SK5192003A3 - 17alpha-Fluoroalkyl steroids, method for producing the same and pharmaceutical compositions containing said compounds - Google Patents
17alpha-Fluoroalkyl steroids, method for producing the same and pharmaceutical compositions containing said compounds Download PDFInfo
- Publication number
- SK5192003A3 SK5192003A3 SK519-2003A SK5192003A SK5192003A3 SK 5192003 A3 SK5192003 A3 SK 5192003A3 SK 5192003 A SK5192003 A SK 5192003A SK 5192003 A3 SK5192003 A3 SK 5192003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- trifluoromethyl
- pentafluoroethyl
- group
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- -1 fluoroalkyl steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- VMNRNUNYBVFVQI-QYXZOKGRSA-N (5s,8s,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 VMNRNUNYBVFVQI-QYXZOKGRSA-N 0.000 claims description 2
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 claims description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 2
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 43
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 29
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethyl iodide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)I UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- RKALSSDGCWGKHQ-UMWWKMARSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-trimethylsilyloxy-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1[C@@H](O[Si](C)(C)C)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 RKALSSDGCWGKHQ-UMWWKMARSA-N 0.000 description 3
- ISJVDMWNISUFRJ-HKQXQEGQSA-N (5s,8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C=CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 ISJVDMWNISUFRJ-HKQXQEGQSA-N 0.000 description 3
- ISJVDMWNISUFRJ-UHFFFAOYSA-N 5alpha-androstan-2-en-17-one Natural products C1C=CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 ISJVDMWNISUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N epiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- IHFREKJAIFEZMQ-ARTWWJDJSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s)-7,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 IHFREKJAIFEZMQ-ARTWWJDJSA-N 0.000 description 2
- RHMXJSWKQJYEOA-VXNCWWDNSA-N (8r,9s,13s,14s)-3,3-dimethoxy-13-methyl-1,2,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2C(CCC(C3)(OC)OC)=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C RHMXJSWKQJYEOA-VXNCWWDNSA-N 0.000 description 2
- CCCIJQPRIXGQOE-XWSJACJDSA-N 17beta-hydroxy-17-methylestra-4,9,11-trien-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C=C2 CCCIJQPRIXGQOE-XWSJACJDSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007310 Ruppert alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N 0.000 description 1
- QTVYUZHZWRAGFS-GBPMOCDDSA-N (8R,9R,10S,13S,14S)-13-ethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-hexadecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CC)CC2 QTVYUZHZWRAGFS-GBPMOCDDSA-N 0.000 description 1
- BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androst-4-ene-3,17-dione Natural products OC1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FKTXDTWDCPTPHK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical group FC(F)(F)[C](F)C(F)(F)F FKTXDTWDCPTPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- PQVPDLBAPGMJOV-BJKVGIJDSA-N FCC1C[C@H]2CC[C@H]3[C@@H](CCC4=CC(CC[C@H]34)=O)[C@@H]2C1 Chemical compound FCC1C[C@H]2CC[C@H]3[C@@H](CCC4=CC(CC[C@H]34)=O)[C@@H]2C1 PQVPDLBAPGMJOV-BJKVGIJDSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006341 heptafluoro n-propyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NSBNSZAXNUGWDJ-UHFFFAOYSA-O monopyridin-1-ium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C1=CC=[NH+]C=C1 NSBNSZAXNUGWDJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- NCMZQTLCXHGLOK-ZKHIMWLXSA-N prasterone acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 NCMZQTLCXHGLOK-ZKHIMWLXSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
- C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
- C07J71/0063—Nitrogen and oxygen at position 2(3)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0073—Sulfur-containing hetero ring
- C07J71/0078—Sulfur-containing hetero ring containing only sulfur
- C07J71/0084—Episulfides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
17a-Fluóralkylsteroidy, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú a ich použitie
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka 17a-fluóralkylsteroidov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú. Zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú androgénnou aktivitou.
Doterajší stav techniky
17-Perfluóralkylované zlúčeniny estránového a 13-etylgonánového radu sú známe. 17p-Hydroxy-17a-trifluórmetylestr-4-en-3-ón, 17p-hydroxy-17a-trifluórmetylestra-4,9-dien-3-ón a 17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-estra-4,9,ll-trien-3-ón, 13-etyl-17p-hydroxy-17a-tri fluórmetylgon-4-en-3-ón, 13-etyl-17p-hydroxy-17a-trifluórmetylgona-4,9-dien-3-ón a 13-etyl-17p-hydroxy-17a-trifluórmetyi-gona-4,9,1l-trien-3-ón sa opisujú v Sci. China, Ser. B: Chem., 40 (3), 294-301 (1997), CN 94/11218 alebo Bioorg. Med.
Chem. Lett., 5 (17), 1899-1902 (1995). Zlúčeniny sa vyznačujú gestagénnou aktivitou. 17p-Hydroxy-17a-trifluórmetylandrost-4-en-3-ón sa opisuje v dokumente WO 93/13122 ako medziprodukt. 17-Pentafluóretylalkylované steroidy estránového alebo androstánového radu zatial známe nie sú.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje 17a-fluóralkylsteroidy všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,
R2 znamená hydroxyskupinu, skupinu OC(O)-R20 alebo OR21, pričom
R a R znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti,
R3 znamená zvyšok všeobecného vzorca CnFmH0, pričom n = 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, m > 1, a m + o = 2n + 1,
R4 a R5 znamenajú v každom prípade atóm vodíka, spoločne znamenajú dvojitú väzbu alebo metylénový mostík,
R5 a R6 znamenajú každý atóm vodíka, spoločne znamenajú dvojitú väzbu alebo metylénový mostík,
STEROID predstavuje steroidný ABC kruhový systém parciálnych vzorcov A, B, C, D, E a F:
pričom ďalšia dvojitá väzba sa dá nájsť v A a C v 1,2-polohe a jedna alebo dve ďalšie dvojité väzby sa dajú nájsť v B v 8,9-polohe a 11,12-polohe,
R7 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
| X | znamená atóm iminoskupinu, | kyslíka, dva | atómy vodíka | alebo hydroxy- | |
| R8 | znamená skupinu, | atóm | vodíka, metylovú skupinu | alebo etylovú | |
| R9 | znamená | atóm | vodíka alebo | atóm halogénu | alebo spoločne |
s R10 predstavuje dvojitú väzbu,
R10 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo spoločne s R5 predstavuje dvojitú väzbu,
R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, nitrilovú skupinu, hydroxymetylénovú skupinu alebo formylovú skupinu,
R12 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo nitrilovú skupinu,
R11 a R12 okrem už uvedených významov spoločne znamenajú metylénový mostík,
R13 znamená atóm vodíka alebo spoločne s R1 znamená dvojitú väzbu,
R14 a R15 spoločne znamenajú dvojitú väzbu, oxiránový kruh, tiiránový kruh, [2,3-c]oxadiazolový kruh, [3,2-c]izoxazolový kruh alebo (3,2-c]pyrazolový kruh,
Y znamená atóm kyslíka alebo atóm dusíka, a vlnovky pri R7, R8, R11, R12, R13, R14 a R15 znamenajú, že tieto substituenty môžu byť v a- alebo β-pozícii a nasledovné zlúčeniny sú vylúčené:
17β-1ηγύΓθχγ-17α-^ϊΓ luórmetylandrost-4 -en-3-ón, 17β-1·ιγάτοχγ-17α-ίτίΓ luórmetylestr-4-en-3-ón, 17β-ύγάτοχγ-17α-ίτίΓluórmetylestra-4, 9-dien-3-ón, 17β-ύγύηοχγ-17α-ίτίΓluórmetylestra-4 , 9, ll-trien-3-ón, 13-θίγ1-17β-ύγύΓθχγ-17a-trifluórmetylgon-4-en-3-ón, 13-etyl-173-hydroxy-17a-trifluórmetylgona-4,9-dien-3-ón, a 13-Θίγ1-17β-ύγάΓθχγ-17α-ίΓίίluórmetylgona-4, 9, ll-trien-3-ón.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú androgénnou aktivitou.
Na účely tohto vynálezu sa „alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka definuje ako alkylový zvyšok s rozvetveným alebo priamym reťazcom obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka. Ako príklady sa dajú uviesť metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina alebo terc-butylová skupina.
Na účely tohto vynálezu sa „alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka definuje ako alkylový zvyšok s rozvetveným alebo priamym reťazcom obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka. Ako príklady sa dajú uviesť metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, izopentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-metylpentylová skupina, 3-metylpentylová skupina, 2,2-dimetylbutylová skupina,
2,3-dimetylbutylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina alebo undecylová skupina.
Podľa predkladaného vynálezu znamená uvedená „cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka monocyklickú alebo bicyklickú skupinu, ako sú napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentyiová skupina alebo cyklohexylová skupina.
Na účely tohto vynálezu sa termín „arylová skupina definuje ako substituovaný alebo nesubstituovaný arylový zvyšok so 6 až 15 atómami uhlíka, napríklad fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, ako je halogénfenylová skupina alebo nitrofenylová skupina, alebo naftylová skupina.
Na účely tohto vynálezu sa termín „arylalkýlová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti definuje ako alkylový zvyšok substituovaný arvlovým zvyškom, ktoré majú spolu 7 až 15 atómov uhlíka, pričom arylový zvyšok môže niesť ďalšie substituenty, ako je napríklad atóm halogénu. Príkladmi sú volná alebo aromatický substituovaná benzylová skupina, ako je benzylová skupina alebo halogénbenzylová skupina.
V rámci predkladaného vynálezu sa termín „atóm halogénu” definuje ako atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
Zvyškom všeobecného vzorca CnFmH0, kde n = 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, m>lam+o=2n+l, môže byť fluóralkylový zvyšok s rozvetveným alebo priamym reťazcom obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, pričom príkladmi sú trifluórmetylovú skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluór-n-propylová skupina alebo heptafluórizopropylová skupina, pričom trifluórmetylovú skupina alebo pentafluóretylová skupina sú podlá vynálezu výhodné.
Ak STEROID znamená steroidný kruhový systém parciálneho vzorca A, znamená R7 výhodne atóm vodíka, atóm chlóru alebo hydroxyskupinu, R10 výhodne znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a R9 výhodne znamená atóm vodíka alebo atóm fluóru.
Ak STEROID znamená steroidný kruhový systém parciálneho vzorca B, znamená R7 výhodne atóm vodíka, atóm chlóru alebo hydroxyskupinu a R8 výhodne znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu .
Ak STEROID znamená steroidný kruhový systém parciálneho vzorca C, znamená R7 výhodne atóm vodíka, atóm chlóru alebo hydroxyskupinu a R11 výhodne znamená hydroxymetylénovú skupinu alebo formylovú skupinu, alebo R11 a R12 spoločne znamenajú dvojitú väzbu.
Ak STEROID znamená steroidný kruhový systém parciálneho vzorca D, znamená R7 výhodne atóm vodíka, atóm chlóru alebo hydroxyskupinu, R8 výhodne znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, R13 a R7 spoločne výhodne znamenajú dvojitú väzbu a Y výhodne znamená atóm kyslíka.
Ak STEROID znamená steroidný kruhový systém parciálneho vzorca E, znamená R8 výhodne atóm vodíka alebo metylovú skupinu a R14 a R15 spoločne znamenajú tiiránový kruh alebo [ 3, 2-c] pyrazolový kruh.
Ak STEROID znamená steroidný kruhový systém parciálneho vzorca F, znamená R11 výhodne alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo nitrilovú skupinu.
R1 výhodne znamená metylovú skupinu.
R2 výhodne znamená hydroxyskupinu, formyloxyskupinu, acetyloxyskupinu, propionyloxyskupinu, butyryloxyskupinu, [(trans-4-butylcyklohexyl)karbonyl]oxyskupinu, fenylpropionyloxyskupinu, izobutyryloxyskupinu, heptanyloxyskupinu alebo undekanyloxyskupinu.
R3 výhodne znamená trifluórmetylovú skupinu alebo pentafluóretylovú skupinu.
Obzvlášť výhodné sú nasledovné 17a-fluóralkylsteroidy:
1) 17p-Hydroxy-17oc-trifluórmetyl-7a-metylandrost-4-en-3-ón,
2) 17β,4-Dihydroxy-17a-trifluórmetylandrost-4-en-3-ón,
3) 17β-Ρ^0Γθχγ-17α-ύτίΓluórmetyl-4-chlórandrost-4-en-3-ón,
4) 17β-Ηγ0Γθχγ-17α-ύΓίίluórmetyl-4-brómandrost-4-en-3-ón,
5) 17β-Hydroxy-17a,4-bis(trifIuórmetyl)androst-4-en-3-ón,
6) 17β, l^-Dihydroxy-17a-trif luórmetylandrost-4-en-3-ón,
7) 17β, l^-Dihydroxy-17a-trifluórmetyi-9a-fluórandrost-4-en-3-ón, ) 17β-Hydroxy-17a-trifluórmetylandrosta-1,4-dien-3-ón,
9) 17β-Ην0Γθχν-17α-ίΓίΓ1ϋ0ΓΠ^ν1-4-οΗ10Γ-3η0Γθ5ί3-1,4-dien-3-ón,
10) 17β, 4-Dihydroxy-17a-trifluórmetylandrosta-l, 4-dien-3-ón,
11) 17β-Hydroxy-17α-trifluórmetyl-7a-metylandrosta-l, 4-dien-3-ón,
12) 17β-Hydroxy-17a-trifIuórmetyl-7a-metyl-4-chlórandrosta-l,4-dien-3-ón,
13) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretylandrost-4-en-3-ón,
14) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metyl·androst-4-en-3-ón,
15) 17β,4-Dihydroxy-17a-pentafluóretylandrost-4-en-3-ón,
16) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-chlórandrost-4-en-3-ón,
17) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-brómandrost-4-en-3-ón,
18) 17p-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-trifluórmetylandrost-4-en-3-ón,
19) 17β, lip-Dihydroxy-17ct-pentafluóretylandrost-4-en-3-ón,
20) 17β, lip-Dihydroxy-17a-pentafluóretyl-9a-fluórandrost-4-en-3-ón,
21) 17β-1^Γί^-17α-ρ6ηΡ3Γluóretylandrosta-1, 4-dien-3-ón,
22) 17β-Hydroxy-17α-pentafluóretyl-4-chlór-androsta-l,4-dren-3-ón,
23) 17β,4-Dihydroxy-17a-pentafluóretylandrosta-l,4-dien-3-ón,
24) 17β-Hydroxy-17α-pentafluóretyl-4-trifluórmetylandrosta-1, 4-dien-3-ón,
25) 17β-Hydroxy-17α-pentafluóretyl-7a-metylandrosta-l,4-dien-3-ón,
26) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metyl-4-chlórandrosta-1,4 -dien-3-ón,
27) 17β-Hydroxy-17α-trifluórmetyl-7a-metylestr-4-en-3-ón,
28) 17β,4-Dihydroxy-17a-trifluórmetylestr-4-en-3-ón,
29) 17β-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-4-chlórestr-4-en-3-ón,
30) ]^-Hydroxy-17a-trif luórmety1-4-brómestr-4-en-3-ón,
31) 17β-Hydroxy-17a,4-bi s(tri fluórmetyl)estr-4-en-3-ón,
32) 17β-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metylestra-4,9-dien-3-ón,
33) 17β-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metylestra-4,9,11-trien-3-ón,
34) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretylestr-4-en-3-ón,
35) 17β-Hydroxy-17a-ρentafluóretyl-7a-metylestr-4-en-3-ón,
36) 17β,4-Dihydroxy-17a-pentafluóretylestr-4-en-3-ón,
37) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-chlórestr-4-en-3-ón,
38) 17β-Hyčroxy-17a-pentafluóretyl-4-brómestr-4-en-3-ón,
39) 17β-Hydroxy-17a-pentaf luóretyl-4 - trif luórmet y les t r-4-e.n-3-ón,
40) l·7β-Hydroxy-17a-pentafluóretylestra-4,9-dien-3-ón,
41) 17β-Hydroxy-17α-pentafluóretylestra-4,9,ll-trien-3-ón,
42) 17p-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metylestra-4,9-dien-3-ón,
43) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metylestra-4,9,11-trien-3-ón,
4) 13-Etyl-17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-4-chlórgon-4-en-3-ón,
45) 13-Etyl-17p,4-dihydroxy-17a-trifluórmetylgon-4-en-3-ón,
46) 13-Etyl-17p~hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metylgon-4-en-3-ón,
47) 13-Etyl-17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metylgona-4,9-dien-3-ón,
48) 13-Etyl-17p-hydroxy-17cc-trifluórmetyl-7a-metylgona-4,9,11— -trien-3-ón,
9) 13-Etyl-17p-hydroxy-17a-pentafluóretylgon-4-en-3-ón,
50) 13-Etyl-17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metylgon-4-en-3-ón,
51) 13-Etyl-17p,4-dihydroxy-17a-pentafluóretylgon-4-en-3-ón,
52) 13-Etyl-17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-chlórgon-4-en-3-ón,
53) 13-Etyl-17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-brómgon-4-en-3-ón,·
54) 13-Etyl-17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-trifluórmetylgon-4-en-3-ón,
55) 13-Etyl-17p-hydroxy-17a-pentafluóretylgona-4,9-dien-3-ón,
56) 13-Etyl-17p-hydroxy-17a-pentafluóretylgona-4,9,11-trien-3-ón,
57) 13-Etyl-17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metylgona-4,9-dien-3-ón,
58) 13-Etyl-17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metylgona-4,9,11-trien-3-ón,
59) 17p-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androstan-3-ón,
60) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-5a-androstaň-3-ón,
61) 17β-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metyl-5a-androstan-3-ón,
62) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metyl-5a-androstaň-3-ón,
63) 17p~Hydroxy~17a-trifluórmetyl-2-hydroxymetylén-5a-androstan -3-ón,
64) 17p-Hydroxy-17a-pentafluórety1-2-hydroxymetylén-5a10
-androstan-3-ón,
65) 17p-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-2a-metyl-5a-androstan-3-ón,
66) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-2a-metyl-5a-androstan-3-ón,
67) 17p-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-la-metyl-5a-androstaň-3-ón,
68) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-la-metyl-5a-androstaň-3-ón,
69) 17p-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androst-2-én,
0) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-5a-androst-2-én,
71) 17p-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-2-metyl-5a-androst-2-én,
72) 17 p-Hydroxy-17a-pentaf luóretyl-2-metyl-5a-androst-2-é.n,
73) 17p-Hydroxy-l7a-trifluórmetyl-2-kyano-5a-androst-2-én, ) 17P~Hydroxy-17a-pentafluóretyl-2-kyano-5a-androst-2-én,
75) 17P-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-2-formyl-5a-androst-2-én,
76) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-2-formyl-5a-androst-2-én,
77) 17β-Hydroxy-17a-trífluórmetyl[2,3-c]oxadiazol-5a-androstán,
78) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl[2,3-c]oxadiazol-5a-androstán,
79) 17p-Hydroxy-17a-trifluórmetyl[3,2-c]izoxazol-5a-androstán,
80) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl[3,2-c]izoxazol-5a-androstán,
81) 17β-Hydroxy-17a-trifluórmetyl[3,2-c]pyrazol-5a-androstán,
82) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl[3,2-c]pyrazol-5a-androstán,
83) 17p-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-2p,3p-epitic-5a-androstán,
84) 17p~Hydroxy-17a-pentafluóretyl-2p,3p-epitio-5a-androsrán,
85) 17P~Hydroxy-17a-trifluórmetyl-2a,3a-epitio-5a-androstán,
86) 17p-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-2a, 3a-epitio-5a-androstán,
87) 17β-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-2-oxa-5a-androstan-3-ón,
88) 17P-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-2-oxa-5a-androstan-3-ón,
89) 17p-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androst-l-en-3-ón,
90) 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-5a-androst-l-en-3-ón,
91) 17p-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-l-metyl-5a-androst-l-en-3-ón,
92) 17p-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-l-metyl-5a-androst-1-en-3-ón,
93) 17β-Hydroxy-17 a-1rifluórmetyl-2-metyl-5a-androst-l-en-3-ón, a
94) 17p-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-2-metyl-5a-androst-l-en-3-ón.
Iným predmetom predkladaného vynálezu je spôsob prípravy 17a-fluóralkylsteroidov všeobecného vzorca I, pri ktorom sa zlúčeniny všeobecného vzorca II
v ktorom majú symboly R1, R4, R5, R6 a STEROID už uvedené významy, podrobia reakcii v prítomnosti fluoridu s perfluóralkyltrialkylsilánmi (Alk) jSiCnFmHo, alebo s fluóralkyllítiom LiCnFmH0, alebo s fluóralkylovými Grignardovými činidlami ZMgCnFraH0, pričom n = 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, m > 1 am + o = 2n, Z znamená atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu a Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
Zavedenie 17a-fluóralkylového reťazca sa dá uskutočniť pridaním perfluóralkyitrimetylsilánov v prítomnosti fluoridu (Rupperts Reaaenz und seine Homologen [Rupperts Reagent and Its Homologs], J. Org. Chem., 56, 984-989 (1991)) alebo pridaním fluóralkyllítia alebo fluóralkylových Grignardových činidiel k 17-oxoskupine všeobecného vzorca II. Zavedenie 17a-perfluóralkylových reťazcov sa dá uskutočniť pridaním perfluóralkyllítia k 17-oxoskupine všeobecného vzorca II (Tetrahedron Lett., 26, 5243 (1985); J. Org. Chem., 52, 2481 (1987)).
