PL187083B1 - Steroidy z grupą 17-spirometylenolaktonową lub laktolową, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny - Google Patents
Steroidy z grupą 17-spirometylenolaktonową lub laktolową, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL187083B1 PL187083B1 PL95311135A PL31113595A PL187083B1 PL 187083 B1 PL187083 B1 PL 187083B1 PL 95311135 A PL95311135 A PL 95311135A PL 31113595 A PL31113595 A PL 31113595A PL 187083 B1 PL187083 B1 PL 187083B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- lactone
- alkyl
- hydroxy
- group
- acid
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims abstract description 60
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002070 alkenylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 76
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1COCC1=CC=CC=C1 BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 84
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- -1 hydroxymethylene) group Chemical group 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 42
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 41
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 41
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 39
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 37
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 37
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 8
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FZZGRYCPJKLCHD-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.[P] Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.[P] FZZGRYCPJKLCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INRUOVBOWBZMQB-QVTGIFRVSA-N (4r)-2-cyano-4-[(8r,9s,10s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@]([C@@H](CC(C#N)C(O)=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 INRUOVBOWBZMQB-QVTGIFRVSA-N 0.000 description 1
- KRSVNEQMGKNJKR-XTYZEARDSA-N (5r)-2-cyano-5-[(8r,9s,10s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]hexanoic acid Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@]([C@@H](CCC(C#N)C(O)=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KRSVNEQMGKNJKR-XTYZEARDSA-N 0.000 description 1
- WYRCRDCGMYGWKP-YFRXESGTSA-N (8r,9r,10s,13s,14s)-13-methyl-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical class C1CCC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 WYRCRDCGMYGWKP-YFRXESGTSA-N 0.000 description 1
- PTWMTCMISMAJBV-QXUSFIETSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-1,2,4,7,8,9,10,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C(=O)CC[C@@H]2[C@H]3C=C[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 PTWMTCMISMAJBV-QXUSFIETSA-N 0.000 description 1
- QYLJNAMKKXVXBU-JAYZULETSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-ethoxy-13-methyl-2,7,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@H](CCC(OCC)=C3)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C QYLJNAMKKXVXBU-JAYZULETSA-N 0.000 description 1
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGMNAIODRDOMEK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypropane Chemical compound CCC(OC)(OC)OC ZGMNAIODRDOMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087189 2,2,2-trifluoroacetophenone Drugs 0.000 description 1
- VQLKZHRHQPEXFT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3-diethoxyprop-1-ene Chemical compound CCOC(C(Br)=C)OCC VQLKZHRHQPEXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAJVPMTNHACTF-UHFFFAOYSA-N 4-bromopent-4-enoxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OCCCC(Br)=C LBAJVPMTNHACTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBLVAMSTCVTILJ-LVAXONMVSA-N 5-[(8r,9s,10s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]hex-5-enoic acid Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=C)CCCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 SBLVAMSTCVTILJ-LVAXONMVSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SVKLAARMFNFQFF-ATIFRJIPSA-N C1C(=O)CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 Chemical compound C1C(=O)CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 SVKLAARMFNFQFF-ATIFRJIPSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000005605 Hormone-Dependent Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical group C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- PMHQVHHXPFUNSP-UHFFFAOYSA-M copper(1+);methylsulfanylmethane;bromide Chemical compound Br[Cu].CSC PMHQVHHXPFUNSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- GQNMAZUQZDEAFI-UHFFFAOYSA-N lithium;1h-naphthalen-1-ide Chemical compound [Li+].[C-]1=CC=CC2=CC=CC=C21 GQNMAZUQZDEAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- XGPXKYJNRNGJPY-UHFFFAOYSA-N trimethyl(pent-4-enoxy)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OCCCC=C XGPXKYJNRNGJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0092—Alkenyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Steroidy z grupa 17-spiromety- lenolaktonowa lub laktolowa o wzorze 1 , w którym R1 oznacza O, (H,H), (H,OR) lub NOR, przy czym R jest wybrany sposród H, ( 1-6C)alkilu i ( 1-6C)acylu; R2 oznacza H lub ( 1-6C)alkil ewentualnie podstawiony chlorow- cem; R2 oznacza H; albo R2 , razem z R2 ozna- czaja grupe ( 1-6C)alkilidenowa lub grupe (2-6C)alkenylidenowa; albo R2 razem z R3 oznaczaja wiazanie; R3 oznacza II, jesli razem z R2 nie oznacza wiazania; R4 oznacza ( 1-6C)alkil; jeden sposród R5 i R5 oznacza wo- dór, a drugi oznacza metyl; X oznacza grupe (CH2 )n albo (Cn H2 n -2 ), gdzie n oznacza 2 lub 3, która jest ewentualnie podstawiona grupa hy- droksylowa, chlorowcem, ( 1-6C)alkilem, ( 1-6C)acylem, (7-9C)-fenyloalkilem; Y oznacza O lub (H,OH); a linie przerywane wskazuja ewentualne wiazania, przy czym co najmniej jedno z wiazan 4-5, 5-10 i 9-10 stanowi wiaza- nie podwójne. wz ó r 1 PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są steroidy z grupą 17-spirometylenolaktonową lub laktolową, sposób ich wytwarzania i zawierający takie związki środek farmaceutyczny.
Steroidy z grupą 17-spirometylenolaktonową znane są z europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP-A-558416. Steroidy takie mogą wykazywać różne aktywności hormonalne, które można ocenić na podstawie ich zdolności wiązania się z różnymi receptorami. Dla steroidów z grupą 17-spirometylenolaktonową, opisanych w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-A-558416, przeprowadzono badania wiązania się z receptorami, w celu wykazania ich aktywności hormonalnej. Steroidy te przejawiają znaczną aktywność hamującą glikokortykosteroidy i progestagen, a ponadto mogą mieć własności androgenów lub hamujące androgeny, własności glikokortykosteroidów i progestagenu. Poza tym wykazano, że steroidy te wykazują większą zdolność do wiązania się z receptorem glikokortykosteroidu niż z receptorem progesteronu i z powodu tego są zastrzeżone jako wybiórczo działające steroidy hamujące glikokortykosteroidy.
Steroidy z europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP-A-558 416 zawierają 5-członową grupę 17-spirometylenolaktonową, w której grupa metylenowa jest umieszczona obok grupy karbonylowej.
Jednakże w wielu zastosowaniach leczniczych aktywność glikokortykosteroidową uważa się za niepożądany efekt uboczny, a poza tym istnieje zapotrzebowanie na steroidy, które są wybiórczo działającymi związkami progestagenowymi o słabej aktywności glikokortykosteroidowej lub bez tej aktywności. Obecnie okazało się, że nowe steroidy, zawierające grupę 17-spirometylenolaktonową lub laktolową, wykazują pożądane powinowactwo do receptora, które jest większe w stosunku do receptora progesteronowego niż do receptora glikokortykosteroidowego. A zatem te nowe steroidy charakteryzuje zdolność wybiórczego wiązania się z receptorem progesteronowym. Ponadto ich zdolność wiązania się z receptorem progesteronowym jest znacznie większa niż zdolność znanych steroidów o podobnej budowie. Różnią się one pod względem budowy od znanych steroidów z grupą 17-spirometylenol;aktonową tym, że zawierają 6- lub 7-członową grupę spirolaktonową lub laktolową, podczas gdy grupa metylenowa oddzielona jest od grupy karbonylowej (lub hydroksymetylenowej) dwiema lub trzema grupami metylenowymi. Nieoczekiwanie steroidy te wykazują bardzo słabą aktywność glikokortykosteroidów lub aktywność hamującą glikokortykosteroidy.
Steroidy według wynalazku z powodu wybiórczego działania są bardzo odpowiednie do zastosowania leczniczego, a efekty uboczne wynikające z aktywności glikokortykosteroidów lub aktywności hamującej glikokortykosteroidy uważa się, że są zasadniczo zmniejszone.
Steroidy według wynalazku stanowią steroidy z grupą 17-spirometylenolaktonową. lub laktolową o wzorze 1, w którym R1 oznacza O, (H,H), (H,OR) lub NOR, przy czym R jest wybrany spośród H, (1-6C)alkilu i (1-6C)acylu; R2 oznacza H lub (1-6C)alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem; R2 · oznacza H; albo R2 · razem z R2 oznaczają grupę (1-6C)alkilidenową lub grupę (2-6C)alkenylidenową; albo R2 · razem z R3 oznaczają wiązanie; R3 oznacza H, jeśli razem z R.2· nie oznacza wiązania; R4 oznacza (1-6C)alkil; jeden spośród R5 i R oznacza wodór, a drugi oznacza metyl; X oznacza grupę (CH2)n albo (CnH2n-2). gdzie n oznacza 2 lub 3, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, chlorowcem, (1-6C)alkilem, (1-6C)acylem, (7-9C)fenyloalkilem; Y oznacza O lub (H,OH); a linie przerywane wskazują ewentualne wiązania, przy czym co najmniej jedno z wiązań 4-5, 5-10 i 9-10 stanowi wiązanie podwójne.
187 083
Korzystne są steroidy z grupą 17-spirometylenolaktonową, o wzorze 1, w którym Ri oznacza O, R4 oznacza metyl, Y oznacza O, a n w grupie X oznacza 2.
Najbardziej korzystne steroidy z grupą 17-spirometylenolaktonową. stanowią 5-lakton kwasu (11β, 17a)-11-etylo-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-owego i 5-lakton kwasu (11β, 17a)-17-hydroksy-3-okso-11-(1-propynylo)-19-norchola-4,20-dien-24-owego.
Termin ,,(1-6C)alkil” oznacza grupę alkilową o łańcuchu rozgałęzionym lub nierozgałęzionym, zawierającą 1-6 atomów węgla, taką jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, tertbutyl, pentyl, heksyl i podobne. Korzystne grupy alkilowe zawierają 1-4 atomów węgla, a najbardziej korzystne grupy alkilowe stanowią etyl i metyl.
Termin ,,(1-6C)alkiliden” oznacza grupę alkilidenową o łańcuchu rozgałęzionym lub nierozgałęzionym, zawierającą 1-6 atomów węgla. Korzystne grupy alkilidenowe zawierają 1-4 atomów węgla, a najbardziej korzystny jest metylen.
Termin ,,(2-6C)alkenyliden” oznacza grupę alkenylidenową o łańcuchu rozgałęzionym lub nierozgałęzionym, zawierającą 2-6 atomów węgla. Korzystne grupy alkilidenowe, takie jak etenyliden, zawierają 2-4 atomów węgla.
Termin ,,(1-6C)acyl” oznacza grupę acylową, pochodzącą z alifatycznego kwasu karboksylowego, zawierającą 1-6 atomów węgla. Najbardziej korzystną grupę acylową stanowi acetyl.
Termin „chlorowiec” oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Korzystny chlorowiec stanowi chlor.
Steroidy progestagenowe według wynalazku można stosować jako środki antykoncepcyjne u ssaków, a zwłaszcza u ludzi i zwierząt. Związki według wynalazku wykazują ponadto typowe aktywności, znane dla progestagenów. Można je stosować, na przykład do leczenia zaburzeń miesiączkowania i nowotworów hormonozależnych, a także można je wykorzystywać w substytucji hormonalnej.
Steroidy o wzorze 1 można wytwarzać dobrze znanymi sposobami, opisanymi i stosowanymi do wytwarzania analogicznych steroidów.
