nr 2 613 875 i 2 436 747). I tak np. hydrolize te prowadzi sie w srodowisku nizszego alkoholu, takiego jak metanol lub etanol, albo w srodowisku zawierajacego wode rozpuszczalnika organicznego, takiego jak eter jednometylowy glikolu etylenowego, czterowodorofuran, dioksan, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy, szesciomety- lotrójamid kwasu fosforowego lub aceton, za pomoca kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny, siarkowy, fosforowy lub nadchlorowy, za pomoca kwasu sulfonowego takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, za pomoca mocnego kwasu karboksylowego, takiego jak kwas mrówkowy, octowy, trójfluorooctowy lub kwasny jonit, albo za pomoca kwasu Lewis'a, takiego jak trójfluorek boru, chlorek cynku, bromek cynku lub czterochlorek tytanu, korzystnie w obecnosci substancji buforowej, takiej jak octan sodowy.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. a) 15,0 gil 0,17,21-trójhydroksy-6 a-metylopregneno-4- dionu-3,20 i 1,5 g p-toluenosul- fonianu pirydyniowego rozpuszcza sie w 120 ml dwumetyloformamidu i 1050 ml benzenu (toluenu) wobec ogrzewania. Na lazni o temperaturze 140°C oddestylowuje sie 450 ml benzenu (toluenu) poprzez oddzielacz wody, roztwór chwile chlodzi sie do temperatury 80°C i zadaje 36 ml ortopropionianu etylowego. W ciagu 20 minut oddestylowuje sie pozostala ilosc benzenu (toluenu) wraz z latwolotnymi skladnikami rozpuszczalniko¬ wymi. Po dodaniu 18 ml pirydyny calosc zateza sie pod próznia, otrzymujac 17,21-/1-etoksypropylidenodwuok- sy/-11 0-hydroksy-6 rf-metylopregneno- 4-dion-3,20 w postaci oleju. b) Zawiesine powyzszego surowego produktu w 450 ml metanolu ogrzewa sie z mieszanina 18 ml 0,1 M wodnego roztworu octanu sodowego i 162ml 0,1 N wodnego roztworu kwasu octowego wciagu 1 godziny w temperaturze 100°C pod chlodnica zwrotna. Calosc zateza sie do zmetnienia, wlewa do wody i ekstrahuje duza iloscia octanu etylowego. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod próznia do sucha. Surowy produkt oczyszcza sie na 650 g zelu krzemionkowego za pomoca stopniowa¬ nego ukladu chlorek metylenu—aceton (0—20% acetonu). Otrzymuje sie 11,2 g 11 0,21-dwuhydroksy-6 rf- mety- lo-17-propionyloksypregneno- 4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 197°C.Przykladu, a) Analogicznie jak w przykladzie I a) 15,0gil 0,17,21-trójhydroksy- 6 rf-metylopreg- neno-4- dionu-3,20 poddaje sie reakcji ortomaslanem trójmetylowym, otrzymujac 11 0-hydroksy-17,21-/l-meto- ksy- butylidenodwuoksy/- 6 rf-metylopregneno-4-dion-3,20. b) Surowy 11 0-hydroksy-17,21-/l-metoksy-butylidenodwuoksy/-6 d- metylopregneno-4-dion-3,20, analogi¬ cznie jak w przykladzie I b), traktuje sie roztworem buforowym, poddaje obróbce i oczyszcza. Otrzymuje sie 11,4 g 17-butyryloksy-l 1 0,21- dwuhydroksy-6 rf- metylopregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 176°C.Przyklad III. a) 7,0 g 11 ftl7,21 -trpjhydroksy-6 rf- metylopregneno-4-dionu-3,20, analogicznie jak w przykladzie la), poddaje sie reakcji z ortobenzoesanem trójetylowym, otrzymujac 17,21-/l-etoksybenzylide- nodwuoksy/-11 0-hydroksy-6 c£-metylopregneno-4-dion-3,20. b) W warunkach przykladu I b) surowy 17,21-/l-etoksybenzylidenodwuoksy/- 11 0-hydroksy-6 <£- metylo- pregneno-4-dion-3,20 hydrolizuje sie, poddaje obróbce i oczyszcza. Otrzymuje sie 4,6 g 17-benzoiloksy-ll 0-21- dwuhydroksy- 6 rf-metylopregneno- 4-dion-3,20 o temperaturze topnienia 214°C.Przyklad IV. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I b) wytwarza sie z odpowiednich substratów 17-acetoksy-ll 0,21- dwuhydroksy-6 d- metylopregneno-4-dion-3,20 o temperaturze topnienia 192-194°C, 11 0,21-dwuhydroksy- 6rf-metylo-17-waleryloksypregneno- 4-dion-3,20 o temperaturze topnienia 160°C lub 11 0,21-dwuhydroksy-17- izobutyryloksy-6 a- metylopregneno-4-dion-3,20 o temperaturze topnienia 191°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6 a-metylohydrokortyzonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik 1-ketoalkilowy o 2-6 atomach wegla, znamienny tym, ze ortokarboksylan 6 a-metylo¬ hydrokortyzonu o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik fenylowy, a R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, poddaje sie hydrolizie.130 895 CH20H i c=o —0R Wzórl CH2O. 0R4 6-0 /CN -Ox R, Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL

Claims (6)

1. Zastrzezenie patentowe

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6 a-metylohydrokortyzonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik 1-ketoalkilowy o 2-6 atomach wegla, znamienny tym, ze ortokarboksylan 6 a-metylo¬ hydrokortyzonu o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik fenylowy, a R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, poddaje sie hydrolizie.130 895

3. CH20H i c=o —0R

4. Wzórl

5. CH2O. 0R4

6. -0 /CN -Ox R, Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL