PL187083B1 - Steroidy z grupą 17-spirometylenolaktonową lub laktolową, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny - Google Patents

Abstract

1. Steroidy z grupa 17-spiromety- lenolaktonowa lub laktolowa o wzorze 1 , w którym R1 oznacza O, (H,H), (H,OR) lub NOR, przy czym R jest wybrany sposród H, ( 1-6C)alkilu i ( 1-6C)acylu; R2 oznacza H lub ( 1-6C)alkil ewentualnie podstawiony chlorow- cem; R2 oznacza H; albo R2 , razem z R2 ozna- czaja grupe ( 1-6C)alkilidenowa lub grupe (2-6C)alkenylidenowa; albo R2 razem z R3 oznaczaja wiazanie; R3 oznacza II, jesli razem z R2 nie oznacza wiazania; R4 oznacza ( 1-6C)alkil; jeden sposród R5 i R5 oznacza wo- dór, a drugi oznacza metyl; X oznacza grupe (CH2 )n albo (Cn H2 n -2 ), gdzie n oznacza 2 lub 3, która jest ewentualnie podstawiona grupa hy- droksylowa, chlorowcem, ( 1-6C)alkilem, ( 1-6C)acylem, (7-9C)-fenyloalkilem; Y oznacza O lub (H,OH); a linie przerywane wskazuja ewentualne wiazania, przy czym co najmniej jedno z wiazan 4-5, 5-10 i 9-10 stanowi wiaza- nie podwójne. wz ó r 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są steroidy z grupą 17-spirometylenolaktonową lub laktolową, sposób ich wytwarzania i zawierający takie związki środek farmaceutyczny.

Steroidy z grupą 17-spirometylenolaktonową znane są z europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP-A-558416. Steroidy takie mogą wykazywać różne aktywności hormonalne, które można ocenić na podstawie ich zdolności wiązania się z różnymi receptorami. Dla steroidów z grupą 17-spirometylenolaktonową, opisanych w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-A-558416, przeprowadzono badania wiązania się z receptorami, w celu wykazania ich aktywności hormonalnej. Steroidy te przejawiają znaczną aktywność hamującą glikokortykosteroidy i progestagen, a ponadto mogą mieć własności androgenów lub hamujące androgeny, własności glikokortykosteroidów i progestagenu. Poza tym wykazano, że steroidy te wykazują większą zdolność do wiązania się z receptorem glikokortykosteroidu niż z receptorem progesteronu i z powodu tego są zastrzeżone jako wybiórczo działające steroidy hamujące glikokortykosteroidy.

Steroidy z europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP-A-558 416 zawierają 5-członową grupę 17-spirometylenolaktonową, w której grupa metylenowa jest umieszczona obok grupy karbonylowej.

Jednakże w wielu zastosowaniach leczniczych aktywność glikokortykosteroidową uważa się za niepożądany efekt uboczny, a poza tym istnieje zapotrzebowanie na steroidy, które są wybiórczo działającymi związkami progestagenowymi o słabej aktywności glikokortykosteroidowej lub bez tej aktywności. Obecnie okazało się, że nowe steroidy, zawierające grupę 17-spirometylenolaktonową lub laktolową, wykazują pożądane powinowactwo do receptora, które jest większe w stosunku do receptora progesteronowego niż do receptora glikokortykosteroidowego. A zatem te nowe steroidy charakteryzuje zdolność wybiórczego wiązania się z receptorem progesteronowym. Ponadto ich zdolność wiązania się z receptorem progesteronowym jest znacznie większa niż zdolność znanych steroidów o podobnej budowie. Różnią się one pod względem budowy od znanych steroidów z grupą 17-spirometylenol;aktonową tym, że zawierają 6- lub 7-członową grupę spirolaktonową lub laktolową, podczas gdy grupa metylenowa oddzielona jest od grupy karbonylowej (lub hydroksymetylenowej) dwiema lub trzema grupami metylenowymi. Nieoczekiwanie steroidy te wykazują bardzo słabą aktywność glikokortykosteroidów lub aktywność hamującą glikokortykosteroidy.

Steroidy według wynalazku z powodu wybiórczego działania są bardzo odpowiednie do zastosowania leczniczego, a efekty uboczne wynikające z aktywności glikokortykosteroidów lub aktywności hamującej glikokortykosteroidy uważa się, że są zasadniczo zmniejszone.

Steroidy według wynalazku stanowią steroidy z grupą 17-spirometylenolaktonową. lub laktolową o wzorze 1, w którym R1 oznacza O, (H,H), (H,OR) lub NOR, przy czym R jest wybrany spośród H, (1-6C)alkilu i (1-6C)acylu; R2 oznacza H lub (1-6C)alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem; R2 · oznacza H; albo R2 · razem z R2 oznaczają grupę (1-6C)alkilidenową lub grupę (2-6C)alkenylidenową; albo R2 · razem z R3 oznaczają wiązanie; R3 oznacza H, jeśli razem z R.2· nie oznacza wiązania; R4 oznacza (1-6C)alkil; jeden spośród R5 i R oznacza wodór, a drugi oznacza metyl; X oznacza grupę (CH2)n albo (CnH2n-2). gdzie n oznacza 2 lub 3, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, chlorowcem, (1-6C)alkilem, (1-6C)acylem, (7-9C)fenyloalkilem; Y oznacza O lub (H,OH); a linie przerywane wskazują ewentualne wiązania, przy czym co najmniej jedno z wiązań 4-5, 5-10 i 9-10 stanowi wiązanie podwójne.

187 083

Korzystne są steroidy z grupą 17-spirometylenolaktonową, o wzorze 1, w którym Ri oznacza O, R4 oznacza metyl, Y oznacza O, a n w grupie X oznacza 2.

Najbardziej korzystne steroidy z grupą 17-spirometylenolaktonową. stanowią 5-lakton kwasu (11β, 17a)-11-etylo-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-owego i 5-lakton kwasu (11β, 17a)-17-hydroksy-3-okso-11-(1-propynylo)-19-norchola-4,20-dien-24-owego.

Termin ,,(1-6C)alkil” oznacza grupę alkilową o łańcuchu rozgałęzionym lub nierozgałęzionym, zawierającą 1-6 atomów węgla, taką jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, tertbutyl, pentyl, heksyl i podobne. Korzystne grupy alkilowe zawierają 1-4 atomów węgla, a najbardziej korzystne grupy alkilowe stanowią etyl i metyl.

Termin ,,(1-6C)alkiliden” oznacza grupę alkilidenową o łańcuchu rozgałęzionym lub nierozgałęzionym, zawierającą 1-6 atomów węgla. Korzystne grupy alkilidenowe zawierają 1-4 atomów węgla, a najbardziej korzystny jest metylen.

Termin ,,(2-6C)alkenyliden” oznacza grupę alkenylidenową o łańcuchu rozgałęzionym lub nierozgałęzionym, zawierającą 2-6 atomów węgla. Korzystne grupy alkilidenowe, takie jak etenyliden, zawierają 2-4 atomów węgla.

Termin ,,(1-6C)acyl” oznacza grupę acylową, pochodzącą z alifatycznego kwasu karboksylowego, zawierającą 1-6 atomów węgla. Najbardziej korzystną grupę acylową stanowi acetyl.

Termin „chlorowiec” oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Korzystny chlorowiec stanowi chlor.

Steroidy progestagenowe według wynalazku można stosować jako środki antykoncepcyjne u ssaków, a zwłaszcza u ludzi i zwierząt. Związki według wynalazku wykazują ponadto typowe aktywności, znane dla progestagenów. Można je stosować, na przykład do leczenia zaburzeń miesiączkowania i nowotworów hormonozależnych, a także można je wykorzystywać w substytucji hormonalnej.

Steroidy o wzorze 1 można wytwarzać dobrze znanymi sposobami, opisanymi i stosowanymi do wytwarzania analogicznych steroidów.

Sposób odpowiedni do wytwarzania niektórych steroidów według wynalazku charakteryzuje się tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza O, (H,H) lub (H,OR), przy czym R jest wybrany spośród H, (1-6C)alkilu i (1-6C)acylu lub jego chronionej pochodnej; R2 oznacza H, (1 -6C)alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem; R2 · oznacza H; albo R2· razem z R2· oznaczają grupę (1-6C)alkilidenową lub grupę (2-6C)alkenylidenową; albo R2 razem z R3 oznaczają wiązanie; R3 oznacza H, jeśli razem z R2' nie oznacza wiązania; R4 oznacza (1-6C)alkil; jeden spośród R5 i R oznacza wodór, a drugi oznacza metyl; każdy Q niezależnie jest wybrany spośród H, (1-6C)alkilu i (7-9C)fenyloalkilu, n oznacza 2 lub 3; a linie przerywane wskazują ewentualne wiązania, przy czym co najmniej jedno z wiązań 4-5, 5-6, 5-10 i 9-10 jest wiązaniem podwójnym, przeprowadza się przez utlenianie w steroid z grupą 17-spirometylenolaktonową i ewentualnie redukuje się do związku, w którym Y oznacza (H,OH), po czym usuwa się ewentualnie występującą grupę ochronną, następnie ewentualnie przeprowadza się konwersję związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza O, w odpowiedni związek, w którym R1 oznacza NOR, przy czym R ma znaczenie jak uprzednio określone.

Związki o wzorze 2 można wytwarzać z odpowiednich 17-ketosteroidów. 17ketosteroidy można otrzymać sposobem ujawnionym w patencie niemieckim nr 2 805 490 lub opisanym w publikacji Van den Broeka i innych, Steroids Vol. 30, str. 481-510 (1977 r.). Związki o wzorze 2 wytwarza się przez kondensację 17-ketosteroidów z 2-metal-5-(chroniona hydroksy)-1-pentenem lub z 2-metal-6-(chroniona hydroksy)-1-heksenem, na przykład z 2-lito-5-trimetylosililoksy-1-pentenem lub z 2-łito-6-trimetylosililoksy-1-heksenem, a następnie przez usunięcie grup(y) ochronnych(ej).

Odpowiednie grupy ochronne są znane w technice, na przykład z publikacji W. Greena: Protective groups in organie synthesis (Wiley, NY, 1981r.).

Addycję można również przeprowadzać z odpowiednio chronioną pochodną kwasu karboksylowego, na przykład z ortoestrem lub z odpowiednio chronionym aldehydem, na przykład 4,5-diwodoro-2-(3'-litobutt3'-en-1'-ylo)-1,3-dioksolanem. Alternatywnie można stosować sól metaliczną alkoholu, to jest przy nieobecności grupy ochronnej. Do wprowadzania

187 083 metalu można wykorzystywać metale lub techniki znane w chemii związków metaloorganicznych (na przykład lit, cynk, magnez, cer), jak również związki anionowe z rodnikiem aromatycznym, takie jak naftalenid litu. Grupę aktywującą w części alkenowej może stanowić chlorowiec, taki jak brom lub jod, lub metal z podstawnikami, taki jak grupa trialkilocynowa lub trialkilogermanowa.

Otrzymane w ten sposób produkty pośrednie można również wytwarzać przez potraktowanie odpowiednio chronionych pochodnych 17,24-dihydroksy-21-norcholan-20-onów reagentami, które mogą doprowadzić do konwersji grupy karbonylowej w grupę ałkilidenową, takimi jak odczynniki Wittiga, Homera, Petersona lub podobnymi reagentami znanymi w technice.

Jako grupa ochronna dla grupy funkcyjnej 3-ketonowej szczególnie przydatne są cykliczne acetale, na przykład acetal 1,2-etanodiylowy, acetal 2,2-dimetylopropano-1,3-diylowy lub acetale łańcuchowe, bądź też tioacetale. Można również wykorzystać podobne grupy znane w technice, na przykład etery enolowe.

Konwersję 17,24-dihydroksycholanów w δ laktony według wynalazku lub 17,25-dihydroksy-26,27-dinorcholestanów w ε laktony według wynalazku można przeprowadzić stosując znane środki utleniające, takie jak tlenek chromu (VI) i węglan srebra na celicie. W wielu przypadkach można zmienić kolejność przeprowadzania reakcji, na przykład utlenianie 17,24-diolu do laktonu można przeprowadzić przed usuwaniem grupy ochronnej grupy karbonylowej przy C-3. Laktole (Y oznacza H, OH) można wytworzyć przez częściowe utlenienie związku o wzorze 2 sposobami znanymi w technice, na przykład utlenianie metodą Swema.

Wyrażenie „chroniona OH” oznacza grupę hydroksylową, która jest chroniona w sposób zwykle stosowany do ochrony grup hydroksylowych, na przykład przedstawiony przez T.W. Green'a.

Alternatywnie, steroidy według wynalazku można wytworzyć sposobem według wynalazku ze związku o wzorze 3, w którym Rp, R, R2, R2, R3, R4, R5, R6, n, Q i linie przerywane mają znaczenia jak podane dla związków o wzorze 2, a L oznacza grupę opuszczającą, który przeprowadza się z grupą 17-spirometylenolaktonową przez cyklizację katalizowaną zasadą, następnie ewentualnie przeprowadza się alkilowanie, fenyloalkilowanie, acylowanie, chlorowcowanie, po czym ewentualnie dehydrohalogenację i/lub redukuje się do związku, w którym Y oznacza (H, OH), po czym usuwa się ewentualnie obecną grupę ochronną, a następnie ewentualnie przeprowadza się konwersję związku o wzorze 1, w którym Ri oznacza O, w odpowiedni związek, w którym R1 oznacza NOR, jak uprzednio określono.

Cyklizację katalizowaną przez zasadę można przeprowadzić stosując bis(trimetylosililo)amidek sodu lub potasu lub inne zasady o budowie rozbudowanej przestrzennie, korzystnie w eterze, na przykład w tetrahydrofuranie i podobnych.

Związki o wzorze 3 można wytwarzać z odpowiednich 17-ketosteroidów. Takie 17-ketosteroidy można otrzymać sposobami ujawnionymi w patencie niemieckim nr DE 2 805 490 lub opisanymi w publikacji Van den Broeka i innych, S'tt^^oi<^is, Vol. 30, str. 481510 (1977r.). Gdy 17-ketosteroidy poddaje się kondensacji z 2-metal-3,3-dialkoksy-1propenem lub z 2-metal-4,4-dialkoksy-1-butenem, na przykład z 2-lito-3,3-dietoksy-1propenem lub 2-lito-4,4-dietoksy-1-butenem, a następnie przeprowadza się selektywną hydrolizę grup dialkiloacetalowych i redukcję uzyskanego aldehydu, to można wytworzyć pochodne 17-hydroksy-20-(hydroksymetylo)pregn-20-enu lub 17,23-dihydroksy-19,24-dinorchol-20enu. Grupę 17-hydroksy przez estryfikację przeprowadza się w odpowiedni ester, na przykład octan. Inną grupę hydroksylową przeprowadza się w grupę opuszczającą, na przykład przez reakcję z chlorkiem tosylu, otrzymując tosylan.

Odpowiednie grupy opuszczające znane są w technice, na przykład z opracowania A.L. Temay'a: Contemporary Organic Chemistry (2nd ed., W.B. Saunders Company, 1979 r., patrz strony 158 i 170-172). Korzystne grupy opuszczające stanowią chlorowce, takie jak chlor, brom i jod, a w szczególności grupa tosyloksy.

187 083

Alkilowanie i fenyloalkilowanie można przeprowadzić sposobami znanymi w technice, na przykład przez zastosowanie diizopropyloamidku litu (LDA). lub bis(trimetylosililo)amidku potasu i podobnych.

Do wytwarzania dialkoksyalkenów, zawierających metal w pozycji 2, z alkenylohalogenków można wykorzystać metale i techniki znane w chemii związków metaloorganicznych, takie jak alkilolit i związki opisane powyżej. Jako grupę ochronną dla grupy aldehydowej można zastosować wyżej wymienione acetale cykliczne i acetale łańcuchowe, na przykład acetale dimetylowe lub tioacetale lub podobne grupy znane w technice. Grupę aktywującą w części alkenowej może stanowić chlorowiec, taki jak brom lub jod, lub metal z podstawnikami, taki jak grupa trialkilocynowa lub grupa trialkilogermanowa.

17-hydroksy-20-(hydroksymetylo)pregn-20-eny można również otrzymać przez addycję odpowiednio chronionych 2-metalo-2-propen-1-oli do estran-17-onów, a następnie usunięcie grupy ochronnej grupy hydroksylowej.

Konwersję 17-hydroksy-20-(hydrcksymetylo)pregn-20-enów do odpowiednich 17-mono-octanów lub 17-mono-propionianów można przeprowadzić stosując katalizatory kwasowe, na przykład tlenochlorek fosforu lub kwas szczawiowy w ortooctanie trialkilu lub ortopropionianie trialkilu.

Niektóre laktony według wynalazku można również wytwarzać przez selektywną redukcję 5 laktonów kwasu 17-hydroksychola-20,22-dien-24-owego. Alternatywnie można je wytwarzać na drodze redukującej dehalogenacji, na przykład 21-, 22- lub 23-bromopochodnych poprzednio wymienionych laktonów lub przez analogiczne usuwanie podobnych podstawników ulegających redukcji, na przykład grup (4-metylofenylo)sulfo-nyloksy. Podobne procedury można stosować do wytwarzania ε laktonów przez redukcję chloro wcowanych i/lub nienasyconych ε laktonów kwasu 17-hydroksychol-20-eno-24-karboksylowego.

Laktony według wynalazku można również wytwarzać przez laktonizację kwasu 17-hydroksycholan-24-owego lub przez laktonizację estru takiego kwasu (na przykład octan, ester t-butylu lub trialkilosililu). Można je również wytwarzać z kwasu 17-hydroksy-24-norchola23,23-dikarboksylowego lub z mono- lub diestrów takiego kwasu lub z 17-hydroksycholano24-nitryli lub z kwasu 23-cyjano-17-hydroksycholan-24-owego lub jego estrów, s laktony można również wytwarzać, stosując podobną procedurę, z kwasu 17-hydroksycholano-24karboksylowego lub z estrów tego kwasu lub można je wytwarzać z kwasu 17-hydroksycholano-24,24-dikarboksylowego lub z mono- lub diestrów tego kwasu lub wytwarzać z 17-hydroksycholano-24-karbonitryli lub z kwasów 24-cyjano-17-hydro-ksycholano-24karboksylowych lub ich estrów.

Steroidy o wzorze 1, w którym n=2, a Y oznacza O, można również wytwarzać przez utlenianie półacetalu (laktolu według wynalazku) aldehydu analogicznego do związków o wzorze 2, zawierającego grupę 24-okso.

W zakres wynalazku wchodzi też środek farmaceutyczny zawierający jako substancję czynną związki według wynalazku o wzorze 1 opisanym powyżej.

Związki według wynalazku można podawać dojelitowo lub pozajelitowo i dla ludzi korzystnie dawka dzienna wynosi 0,0001-10 mg na kg wagi ciała. Związki te, zmieszane z odpowiednimi pod względem farmaceutycznym substancjami pomocniczymi, takimi jak na przykład opisane w literaturze standardowej, Gennaro i in., Remington© Pharmaceutical Sciences (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, patrz zwłaszcza Część 8: Pharmaceutical preparations and their manufacture) można prasować wytwarzając stałe postaci użytkowe, takie jak pigułki lub tabletki lub przetwarzać w kapsułki lub czopki. W połączeniu z odpowiednimi pod względem farmaceutycznym cieczami związki można również stosować jako preparaty do iniekcji w postaci roztworu, zawiesiny, emulsji lub jako strumień rozpylonej cieczy, na przykład spray do nosa.

Przy wytwarzaniu postaci użytkowych, na przykład tabletek, stosuje się typowe dodatki, takie jak napełniacze, barwniki, polimeryczne środki wiążące i podobne. Zasadniczo można stosować dowolny, farmaceutycznie dopuszczalny dodatek, który nie zakłóca działania związków aktywnych.

187 083

Do odpowiednich nośników, z którymi środki mogą być podawane, należą laktoza, skrobia, pochodne celulozy i podobne lub ich mieszaniny, użyte w odpowiednich ilościach.

Ponadto wynalazek ilustrują następujące przykłady.

Przykład I δ Lakton kwasu (17a)-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-owego wytworzono z 3-etoksyestra-3,5-dien-17-onu w następujący sposób:

i) Roztwór 16,6 g 2-bromo-5-trimetylosililoksy-1-pentenu w 280 ml suchego eteru schłodzono do temperatury -78°C i wkroplono 88 ml roztworu tert-butylolitu (1,7 m w pentanie). Po 15 minutach dodano 14,9 g wyżej wymienionego steroidu; mieszaninę pozostawiono na okres 2 godzin, aby ogrzała się do temperatury 0°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu wodnego chlorku amonowego i ekstrahowano trzykrotnie eterem. Połączone ekstrakty płukano roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem, aby wytworzyć 23 g pożądanego (17a)-3etoksy-24-trimetylosililoksy-19-norchola-3,5,20-trien-17-ohi, który stosowano w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

ii) Roztwór 23 g powyższego produktu w mieszaninie 460 ml acetonu i 23 ml 6n kwasu solnego mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Następnie dodano nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu i usunięto aceton pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, połączone ekstrakty przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Z pozostałości metodą chromatografii wyodrębniono 9,07 g (17a)-17,24-dihydroksy-19-norchola-4,20-dien-3onu.

iii) Do schłodzonego roztworu 2,46 g diolu wytworzonego w poprzednim etapie w mieszaninie 35 ml acetonu i 14 ml wody dodawano po kropli 6,8 ml 8n roztworu tritlenku chromu w kwasie siarkowym. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę; następnie wlano ją do nasyconego roztworu wodnego tiosiarczanu sodu i ekstrahowano produkt octanem etylu. Ekstrakty przemywano kolejno nasyconym roztworem wodnym tiosiarczanu sodu, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką. Roztwór suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Z pozostałości metodą chromatografii kolumnowej wydzielono 0,66 g pożądanego δ laktonu kwasu (17α)17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-owego. Temp. topn. 207,8°C; [a]o²° — -25,5° (c = 1, chloroform).

Przykład II

W sposób podobny do opisanego w przykładzie I wytworzono:

a) δ lakton kwasu (17<a)-1.3-etyio-17-hydroksy~3-okso-18,19-dinorchola-4,20-dien-24owego z cyklicznego 3-(acetalu 1,2-etanodiylowego) 13-etylogon-5-eno-3,17-dionu.

Temp. topn. >250°C; [a]d² - -15,8° (c = 1, chloroform).

b) δ lakton kwasu (17a)-17-hydroksy-11-metyleno-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego z cyklicznego 3-(acetalu 1,2-etanodiylowego) 11-metylenoestr-5-eno-3,17-dionu.

Temp. topn. 239°C; [α]ο^{2θ =} +81,2° (c = 1, chloroform).

c) δ lakton kwasu (11 β, 17a)-17-hydroksy-1 1-metylo-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego z (11,)-11-metyloestr-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal

1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 219°C; [a^ = +11,9° (c = 1, chloroform).

d) δ lakton kwasu (17a)-17-hydroksy-11-metyleno-3-okso-19-norchola-4,15,20-trien24-owego z 11-metylenoestr-5,15-dieno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 168,5°C; [α]β20 = +50,2° (c = 1, chloroform).

e) 8 lakton kwasu (11 β, 17a)-17-hydroksy-l 1-metylo-19-norchola-4,20-dien-24-owego z (11,)-1 l-metyloestr-4-eno-17-onu. Temp. topn. 184,2°C; [a^ = +13,2° (c = 1, chloroform).

f) 8 lakton kwasu (lip, 17a)-l 1-chloro-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego z (11β)-1 l-chloroestr-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal

1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 192,8°C; [cc ] = +61,2° (c = 1, chloroform).

187 083

g) δ lakton kwasu (11 β, 17a)-11-etenylo-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego z (11e)-11-etenyloestr-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal

1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 226°C; [a^⁰ = +45 2° (c = 1, chloroform).

h) δ lakton kwasu (11β, 17a)-11-etynylo-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien24-owego z (11e)-11-etynyloestr-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 213°C; [α] = +39,9° (c = 1, dioksan).

i) δ lakton kwasu (11β, 17a)-17-hydroksy-3-okso-11-(1-propynylo)-19-norchola-4,20dien-24-owego z (11β)-1 1-(1-propynylo)estr-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 147,7°C; [α] = +71,5° (c = 1, chloroform).

j) δ lakton kwasu (11β, 17a)-17-hydroksy-3-okso-11-(2-propenylo)-19-norchola-4,20dien-24-owego z (11β)-11-(2-propenylo)estr-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 214 °C; [a]o20 = +9° (c = 1, chloroform).

k) δ lakton kwasu (17a)-11-etenylideno-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego z 11-etenylidenoestr-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal

1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 217°C; [a^⁰ = +181,6° (c = 1, chloroform).

l) δ lakton kwasu (17a)-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,11,20-trien-24-owego z estra-5,1 1-dieno-3,17-dionu zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 190°C; [a]o2° = +0,9° (c = 0,53, chloroform).

m) δ lakton kwasu (6a, 17a) -17-hydroksy-6-metylo-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego z 6-metyloester-5-eno-3, 17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal

1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 19ó°C; [a^· - -61,8° (c = 0,5, chloroform).

n) δ lakton kwasu (11β, 17a)-11-chlorometylo-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20dien-24-.owego z (11β)-11-chlorometyloester-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 198°C.

o) δ lakton kwasu (1ΐβ, 17a)-11-etylo-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego z (11β)-11-etyloestr-5-eno-3,17-dionu, zawierającego w pozycji 3 cykliczny acetal

1,2-etanodiylowy. Temp. topn. 224°C; [oji?¹’ = -2,1° (c = 1, chloroform).

p) δ lakton kwasu (11β, 17a)-11-etylo-17-hydroksy-19-norchola-4,20-dien-24-owego z (11β)-11-etyloestr-4-en-17-onu. Temp. topn. 185°C; [a]e²0 = -2,6° (c = 0,1, chloroform).

Przykład III δ Lakton kwasu (17a)-17-hydroksy-11-metyleno-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego (przykład II) wytworzono również z (17a)-17,24-dihydroksy-11-metyleno-19norchola-4,20-dien-3-onu przez stopniowe utlenianie, przeprowadzone w następujący sposób:

i) Do roztworu 0,761 ml chlorku oksalilu w 30 ml suchego dichlorometanu dodano w temperaturze -60°C dimetylosulfotienek (0,96 ml). Po 15 minutach mieszania dodawano po kropli roztwór 1,11 g (17a)-17,24-dihydroksy-11-metyleno-19-norchola-4,20-dien-3-onu w 25 ml dichlorometanu, po czym mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Dodano trietyloaminę (6 ml) i pozostawiono mieszaninę reakcyjną na 30 minut, aby ogrzała się do 0°C. Mieszanie kontynuowano przez następne 30 minut i wlano mieszaninę do nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu. Produkt wyekstrahowano octanem etylu; ekstrakty przemyto solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 0,50 g cyklicznego 24,17-hemiacetalu (17a,24Xi)-17hydroksy-11-metyleno-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-alu. Temp. topn. 95°C.

ii) Do roDworz 0,o50 g steroidu, ocskazego w popraednim etapie, w5 ml suchego dimetyloformamidu dodano dichoomiaw pirydyny (0,66 g). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temn-ratuoz- pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml wody. Produkt wyekstrahowano octanem etylu; ekstrakty przemywano wódą (3 razy) i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 0,030 g δ laktonu kwasu (17α)-17-hedro0sy-11-m-tyleno-3-okso-19-norchola-4,20ei-n-24-owepo.

Przykład IV δ Lakton kwasu (17α)-17-heero0sy-11-metyleno-3-okgd-19-norchdla-4,20-di-n-24dw-po wytworzono również alternatywnie z cyklicznego 3-(i,2-etanodielo acetalu) 11meteł-no-gtr-5--nd-3,17-diona w sposób następujący:

187 083

i) Roztwór 78,38 g 2-bromo-3,3-dietoksypropenu (patrz Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1898, 31, 1015) w 750 ml suchego THF oziębiono do temperatury -60°C i wprowadzono po kropli 234 ml roztworu n-butylolitu (l,6n roztwór w heksanie). Po 15 minutach wprowadzono po kropli roztwór 82,0 g powyższego steroidu w 1000 ml THF. W ciągu 2 godzin doprowadzono do wzrostu temperatury do 0°C, po czym dodano 500 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu. Produkt wyekstrahowano octanem etylu; ekstrakty przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany w ten sposób surowy produkt poddano po raz drugi procedurze opisanej powyżej. Uzyskany, w ilości 137,6 g, acetal dietylowy (17a)-3,3-[l,2-etanodiylbis (oksy)]-17-hydroksy-l1-metyleno-19-norpregna5,20-dieno-20-karboksy-aldehydu użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

ii) 130,7 g produktu uzyskanego w poprzednim etapie rozpuszczono w 1307 ml suchego THF. Dodano kwas p-toluenosulfonowy (7,86 ml ln roztworu wodnego) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną wprowadzano po kropli do chłodzonej lodem zawiesiny 27 g wodorku glinowo-litowego w 1000 ml THF. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C reakcję hamowano przez wprowadzenie nasyconego roztworu wodnego siarczanu sodu. Dodano octan etylu i mieszaninę przesączono przez celit. Przesącz przemywano nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez krystalizację uzyskując 62,7 g pożądanego cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (17ct)-l 7-hydroksy-20-(hydroksymetylo)-l 1 -metyleno-19-norpregna-5,20-dien-3-onu.

iii) Roztwór 38,6 g powyższego diolu w mieszaninie 200 ml suchego octanu etylu,

200 ml ortooctanu trimetylu i 1 ml tlenochlorku fosforu mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 1000 ml octanu etylu; dodano 1000 ml wody i jeszcze przez 30 minut kontynuowano mieszanie. Mieszaninę wlano do nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i warstwę wodną ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 47,15 g cyklicznego acetalu 1,2etanodiylowego (17α)-17-acetoksy-20-(hydroksymetylo)-l 1 -metyleno-19-norpregna-5,20dien-3-onu, który stosuje się w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

iv) Roztwór 47,15 g monoestru, uzyskanego w poprzednim etapie, w 80 ml suchej pirydyny oziębiano w łaźni wodnej. Dodano chlorek p-toluenosulfonylu (40 g) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Następnie mieszaninę wlano do 2000 ml wody i uzyskaną zawiesinę mieszano przez 1 godzinę. Produkt zbierano w octanie etylu i fazę wodną ekstrahowano tym rozpuszczalnikiem. Połączone fazy organiczne przemywano nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 55,0 g cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (17a)-17-acetoksy-l 1metyleno-20-[[[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy]metylo]-19-norpregna-5,20-dien-3-onu, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

v) Roztwór 60 g bis(trimetylosiliJo)amidku potasu w 1500 ml suchego THF oziębiano do temperatury -30°C. Dodano roztwór 55 g tosylanu, otrzymanego w poprzednim etapie, w 400 ml THF i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -30°C. Reakcję hamowano przez dodanie 500 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu i mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie produkt wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakty przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej uzyskując 25,42 g δ laktonu kwasu (17a)-3,3-[l,2-etanodiylobis(oksy)]-17-hydroksy-l 1metyleno-19-norchola-5,20-dien-24-owego.

vi) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w etapie ii przykładu I, 5,00 g laktonu uzyskanego w poprzednim etapie przeprowadzono w 3,34 g pożądanego δ laktonu kwasu (17α)-17-hydroksy-11 -metyleno-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-owego.

Przykład V

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IV wytworzono następujące produkty:

a) δ lakton kwasu (17ot)-l 7-hydroksy-19-norchola-4,20-dien-24-owego z estr-4-en-17onu. Temp. topn. 176°C.

187 083

b) δ lakton kwasu (11β, 17α)-17(hydroksy-11((1-propynylo)-19(norchola-4.,20-dien(24owego z (1 1β-1 ((1l~propyny)o)-esr(-4-enll7)Onu. Temp . topn . 212°C ; [ajo²⁰ = -H3,9 ° (c — 1, chloroform).

c) δ lakton kwasu (7α, 17α)(17-hydroksy-7-metylo-3(OksO(19-norchola(4,20(dien(24( owego z cyklicznego '-(acetalu 1,2-etanodiylu) (7α)-7-metyloestr-5(10)-enO(3,17-dionu. Temp. topn. 197°C; [α]ο20 = 0° (c = 1, chloroform).

P r z y k ł a d VI δ Lakton kwasu (17α, 23S)(17(hydroksy-11(metylenO(3(okso-19(norchola-4,20-dieno23- karboksylowego wytworzono z δ laktonu kwasu (17α)-3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)](17hydroksy-1 1(metylenO(19(norchola(5l20(dien-24(Owego (przykład IV, etap v) w następujący sposób:

i) Roztwór 0,506 ml diizopropyloaminy w 15 ml suchego THF oziębiono do temperatury -30°C i dodano po kropli 2,25 ml roztworu n-butylolitu (1,6n roztwór w heksanie). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze -10°C, a następnie oziębiono do temperatury -78°C. Dodano po kropli roztwór 1,23 g wyżej wymienionego steroidu w 15 ml THF i przez 15 minut kontynuowano mieszanie. Dodano jodometan (0,93 ml) i mieszaninę pozostawiono na 2 godziny, aby jej temperatura wzrosła do 0°C. Następnie dodano nasycony roztwór wodny chlorku amonu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,22 g δ laktonu kwasu (17α, 23S)(3,3-[1,2-etknediylobis(oksy)]-17(hydroksy-ΠmetylenO(19(norchola-5,20-dleno-23(karboksylowego, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w etapie ii przykładu I, 1,22 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,67 g δ laktonu kwasu (17α, 23^)-17^-^(^57-11metylenO(3(OksO(l9-norchola-4,20(dleno-23-karboksylowego. Temp. topn. 187°C; [α]ο20 = +92° (c = 1, chloroform).

Przykład VII

Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie VI wytworzono δ lakton kwasu (17α, 23S)-17-hydroksy-11-metyleno-3-okso-24-fenylo-19(norchola-4,20(dieno-23( karboksylowego z δ laktonu kwasu (17a)-3,3-[1,2-etanodiyłobis(oksy)](17(hydroksy-11metylenO(19(norchola-5,20(dlen-24-owego (przykład IV, etap v). Temp. topn. 177°C; βα]^ = +58,8° (c = 1, chloroform).

P r z y k ł a d VIII δ Lakton kwasu (17α,23S)-23-chlorO(17(hydroksy-11(metyleno-3(Okso-19(norchola4,20-dien-24-owego wytworzono z δ laktonu kwasu (17α)(3,3-[1l2-etanodiylobis(oksy)](17( hydroksy-1 1(metyleno-19-norchola(5l20-dien(24-owego (przykład IV, etap v) w sposób następujący:

i) Roztwór 5,04 ml 04z.epropy)oaminy w 75 ml sucmego THF oziębi ono do temperatury -30°C i dodano po kropli 22,5 ml roztworu n-butylolitu (1,6n roztwór w heksanie). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze -10°C i oziębiono do temperatury -78 °C. Wyprowadzono po kropli roztwór 12,3 g wyżej wymienionego steroidu w 120 ml THF i przez 15 minut kontynuowano mieszanie. Uzyskany roztwór przeniesiono w ciągu 5 minut do roztworu 46,2 g tetrachlorku węgla w 150 ml THF, uprzednio oziębionego do temperatury -78°C. Przez 1 godzinę kontynuowano mieszanie. Następnie wprowadzono nasycony roztwór wodny chlorku amonu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 6,12 g (17a, 23S) -23, 25, 25, 25(tetrachloro-3,3-[1,2-eta5ediylobis(okoy)]-1S(hydrekoy-l 1metyle5o-19,26,2S(tri5orcholeota-5,20-die5(24(e5u, 0,24 g δ laktonu kwasu (17α)-23,23dichlore-3,3-[1,2-eta5ediylodio(eksy)]-17-hydrokoy-11(metyle5O(19(5erchola-5,20-Pien(

24- ewege, 0,43 g δ laktonc kwonu (Ha, 23SS[23-chloro-3,3-)r)2-etanod(ylk5)s(okey)]-17hydroksy-1 1-metyle50(19(5erchela 5,20-die5(24(Owego i 0,45 g δ laktonu kwasu (17α, 23R)23 -chloro-3,3 - [ 1,2-eta5ediylodis(okoy)] -17-hydroksy-11 -metyleno-19-5orchola(5,20-die5(24( owego.

187 083 ii) Roztwór 6,12 g (17a, 23S)-23,25,25,25-tetrachloro-3,3-[l,2-etanodiylobis(oksy)]-17hydroksy-11-metyleno-19,26,27-trinorcholesta-5,20-dien-24-onu w 90 ml toluenu i 10 ml diizopropyloetyloaminy ogrzewano przez 1 godzinę pod chłodnicą zwrotną. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu i połączone fazy organiczne przemywano nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką. Po suszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalników uzyskano 4,57 g δ laktonu kwasu (17a, 23S)-23-chloro-3,3-[l,2etanodiylobis(oksy)]-17-hydroksy-11 -metyleno-19-norchola-5,20-dien-24-owego, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

iii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w etapie ii przykładu I, 1,00 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,67 g δ laktonu kwasu (17a, 23S)-23-chloro-17hydroksy-ll-metyłeno-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-owego. Temp. topn. 223°C; [α]ο^2θ +65,7° (c - 1, chloroform).

Przykład IX δ Lakton kwasu (17a, 23R)-23-chloro-17-hydroksy-l l-metyleno-3-okso-19-norchola4,20-dien-24-owego wytworzono z δ laktonu kwasu (17a, 23R)-23-chloro-3,3-[l,2etanodiylobis(oksy)]-l 7-hydroksy-l 1 -metyleno-19-norchola-5,20-dien-24-owego, stosując procedurę analogiczną do przedstawionej w etapie ii przykładu I. Temp. topn. 219°C; [ajo™ ~ +112° (c = 1, chloroform).

Przykład X δ Lakton kwasu (17a)-23,23-dichloro-l7-hydroksy-ll-metyłeno-3-okso-19-norchola4.20- dien-24-owego wytworzono z δ laktonu kwasu (17a, 23S)-23-chloro-3,3-[l,2etanodiyłobis(oksy)]-l 7-hydroksy-l 1-metyleno-19-norchola-5,20-dien-24-owego (przykład VIII, etap ii) w sposób następujący:

i) Roztwór 1,17 ml diizopropyłoaminy w 70 ml suchego THF oziębiono do temperatury -30°C i dodano po kropli 5,16 ml roztworu n-butylolitu (l,6n roztwór w heksanie). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze -10°C, a następnie oziębiono ją do temperatury -78°C. Dodano po kropli roztwór 3,06 g wymienionego powyżej steroidu w 25 ml THF i przez 15 minut kontynuowano mieszanie. W ciągu 5 minut wprowadzono tetrachlorek węgla (22,32 g) i mieszaninę pozostawiono na 15 minut, aby temperatura wzrosła do 0°C. Mieszanie kontynuowano jeszcze przez 15 minut; dodano nasycony roztwór wodny chlorku amonu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczania pozostałego produktu metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 1,71 g δ laktonu kwasu (17a)-23,23-dichloro-3,3-[ 1,2-etanodiylobis(oksy)]-17-hydroksy-11 -metyleno-19-norchola5.20- dien-24-owego.

ii) Stosując procedurę analogiczną do przedstawionej w etapie ii przykładu I, 0,85 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,77 g δ laktonu kwasu (17a)-23,23dichloro-17-hydroksy-l l-metyleno-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-owego. Temp. topn. 230°C; [α]ο^2θ = +80° (c = 1, chloroform).

P r z y k ł a d XI δ Lakton kwasu (17a, 23R)-17-hydroksy-1 l-metyleno-3-okso-19-norchola-4,20-dieno23-karboksylowego wytworzono z cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (17a)-17hydroksy-20-(hydroksymetylo)-11-metyleno-19-norpregna-5,20-dien-3-onu (przykład IV, etap ii) w następujący sposób:

i) Roztwór 7,72 g powyższego diolu w mieszaninie 20 ml suchego THF, 20 ml ortopropionianu trimetylu i 0,18 ml tlenochlorku fosforu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 200 ml wody i wytworzoną zawiesinę mieszano przez 30 minut. Produkt rozpuszczano w octanie etylu i fazę wodną ekstrahowano tym rozpuszczalnikiem. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Z chromatografii kolumnowej uzyskano 6,79 g cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (17a)-20-(hydroksymetylo)-l 1metyleno-17-(1 -oksopropoksy)-19-norpregna-5,20-dien-3-onu.

187 083 ii) Stosując procedurę analogiczną do przedstawionej w etapie iv przykładu IV, δ,79 g steroidu z powyższego etapu przeprowadzono w 8,90 g cyklicznego acetalu 1,2etanodiylowego (17a)-111-net.yleno-20-[ [ [ (4-meiyloffnyll))ulfo nylo] oksyjmetylo] - 17--1 1 oksopropoksy)-19-norpregna-5,20-dien-3-onu, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

iii) Mieszaninę 300 ml suchego dimttoSsyetanu i 32 ml roztworu bis(tril metylosililo)amidku sodu (In roztwór w THF) oziębiono do temperatury -30°C. Wprowadzono po kropli roztwór 4,77 g tosylanu, uzyskanego w poprzednim etapie, w 20 ml dimetoksyetanu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -30°C. Reakcję hamowano przez dodanie 100 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu; mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie dimetoksyetan i THF usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano octanem etylu; ekstrakty przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,48 g δ laktonu kwasu (17a, 23R)-3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)]l17-hydroksy-11lmttyleno-19norcholal5,20ldienOl23lkarboksylowego, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

iv) Stosując procedurę analogiczną do przedstawionej w etapie ii przykładu I, 1,3δ g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,84 g δ laktonu kwasu (17a, 23R)l17hydroksyl11-mttyltno-3-oksOl19-norcholal4,20lditno-23lkarboSsylow'ego. Temp. topn. 198°C; [α-ο²0 = +98,5° (c = 1, chloroform).

Przykład XII δ Lakton kwasu (17a)l17lhydroksyl23lmetylo-11lmetyleno-3lOkso-19-norcholal4,20l dieno^-karboksylowego wytwarzano z cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (17(1)-11metyltnOl20- [[ [(4lmetylofenylo-sulfonylo- oksy- metylo- -Π^ 1 lOksopropoksy)-10-norpregna5,20-ditnl3lOnu (przykład XI, etap ii) w następujący sposób:

i) Mieszaninę 110 ml suchego dimetoksyetanu i 12,8 ml roztworu bis(trimetylosililo)amidku sodu (ln roztwór w THF) oziębiono do temperatury -30°C. Dodano po kropli roztwór 1,91 g wymienionego powyżej tosylanu w 18 ml dimetoksyetanu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -30°C. Dodano po kropli jodometan (1,99 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 2 godziny, aby jej temperatura wzrosła do 0°C. Następnie wprowadzono nasycony roztwór wodny chlorku amonu i dimetoksyetan oraz THF usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano octanem etylu; ekstrakty przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,43 g (100%) 8 laktonu kwasu 117a)-3,3-[l,2’-et£modiylobis(oksy)--17lhydroSsy23lmetylo-l l-metyleoOl19-norchola-5,20-dieno-23lSarbokoylowegOl który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu ii w przykładzie I, 1,43 g steroidu wymienionego powyżej przeprowadzono w 0,95 g 8 laktonu kwasu 117α)-17-hydroSsyl 23lmetyło-l l-metyltno-3-okoo-19-norchola-4,20-dieno-23-karboksylowtgo. Temp. topn. 235°C; [01-020 = +83,7° (c = 1, chloroform).

Przykład XIII

Lakton kwasu 117a--17lhydroksy-l l-metyltno-3lOksOl19-norcholal4,20,22ltrienOl23l karboksylowego wytworzono z 8 laktonu kwasu (17a, 23ίó)-3,3-[l,2-etanodiylobis(])Ssy·)-l17l hydroksy-1 l-mttyIeoOl19-oorchola-δ,20-ditno-23-karbokoylowego (przykład XI, etap iii) w następujący sposób:

i) Roztwór 0,672 ml diizepropz]oamiyy w 20 ml suc hego THF o ziębiono do temd)ratery -30°C i wprowadzono po kropli 3,00 ml roztworu n-butylolitu (l,6n roztwór w heksanie). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze -10°^ a następnie oziębiono ją do 78°C. Dodano po kropli roztwór 1,70 g steroidu wymienionego powyżej w 20 ml THF i przez 15 minut kontynuowano mieszanie. Wprowadzono po kropli roztwór 1,59 g tetrabromku węgla w 8 ml THF i mieszaninę pozostawiono na 2 godziny, aby jej temperatura wzrosła do 0°Ć. Dodano nasycony roztwór wodny chlorku amonu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,93 g 8 laktonu kwasu (170, 23S)l23lbromo-3,3-[l ,2187 083 etanodiylobis(oksy)]-17-hydroksy-11-metyleno-19-norchola-5,20-dieno-23-karboksylowego, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

ii) Roztwór 1,90 g bromosteroidu, uzyskanego w poprzednim etapie, w mieszaninie 38 ml toluenu i 3,8 ml l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszo no nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,38 g δ laktonu kwasu (17a)-3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)j-17-hydroksy-11-metvleno-19norchola-5,20,22-trieno-23-karboksylowego, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

iii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu ii przykładu I, 1,38 g steroidu wymienionego powyżej przeprowadzono w 0,74 g 5 laktonu kwasu (17a)-17-hydroksy-11metyleno-3-okso-19-norchola-4,20,22-trieno-23-karboksylowego. Temp. topn. >230°C; [a] d²⁰ = +68,5° (c = 1, chloroform).

Przykład XIV δ Lakton kwasu (17a, 22R)-22-etylo-17-hydroksy-11-metyleno-3-okso-19-norchola4.20- dien-24-owego wytworzono z acetalu dietylowego (17a)-3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)]17-hydroky-11-metyleno-19-norpregna-5,20-dieno-23-karboksyaldehydu (przykład IV, etap i) w następujący sposób:

i) 6,88 g steroidu wymienionego powyżej rozpuszczono w 69 ml suchego THF. Dodano kwas p-toluenosulfonowy (0,414 ml In roztworu wodnego) i mieszaninę mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną dodawano po kropli do chłodzonej lodem mieszaniny 40 ml roztworu bromku etylomagnezu (3n roztwór w eterze dietylowym) i 100 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, a następnie reakcję hamowano przez dodanie nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu. Produkt ekstrahowano octanem etylu; ekstrakty przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Z chromatografii kolumnowej uzyskano 3,31 g cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (17a, 22R)-l7,22-dihydroksy-11-metyleno-19norchola-5,20-dien-3-onu.

ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu iii przykładu IV, 4,97 g steroidu wymienionego powyżej przeprowadzono w 5,72 g cyklicznego acetalu 1,2etanodiylowego (17a, 22R)-17-acetoksy-22-hydroksy-l l-metyleno-19-norchola-5,20-dien-3onu, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

iii) Roztwór 2,28 g monoestru, uzyskanego w poprzednim etapie, w 16 ml suchej pirydyny chłodzono w łaźni wodnej. Dodano bezwodnik p-toluenosulfonowy (3,27 g) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wlano ją do 320 ml wody i uzyskaną zawiesinę mieszano przez 1 godzinę. Produkt rozpuszczano w octanie etylu i warstwę wodną ekstrahowano tym rozpuszczalnikiem. Połączone fazy organiczne przemywano nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (3,13 g) który stanowił cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy (12a,2)-1)-17-acetoksy- U -metyleno-22-|-(4-tyetylofeoylolsulfonylo]oksy]-19-norchola-5,20-dien-3-onu użyto, jako taki, w następnym etapie.

iv) Stosując procedurę analogiczną do przedstawionej w etapie v przykładu IV, 3,13 g tosylanu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,72 g 8 laktonu kwasu (17a, aaR)-a2etyloG ,3-[ 1,2--tayodiylobiε(ckεy)] -17-hydroksy-11 -uetyl-no-19-nor7hola-5,20-dien-24owego.

v) Stosując procedurę analogiczną do przedstawionej w etapie ii przykładu I, 0,72 g steroidu z poprzedniego etapu prz-prcwadzoyc w 0,44 g 8 laktonu kwasu (17a, 22R)-2a--tylo17^h;^(Trok.s;^^l l-metyl-yo-3-oeεc-l9-yorchola-4,20-diey-24-cwego. Temp. topn. 172°C; [a]o ⁰ = +186° (c = 1, chloroform).

Przykład XV

Lakton kwasu ('3β,1 yα1-3.17-dihydroksy-l l9-norchcla-4,a0-diey-a4cwegc wytworzono z 8 laetcyu kwasu (1)a)-17-hydroeεy-l l-u-tyleyo-3-oeεo-l9-yor7hola4.20- diey-24-cwegc (z przykładu II) w następujący sposób:

187 083

Do roztworu 2,52 g ostatnio wymienionego steroidu w 69 ml suchego diglymu [eter bis(2-metoksyetylowy)] dodano borowodorek sodu (0,522 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po oziębieniu do temperatury 0°C, reakcję przerwano przez dodanie roztworu wodnego kwasu octowego (10%). Uzyskaną mieszaninę wlano do 240 ml wody i produkt ekstrahowano eterem dietylowym. Połączone fazy organiczne przemywano wodą nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując mieszaninę empiryczną produktów redukcji. Izomer 3p-hydroksy wyodrębniano metodą chromatografii kolumnowej uzyskując 0,40 g δ laktonu kwasu (3β, 17a)-3,17-dihydroksy-ll-metyleno-19norchola-4,20-dien-24-owego. Temp. topn. 211°C; [α]ο^2θ = +19,8° (c = 1, chloroform).

Przykład XVI δ Lakton kwasu (3β, 17a)-17-hydroksy-3-metoksy-ll-metyleno-19-norchola-4,20-dien24-owego (a) i δ lakton kwasu (3a, 17a)-17-hydroksy-3-metoksy-ll-metyleno-19-norchola4.20- dien-24-owego (b) wytworzono z cyklicznego acetalu 1,2-etanodiyłowego 17(a)-17hydroksy-20-(hydroksymetylo)-ll-metyleno-19-norpregna-5,20-dien-3-onu (przykład IV, etap ii) w następujący sposób:

i) Roztwór 4,59 g ostatnio wymienionego steroidu w mieszaninie 90 ml metanolu i 4,6 ml 6n kwasu solnego mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, Dodano wodę (90 ml); wytworzoną zawiesinę przesączono i pozostałość przemywano wodą. Po wysuszeniu pozostałości uzyskano 3,86 g (17a)-17-hydroksy-20-(hydroksymetylo)-l 1-metyleno19-norpregna-4,20-dien-3-onu, który, jako taki, użyto w następnym etapie.

ii) Roztwór 3,17 g produktu uzyskanego w poprzednim etapie i 0,176 g kwasu p-toluenosulfonowego w 93 ml acetonu mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono przez dodanie nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i usunięto aceton pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano octanem etylu; ekstrakty przemywano solanką suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,51 g (17^)-2,2-dimetylo-5,ll'-dimetylenospiro[l,3dioksano-4,17'-estr[4]eno]-3'-onu, który, jako taki, użyto w następnym etapie.

iii) Do chłodzonej lodem zawiesiny 1,25 g wodorku glinowolitowego w 50 ml THF dodano po kropli roztwór 2,51 g steroidu uzyskanego w poprzednim etapie w 50 ml suchego THF. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C reakcję przerwano przez wprowadzenie nasyconego roztworu wodnego siarczanu sodu. Dodano octan etylu i mieszaninę filtrowano przez celit. Przesącz zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,53 g mieszaniny, w stosunku 85:15, (3^,17^)-2,2-dimetylo-5,l 1 '-dimetylenospiro[l,3-dioksano-4,17'-estr[4]eno]-3'-olu i (3'a, 17^)-2,2-dimetylo-5,l 1'-dimetylenospiro[l,3-dioksano-4,17'-estr[4]eno]-3'-olu, którą jako taką użyto w następnym etapie.

iv) Roztwór 2,53 g produktu z poprzedniego etapu w mieszaninie 26,4 ml pirydyny i 13,2 ml bezwodnika octowego mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 300 ml wody i wytworzoną zawiesinę mieszano przez 30 minut. Produkt zbierano w octanie etylu i warstwę wodną ekstrahowano tym rozpuszczalnikiem. Połączone fazy organiczne przemywano nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2,73 g mieszaniny, w stosunku 85:15, octanu (3'β, 17'B)-2,2-dimetylo-5,ll'dimetylenospiro[l,3-dioksano-4,17'-estr[4]eno]-3'-olu i octanu (3'a, 17^)-2,2-dimetylo-5,ll'dimetylenospiro[l,3-dioksano-4,17'-estr[4]eno]-3'-olu, którą jako taką użyto w następnym etapie.

v) Stosując procedurę analogiczną do przedśtawionej w etapie i, 2,73 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 2,22 g mieszaniny, w stosunku 6:4, (3β, 17a)-3-metoksy11.20- dimetyleno-19-norpregn-4-eno-17,21 -diolu i (3α, 17a)-3 -metoksy-11,20-dimetyłeno-19norpregn-4-eno-17,21-diolu, którą jako taką użyto w następnym etapie.

vi) Stosując procedurę analogiczną do przedstawionej w etapie iii przykładu IV, w 2,22 g produktu z poprzedniego etapu poddawano acetylowaniu grupy 17-hydroksy uzyskując 1,04 g 17-octanu (3β, 17a)-3-metoksy-ll,20-dimetyleno-19-norpregn-4-eno-17, 21-diolu i 0,75 g 17-octanu (3a, 17a)-3-metoksy-l l,20-dimetyleno-19-norpregn-4-eno-l 7,21 -diolu.

187 083 viia) Stosując procedurę analogiczną do przedstawionej w etapie iv przykładu IV, 1.04 g 17-octanu (33, 17a)-3-metoksy-11,20-dimetyleno-19-norpregn-4-eno-17,21 -diolu przeprowadzono w 1,24 g 17-octanu 21 -(4-metylobenzenosulfonianu) (3β, 17a)-3-metoksy-11,20dimetylen<^^^H^^jn:o^(^r^t^e^r^ia-^,,^(^^cli^^(^^^17,2l-diolu, który jako taki użyto w następnym etapie.

viiia) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu v przykładu IV, 1,24 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,66 g 8 laktonu kwasu (33, 17a)-17hydroksy-3-metoksy-11-metyleno-19-norchola-4,20-dieno-24-owego. Temp. topn. 121°C; [a]o²⁰ = +15,3° (c = 1, chloroform).

viib) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu iv przykładu IV, 0,75 g 17-octanu·' (3a, 17a)-3-metoksy-11,20-dimetyleno-19-norpregn-4-eno-17,21-diolu przeprowadzono w 0,97 g 17-octanu 21-(4-metylobenzenosulfonianu) (3a,17a)-3-metoksy-11,20dimetyleno-19-norpregna-4,20-d.ieno-17,21-diolu, który jako taki użyto w następnym etapie.

viiib) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu v przykładu IV, 0,97 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,53 g δ laktonu kwasu (3a, 17a)-17hydroksy-3-metoksy-11-metyleno-19-norchola-4,20-dien-24-owego.

Temp. topn. 150°C; [a],^ = +76° (c = 1, chloroform).

Przykład XVII δ Lakton kwasu (113, 17a)-11 -etylo-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,9,20-trien-24owego wytwarzano z cyklicznego 3-(acetalu 1,2-etanodiylowego) estra-5(10),9(11)-dieno3,17-dionu w następujący sposób:

i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu i przykładu I, 29,7 g ostatnio wymienionego steroidu przeprowadzono w 42,07 g mieszaniny materiałów wyjściowych i cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (17a)-17-hydroksy-24-trimetylosililoksy-19norchola-5(10),9(11),20-trien-3-onu, którąjako taką użyto w następnym etapie.

ii) Mieszaninę 110 g krzemionki, 9,8 ml nasyconego roztworu wodnego kwasu szczawiowego i 310 ml dichlorometanu mieszano przez 10 minut. Dodano roztwór 42,07 g produktu z poprzedniego etapu w 130 ml dichlorometanu i jeszcze przez 20 minut kontynuowano mieszanie. Wprowadzono wodorowęglan sodu (5 g) i mieszaninę filtrowano przez celit. Pozostałość przemywano octanem etylu i przesącz zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 8,22 g cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (17a)-17,24-dihydroksy-19-norchola5(10), 9(11),20-trien-3-onu.

iii) Do roztworu 8,22 g produktu z poprzedniego etapu w 113 ml dichlorometanu dodano 0,51 ml pirydyny, 1,92 ml 2,2,2-trifluoroacetofenonu i 27,7 ml roztworu wodnego nadtlenku wodoru (30%). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 70 godzin mieszaninę reakcyjną wlano do 300 ml wody. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem; połączone fazy organiczne przemywano wielokrotnie nasyconym roztworem wodnym tiosiarczanu sodu i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Z chromatografii kolumnowej uzyskano 3,26 g cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (5a,10a,17a)5,10-epoksy-17,24-dihydroksy-19-norchola-9( 11 ),20-dien-3 -onu.

iv) Do mieszaniny 3,26 g steroidu wymienionego powyżej i 0,47 g kompleksu bromek miedzi(I)-siarczek dimetylu w 78 ml suchego THF, oziębionej do temperatury -20°C, wprowadzono po kropli 16 ml roztworu bromku etylomagnezu (3n roztwór w eterze etylowym). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze -20°C, reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu. Produkt ekstrahowano octanem etylu; ekstrakty przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodowym i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,05 g cyklicznego acetalu 1,2-etanodiylowego (5a, 113, 17a)-11-etylo5,17.24-trihydroksv-19-norchoIa-9,20-dieno-3-onu, który jako taki użyto w następnym etapie.

v) Stosując recepturę analogiczną do opisanej dla etapu ii przykładu I, 3,05 g steroidu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 1,38 g (113, 17a)-11-etylo-17,24-dihydroksy-19norchola-4,9,20-trien-3-onu.

vi) Do roztworu 23,1 g dichromianu pirydyny w 84 ml suchego dimetyloformamidu wprowadzono roztwór 1,38 g produktu z poprzedniego etapu w 35 ml tego samego rozpuszczalnika. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej, a następnie wlano do 1200 ml wody. Produkt ekstrahowano octanem metylu; połączone ekstrakty przemywano wodą (3 razy) i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniej16

187 083 szonym ciśnieniem. Z chromatografii kolumnowej uzyskano 0,78 g 8 laktonu kwasu (11 β,

17α)-11-etylo-17-hydrokoy-3-okso-19(5orchola(4,9,20-trie5-24(OweFe. Temp. topn. 207°C;

[α]]2° = -185° (c = 1, chloroform).

Przykład XVIII δ Lakton kwasu (1Sα)(1S(hyProkoy-3-okso~19-nerchola-4,20,22(trie5(24(ewege wytworzono z acetalu dietylewego (1Sα)(3,3-[1,2(etanodiylobis(eksy)](17-hydroksy-19(norβregna5,20(die5O(20-karbeksyaldehydUl w jego postaci wytworzonej z cyklicznego '-(acetalu 1,2eta5oPiylu)eotr-5-eno-3,17-dio5u, przez zastosowanie procedury analogicznej do opisanej dla etapu i przykładu IV, w następujący sposób:

i) 16,30 g acetalu PletyleweFe (Πα)-','^ 1,2-etanodiylobis(oksy)]-1S(hyProksy-19nerβreFna(5,20(diene(20-kkrboksyaldehydu rozpuszczono w 180 ml suchego THF. Dodano kwas β-toluenosulfe5owy (1,10 ml 1n roztworu wodnego) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Wprowadzono nasycony roztwór wodny wodorewęFlk( nu sodu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 12,5' g (17^-3,3-11,2-etanodiylobis(oksy)](17-hydreksy-19-5erpreg5a-5l20-die5e-20( kkrboksyaldehydUl który jako taki użyto w następnym etapie.

ii) Do chłodzonego lodem roztworu 2,0 g produktu z poprzedniego etapu w mieszaninie '0 ml dichlorometanu i 4,4 ml pirydyny dodano chlerotrimetylooila5 (',4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie wlano do nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu. Produkt ekstrahowano dichlorometanem; ekstrakty przemyto solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,59 g (1Sk)-3,3-[1,2-etanediylobis(oksy)]-17(trimetyleslhleksy(19( nerβreg5a-5,20-diene-20(kardokoyaldehypu, który jako taki użyto w następnym etapie.

iii) Roztwór 1 ,'2 ml diizoβreβylekmmy w 45 ml suchego THF ozięiono do temperatury -'0°C i wprowadzono po kropli 6,10 ml roztworu n-butylolitu (1,6n roztwór w heksanie). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze -10°C, a następnie oziębiono do temperatury -78°C. Dodano po kropli octan t-butylu (1,28 ml) i przez '0 minut kontynuowano mieszanie. Wprowadzono po kropli roztwór 2,07 g produktu z poprzedniego etapu w 8 ml THF i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 2,5 godziny. Dodano nasycony roztwór wodny chlorku amonu, po czym ekstrahowano produkt octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 0,52 g (17α,22S)-3,3-[1,2-etanoPiyle( bistyksy)] (22-hydroksy-trimetylosililekoy-19(5orchela-5,20-die5(24-ia5u 111 cdimetyloetylu i 2,02 g (1Sα,22R)-',3-[l,2(eta5ediylebio(oksy)]-22-hydroksy-1S-trimetylesililokoy(19norchola(5,20(dlen-24(lanu 1,1(dimetyleetylu.

iv) Do roztworu 2,02 g produktu głównego z poprzedniego etapu w 1,4 ml suchego metanolu i 12,3 ml suchego THF dodano sproszkowany wodorotlenek potasu (0,546 g). Po ' godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zobojętniono przez dodanie roztworu wodnego kwasu octowego (50%), wlano do 150 ml wody i ekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 0,503 g 8 laktonu kwasu (lSα)(3,'-[1,2-eta5ediylobis(okoy)](17(hydroksy(19-5orchela5.20.22- trle5-24(ewege i 0,255 g δ laktonu kwasu (17α, 22R)-3,'([1l2(etanedlylobio(okoy)]17.22- Pihydroksy-19(nerchola-5,20(die5-24-ewego.

v) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu ii przykładu I, 0,453 g produktu głównego z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,402 g δ laktonu kwasu (17α)-17hyProksy(3(OksO(19-5orch))la-4,22),22-trien-24-ewege. Temp. topn. >250°C; [α]ο2° = -29,6° (c = 1, chloroform).

Przykład XIX

Lakton kwasu (17a, 22R)(17,22(dihyPreksy(3-ekse-19-5orcholk-4,20-Pie5-24-eweFo wytworzono z 8 laktonu kwasu (17a, 22R)-3,3-[l ,2-etarl))diyledio(okoy)]-17,22-dihydreksy19-5orcholk-5,20(die5-24-eweFo (przykład XVIII, etap iv), stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu ii przykładu I. Temp. topn. 235°C.

187 083

Przykład XX δ Lakton kwasu (17α, 22S)-17,22-dihydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-owego wytworzono z (17a,22S)-3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)]-22-hydroksy-17-trimetylosililoksy-19norchola-5,20-dien-24-ianu 1,1-dimetyloetylu (przykład XVIII, etap iii) w następujący sposób:

i) Do roztworu 2,15 g ostatnio wymienionego steroidu w 1,5 ml suchego metanolu i 13 ml suchego THF dodano sproszkowany wodorotlenek potasu (0,580 g). Po mieszaniu przez 75 minut w temperaturze -pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do 150 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne od rzucono; fazę wodną zakwaszono (do pH 3) roztworem wodnym kwasu octowego (50%), a następnie ekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty dichlorometanowe suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,20 g kwasu (17a,22S)-3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)]-17,22dihydroksy-19-norchola-5,20-dien-24-owego, który jako taki użyto w następnym etapie.

ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu ii przykładu I, z wykorzystaniem THF jako rozpuszczalnika, 1,20 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,455 g δ laktonu kwasu (17a,22S)-ł7,22-dihydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24owego. Temp. topn. 229°C; [a];^ = +58,4° (c = 1, chloroform).

P r z y k ł a d XXI δ Lakton kwasu (17α)-23-bromo-17-hydroksy-β-okso-19-norchola-4,2θ,22-trien-24owego wytworzono z δ laktonu kwasu (17a)-3,3-[L2--etair^(^ciiyloł)i:^(c^k^:^y')j- 17-hydroksy-19norchola-5,20-dien-24-owego, który wytworzono stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie IV, w następujący sposób:

i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu i w przykładzie XIII, 10,05 g laktonu wymienionego powyżej przeprowadzono w 4,17 g δ laktonu kwasu (17a)-23,23dibromo-3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)]-17-hydroksy-19-norchola-5,20-dien-24-owego.

ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu ii w przykładzie XIII, 4,17 g steroidu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 1,30 g δ laktonu kwasu (17a)-23-bromo3,β-[1,2-etanodiylobis(oksy)]- 17-hydrcksy-19-norchola-5,20,22-trien-24-owego.

iii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu ii w przykładzie 1, 1,38 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 1,17 g δ laktonu kwasu (17a)-23-bromo-17hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20,22-trien-24-owego. Temp. topn. 209°C; [α]d^ = -74,1° (c = 0,5, chloroform).

Przykład XXII δ Lakton kwasu (170)) 17-hydroksy-3-okso-19-norchoła-4,6,20-trien-24-owego wytworzono z (170)-3-^0^)---24-11-0161^-108111^87-19-norchola-3,5,20-trien-17-olu (przykład I, etap i) w następujący sposób:

i) Do mieszaniny zawierającej 8,2 g tetrachloro-1,4-benzochinonu, 18 ml metanolu, 43 ml dichlorometanu, 1,0 ml wody, 1,7 ml kwasu octowego i 0,18 ml pirydyny, podczas silnego mieszania, dodano roztwór 11,4 g wyżej wymienionego steroidu w 20 ml dichlorometanu. Po 75 minutach mieszania wprowadzono roztwór 3,25 g wodorotlenku sodu i 3,25 g podsiarczyru sodu w 50 ml wody i przez 30 minut kontynuowano mieszanie. Produkt ekstrahowano dichlorometanem; połączone fazy organiczne przemywano roztworem wodnym wodorotlenku sodu (2n roztwór), wodą i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia kolumnowa dostarczyła 2,39 g (17α)-17,24dihydroksy-19-rorchola-4,6,20-trien-β-onu.

ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu vi w przykładzie XVII, 2,39 g steroidu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 1,70 g δ laktonu kwasu (17a)-17-hydroksy3-okso-19-norchola-4,6,20-trier-24-owego. Temp. topn. 230°C; [0^0 = -94,8° (c = 1, chloroform).

Przykład XXIII δ Lakton kwasu (7a, 17α)-17-hydroksy-7-metylo-3-oksę-19-norchola-5(1O),20-dier-24owego wytworzono z 3-(acetalu dimetylowego) (7a]-7-metyloestr-5(10]-eno-β,17-dionu w następujący sposób:

i) Stosując proąedurę enalogiczno do ną idanej dla etadu i ta przykładzie I, 30,0 g 00t0tnio wymienionego steroidu urzeurowadzorę w 45,1 g mieszaniny materiałów wyjściowych

187 083 i acetalu dimetylowego 17α,17α)-17lhydrokoy-7-metylo-24-trimetylosililoksyl19lnorcholaδ(10)l20-dienl3-ooUl którą jako taką użyto w następnym etapie.

ii) Do chłodzonego lodem roztworu 45,1 g steroidu z poprzedniego etapu w 128 ml THF dodano 256 ml roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (1o roztwór w THF). Mieszaninę reakcyjną, mieszano przez 45 minut w temperaturze 0°C, a następnie wlano do 2 1 wody. Produkt ekstrahowano octanem etylu; połączone, fazy organiczne przemywano wodą, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Z oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 15,55 g acetalu dimetylowego (7α,17α)l17,24ldihydrokoyl7-metylOl19-oorcholaδ(l0),20-dito-3lOou.

iii) Mieszaninę 200 ml dichlorometanu i 40 ml pirydyny oziębiono w łaźni wodnej. Ostrożnie wprowadzono tlenek chromuj) (24,8 g) i przez 10 minut mieszano mieszaninę. Dodano roztwór 7,0 g produktu z poprzedniego etapu w mieszaninie 1 ml pirydyny oraz 250 ml dichlorometanu i przez 1 godzinę mieszano mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej. Następnie wlano ją do roztworu wodnego wodorosiarczynu sodu (10%) i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Z oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 5,47 g δ laktonu kwasu (7α, 17α)- l7lhydroksyl3,3-dimttoksyl7-mttylo-19lOorcholα-δ(10),20-dito-24lOwego.

iv) Do roztworu 1,3δ g produktu z poprzedniego etapu w 27 ml etanolu dodano roztwór 0,070 g dwuwodzianu kwasu szczawiowego w 7 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 30°C. Dodano trietyloaminę (1 ml) i wlano mieszaninę do nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu. Produkt ekstrahowano octanem etylu; połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 1,03 g δ laktonu kwasu (7α, 17α--17lhydrokoy-7lmetylOl3-okoo-19l0orcholal5(10-l20dienl24lowego. Temp. topn. 77°C; [α-ο - +53° (c = 1, chloroform).

Przykład XXIV δ Lakton kwasu (11β, 17α)l17lhydroksy-3-(hydroksyimino)-11l(1-propynylo--19l oorcholal4,20-dieo-24-owego wytworzono z δ laktonu kwasu (^β, 17α)l17lhydroksy-3lOkoo11l(1lpropynylo)-19lOorcholal4l20-dieOl24-owego (patrz przykład II) w następujący sposób:

Do roztworu 1,95 g powyższego laktonu w 8,5 ml pirydyny dodano 3,80 g chlorowodorku hydroksyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie wlano do 150 ml wody. Produkt ekstrahowano dichlorometanem; połączone fazy organiczne przemywano wodą, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej uzyskano 1,94 g δ laktonu kwasu (11β, 17α-l17-hydroSsy-3-(hγdroksyimmo)-11l(1lpropyoylo-19-norchola-4,20-dieo-24-owegOl jako mieszaninę, w stosunku 45:55, epimerów E/Z. Temp. topn. >250°C; = +173,6° (c = 0,5, chloroform).

Przykład XXV δ Lakton kwasu (3El11βl17α)l3l1acttoksyimmo)l17lhydroksy-11lmttylo-19-oorcholal

4,20-ditOl24lOwtgo (a) i δ lakton kwasu (3Z, 11β, 17α)l3l(acetokoyimmo--17lhydroksy-11metylo-19-norchola-4l20-ditnl24lOwego (b) wytworzono z δ laktonu kwasu (11β, 17α)-17hydroSsyl1 1-metylo-3-okoOl19l0orcholal4,20ldien-24lOwego (patrz przykład II) w następujący sposób:

Do roztworu 2,4 g powyższego laktonu w 12 ml pirydyny dodano 5,04 g chlorowodorku hydroksyloaminy. Następnie mieszaninę reakcyjną' mieszano przez 4 godziny w temperaturze 80°C. Po ostudzeniu mieszaninę wlano do 150 ml wody chłodzonej lodem i mieszano przez 30 minut. Wytworzoną zawiesinę przesączono; pozostałość dokładnie przemyto wodą i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Produkt zbierano w mieszaninie 24 ml pirydyny i 12 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie wlano do 800 ml wody chłodzonej lodem. Powstały osad zbierano i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia kolumnowa uzyskanego w ten sposób produktu stałego dostarczyła 0,85 g δ laktonu kwasu (3E, 11β, Πα)^187 083 (acetekoyimino)-17-hydroksy-11(metylo- 19-norchola-4,20(pien(24-ewego, emm. . tt^oDm 194°C; [o]d²0 = +63,6° (c = 1, chloroform), i 0,29 g δ laktonu kwasu ('Z,11β,17α)('(acetoksyimino)-17-hydroksy-11-metyke-19-5erchela(4,2(2(pie5(24-owego. Temp. topn. 182°C; [α]^ = +122,3° (c = 1, chloroform).

Przykład XXVI δ Lakton kwasu (17α,2'Z)-17l24-dlhyPrekoy-11(metylene('(Okso-19(5orτhela(4,20,2'( trie5e(23(kardeksylowego wytwer5e5e z δ laktonu kwasu (17α)(','-[1,2(etknepiylobio(oksy)]-17-hydroksy-11(metyle5o-19(norchola-5,20(dle5-24(Owege (przykład. IV, etap v) w następujący sposób:

i) Roztwór 1,68 ml dii5epropyleammy w 24 ml suchego THF oziębiono do temperatury ~30'°C i dodano po kropli 7,5 ml roztworu n-butylolitu (1,6n roztwór w heksanie). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze -W^, a następnie oziębiono do temperatury (789C. Wprowadzono po kropli roztwór 1,64 g wymienionego wyżej steroidu w 20 ml THF i przez 15 minut kontynuowano mieszanie. Dodano mrówczan etylu (2,24 ml) i mieszaninę pozostawiono na 2 godziny, aby jej temperatura wzrosła do 0°C. Wprowadzono nasycony roztwór wodny chlorku amonu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,09 g δ laktonu kwasu (17α, 23Z)(3,'-[1,2(etk5ediylobio(okoy)]-17l24(dlhydrekoy11-metyleno-19-norchola-5,20,2'-triene-2'(karboksylewege, który bez dodatkowego oczyszczania użyto w następnym etapie.

ii) Stosując recepturę analogiczną do opisanej dla etapu ii w przykładzie I, 2,09 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,39 g δ laktonu kwasu (17α,2'Z)(17l24(pihyprokoy(1 1(metyle5o-'(ekse(19(norτhola(4,20,2'-trie5e(2'(kardeksylewege. Temp. topn. >105°C, rozkłada się.

Przykład XXVII δ Lakton kwasu (17α, 2'Xi)(17-hydreksy-11-metyle5o-',24-Piokoe(19,26,27( tri5orchelesta(4,20-Pleno-23-kardeksylowege wytworzono z δ laktonu kwasu (17α)-3, '-U^eta5odiylobis(oksy)] -17-hydroksy-11 -metyleno-19(5erτhola-5,20-dle5(24-owege (przykład IV, etap v) w następujący sposób:

i) Roztwór 1,26 ml diizopropyloaminy w 18 ml suchego THF oziębiono do temperatury -30°C i dodano po kropli 5,6' ml roztworu n-butylolitu (1,6n roztwór w heksanie). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze -10°C, a następnie oziębiono do temperatury -78°C. Wprowadzono po kropli roztwór 1,2' g wymienionego powyżej steroidu w 16 ml THF i przez 15 minut kontynuowano mieszanie. Dodano chlorek acetylu (0,852 g) i mieszaninę pozostawiono na 2 godziny, aby jej temperatura wzrosła do 0°C. Wprowadzono nasycony roztwór wodny chlorku amonu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,10 g δ laktonu kwasu (17α, 23Xi)-3,3([1,2-etk5ediylobis(eksy)]-17( hydroksy-11 -metyleno^-okso-19,26l27(trlnercholeotk(5,20(die5e(23(kardokoyłeweFel który' bez dodatkowego oczyszczania użyto w następnym etapie.

ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej dla etapu ii w przykładzie I, 2,10 g produktu z poprzedniego etapu przeprowadzono w 0,'3 g 8 laktonu kwasu (l7k,2'Xl)-17( hydroksy-11 -metylerto-3..24-diokso-19l26,2S(tri5erτhelesta(4,20(dienO(23-kkrbekoylewego. Temp. topn. 190°C.

Przykład XXVIII s Lakton kwasu (11β, 17α)(17-hyPreksy-l l-metylO('(Okoe-19(5orcholk(4,20-diene-24kardekoyloweFe wytworzono z cyklicznego '-(acetalu 1,2-eta5ediylowego) i 2-bremO(6trimetyIosililoksy-l-hekoe5Ul jak przedstawiono w zarysie w przykładzie I. Temp. topn. 230,1°C.

Przykład XXIX

Zdolności wiązania się z receptorem związków według wynalazku.

Powinowactwo związków według wynalazku do progesteronu mierzono dla cytoplazmatycznych receptorów progesteronu, występujących w komórkach ludzkiego nowotworu piersi (komórki MCFH, czas inkubacji 16 godzin, temperatura 4°C) i porównywano z powi20

187 083 nowactwem (16a)-16-etylo-21-hydroksy-19-norpregn-4-eno-3,20-dionu (według procedury opisanej przez E.W. Berginka i innych, J. Steroid Biochem., Vol. 19, str. 1563-1570 (1983 r.)).

Powinowactwo związków według wynalazku do glikokortykosteroidów mierzono dla receptorów glikokortykosteroidów, występujących w nienaruszonych komórkach ludzkiego szpiczaka mnogiego (komórki IM-9, czas inkubacji 1 godz., temperatura 37°C) i porównywano z powinowactwem deksametazonu (według procedury opisanej przez H.J. Kloosterboera i innych, J. Steroid Biochem., Vol. 31, str. 567-571 (1988 r.)).

W tabeli 1 podano zdolności wiązania się związków według wynalazku z receptorem progesteronu (PR) i z receptorem glikokortykosteroidu (GR) oraz ich stosunek (PR/GR).

Claims (5)

1. Steroidy z grupą 17-spirometylenolaktonową. lub laktolową o wzorze 1, w którym Ri oznacza O, (H,H), (H,OR) lub NOR, przy czym R jest wybrany spośród H, (1-6C)alkilu i (1-6C)acylu; R2 oznacza H lub (1-6C)alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem; R2- oznacza H; albo R2, razem z R2 oznaczają grupę (1-6C)alkilidenową lub grupę (2-6C)alkenylidenową; albo R2' razem z R3 oznaczają wiązanie; R3 oznacza H, jeśli razem z R2 nie oznacza wiązania; R4 oznacza (1-6C)alkil; jeden spośród R5 i Re oznacza wodór, a drugi oznacza metyl; X oznacza grupę (Cltyln albo (CnH2n-2). gdzie n oznacza 2 lub 3, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, chlorowcem, (1-6C)alkilem, (1-6C)acylem, (7-9C)fenyloalkilem; Y oznacza O lub (H,OH); a linie przerywane wskazują ewentualne wiązania, przy czym co najmniej jedno z wiązań 4-5, 5-10 i 9-10 stanowi wiązanie podwójne.

2. Steroid według zastrz. 1, w którym R1 oznacza O; R4 oznacza metyl, Y oznacza O, a n w grupie X oznacza 2.

3. Steroid według zastrz. 1, którym jest δ-lakton kwasu (11β, 17a)-11-etylo-17-hydroksy-3-okso-19-norchola-4,20-dien-24-owego albo 5-lakton kwasu (11β, 17α)-17-hydroksy-3 -okso-11 -(1 -propynylo)-19-norchola-4,20-dien-24-owego.

4. Sposób wytwarzania steroidów o wzorze 1, w którym R1 oznacza O, (H,H), (H,OR) lub NOR, przy czym R jest wybrany spośród H, (1-6C)alkilu i (1-6C)acylu; R2 oznacza H lub (1-6C)alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem; R2 oznacza H; albo R2 razem z R2 oznaczają grupę (1-6C)alkilidenową lub grupę (2-6C)alkenylidenową; albo R2- razem z R3 oznaczają wiązanie; R3 oznacza H, jeśli razem z R2· nie oznacza wiązania; R4 oznacza (1-6C)alkil; jeden spośród R5 i Re oznacza wodór, a drugi oznacza metyl; X oznacza grupę (CH2)n albo (CnH2n-2). gdzie n oznacza 2 lub 3, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, chlorowcem, (1-6C)alkilem, (1-6C)acylem, (7-9C)fenyloalkilem; Y oznacza O lub (H,OH); a linie przerywane wskazują ewentualne wiązania, przy czym co najmniej jedno z wiązań 4-5, 5-10 i 9-10 stanowi wiązanie podwójne, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym Rr oznacza O, (H,H) lub (H,OR), przy czym R jest wybrany spośród H, (1-6C)alkilu i (1-6C)acylu lub jego chronionej pochodnej; R2 oznacza H lub (1-6C)alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem; R2- oznacza H; lub R2 razem z R2 oznaczają grupę (1-6C)alkilidenową lub grupę (2-6C)alkenylidenową; lub R2· razem z R3 oznaczają wiązanie; R3 oznacza H, jeśli razem z R2· nie oznaczają wiązania; R4 oznacza (1-6C)alkil; jeden spośród R5 i Rć oznacza wodór, a drugi oznacza metyl; każdy Q niezależnie jest wybrany spośród H, (1-6C)alkilu i (7-9C)fenyloalkilu; n oznacza 2 lub 3; L oznacza grupę opuszczającą; a linie przerywane wskazują ewentualne wiązania, przy czym co najmniej jedno z wiązań 4-5, 5-6, 5-10 i 9-10 oznacza wiązanie podwójne, przeprowadza się na drodze cyklizacji, katalizowanej przez zasadę, w steroid z grupą 17-spirometylenolaktonową, następnie ewentualnie przeprowadza się alkilowanie, fenyloalkilowanie, acylowanie, chlorowcowanie, po czym ewentualnie dehydrohalogenację i/lub redukcję do związku, w którym Y oznacza (H,OH), a następnie usuwa się ewentualnie obecną grupę ochronną, po czym ewentualnie przeprowadza się konwersję związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza O, w odpowiedni związek, w którym R1 oznacza NOR, określone jak^uprzednio.

5. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera steroid o wzorze 1, w którym Ri oznacza O, (H,H), (H,OR) lub NOR, przy czym R jest wybrany spośród H, (l-6C)alkilu i (1-6C)acylu; R2 oznacza H lub (1-6C)alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem; R2· oznacza H; albo R2 razem z R2 oznaczają grupę (1-6C)alkilidenową lub grupę (2-6C)alkenylidenowąj albo R2- razem z R3 oznaczają wiązanie; R3 oznacza H, jeśli razem z R2 nie oznacza wiązania; R4 oznacza (1-6C)alkil; jeden spośród R5 i Re oznacza wodór,

187 083 a drugi oznacza metyl; X oznacza grupę (CH2)n albo (C_nH2n-2), gdzie n oznacza 2 lub 3, która jest ewentualnie podstawiona grupą, hydroksylową, chlorowcem, (1-6C)alkilem, (1-6C)acylem, (7-9C)fenyloalkilem; Y oznacza O lub (H,OH); a linie przerywane wskazują ewentualne wiązania, przy czym co najmniej jedno z wiązań 4-5, 5-10 i 9-10 stanowi wiązanie podwójne.