Sposób odpowiedni do wytwarzania niektórych steroidów według wynalazku charakteryzuje się tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza O, (H,H) lub (H,OR), przy czym R jest wybrany spośród H, (1-6C)alkilu i (1-6C)acylu lub jego chronionej pochodnej; R2 oznacza H, (1 -6C)alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem; R2 · oznacza H; albo R2· razem z R2· oznaczają grupę (1-6C)alkilidenową lub grupę (2-6C)alkenylidenową; albo R2 razem z R3 oznaczają wiązanie; R3 oznacza H, jeśli razem z R2' nie oznacza wiązania; R4 oznacza (1-6C)alkil; jeden spośród R5 i R oznacza wodór, a drugi oznacza metyl; każdy Q niezależnie jest wybrany spośród H, (1-6C)alkilu i (7-9C)fenyloalkilu, n oznacza 2 lub 3; a linie przerywane wskazują ewentualne wiązania, przy czym co najmniej jedno z wiązań 4-5, 5-6, 5-10 i 9-10 jest wiązaniem podwójnym, przeprowadza się przez utlenianie w steroid z grupą 17-spirometylenolaktonową i ewentualnie redukuje się do związku, w którym Y oznacza (H,OH), po czym usuwa się ewentualnie występującą grupę ochronną, następnie ewentualnie przeprowadza się konwersję związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza O, w odpowiedni związek, w którym R1 oznacza NOR, przy czym R ma znaczenie jak uprzednio określone.
Związki o wzorze 2 można wytwarzać z odpowiednich 17-ketosteroidów. 17ketosteroidy można otrzymać sposobem ujawnionym w patencie niemieckim nr 2 805 490 lub opisanym w publikacji Van den Broeka i innych, Steroids Vol. 30, str. 481-510 (1977 r.). Związki o wzorze 2 wytwarza się przez kondensację 17-ketosteroidów z 2-metal-5-(chroniona hydroksy)-1-pentenem lub z 2-metal-6-(chroniona hydroksy)-1-heksenem, na przykład z 2-lito-5-trimetylosililoksy-1-pentenem lub z 2-łito-6-trimetylosililoksy-1-heksenem, a następnie przez usunięcie grup(y) ochronnych(ej).
Odpowiednie grupy ochronne są znane w technice, na przykład z publikacji W. Greena: Protective groups in organie synthesis (Wiley, NY, 1981r.).
Addycję można również przeprowadzać z odpowiednio chronioną pochodną kwasu karboksylowego, na przykład z ortoestrem lub z odpowiednio chronionym aldehydem, na przykład 4,5-diwodoro-2-(3'-litobutt3'-en-1'-ylo)-1,3-dioksolanem. Alternatywnie można stosować sól metaliczną alkoholu, to jest przy nieobecności grupy ochronnej. Do wprowadzania
187 083 metalu można wykorzystywać metale lub techniki znane w chemii związków metaloorganicznych (na przykład lit, cynk, magnez, cer), jak również związki anionowe z rodnikiem aromatycznym, takie jak naftalenid litu. Grupę aktywującą w części alkenowej może stanowić chlorowiec, taki jak brom lub jod, lub metal z podstawnikami, taki jak grupa trialkilocynowa lub trialkilogermanowa.
Otrzymane w ten sposób produkty pośrednie można również wytwarzać przez potraktowanie odpowiednio chronionych pochodnych 17,24-dihydroksy-21-norcholan-20-onów reagentami, które mogą doprowadzić do konwersji grupy karbonylowej w grupę ałkilidenową, takimi jak odczynniki Wittiga, Homera, Petersona lub podobnymi reagentami znanymi w technice.
Jako grupa ochronna dla grupy funkcyjnej 3-ketonowej szczególnie przydatne są cykliczne acetale, na przykład acetal 1,2-etanodiylowy, acetal 2,2-dimetylopropano-1,3-diylowy lub acetale łańcuchowe, bądź też tioacetale. Można również wykorzystać podobne grupy znane w technice, na przykład etery enolowe.
Konwersję 17,24-dihydroksycholanów w δ laktony według wynalazku lub 17,25-dihydroksy-26,27-dinorcholestanów w ε laktony według wynalazku można przeprowadzić stosując znane środki utleniające, takie jak tlenek chromu (VI) i węglan srebra na celicie. W wielu przypadkach można zmienić kolejność przeprowadzania reakcji, na przykład utlenianie 17,24-diolu do laktonu można przeprowadzić przed usuwaniem grupy ochronnej grupy karbonylowej przy C-3. Laktole (Y oznacza H, OH) można wytworzyć przez częściowe utlenienie związku o wzorze 2 sposobami znanymi w technice, na przykład utlenianie metodą Swema.
Wyrażenie „chroniona OH” oznacza grupę hydroksylową, która jest chroniona w sposób zwykle stosowany do ochrony grup hydroksylowych, na przykład przedstawiony przez T.W. Green'a.
Alternatywnie, steroidy według wynalazku można wytworzyć sposobem według wynalazku ze związku o wzorze 3, w którym Rp, R, R2, R2, R3, R4, R5, R6, n, Q i linie przerywane mają znaczenia jak podane dla związków o wzorze 2, a L oznacza grupę opuszczającą, który przeprowadza się z grupą 17-spirometylenolaktonową przez cyklizację katalizowaną zasadą, następnie ewentualnie przeprowadza się alkilowanie, fenyloalkilowanie, acylowanie, chlorowcowanie, po czym ewentualnie dehydrohalogenację i/lub redukuje się do związku, w którym Y oznacza (H, OH), po czym usuwa się ewentualnie obecną grupę ochronną, a następnie ewentualnie przeprowadza się konwersję związku o wzorze 1, w którym Ri oznacza O, w odpowiedni związek, w którym R1 oznacza NOR, jak uprzednio określono.
Cyklizację katalizowaną przez zasadę można przeprowadzić stosując bis(trimetylosililo)amidek sodu lub potasu lub inne zasady o budowie rozbudowanej przestrzennie, korzystnie w eterze, na przykład w tetrahydrofuranie i podobnych.
Związki o wzorze 3 można wytwarzać z odpowiednich 17-ketosteroidów. Takie 17-ketosteroidy można otrzymać sposobami ujawnionymi w patencie niemieckim nr DE 2 805 490 lub opisanymi w publikacji Van den Broeka i innych, S'tt^^oi<^is, Vol. 30, str. 481510 (1977r.). Gdy 17-ketosteroidy poddaje się kondensacji z 2-metal-3,3-dialkoksy-1propenem lub z 2-metal-4,4-dialkoksy-1-butenem, na przykład z 2-lito-3,3-dietoksy-1propenem lub 2-lito-4,4-dietoksy-1-butenem, a następnie przeprowadza się selektywną hydrolizę grup dialkiloacetalowych i redukcję uzyskanego aldehydu, to można wytworzyć pochodne 17-hydroksy-20-(hydroksymetylo)pregn-20-enu lub 17,23-dihydroksy-19,24-dinorchol-20enu. Grupę 17-hydroksy przez estryfikację przeprowadza się w odpowiedni ester, na przykład octan. Inną grupę hydroksylową przeprowadza się w grupę opuszczającą, na przykład przez reakcję z chlorkiem tosylu, otrzymując tosylan.
Odpowiednie grupy opuszczające znane są w technice, na przykład z opracowania A.L. Temay'a: Contemporary Organic Chemistry (2nd ed., W.B. Saunders Company, 1979 r., patrz strony 158 i 170-172). Korzystne grupy opuszczające stanowią chlorowce, takie jak chlor, brom i jod, a w szczególności grupa tosyloksy.
187 083
Alkilowanie i fenyloalkilowanie można przeprowadzić sposobami znanymi w technice, na przykład przez zastosowanie diizopropyloamidku litu (LDA). lub bis(trimetylosililo)amidku potasu i podobnych.
Do wytwarzania dialkoksyalkenów, zawierających metal w pozycji 2, z alkenylohalogenków można wykorzystać metale i techniki znane w chemii związków metaloorganicznych, takie jak alkilolit i związki opisane powyżej. Jako grupę ochronną dla grupy aldehydowej można zastosować wyżej wymienione acetale cykliczne i acetale łańcuchowe, na przykład acetale dimetylowe lub tioacetale lub podobne grupy znane w technice. Grupę aktywującą w części alkenowej może stanowić chlorowiec, taki jak brom lub jod, lub metal z podstawnikami, taki jak grupa trialkilocynowa lub grupa trialkilogermanowa.
17-hydroksy-20-(hydroksymetylo)pregn-20-eny można również otrzymać przez addycję odpowiednio chronionych 2-metalo-2-propen-1-oli do estran-17-onów, a następnie usunięcie grupy ochronnej grupy hydroksylowej.
Konwersję 17-hydroksy-20-(hydrcksymetylo)pregn-20-enów do odpowiednich 17-mono-octanów lub 17-mono-propionianów można przeprowadzić stosując katalizatory kwasowe, na przykład tlenochlorek fosforu lub kwas szczawiowy w ortooctanie trialkilu lub ortopropionianie trialkilu.
Niektóre laktony według wynalazku można również wytwarzać przez selektywną redukcję 5 laktonów kwasu 17-hydroksychola-20,22-dien-24-owego. Alternatywnie można je wytwarzać na drodze redukującej dehalogenacji, na przykład 21-, 22- lub 23-bromopochodnych poprzednio wymienionych laktonów lub przez analogiczne usuwanie podobnych podstawników ulegających redukcji, na przykład grup (4-metylofenylo)sulfo-nyloksy. Podobne procedury można stosować do wytwarzania ε laktonów przez redukcję chloro wcowanych i/lub nienasyconych ε laktonów kwasu 17-hydroksychol-20-eno-24-karboksylowego.
Laktony według wynalazku można również wytwarzać przez laktonizację kwasu 17-hydroksycholan-24-owego lub przez laktonizację estru takiego kwasu (na przykład octan, ester t-butylu lub trialkilosililu). Można je również wytwarzać z kwasu 17-hydroksy-24-norchola23,23-dikarboksylowego lub z mono- lub diestrów takiego kwasu lub z 17-hydroksycholano24-nitryli lub z kwasu 23-cyjano-17-hydroksycholan-24-owego lub jego estrów, s laktony można również wytwarzać, stosując podobną procedurę, z kwasu 17-hydroksycholano-24karboksylowego lub z estrów tego kwasu lub można je wytwarzać z kwasu 17-hydroksycholano-24,24-dikarboksylowego lub z mono- lub diestrów tego kwasu lub wytwarzać z 17-hydroksycholano-24-karbonitryli lub z kwasów 24-cyjano-17-hydro-ksycholano-24karboksylowych lub ich estrów.
Steroidy o wzorze 1, w którym n=2, a Y oznacza O, można również wytwarzać przez utlenianie półacetalu (laktolu według wynalazku) aldehydu analogicznego do związków o wzorze 2, zawierającego grupę 24-okso.
W zakres wynalazku wchodzi też środek farmaceutyczny zawierający jako substancję czynną związki według wynalazku o wzorze 1 opisanym powyżej.
Związki według wynalazku można podawać dojelitowo lub pozajelitowo i dla ludzi korzystnie dawka dzienna wynosi 0,0001-10 mg na kg wagi ciała. Związki te, zmieszane z odpowiednimi pod względem farmaceutycznym substancjami pomocniczymi, takimi jak na przykład opisane w literaturze standardowej, Gennaro i in., Remington© Pharmaceutical Sciences (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, patrz zwłaszcza Część 8: Pharmaceutical preparations and their manufacture) można prasować wytwarzając stałe postaci użytkowe, takie jak pigułki lub tabletki lub przetwarzać w kapsułki lub czopki. W połączeniu z odpowiednimi pod względem farmaceutycznym cieczami związki można również stosować jako preparaty do iniekcji w postaci roztworu, zawiesiny, emulsji lub jako strumień rozpylonej cieczy, na przykład spray do nosa.
Przy wytwarzaniu postaci użytkowych, na przykład tabletek, stosuje się typowe dodatki, takie jak napełniacze, barwniki, polimeryczne środki wiążące i podobne. Zasadniczo można stosować dowolny, farmaceutycznie dopuszczalny dodatek, który nie zakłóca działania związków aktywnych.
187 083
Do odpowiednich nośników, z którymi środki mogą być podawane, należą laktoza, skrobia, pochodne celulozy i podobne lub ich mieszaniny, użyte w odpowiednich ilościach.
Ponadto wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład I δ Lakton kwasu (17a)-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-owego wytworzono z 3-etoksyestra-3,5-dien-17-onu w następujący sposób:
i) Roztwór 16,6 g 2-bromo-5-trimetylosililoksy-1-pentenu w 280 ml suchego eteru schłodzono do temperatury -78°C i wkroplono 88 ml roztworu tert-butylolitu (1,7 m w pentanie). Po 15 minutach dodano 14,9 g wyżej wymienionego steroidu; mieszaninę pozostawiono na okres 2 godzin, aby ogrzała się do temperatury 0°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu wodnego chlorku amonowego i ekstrahowano trzykrotnie eterem. Połączone ekstrakty płukano roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem, aby wytworzyć 23 g pożądanego (17a)-3etoksy-24-trimetylosililoksy-19-norchola-3,5,20-trien-17-ohi, który stosowano w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
ii) Roztwór 23 g powyższego produktu w mieszaninie 460 ml acetonu i 23 ml 6n kwasu solnego mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Następnie dodano nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu i usunięto aceton pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, połączone ekstrakty przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Z pozostałości metodą chromatografii wyodrębniono 9,07 g (17a)-17,24-dihydroksy-19-norchola-4,20-dien-3onu.
iii) Do schłodzonego roztworu 2,46 g diolu wytworzonego w poprzednim etapie w mieszaninie 35 ml acetonu i 14 ml wody dodawano po kropli 6,8 ml 8n roztworu tritlenku chromu w kwasie siarkowym. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę; następnie wlano ją do nasyconego roztworu wodnego tiosiarczanu sodu i ekstrahowano produkt octanem etylu. Ekstrakty przemywano kolejno nasyconym roztworem wodnym tiosiarczanu sodu, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką. Roztwór suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Z pozostałości metodą chromatografii kolumnowej wydzielono 0,66 g pożądanego δ laktonu kwasu (17α)17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-owego. Temp. topn. 207,8°C; [a]o2° — -25,5° (c = 1, chloroform).
Przykład II
W sposób podobny do opisanego w przykładzie I wytworzono:
a) δ lakton kwasu (17<a)-1.3-etyio-17-hydroksy~3-okso-18,19-dinorchola-4,20-dien-24owego z cyklicznego 3-(acetalu 1,2-etanodiylowego) 13-etylogon-5-eno-3,17-dionu.
Temp. topn. >250°C; [a]d2 - -15,8° (c = 1, chloroform).
b) δ lakton kwasu (17a)-17-hydroksy-11-metyleno-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego z cyklicznego 3-(acetalu 1,2-etanodiylowego) 11-metylenoestr-5-eno-3,17-dionu.
Temp. topn. 239°C; [α]ο2θ = +81,2° (c = 1, chloroform).
c) δ lakton kwasu (11 β, 17a)-17-hydroksy-1 1-metylo-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego z (11,)-11-metyloestr-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal
1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 219°C; [a^ = +11,9° (c = 1, chloroform).
d) δ lakton kwasu (17a)-17-hydroksy-11-metyleno-3-okso-19-norchola-4,15,20-trien24-owego z 11-metylenoestr-5,15-dieno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 168,5°C; [α]β20 = +50,2° (c = 1, chloroform).
e) 8 lakton kwasu (11 β, 17a)-17-hydroksy-l 1-metylo-19-norchola-4,20-dien-24-owego z (11,)-1 l-metyloestr-4-eno-17-onu. Temp. topn. 184,2°C; [a^ = +13,2° (c = 1, chloroform).
f) 8 lakton kwasu (lip, 17a)-l 1-chloro-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego z (11β)-1 l-chloroestr-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal
1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 192,8°C; [cc ] = +61,2° (c = 1, chloroform).
187 083
g) δ lakton kwasu (11 β, 17a)-11-etenylo-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego z (11e)-11-etenyloestr-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal
1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 226°C; [a^0 = +45 2° (c = 1, chloroform).
h) δ lakton kwasu (11β, 17a)-11-etynylo-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien24-owego z (11e)-11-etynyloestr-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 213°C; [α] = +39,9° (c = 1, dioksan).
i) δ lakton kwasu (11β, 17a)-17-hydroksy-3-okso-11-(1-propynylo)-19-norchola-4,20dien-24-owego z (11β)-1 1-(1-propynylo)estr-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 147,7°C; [α] = +71,5° (c = 1, chloroform).
j) δ lakton kwasu (11β, 17a)-17-hydroksy-3-okso-11-(2-propenylo)-19-norchola-4,20dien-24-owego z (11β)-11-(2-propenylo)estr-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 214 °C; [a]o20 = +9° (c = 1, chloroform).
k) δ lakton kwasu (17a)-11-etenylideno-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego z 11-etenylidenoestr-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal
1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 217°C; [a^0 = +181,6° (c = 1, chloroform).
l) δ lakton kwasu (17a)-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,11,20-trien-24-owego z estra-5,1 1-dieno-3,17-dionu zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 190°C; [a]o2° = +0,9° (c = 0,53, chloroform).
m) δ lakton kwasu (6a, 17a) -17-hydroksy-6-metylo-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego z 6-metyloester-5-eno-3, 17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal
1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 19ó°C; [a^· - -61,8° (c = 0,5, chloroform).
n) δ lakton kwasu (11β, 17a)-11-chlorometylo-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20dien-24-.owego z (11β)-11-chlorometyloester-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 198°C.
o) δ lakton kwasu (1ΐβ, 17a)-11-etylo-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego z (11β)-11-etyloestr-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal
1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 224°C; [oji?1’ = -2,1° (c = 1, chloroform).
p) δ lakton kwasu (11β, 17a)-11-etylo-17-hydroksy-19-norchola-4,20-dien-24-owego z (11β)-11-etyloestr-4-en-17-onu. Temp. topn. 185°C; [a]e20 = -2,6° (c = 0,1, chloroform).
Przykład III δ Lakton kwasu (17a)-17-hydroksy-11-metyleno-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego (przykład II) wytworzono również z (17a)-17,24-dihydroksy-11-metyleno-19norchola-4,20-dien-3-onu przez stopniowe utlenianie, przeprowadzone w następujący sposób:
i) Do roztworu 0,761 ml chlorku oksalilu w 30 ml suchego dichlorometanu dodano w temperaturze -60°C dimetylosulfotienek (0,96 ml). Po 15 minutach mieszania dodawano po kropli roztwór 1,11 g (17a)-17,24-dihydroksy-11-metyleno-19-norchola-4,20-dien-3-onu w 25 ml dichlorometanu, po czym mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Dodano trietyloaminę (6 ml) i pozostawiono mieszaninę reakcyjną na 30 minut, aby ogrzała się do 0°C. Mieszanie kontynuowano przez następne 30 minut i wlano mieszaninę do nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu. Produkt wyekstrahowano octanem etylu; ekstrakty przemyto solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 0,50 g cyklicznego 24,17-hemiacetalu (17a,24Xi)-17hydroksy-11-metyleno-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-alu. Temp. topn. 95°C.
ii) Do roDworz 0,o50 g steroidu, ocskazego w popraednim etapie, w5 ml suchego dimetyloformamidu dodano dichoomiaw pirydyny (0,66 g). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temn-ratuoz- pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml wody. Produkt wyekstrahowano octanem etylu; ekstrakty przemywano wódą (3 razy) i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 0,030 g δ laktonu kwasu (17α)-17-hedro0sy-11-m-tyleno-3-okso-19-norchola-4,20ei-n-24-owepo.
Przykład IV δ Lakton kwasu (17α)-17-heero0sy-11-metyleno-3-okgd-19-norchdla-4,20-di-n-24dw-po wytworzono również alternatywnie z cyklicznego 3-(i,2-etanodielo acetalu) 11meteł-no-gtr-5--nd-3,17-diona w sposób następujący:
187 083
i) Roztwór 78,38 g 2-bromo-3,3-dietoksypropenu (patrz Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1898, 31, 1015) w 750 ml suchego THF oziębiono do temperatury -60°C i wprowadzono po kropli 234 ml roztworu n-butylolitu (l,6n roztwór w heksanie). Po 15 minutach wprowadzono po kropli roztwór 82,0 g powyższego steroidu w 1000 ml THF. W ciągu 2 godzin doprowadzono do wzrostu temperatury do 0°C, po czym dodano 500 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu. Produkt wyekstrahowano octanem etylu; ekstrakty przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany w ten sposób surowy produkt poddano po raz drugi procedurze opisanej powyżej. Uzyskany, w ilości 137,6 g, acetal dietylowy (17a)-3,3-[l,2-etanodiylbis (oksy)]-17-hydroksy-l1-metyleno-19-norpregna5,20-dieno-20-karboksy-aldehydu użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
ii) 130,7 g produktu uzyskanego w poprzednim etapie rozpuszczono w 1307 ml suchego THF. Dodano kwas p-toluenosulfonowy (7,86 ml ln roztworu wodnego) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną wprowadzano po kropli do chłodzonej lodem zawiesiny 27 g wodorku glinowo-litowego w 1000 ml THF. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C reakcję hamowano przez wprowadzenie nasyconego roztworu wodnego siarczanu sodu. Dodano octan etylu i mieszaninę przesączono przez celit. Przesącz przemywano nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez krystalizację uzyskując 62,7 g pożądanego cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (17ct)-l 7-hydroksy-20-(hydroksymetylo)-l 1 -metyleno-19-norpregna-5,20-dien-3-onu.
iii) Roztwór 38,6 g powyższego diolu w mieszaninie 200 ml suchego octanu etylu,
200 ml ortooctanu trimetylu i 1 ml tlenochlorku fosforu mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 1000 ml octanu etylu; dodano 1000 ml wody i jeszcze przez 30 minut kontynuowano mieszanie. Mieszaninę wlano do nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i warstwę wodną ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 47,15 g cyklicznego acetalu 1,2etanodiylowego (17α)-17-acetoksy-20-(hydroksymetylo)-l 1 -metyleno-19-norpregna-5,20dien-3-onu, który stosuje się w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
iv) Roztwór 47,15 g monoestru, uzyskanego w poprzednim etapie, w 80 ml suchej pirydyny oziębiano w łaźni wodnej. Dodano chlorek p-toluenosulfonylu (40 g) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Następnie mieszaninę wlano do 2000 ml wody i uzyskaną zawiesinę mieszano przez 1 godzinę. Produkt zbierano w octanie etylu i fazę wodną ekstrahowano tym rozpuszczalnikiem. Połączone fazy organiczne przemywano nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 55,0 g cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (17a)-17-acetoksy-l 1metyleno-20-[[[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy]metylo]-19-norpregna-5,20-dien-3-onu, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
v) Roztwór 60 g bis(trimetylosiliJo)amidku potasu w 1500 ml suchego THF oziębiano do temperatury -30°C. Dodano roztwór 55 g tosylanu, otrzymanego w poprzednim etapie, w 400 ml THF i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -30°C. Reakcję hamowano przez dodanie 500 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu i mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie produkt wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakty przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej uzyskując 25,42 g δ laktonu kwasu (17a)-3,3-[l,2-etanodiylobis(oksy)]-17-hydroksy-l 1metyleno-19-norchola-5,20-dien-24-owego.
vi) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w etapie ii przykładu I, 5,00 g laktonu uzyskanego w poprzednim etapie przeprowadzono w 3,34 g pożądanego δ laktonu kwasu (17α)-17-hydroksy-11 -metyleno-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-owego.
Przykład V
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IV wytworzono następujące produkty:
a) δ lakton kwasu (17ot)-l 7-hydroksy-19-norchola-4,20-dien-24-owego z estr-4-en-17onu. Temp. topn. 176°C.
187 083
b) δ lakton kwasu (11β, 17α)-17(hydroksy-11((1-propynylo)-19(norchola-4.,20-dien(24owego z (1 1β-1 ((1l~propyny)o)-esr(-4-enll7)Onu. Temp . topn . 212°C ; [ajo20 = -H3,9 ° (c — 1, chloroform).
c) δ lakton kwasu (7α, 17α)(17-hydroksy-7-metylo-3(OksO(19-norchola(4,20(dien(24( owego z cyklicznego '-(acetalu 1,2-etanodiylu) (7α)-7-metyloestr-5(10)-enO(3,17-dionu. Temp. topn. 197°C; [α]ο20 = 0° (c = 1, chloroform).
P r z y k ł a d VI δ Lakton kwasu (17α, 23S)(17(hydroksy-11(metylenO(3(okso-19(norchola-4,20-dieno23- karboksylowego wytworzono z δ laktonu kwasu (17α)-3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)](17hydroksy-1 1(metylenO(19(norchola(5l20(dien-24(Owego (przykład IV, etap v) w następujący sposób:
i) Roztwór 0,506 ml diizopropyloaminy w 15 ml suchego THF oziębiono do temperatury -30°C i dodano po kropli 2,25 ml roztworu n-butylolitu (1,6n roztwór w heksanie). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze -10°C, a następnie oziębiono do temperatury -78°C. Dodano po kropli roztwór 1,23 g wyżej wymienionego steroidu w 15 ml THF i przez 15 minut kontynuowano mieszanie. Dodano jodometan (0,93 ml) i mieszaninę pozostawiono na 2 godziny, aby jej temperatura wzrosła do 0°C. Następnie dodano nasycony roztwór wodny chlorku amonu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,22 g δ laktonu kwasu (17α, 23S)(3,3-[1,2-etknediylobis(oksy)]-17(hydroksy-ΠmetylenO(19(norchola-5,20-dleno-23(karboksylowego, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w etapie ii przykładu I, 1,22 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,67 g δ laktonu kwasu (17α, 23^)-17^-^(^57-11metylenO(3(OksO(l9-norchola-4,20(dleno-23-karboksylowego. Temp. topn. 187°C; [α]ο20 = +92° (c = 1, chloroform).
Przykład VII
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie VI wytworzono δ lakton kwasu (17α, 23S)-17-hydroksy-11-metyleno-3-okso-24-fenylo-19(norchola-4,20(dieno-23( karboksylowego z δ laktonu kwasu (17a)-3,3-[1,2-etanodiyłobis(oksy)](17(hydroksy-11metylenO(19(norchola-5,20(dlen-24-owego (przykład IV, etap v). Temp. topn. 177°C; βα]^ = +58,8° (c = 1, chloroform).
P r z y k ł a d VIII δ Lakton kwasu (17α,23S)-23-chlorO(17(hydroksy-11(metyleno-3(Okso-19(norchola4,20-dien-24-owego wytworzono z δ laktonu kwasu (17α)(3,3-[1l2-etanodiylobis(oksy)](17( hydroksy-1 1(metyleno-19-norchola(5l20-dien(24-owego (przykład IV, etap v) w sposób następujący:
i) Roztwór 5,04 ml 04z.epropy)oaminy w 75 ml sucmego THF oziębi ono do temperatury -30°C i dodano po kropli 22,5 ml roztworu n-butylolitu (1,6n roztwór w heksanie). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze -10°C i oziębiono do temperatury -78 °C. Wyprowadzono po kropli roztwór 12,3 g wyżej wymienionego steroidu w 120 ml THF i przez 15 minut kontynuowano mieszanie. Uzyskany roztwór przeniesiono w ciągu 5 minut do roztworu 46,2 g tetrachlorku węgla w 150 ml THF, uprzednio oziębionego do temperatury -78°C. Przez 1 godzinę kontynuowano mieszanie. Następnie wprowadzono nasycony roztwór wodny chlorku amonu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 6,12 g (17a, 23S) -23, 25, 25, 25(tetrachloro-3,3-[1,2-eta5ediylobis(okoy)]-1S(hydrekoy-l 1metyle5o-19,26,2S(tri5orcholeota-5,20-die5(24(e5u, 0,24 g δ laktonu kwasu (17α)-23,23dichlore-3,3-[1,2-eta5ediylodio(eksy)]-17-hydrokoy-11(metyle5O(19(5erchola-5,20-Pien(
24- ewege, 0,43 g δ laktonc kwonu (Ha, 23SS[23-chloro-3,3-)r)2-etanod(ylk5)s(okey)]-17hydroksy-1 1-metyle50(19(5erchela 5,20-die5(24(Owego i 0,45 g δ laktonu kwasu (17α, 23R)23 -chloro-3,3 - [ 1,2-eta5ediylodis(okoy)] -17-hydroksy-11 -metyleno-19-5orchola(5,20-die5(24( owego.
187 083 ii) Roztwór 6,12 g (17a, 23S)-23,25,25,25-tetrachloro-3,3-[l,2-etanodiylobis(oksy)]-17hydroksy-11-metyleno-19,26,27-trinorcholesta-5,20-dien-24-onu w 90 ml toluenu i 10 ml diizopropyloetyloaminy ogrzewano przez 1 godzinę pod chłodnicą zwrotną. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu i połączone fazy organiczne przemywano nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką. Po suszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalników uzyskano 4,57 g δ laktonu kwasu (17a, 23S)-23-chloro-3,3-[l,2etanodiylobis(oksy)]-17-hydroksy-11 -metyleno-19-norchola-5,20-dien-24-owego, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
iii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w etapie ii przykładu I, 1,00 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,67 g δ laktonu kwasu (17a, 23S)-23-chloro-17hydroksy-ll-metyłeno-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-owego. Temp. topn. 223°C; [α]ο2θ +65,7° (c - 1, chloroform).
Przykład IX δ Lakton kwasu (17a, 23R)-23-chloro-17-hydroksy-l l-metyleno-3-okso-19-norchola4,20-dien-24-owego wytworzono z δ laktonu kwasu (17a, 23R)-23-chloro-3,3-[l,2etanodiylobis(oksy)]-l 7-hydroksy-l 1 -metyleno-19-norchola-5,20-dien-24-owego, stosując procedurę analogiczną do przedstawionej w etapie ii przykładu I. Temp. topn. 219°C; [ajo™ ~ +112° (c = 1, chloroform).
Przykład X δ Lakton kwasu (17a)-23,23-dichloro-l7-hydroksy-ll-metyłeno-3-okso-19-norchola4.20- dien-24-owego wytworzono z δ laktonu kwasu (17a, 23S)-23-chloro-3,3-[l,2etanodiyłobis(oksy)]-l 7-hydroksy-l 1-metyleno-19-norchola-5,20-dien-24-owego (przykład VIII, etap ii) w sposób następujący:
i) Roztwór 1,17 ml diizopropyłoaminy w 70 ml suchego THF oziębiono do temperatury -30°C i dodano po kropli 5,16 ml roztworu n-butylolitu (l,6n roztwór w heksanie). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze -10°C, a następnie oziębiono ją do temperatury -78°C. Dodano po kropli roztwór 3,06 g wymienionego powyżej steroidu w 25 ml THF i przez 15 minut kontynuowano mieszanie. W ciągu 5 minut wprowadzono tetrachlorek węgla (22,32 g) i mieszaninę pozostawiono na 15 minut, aby temperatura wzrosła do 0°C. Mieszanie kontynuowano jeszcze przez 15 minut; dodano nasycony roztwór wodny chlorku amonu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczania pozostałego produktu metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 1,71 g δ laktonu kwasu (17a)-23,23-dichloro-3,3-[ 1,2-etanodiylobis(oksy)]-17-hydroksy-11 -metyleno-19-norchola5.20- dien-24-owego.
ii) Stosując procedurę analogiczną do przedstawionej w etapie ii przykładu I, 0,85 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,77 g δ laktonu kwasu (17a)-23,23dichloro-17-hydroksy-l l-metyleno-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-owego. Temp. topn. 230°C; [α]ο2θ = +80° (c = 1, chloroform).
P r z y k ł a d XI δ Lakton kwasu (17a, 23R)-17-hydroksy-1 l-metyleno-3-okso-19-norchola-4,20-dieno23-karboksylowego wytworzono z cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (17a)-17hydroksy-20-(hydroksymetylo)-11-metyleno-19-norpregna-5,20-dien-3-onu (przykład IV, etap ii) w następujący sposób:
i) Roztwór 7,72 g powyższego diolu w mieszaninie 20 ml suchego THF, 20 ml ortopropionianu trimetylu i 0,18 ml tlenochlorku fosforu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 200 ml wody i wytworzoną zawiesinę mieszano przez 30 minut. Produkt rozpuszczano w octanie etylu i fazę wodną ekstrahowano tym rozpuszczalnikiem. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Z chromatografii kolumnowej uzyskano 6,79 g cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (17a)-20-(hydroksymetylo)-l 1metyleno-17-(1 -oksopropoksy)-19-norpregna-5,20-dien-3-onu.
187 083 ii) Stosując procedurę analogiczną do przedstawionej w etapie iv przykładu IV, δ,79 g steroidu z powyższego etapu przeprowadzono w 8,90 g cyklicznego acetalu 1,2etanodiylowego (17a)-111-net.yleno-20-[ [ [ (4-meiyloffnyll))ulfo nylo] oksyjmetylo] - 17--1 1 oksopropoksy)-19-norpregna-5,20-dien-3-onu, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
iii) Mieszaninę 300 ml suchego dimttoSsyetanu i 32 ml roztworu bis(tril metylosililo)amidku sodu (In roztwór w THF) oziębiono do temperatury -30°C. Wprowadzono po kropli roztwór 4,77 g tosylanu, uzyskanego w poprzednim etapie, w 20 ml dimetoksyetanu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -30°C. Reakcję hamowano przez dodanie 100 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu; mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie dimetoksyetan i THF usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano octanem etylu; ekstrakty przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,48 g δ laktonu kwasu (17a, 23R)-3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)]l17-hydroksy-11lmttyleno-19norcholal5,20ldienOl23lkarboksylowego, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
iv) Stosując procedurę analogiczną do przedstawionej w etapie ii przykładu I, 1,3δ g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,84 g δ laktonu kwasu (17a, 23R)l17hydroksyl11-mttyltno-3-oksOl19-norcholal4,20lditno-23lkarboSsylow'ego. Temp. topn. 198°C; [α-ο20 = +98,5° (c = 1, chloroform).
Przykład XII δ Lakton kwasu (17a)l17lhydroksyl23lmetylo-11lmetyleno-3lOkso-19-norcholal4,20l dieno^-karboksylowego wytwarzano z cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (17(1)-11metyltnOl20- [[ [(4lmetylofenylo-sulfonylo- oksy- metylo- -Π^ 1 lOksopropoksy)-10-norpregna5,20-ditnl3lOnu (przykład XI, etap ii) w następujący sposób:
i) Mieszaninę 110 ml suchego dimetoksyetanu i 12,8 ml roztworu bis(trimetylosililo)amidku sodu (ln roztwór w THF) oziębiono do temperatury -30°C. Dodano po kropli roztwór 1,91 g wymienionego powyżej tosylanu w 18 ml dimetoksyetanu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -30°C. Dodano po kropli jodometan (1,99 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 2 godziny, aby jej temperatura wzrosła do 0°C. Następnie wprowadzono nasycony roztwór wodny chlorku amonu i dimetoksyetan oraz THF usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano octanem etylu; ekstrakty przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,43 g (100%) 8 laktonu kwasu 117a)-3,3-[l,2’-et£modiylobis(oksy)--17lhydroSsy23lmetylo-l l-metyleoOl19-norchola-5,20-dieno-23lSarbokoylowegOl który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu ii w przykładzie I, 1,43 g steroidu wymienionego powyżej przeprowadzono w 0,95 g 8 laktonu kwasu 117α)-17-hydroSsyl 23lmetyło-l l-metyltno-3-okoo-19-norchola-4,20-dieno-23-karboksylowtgo. Temp. topn. 235°C; [01-020 = +83,7° (c = 1, chloroform).
Przykład XIII
Lakton kwasu 117a--17lhydroksy-l l-metyltno-3lOksOl19-norcholal4,20,22ltrienOl23l karboksylowego wytworzono z 8 laktonu kwasu (17a, 23ίó)-3,3-[l,2-etanodiylobis(])Ssy·)-l17l hydroksy-1 l-mttyIeoOl19-oorchola-δ,20-ditno-23-karbokoylowego (przykład XI, etap iii) w następujący sposób:
i) Roztwór 0,672 ml diizepropz]oamiyy w 20 ml suc hego THF o ziębiono do temd)ratery -30°C i wprowadzono po kropli 3,00 ml roztworu n-butylolitu (l,6n roztwór w heksanie). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze -10°^ a następnie oziębiono ją do 78°C. Dodano po kropli roztwór 1,70 g steroidu wymienionego powyżej w 20 ml THF i przez 15 minut kontynuowano mieszanie. Wprowadzono po kropli roztwór 1,59 g tetrabromku węgla w 8 ml THF i mieszaninę pozostawiono na 2 godziny, aby jej temperatura wzrosła do 0°Ć. Dodano nasycony roztwór wodny chlorku amonu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,93 g 8 laktonu kwasu (170, 23S)l23lbromo-3,3-[l ,2187 083 etanodiylobis(oksy)]-17-hydroksy-11-metyleno-19-norchola-5,20-dieno-23-karboksylowego, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
ii) Roztwór 1,90 g bromosteroidu, uzyskanego w poprzednim etapie, w mieszaninie 38 ml toluenu i 3,8 ml l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszo no nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,38 g δ laktonu kwasu (17a)-3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)j-17-hydroksy-11-metvleno-19norchola-5,20,22-trieno-23-karboksylowego, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
iii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu ii przykładu I, 1,38 g steroidu wymienionego powyżej przeprowadzono w 0,74 g 5 laktonu kwasu (17a)-17-hydroksy-11metyleno-3-okso-19-norchola-4,20,22-trieno-23-karboksylowego. Temp. topn. >230°C; [a] d20 = +68,5° (c = 1, chloroform).
Przykład XIV δ Lakton kwasu (17a, 22R)-22-etylo-17-hydroksy-11-metyleno-3-okso-19-norchola4.20- dien-24-owego wytworzono z acetalu dietylowego (17a)-3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)]17-hydroky-11-metyleno-19-norpregna-5,20-dieno-23-karboksyaldehydu (przykład IV, etap i) w następujący sposób:
i) 6,88 g steroidu wymienionego powyżej rozpuszczono w 69 ml suchego THF. Dodano kwas p-toluenosulfonowy (0,414 ml In roztworu wodnego) i mieszaninę mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną dodawano po kropli do chłodzonej lodem mieszaniny 40 ml roztworu bromku etylomagnezu (3n roztwór w eterze dietylowym) i 100 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, a następnie reakcję hamowano przez dodanie nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu. Produkt ekstrahowano octanem etylu; ekstrakty przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Z chromatografii kolumnowej uzyskano 3,31 g cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (17a, 22R)-l7,22-dihydroksy-11-metyleno-19norchola-5,20-dien-3-onu.
ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu iii przykładu IV, 4,97 g steroidu wymienionego powyżej przeprowadzono w 5,72 g cyklicznego acetalu 1,2etanodiylowego (17a, 22R)-17-acetoksy-22-hydroksy-l l-metyleno-19-norchola-5,20-dien-3onu, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
iii) Roztwór 2,28 g monoestru, uzyskanego w poprzednim etapie, w 16 ml suchej pirydyny chłodzono w łaźni wodnej. Dodano bezwodnik p-toluenosulfonowy (3,27 g) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wlano ją do 320 ml wody i uzyskaną zawiesinę mieszano przez 1 godzinę. Produkt rozpuszczano w octanie etylu i warstwę wodną ekstrahowano tym rozpuszczalnikiem. Połączone fazy organiczne przemywano nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (3,13 g) który stanowił cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy (12a,2)-1)-17-acetoksy- U -metyleno-22-|-(4-tyetylofeoylolsulfonylo]oksy]-19-norchola-5,20-dien-3-onu użyto, jako taki, w następnym etapie.
iv) Stosując procedurę analogiczną do przedstawionej w etapie v przykładu IV, 3,13 g tosylanu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,72 g 8 laktonu kwasu (17a, aaR)-a2etyloG ,3-[ 1,2--tayodiylobiε(ckεy)] -17-hydroksy-11 -uetyl-no-19-nor7hola-5,20-dien-24owego.
v) Stosując procedurę analogiczną do przedstawionej w etapie ii przykładu I, 0,72 g steroidu z poprzedniego etapu prz-prcwadzoyc w 0,44 g 8 laktonu kwasu (17a, 22R)-2a--tylo17^h;^(Trok.s;^^l l-metyl-yo-3-oeεc-l9-yorchola-4,20-diey-24-cwego. Temp. topn. 172°C; [a]o 0 = +186° (c = 1, chloroform).
Przykład XV
Lakton kwasu ('3β,1 yα1-3.17-dihydroksy-l l9-norchcla-4,a0-diey-a4cwegc wytworzono z 8 laetcyu kwasu (1)a)-17-hydroeεy-l l-u-tyleyo-3-oeεo-l9-yor7hola4.20- diey-24-cwegc (z przykładu II) w następujący sposób:
187 083
Do roztworu 2,52 g ostatnio wymienionego steroidu w 69 ml suchego diglymu [eter bis(2-metoksyetylowy)] dodano borowodorek sodu (0,522 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po oziębieniu do temperatury 0°C, reakcję przerwano przez dodanie roztworu wodnego kwasu octowego (10%). Uzyskaną mieszaninę wlano do 240 ml wody i produkt ekstrahowano eterem dietylowym. Połączone fazy organiczne przemywano wodą nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując mieszaninę empiryczną produktów redukcji. Izomer 3p-hydroksy wyodrębniano metodą chromatografii kolumnowej uzyskując 0,40 g δ laktonu kwasu (3β, 17a)-3,17-dihydroksy-ll-metyleno-19norchola-4,20-dien-24-owego. Temp. topn. 211°C; [α]ο2θ = +19,8° (c = 1, chloroform).
Przykład XVI δ Lakton kwasu (3β, 17a)-17-hydroksy-3-metoksy-ll-metyleno-19-norchola-4,20-dien24-owego (a) i δ lakton kwasu (3a, 17a)-17-hydroksy-3-metoksy-ll-metyleno-19-norchola4.20- dien-24-owego (b) wytworzono z cyklicznego acetalu 1,2-etanodiyłowego 17(a)-17hydroksy-20-(hydroksymetylo)-ll-metyleno-19-norpregna-5,20-dien-3-onu (przykład IV, etap ii) w następujący sposób:
i) Roztwór 4,59 g ostatnio wymienionego steroidu w mieszaninie 90 ml metanolu i 4,6 ml 6n kwasu solnego mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, Dodano wodę (90 ml); wytworzoną zawiesinę przesączono i pozostałość przemywano wodą. Po wysuszeniu pozostałości uzyskano 3,86 g (17a)-17-hydroksy-20-(hydroksymetylo)-l 1-metyleno19-norpregna-4,20-dien-3-onu, który, jako taki, użyto w następnym etapie.
ii) Roztwór 3,17 g produktu uzyskanego w poprzednim etapie i 0,176 g kwasu p-toluenosulfonowego w 93 ml acetonu mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono przez dodanie nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i usunięto aceton pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano octanem etylu; ekstrakty przemywano solanką suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,51 g (17^)-2,2-dimetylo-5,ll'-dimetylenospiro[l,3dioksano-4,17'-estr[4]eno]-3'-onu, który, jako taki, użyto w następnym etapie.
iii) Do chłodzonej lodem zawiesiny 1,25 g wodorku glinowolitowego w 50 ml THF dodano po kropli roztwór 2,51 g steroidu uzyskanego w poprzednim etapie w 50 ml suchego THF. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C reakcję przerwano przez wprowadzenie nasyconego roztworu wodnego siarczanu sodu. Dodano octan etylu i mieszaninę filtrowano przez celit. Przesącz zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,53 g mieszaniny, w stosunku 85:15, (3^,17^)-2,2-dimetylo-5,l 1 '-dimetylenospiro[l,3-dioksano-4,17'-estr[4]eno]-3'-olu i (3'a, 17^)-2,2-dimetylo-5,l 1'-dimetylenospiro[l,3-dioksano-4,17'-estr[4]eno]-3'-olu, którą jako taką użyto w następnym etapie.
iv) Roztwór 2,53 g produktu z poprzedniego etapu w mieszaninie 26,4 ml pirydyny i 13,2 ml bezwodnika octowego mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 300 ml wody i wytworzoną zawiesinę mieszano przez 30 minut. Produkt zbierano w octanie etylu i warstwę wodną ekstrahowano tym rozpuszczalnikiem. Połączone fazy organiczne przemywano nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2,73 g mieszaniny, w stosunku 85:15, octanu (3'β, 17'B)-2,2-dimetylo-5,ll'dimetylenospiro[l,3-dioksano-4,17'-estr[4]eno]-3'-olu i octanu (3'a, 17^)-2,2-dimetylo-5,ll'dimetylenospiro[l,3-dioksano-4,17'-estr[4]eno]-3'-olu, którą jako taką użyto w następnym etapie.
v) Stosując procedurę analogiczną do przedśtawionej w etapie i, 2,73 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 2,22 g mieszaniny, w stosunku 6:4, (3β, 17a)-3-metoksy11.20- dimetyleno-19-norpregn-4-eno-17,21 -diolu i (3α, 17a)-3 -metoksy-11,20-dimetyłeno-19norpregn-4-eno-17,21-diolu, którą jako taką użyto w następnym etapie.
vi) Stosując procedurę analogiczną do przedstawionej w etapie iii przykładu IV, w 2,22 g produktu z poprzedniego etapu poddawano acetylowaniu grupy 17-hydroksy uzyskując 1,04 g 17-octanu (3β, 17a)-3-metoksy-ll,20-dimetyleno-19-norpregn-4-eno-17, 21-diolu i 0,75 g 17-octanu (3a, 17a)-3-metoksy-l l,20-dimetyleno-19-norpregn-4-eno-l 7,21 -diolu.
187 083 viia) Stosując procedurę analogiczną do przedstawionej w etapie iv przykładu IV, 1.04 g 17-octanu (33, 17a)-3-metoksy-11,20-dimetyleno-19-norpregn-4-eno-17,21 -diolu przeprowadzono w 1,24 g 17-octanu 21 -(4-metylobenzenosulfonianu) (3β, 17a)-3-metoksy-11,20dimetylen<^^^H^^jn:o^(^r^t^e^r^ia-^,,^(^^cli^^(^^^17,2l-diolu, który jako taki użyto w następnym etapie.
viiia) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu v przykładu IV, 1,24 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,66 g 8 laktonu kwasu (33, 17a)-17hydroksy-3-metoksy-11-metyleno-19-norchola-4,20-dieno-24-owego. Temp. topn. 121°C; [a]o20 = +15,3° (c = 1, chloroform).
viib) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu iv przykładu IV, 0,75 g 17-octanu·' (3a, 17a)-3-metoksy-11,20-dimetyleno-19-norpregn-4-eno-17,21-diolu przeprowadzono w 0,97 g 17-octanu 21-(4-metylobenzenosulfonianu) (3a,17a)-3-metoksy-11,20dimetyleno-19-norpregna-4,20-d.ieno-17,21-diolu, który jako taki użyto w następnym etapie.
viiib) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu v przykładu IV, 0,97 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,53 g δ laktonu kwasu (3a, 17a)-17hydroksy-3-metoksy-11-metyleno-19-norchola-4,20-dien-24-owego.
Temp. topn. 150°C; [a],^ = +76° (c = 1, chloroform).
Przykład XVII δ Lakton kwasu (113, 17a)-11 -etylo-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,9,20-trien-24owego wytwarzano z cyklicznego 3-(acetalu 1,2-etanodiylowego) estra-5(10),9(11)-dieno3,17-dionu w następujący sposób:
i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu i przykładu I, 29,7 g ostatnio wymienionego steroidu przeprowadzono w 42,07 g mieszaniny materiałów wyjściowych i cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (17a)-17-hydroksy-24-trimetylosililoksy-19norchola-5(10),9(11),20-trien-3-onu, którąjako taką użyto w następnym etapie.
ii) Mieszaninę 110 g krzemionki, 9,8 ml nasyconego roztworu wodnego kwasu szczawiowego i 310 ml dichlorometanu mieszano przez 10 minut. Dodano roztwór 42,07 g produktu z poprzedniego etapu w 130 ml dichlorometanu i jeszcze przez 20 minut kontynuowano mieszanie. Wprowadzono wodorowęglan sodu (5 g) i mieszaninę filtrowano przez celit. Pozostałość przemywano octanem etylu i przesącz zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 8,22 g cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (17a)-17,24-dihydroksy-19-norchola5(10), 9(11),20-trien-3-onu.
iii) Do roztworu 8,22 g produktu z poprzedniego etapu w 113 ml dichlorometanu dodano 0,51 ml pirydyny, 1,92 ml 2,2,2-trifluoroacetofenonu i 27,7 ml roztworu wodnego nadtlenku wodoru (30%). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 70 godzin mieszaninę reakcyjną wlano do 300 ml wody. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem; połączone fazy organiczne przemywano wielokrotnie nasyconym roztworem wodnym tiosiarczanu sodu i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Z chromatografii kolumnowej uzyskano 3,26 g cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (5a,10a,17a)5,10-epoksy-17,24-dihydroksy-19-norchola-9( 11 ),20-dien-3 -onu.
iv) Do mieszaniny 3,26 g steroidu wymienionego powyżej i 0,47 g kompleksu bromek miedzi(I)-siarczek dimetylu w 78 ml suchego THF, oziębionej do temperatury -20°C, wprowadzono po kropli 16 ml roztworu bromku etylomagnezu (3n roztwór w eterze etylowym). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze -20°C, reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu. Produkt ekstrahowano octanem etylu; ekstrakty przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodowym i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,05 g cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (5a, 113, 17a)-11-etylo5,17.24-trihydroksv-19-norchoIa-9,20-dieno-3-onu, który jako taki użyto w następnym etapie.
v) Stosując recepturę analogiczną do opisanej dla etapu ii przykładu I, 3,05 g steroidu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 1,38 g (113, 17a)-11-etylo-17,24-dihydroksy-19norchola-4,9,20-trien-3-onu.
vi) Do roztworu 23,1 g dichromianu pirydyny w 84 ml suchego dimetyloformamidu wprowadzono roztwór 1,38 g produktu z poprzedniego etapu w 35 ml tego samego rozpuszczalnika. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej, a następnie wlano do 1200 ml wody. Produkt ekstrahowano octanem metylu; połączone ekstrakty przemywano wodą (3 razy) i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniej16
187 083 szonym ciśnieniem. Z chromatografii kolumnowej uzyskano 0,78 g 8 laktonu kwasu (11 β,
17α)-11-etylo-17-hydrokoy-3-okso-19(5orchola(4,9,20-trie5-24(OweFe. Temp. topn. 207°C;
[α]]2° = -185° (c = 1, chloroform).
Przykład XVIII δ Lakton kwasu (1Sα)(1S(hyProkoy-3-okso~19-nerchola-4,20,22(trie5(24(ewege wytworzono z acetalu dietylewego (1Sα)(3,3-[1,2(etanodiylobis(eksy)](17-hydroksy-19(norβregna5,20(die5O(20-karbeksyaldehydUl w jego postaci wytworzonej z cyklicznego '-(acetalu 1,2eta5oPiylu)eotr-5-eno-3,17-dio5u, przez zastosowanie procedury analogicznej do opisanej dla etapu i przykładu IV, w następujący sposób:
i) 16,30 g acetalu PletyleweFe (Πα)-','^ 1,2-etanodiylobis(oksy)]-1S(hyProksy-19nerβreFna(5,20(diene(20-kkrboksyaldehydu rozpuszczono w 180 ml suchego THF. Dodano kwas β-toluenosulfe5owy (1,10 ml 1n roztworu wodnego) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Wprowadzono nasycony roztwór wodny wodorewęFlk( nu sodu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 12,5' g (17^-3,3-11,2-etanodiylobis(oksy)](17-hydreksy-19-5erpreg5a-5l20-die5e-20( kkrboksyaldehydUl który jako taki użyto w następnym etapie.
ii) Do chłodzonego lodem roztworu 2,0 g produktu z poprzedniego etapu w mieszaninie '0 ml dichlorometanu i 4,4 ml pirydyny dodano chlerotrimetylooila5 (',4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie wlano do nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu. Produkt ekstrahowano dichlorometanem; ekstrakty przemyto solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,59 g (1Sk)-3,3-[1,2-etanediylobis(oksy)]-17(trimetyleslhleksy(19( nerβreg5a-5,20-diene-20(kardokoyaldehypu, który jako taki użyto w następnym etapie.
iii) Roztwór 1 ,'2 ml diizoβreβylekmmy w 45 ml suchego THF ozięiono do temperatury -'0°C i wprowadzono po kropli 6,10 ml roztworu n-butylolitu (1,6n roztwór w heksanie). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze -10°C, a następnie oziębiono do temperatury -78°C. Dodano po kropli octan t-butylu (1,28 ml) i przez '0 minut kontynuowano mieszanie. Wprowadzono po kropli roztwór 2,07 g produktu z poprzedniego etapu w 8 ml THF i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 2,5 godziny. Dodano nasycony roztwór wodny chlorku amonu, po czym ekstrahowano produkt octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 0,52 g (17α,22S)-3,3-[1,2-etanoPiyle( bistyksy)] (22-hydroksy-trimetylosililekoy-19(5orchela-5,20-die5(24-ia5u 111 cdimetyloetylu i 2,02 g (1Sα,22R)-',3-[l,2(eta5ediylebio(oksy)]-22-hydroksy-1S-trimetylesililokoy(19norchola(5,20(dlen-24(lanu 1,1(dimetyleetylu.
iv) Do roztworu 2,02 g produktu głównego z poprzedniego etapu w 1,4 ml suchego metanolu i 12,3 ml suchego THF dodano sproszkowany wodorotlenek potasu (0,546 g). Po ' godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zobojętniono przez dodanie roztworu wodnego kwasu octowego (50%), wlano do 150 ml wody i ekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 0,503 g 8 laktonu kwasu (lSα)(3,'-[1,2-eta5ediylobis(okoy)](17(hydroksy(19-5orchela5.20.22- trle5-24(ewege i 0,255 g δ laktonu kwasu (17α, 22R)-3,'([1l2(etanedlylobio(okoy)]17.22- Pihydroksy-19(nerchola-5,20(die5-24-ewego.
v) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu ii przykładu I, 0,453 g produktu głównego z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,402 g δ laktonu kwasu (17α)-17hyProksy(3(OksO(19-5orch))la-4,22),22-trien-24-ewege. Temp. topn. >250°C; [α]ο2° = -29,6° (c = 1, chloroform).
Przykład XIX
Lakton kwasu (17a, 22R)(17,22(dihyPreksy(3-ekse-19-5orcholk-4,20-Pie5-24-eweFo wytworzono z 8 laktonu kwasu (17a, 22R)-3,3-[l ,2-etarl))diyledio(okoy)]-17,22-dihydreksy19-5orcholk-5,20(die5-24-eweFo (przykład XVIII, etap iv), stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu ii przykładu I. Temp. topn. 235°C.
187 083
Przykład XX δ Lakton kwasu (17α, 22S)-17,22-dihydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-owego wytworzono z (17a,22S)-3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)]-22-hydroksy-17-trimetylosililoksy-19norchola-5,20-dien-24-ianu 1,1-dimetyloetylu (przykład XVIII, etap iii) w następujący sposób:
i) Do roztworu 2,15 g ostatnio wymienionego steroidu w 1,5 ml suchego metanolu i 13 ml suchego THF dodano sproszkowany wodorotlenek potasu (0,580 g). Po mieszaniu przez 75 minut w temperaturze -pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do 150 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne od rzucono; fazę wodną zakwaszono (do pH 3) roztworem wodnym kwasu octowego (50%), a następnie ekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty dichlorometanowe suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,20 g kwasu (17a,22S)-3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)]-17,22dihydroksy-19-norchola-5,20-dien-24-owego, który jako taki użyto w następnym etapie.
ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu ii przykładu I, z wykorzystaniem THF jako rozpuszczalnika, 1,20 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,455 g δ laktonu kwasu (17a,22S)-ł7,22-dihydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego. Temp. topn. 229°C; [a];^ = +58,4° (c = 1, chloroform).
P r z y k ł a d XXI δ Lakton kwasu (17α)-23-bromo-17-hydroksy-β-okso-19-norchola-4,2θ,22-trien-24owego wytworzono z δ laktonu kwasu (17a)-3,3-[L2--etair^(^ciiyloł)i:^(c^k^:^y')j- 17-hydroksy-19norchola-5,20-dien-24-owego, który wytworzono stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie IV, w następujący sposób:
i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu i w przykładzie XIII, 10,05 g laktonu wymienionego powyżej przeprowadzono w 4,17 g δ laktonu kwasu (17a)-23,23dibromo-3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)]-17-hydroksy-19-norchola-5,20-dien-24-owego.
ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu ii w przykładzie XIII, 4,17 g steroidu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 1,30 g δ laktonu kwasu (17a)-23-bromo3,β-[1,2-etanodiylobis(oksy)]- 17-hydrcksy-19-norchola-5,20,22-trien-24-owego.
iii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu ii w przykładzie 1, 1,38 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 1,17 g δ laktonu kwasu (17a)-23-bromo-17hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20,22-trien-24-owego. Temp. topn. 209°C; [α]d^ = -74,1° (c = 0,5, chloroform).
Przykład XXII δ Lakton kwasu (170)) 17-hydroksy-3-okso-19-norchoła-4,6,20-trien-24-owego wytworzono z (170)-3-^0^)---24-11-0161^-108111^87-19-norchola-3,5,20-trien-17-olu (przykład I, etap i) w następujący sposób:
i) Do mieszaniny zawierającej 8,2 g tetrachloro-1,4-benzochinonu, 18 ml metanolu, 43 ml dichlorometanu, 1,0 ml wody, 1,7 ml kwasu octowego i 0,18 ml pirydyny, podczas silnego mieszania, dodano roztwór 11,4 g wyżej wymienionego steroidu w 20 ml dichlorometanu. Po 75 minutach mieszania wprowadzono roztwór 3,25 g wodorotlenku sodu i 3,25 g podsiarczyru sodu w 50 ml wody i przez 30 minut kontynuowano mieszanie. Produkt ekstrahowano dichlorometanem; połączone fazy organiczne przemywano roztworem wodnym wodorotlenku sodu (2n roztwór), wodą i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia kolumnowa dostarczyła 2,39 g (17α)-17,24dihydroksy-19-rorchola-4,6,20-trien-β-onu.
ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu vi w przykładzie XVII, 2,39 g steroidu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 1,70 g δ laktonu kwasu (17a)-17-hydroksy3-okso-19-norchola-4,6,20-trier-24-owego. Temp. topn. 230°C; [0^0 = -94,8° (c = 1, chloroform).
Przykład XXIII δ Lakton kwasu (7a, 17α)-17-hydroksy-7-metylo-3-oksę-19-norchola-5(1O),20-dier-24owego wytworzono z 3-(acetalu dimetylowego) (7a]-7-metyloestr-5(10]-eno-β,17-dionu w następujący sposób:
i) Stosując proąedurę enalogiczno do ną idanej dla etadu i ta przykładzie I, 30,0 g 00t0tnio wymienionego steroidu urzeurowadzorę w 45,1 g mieszaniny materiałów wyjściowych
187 083 i acetalu dimetylowego 17α,17α)-17lhydrokoy-7-metylo-24-trimetylosililoksyl19lnorcholaδ(10)l20-dienl3-ooUl którą jako taką użyto w następnym etapie.
ii) Do chłodzonego lodem roztworu 45,1 g steroidu z poprzedniego etapu w 128 ml THF dodano 256 ml roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (1o roztwór w THF). Mieszaninę reakcyjną, mieszano przez 45 minut w temperaturze 0°C, a następnie wlano do 2 1 wody. Produkt ekstrahowano octanem etylu; połączone, fazy organiczne przemywano wodą, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Z oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 15,55 g acetalu dimetylowego (7α,17α)l17,24ldihydrokoyl7-metylOl19-oorcholaδ(l0),20-dito-3lOou.
iii) Mieszaninę 200 ml dichlorometanu i 40 ml pirydyny oziębiono w łaźni wodnej. Ostrożnie wprowadzono tlenek chromuj) (24,8 g) i przez 10 minut mieszano mieszaninę. Dodano roztwór 7,0 g produktu z poprzedniego etapu w mieszaninie 1 ml pirydyny oraz 250 ml dichlorometanu i przez 1 godzinę mieszano mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej. Następnie wlano ją do roztworu wodnego wodorosiarczynu sodu (10%) i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Z oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 5,47 g δ laktonu kwasu (7α, 17α)- l7lhydroksyl3,3-dimttoksyl7-mttylo-19lOorcholα-δ(10),20-dito-24lOwego.
iv) Do roztworu 1,3δ g produktu z poprzedniego etapu w 27 ml etanolu dodano roztwór 0,070 g dwuwodzianu kwasu szczawiowego w 7 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 30°C. Dodano trietyloaminę (1 ml) i wlano mieszaninę do nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu. Produkt ekstrahowano octanem etylu; połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 1,03 g δ laktonu kwasu (7α, 17α--17lhydrokoy-7lmetylOl3-okoo-19l0orcholal5(10-l20dienl24lowego. Temp. topn. 77°C; [α-ο - +53° (c = 1, chloroform).
Przykład XXIV δ Lakton kwasu (11β, 17α)l17lhydroksy-3-(hydroksyimino)-11l(1-propynylo--19l oorcholal4,20-dieo-24-owego wytworzono z δ laktonu kwasu (^β, 17α)l17lhydroksy-3lOkoo11l(1lpropynylo)-19lOorcholal4l20-dieOl24-owego (patrz przykład II) w następujący sposób:
Do roztworu 1,95 g powyższego laktonu w 8,5 ml pirydyny dodano 3,80 g chlorowodorku hydroksyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie wlano do 150 ml wody. Produkt ekstrahowano dichlorometanem; połączone fazy organiczne przemywano wodą, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 1,94 g δ laktonu kwasu (11β, 17α-l17-hydroSsy-3-(hγdroksyimmo)-11l(1lpropyoylo-19-norchola-4,20-dieo-24-owegOl jako mieszaninę, w stosunku 45:55, epimerów E/Z. Temp. topn. >250°C; = +173,6° (c = 0,5, chloroform).
Przykład XXV δ Lakton kwasu (3El11βl17α)l3l1acttoksyimmo)l17lhydroksy-11lmttylo-19-oorcholal
4,20-ditOl24lOwtgo (a) i δ lakton kwasu (3Z, 11β, 17α)l3l(acetokoyimmo--17lhydroksy-11metylo-19-norchola-4l20-ditnl24lOwego (b) wytworzono z δ laktonu kwasu (11β, 17α)-17hydroSsyl1 1-metylo-3-okoOl19l0orcholal4,20ldien-24lOwego (patrz przykład II) w następujący sposób:
Do roztworu 2,4 g powyższego laktonu w 12 ml pirydyny dodano 5,04 g chlorowodorku hydroksyloaminy. Następnie mieszaninę reakcyjną' mieszano przez 4 godziny w temperaturze 80°C. Po ostudzeniu mieszaninę wlano do 150 ml wody chłodzonej lodem i mieszano przez 30 minut. Wytworzoną zawiesinę przesączono; pozostałość dokładnie przemyto wodą i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Produkt zbierano w mieszaninie 24 ml pirydyny i 12 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie wlano do 800 ml wody chłodzonej lodem. Powstały osad zbierano i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia kolumnowa uzyskanego w ten sposób produktu stałego dostarczyła 0,85 g δ laktonu kwasu (3E, 11β, Πα)^187 083 (acetekoyimino)-17-hydroksy-11(metylo- 19-norchola-4,20(pien(24-ewego, emm. . tt^oDm 194°C; [o]d20 = +63,6° (c = 1, chloroform), i 0,29 g δ laktonu kwasu ('Z,11β,17α)('(acetoksyimino)-17-hydroksy-11-metyke-19-5erchela(4,2(2(pie5(24-owego. Temp. topn. 182°C; [α]^ = +122,3° (c = 1, chloroform).
Przykład XXVI δ Lakton kwasu (17α,2'Z)-17l24-dlhyPrekoy-11(metylene('(Okso-19(5orτhela(4,20,2'( trie5e(23(kardeksylowego wytwer5e5e z δ laktonu kwasu (17α)(','-[1,2(etknepiylobio(oksy)]-17-hydroksy-11(metyle5o-19(norchola-5,20(dle5-24(Owege (przykład. IV, etap v) w następujący sposób:
i) Roztwór 1,68 ml dii5epropyleammy w 24 ml suchego THF oziębiono do temperatury ~30'°C i dodano po kropli 7,5 ml roztworu n-butylolitu (1,6n roztwór w heksanie). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze -W^, a następnie oziębiono do temperatury (789C. Wprowadzono po kropli roztwór 1,64 g wymienionego wyżej steroidu w 20 ml THF i przez 15 minut kontynuowano mieszanie. Dodano mrówczan etylu (2,24 ml) i mieszaninę pozostawiono na 2 godziny, aby jej temperatura wzrosła do 0°C. Wprowadzono nasycony roztwór wodny chlorku amonu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,09 g δ laktonu kwasu (17α, 23Z)(3,'-[1,2(etk5ediylobio(okoy)]-17l24(dlhydrekoy11-metyleno-19-norchola-5,20,2'-triene-2'(karboksylewege, który bez dodatkowego oczyszczania użyto w następnym etapie.
ii) Stosując recepturę analogiczną do opisanej dla etapu ii w przykładzie I, 2,09 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,39 g δ laktonu kwasu (17α,2'Z)(17l24(pihyprokoy(1 1(metyle5o-'(ekse(19(norτhola(4,20,2'-trie5e(2'(kardeksylewege. Temp. topn. >105°C, rozkłada się.
Przykład XXVII δ Lakton kwasu (17α, 2'Xi)(17-hydreksy-11-metyle5o-',24-Piokoe(19,26,27( tri5orchelesta(4,20-Pleno-23-kardeksylowege wytworzono z δ laktonu kwasu (17α)-3, '-U^eta5odiylobis(oksy)] -17-hydroksy-11 -metyleno-19(5erτhola-5,20-dle5(24-owege (przykład IV, etap v) w następujący sposób:
i) Roztwór 1,26 ml diizopropyloaminy w 18 ml suchego THF oziębiono do temperatury -30°C i dodano po kropli 5,6' ml roztworu n-butylolitu (1,6n roztwór w heksanie). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze -10°C, a następnie oziębiono do temperatury -78°C. Wprowadzono po kropli roztwór 1,2' g wymienionego powyżej steroidu w 16 ml THF i przez 15 minut kontynuowano mieszanie. Dodano chlorek acetylu (0,852 g) i mieszaninę pozostawiono na 2 godziny, aby jej temperatura wzrosła do 0°C. Wprowadzono nasycony roztwór wodny chlorku amonu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,10 g δ laktonu kwasu (17α, 23Xi)-3,3([1,2-etk5ediylobis(eksy)]-17( hydroksy-11 -metyleno^-okso-19,26l27(trlnercholeotk(5,20(die5e(23(kardokoyłeweFel który' bez dodatkowego oczyszczania użyto w następnym etapie.
ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu ii w przykładzie I, 2,10 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,'3 g 8 laktonu kwasu (l7k,2'Xl)-17( hydroksy-11 -metylerto-3..24-diokso-19l26,2S(tri5erτhelesta(4,20(dienO(23-kkrbekoylewego. Temp. topn. 190°C.
Przykład XXVIII s Lakton kwasu (11β, 17α)(17-hyPreksy-l l-metylO('(Okoe-19(5orcholk(4,20-diene-24kardekoyloweFe wytworzono z cyklicznego '-(acetalu 1,2-eta5ediylowego) i 2-bremO(6trimetyIosililoksy-l-hekoe5Ul jak przedstawiono w zarysie w przykładzie I. Temp. topn. 230,1°C.
Przykład XXIX
Zdolności wiązania się z receptorem związków według wynalazku.
Powinowactwo związków według wynalazku do progesteronu mierzono dla cytoplazmatycznych receptorów progesteronu, występujących w komórkach ludzkiego nowotworu piersi (komórki MCFH, czas inkubacji 16 godzin, temperatura 4°C) i porównywano z powi20
187 083 nowactwem (16a)-16-etylo-21-hydroksy-19-norpregn-4-eno-3,20-dionu (według procedury opisanej przez E.W. Berginka i innych, J. Steroid Biochem., Vol. 19, str. 1563-1570 (1983 r.)).
Powinowactwo związków według wynalazku do glikokortykosteroidów mierzono dla receptorów glikokortykosteroidów, występujących w nienaruszonych komórkach ludzkiego szpiczaka mnogiego (komórki IM-9, czas inkubacji 1 godz., temperatura 37°C) i porównywano z powinowactwem deksametazonu (według procedury opisanej przez H.J. Kloosterboera i innych, J. Steroid Biochem., Vol. 31, str. 567-571 (1988 r.)).
W tabeli 1 podano zdolności wiązania się związków według wynalazku z receptorem progesteronu (PR) i z receptorem glikokortykosteroidu (GR) oraz ich stosunek (PR/GR).
Claims (5)
1. Steroidy z grupą 17-spirometylenolaktonową. lub laktolową o wzorze 1, w którym Ri oznacza O, (H,H), (H,OR) lub NOR, przy czym R jest wybrany spośród H, (1-6C)alkilu i (1-6C)acylu; R2 oznacza H lub (1-6C)alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem; R2- oznacza H; albo R2, razem z R2 oznaczają grupę (1-6C)alkilidenową lub grupę (2-6C)alkenylidenową; albo R2' razem z R3 oznaczają wiązanie; R3 oznacza H, jeśli razem z R2 nie oznacza wiązania; R4 oznacza (1-6C)alkil; jeden spośród R5 i Re oznacza wodór, a drugi oznacza metyl; X oznacza grupę (Cltyln albo (CnH2n-2). gdzie n oznacza 2 lub 3, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, chlorowcem, (1-6C)alkilem, (1-6C)acylem, (7-9C)fenyloalkilem; Y oznacza O lub (H,OH); a linie przerywane wskazują ewentualne wiązania, przy czym co najmniej jedno z wiązań 4-5, 5-10 i 9-10 stanowi wiązanie podwójne.
2. Steroid według zastrz. 1, w którym R1 oznacza O; R4 oznacza metyl, Y oznacza O, a n w grupie X oznacza 2.
3. Steroid według zastrz. 1, którym jest δ-lakton kwasu (11β, 17a)-11-etylo-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-owego albo 5-lakton kwasu (11β, 17α)-17-hydroksy-3 -okso-11 -(1 -propynylo)-19-norchola-4,20-dien-24-owego.
4. Sposób wytwarzania steroidów o wzorze 1, w którym R1 oznacza O, (H,H), (H,OR) lub NOR, przy czym R jest wybrany spośród H, (1-6C)alkilu i (1-6C)acylu; R2 oznacza H lub (1-6C)alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem; R2 oznacza H; albo R2 razem z R2 oznaczają grupę (1-6C)alkilidenową lub grupę (2-6C)alkenylidenową; albo R2- razem z R3 oznaczają wiązanie; R3 oznacza H, jeśli razem z R2· nie oznacza wiązania; R4 oznacza (1-6C)alkil; jeden spośród R5 i Re oznacza wodór, a drugi oznacza metyl; X oznacza grupę (CH2)n albo (CnH2n-2). gdzie n oznacza 2 lub 3, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, chlorowcem, (1-6C)alkilem, (1-6C)acylem, (7-9C)fenyloalkilem; Y oznacza O lub (H,OH); a linie przerywane wskazują ewentualne wiązania, przy czym co najmniej jedno z wiązań 4-5, 5-10 i 9-10 stanowi wiązanie podwójne, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym Rr oznacza O, (H,H) lub (H,OR), przy czym R jest wybrany spośród H, (1-6C)alkilu i (1-6C)acylu lub jego chronionej pochodnej; R2 oznacza H lub (1-6C)alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem; R2- oznacza H; lub R2 razem z R2 oznaczają grupę (1-6C)alkilidenową lub grupę (2-6C)alkenylidenową; lub R2· razem z R3 oznaczają wiązanie; R3 oznacza H, jeśli razem z R2· nie oznaczają wiązania; R4 oznacza (1-6C)alkil; jeden spośród R5 i Rć oznacza wodór, a drugi oznacza metyl; każdy Q niezależnie jest wybrany spośród H, (1-6C)alkilu i (7-9C)fenyloalkilu; n oznacza 2 lub 3; L oznacza grupę opuszczającą; a linie przerywane wskazują ewentualne wiązania, przy czym co najmniej jedno z wiązań 4-5, 5-6, 5-10 i 9-10 oznacza wiązanie podwójne, przeprowadza się na drodze cyklizacji, katalizowanej przez zasadę, w steroid z grupą 17-spirometylenolaktonową, następnie ewentualnie przeprowadza się alkilowanie, fenyloalkilowanie, acylowanie, chlorowcowanie, po czym ewentualnie dehydrohalogenację i/lub redukcję do związku, w którym Y oznacza (H,OH), a następnie usuwa się ewentualnie obecną grupę ochronną, po czym ewentualnie przeprowadza się konwersję związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza O, w odpowiedni związek, w którym R1 oznacza NOR, określone jak^uprzednio.
5. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera steroid o wzorze 1, w którym Ri oznacza O, (H,H), (H,OR) lub NOR, przy czym R jest wybrany spośród H, (l-6C)alkilu i (1-6C)acylu; R2 oznacza H lub (1-6C)alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem; R2· oznacza H; albo R2 razem z R2 oznaczają grupę (1-6C)alkilidenową lub grupę (2-6C)alkenylidenowąj albo R2- razem z R3 oznaczają wiązanie; R3 oznacza H, jeśli razem z R2 nie oznacza wiązania; R4 oznacza (1-6C)alkil; jeden spośród R5 i Re oznacza wodór,
187 083 a drugi oznacza metyl; X oznacza grupę (CH2)n albo (CnH2n-2), gdzie n oznacza 2 lub 3, która jest ewentualnie podstawiona grupą, hydroksylową, chlorowcem, (1-6C)alkilem, (1-6C)acylem, (7-9C)fenyloalkilem; Y oznacza O lub (H,OH); a linie przerywane wskazują ewentualne wiązania, przy czym co najmniej jedno z wiązań 4-5, 5-10 i 9-10 stanowi wiązanie podwójne.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94203117 | 1994-10-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL311135A1 PL311135A1 (en) | 1996-04-29 |
| PL187083B1 true PL187083B1 (pl) | 2004-05-31 |
Family
ID=8217314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95311135A PL187083B1 (pl) | 1994-10-27 | 1995-10-26 | Steroidy z grupą 17-spirometylenolaktonową lub laktolową, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5741786A (pl) |
| EP (1) | EP0709394B1 (pl) |
| JP (1) | JPH08225590A (pl) |
| KR (1) | KR100402636B1 (pl) |
| CN (1) | CN1052237C (pl) |
| AT (1) | ATE199015T1 (pl) |
| AU (1) | AU689642B2 (pl) |
| BR (1) | BR9504576A (pl) |
| CA (1) | CA2161490A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ287346B6 (pl) |
| DE (1) | DE69520022T2 (pl) |
| DK (1) | DK0709394T3 (pl) |
| ES (1) | ES2157290T3 (pl) |
| FI (1) | FI113542B (pl) |
| GR (1) | GR3035713T3 (pl) |
| HU (1) | HU221192B1 (pl) |
| IL (1) | IL115659A (pl) |
| NO (1) | NO305252B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ280325A (pl) |
| PL (1) | PL187083B1 (pl) |
| PT (1) | PT709394E (pl) |
| RU (1) | RU2168516C2 (pl) |
| SG (1) | SG33569A1 (pl) |
| TR (1) | TR199501327A2 (pl) |
| TW (1) | TW339337B (pl) |
| ZA (1) | ZA958963B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| DE19651000A1 (de) * | 1996-12-01 | 1998-06-04 | Schering Ag | Oxyiminopregnancarbolactone |
| ATE473759T1 (de) | 1998-05-22 | 2010-07-15 | Univ Leland Stanford Junior | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
| US6043235A (en) * | 1999-07-21 | 2000-03-28 | Research Triangle Institute | 11β-aryl-17, 17-spirothiolane-substituted steroids |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| EP2147679B1 (en) | 2001-07-25 | 2014-06-25 | Raptor Pharmaceutical, Inc. | Compositions for blood-brain barrier transport |
| EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| US9062126B2 (en) | 2005-09-16 | 2015-06-23 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof |
| PL3395372T3 (pl) | 2009-02-20 | 2022-07-25 | EnhanX Biopharm Inc. | Układ do dostarczania leków na bazie glutationu |
| CN102458374A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法 |
| WO2021198467A1 (en) * | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Rockwool International A/S | Method of draining water |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2875199A (en) * | 1958-04-22 | 1959-02-24 | Searle & Co | Lactones of 17-carboxyalkylated estra-1, 3, 5(10)-triene-3, 17-diols and 3-ethers |
| US3547912A (en) * | 1968-07-29 | 1970-12-15 | American Home Prod | Derivatives of 2h-pyran-3(6h)-ones and preparation thereof |
| US3764596A (en) * | 1971-06-22 | 1973-10-09 | Sandoz Ag | 17-dihydrofuranyl-substituted steroids |
| DE3306554A1 (de) * | 1983-02-22 | 1984-08-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3-((delta)(pfeil hoch)4(pfeil hoch)-3-ketosteroid-17(alpha)-yl)-propionsaeurelactonen |
| DE3347510A1 (de) * | 1983-12-27 | 1985-08-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3-oxo-17(alpha)-pregna-4,6-dien-21,17-carbolactonen |
| FR2596395B1 (fr) * | 1986-03-26 | 1989-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| ATE85342T1 (de) * | 1987-12-12 | 1993-02-15 | Akzo Nv | 11-arylsteroid-derivate. |
| FR2688004A1 (fr) * | 1992-02-27 | 1993-09-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux sterouides comportant en position 17 un radical methylene lactone, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments. |
-
1995
- 1995-10-18 IL IL11565995A patent/IL115659A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 TW TW084111021A patent/TW339337B/zh active
- 1995-10-23 ZA ZA958963A patent/ZA958963B/xx unknown
- 1995-10-23 CZ CZ19952755A patent/CZ287346B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 AT AT95202865T patent/ATE199015T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 PT PT95202865T patent/PT709394E/pt unknown
- 1995-10-24 DE DE69520022T patent/DE69520022T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-24 US US08/547,176 patent/US5741786A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-24 ES ES95202865T patent/ES2157290T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-24 EP EP95202865A patent/EP0709394B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-24 DK DK95202865T patent/DK0709394T3/da active
- 1995-10-25 NZ NZ280325A patent/NZ280325A/en unknown
- 1995-10-25 AU AU34457/95A patent/AU689642B2/en not_active Ceased
- 1995-10-26 KR KR1019950038035A patent/KR100402636B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-26 HU HU9503068A patent/HU221192B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-10-26 FI FI955108A patent/FI113542B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-10-26 CA CA002161490A patent/CA2161490A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-26 RU RU95118123/04A patent/RU2168516C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-26 BR BR9504576A patent/BR9504576A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-26 NO NO954293A patent/NO305252B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-26 PL PL95311135A patent/PL187083B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-27 TR TR95/01327A patent/TR199501327A2/xx unknown
- 1995-10-27 CN CN95120353A patent/CN1052237C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-27 JP JP7280432A patent/JPH08225590A/ja active Pending
- 1995-10-28 SG SG1995001675A patent/SG33569A1/en unknown
-
2001
- 2001-04-06 GR GR20010400563T patent/GR3035713T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5095129A (en) | 19,11 β-bridged steroids, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
| US5712264A (en) | 17-spiromethylene steroids | |
| US5292878A (en) | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids | |
| PL187083B1 (pl) | Steroidy z grupą 17-spirometylenolaktonową lub laktolową, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
| PL183468B1 (pl) | Pochodne 11-(podstawionych fenylo)-estra-4,9-dienów, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna | |
| EP1237904B1 (en) | 14,15-beta-methylene substituted androgens | |
| US5446178A (en) | Process for preparing 19,11β-bridged steroids | |
| JP4749550B2 (ja) | アンドロゲンとしての１４β，１７α−ヒドロキシメチルアンドロスタン誘導体 | |
| CZ292696B6 (cs) | 14alfa,17alfa-C2-Přemostěné deriváty 19-nor-progesteronu, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a meziprodukty pro jejich výrobu | |
| JPH05503080A (ja) | １４α，１７α―架橋１６―ヒドロキシエストラトリエン | |
| KR100730010B1 (ko) | 신규 안드로겐 | |
| WO1995011915A1 (de) | 10,11β-C2-ÜBERBRÜCKTE STEROIDE | |
| WO2002048171A1 (en) | Methylene steroids as novel androgens | |
| AU2002224923A1 (en) | Methylene steroids as novel androgens | |
| HK1002011B (en) | 17-spiromethylene steroids | |
| DE19535851A1 (de) | 18-Norsteroide mit gestagener Wirkung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051026 |