Substituenty R4, R5 a R° uvedené vo všeobecnom vzorci II sa do steroidného kruhu D zavedú výhodne pred zavedením 17a-fluóralkylového reťazca spôsobmi, ktoré sú odborníkovi v odbore známe .
Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca II s parciálnymi štruktúrami A až F sa dajú použiť známe steroidné stavebné bloky.
Napríklad sa dajú použiť nasledovné steroidné stavebné bloky:
Pre steroidný stavebný blok A androst-4-én-3,17-dión a dehydroepiandrosterén.
Pre steroidný stavebný blok B 19-nortestosterón a 3,3-dimetoxyestr-5 (10)-17-ón (DD 79/213049).
Pre steroidný stavebný blok C, D alebo E epiandrosterón.
Pre steroidný stavebný blok F 5a-androst-2-en-17-ón z epiandrosterónu (US-A-3,098,851).
Funkčné skupiny obsiahnuté v parciálnych štruktúrach východiskových látok pre steroidné stavebné bloky A až F môžu byť prípadne chránené spôsobmi, ktoré sú odborníkovi v odbore známe.'
Tak sa môžu ketoskupiny vo východiskových látkach parciálnych štruktúr A až F chrániť ako ketály alebo tioacetály spôsobmi, ktoré sú odborníkovi v odbore známe.
Zavedenie substituentov R7 až R15 v parciálnych štruktúrach A až F sa dá uskutočniť tak pred, ako aj po zavedení 17a-fluóralkylového reťazca spôsobmi, ktoré sú odborníkovi v odbore známe.
Zlúčeniny pódia vynálezu sa vyznačujú androgénnou aktivitou, ako ukazujú nasledovné afinity pre väzbu na androgénové receptory (RBA).
| Zlúčenina | RBA % |
| Testosterón | 35 |
| R 1881 (Metyltrienolón) | 100 |
| Zlúčenina | RBA % |
| 17β, 4-Dihydroxy-17α-trifluórmetylestr-4-en-3-ón | 15 |
| 17β-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metylestr-4-en-3-ón | 40 |
| 17β-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-4-chlórestr-4-en-3-ón | 41 |
| 17β-Ηγόηοχγ-17α-ίηίίluórmetylandrost-4-en-3-ón | 9,4 |
| 17β-Ηγόηοχγ-17α-ίηίΓluórmetyl-4-chlórandrost-4-en-3-ón | 20 |
| 17β,1Ιβ-Dihydroxy-17a-trifluórmetylandrost-4-en-3-ón | 8,6 |
| 17β-Hydroxy-17a-1 rifluórmetyl-7a-metylandrost-4-en-3-ón | 30 |
| Πβ-Ηγό^χγ-Πα-ρεηίδί luóretylestr-4-en-3-ón | 21 |
| 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metylestr-4-en-3-ón | 34 |
| 17β, 4-Dihydroxy-17a-pentafluóretylestr-4-en-3-ón | 20 |
| 17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-chlórestr-4-en-3-ón | 27 |
Výsledky týchto testov v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu otvárajú širokú škálu možností pre antikoncepciu u mužov, hormonálnu substitučnú liečbu (hormone replacement therapy; HRT) u mužov a žien alebo liečbu hormonálne vyvolaných ochorení u mužov a žien, ako je napríklad endometrióza, karcinóm prsníka alebo hvpogonadizmus.
Predmetom predkladaného vynálezu sú preto aj farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú aspoň jeden 17cc-f luóral kvlsteroid všeobecného vzorca I, prípadne spoločne s farmaceutický prijatelnými pomocnými látkami a vehikulami.
Tieto farmaceutické kompozície a farmaceutické činidlá sa môžu poskytovať na orálne, rektálne, vaginálne, subkutánne, per14 kutánne, intravenózne alebo íntramuskulárne podávanie. Okrem bežne používaných vehikúl alebo/a zrieďovadiel obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Farmaceutické činidlá podlá vynálezu sa pripravujú známymi spôsobmi pomocou bežne používaných tuhých alebo kvapalných vehikúl alebo zrieďovadiel a bežne používaných farmaceuticko-technických pomocných látok podľa požadovaného typu podávania vhodnej dávky. Výhodné prípravky sú v oddelenej forme, ktorá je vhodná na orálne podávanie. Týmito oddelenými formami sú napríklad tablety, filmom potiahnuté tablety, poťahované tablety, kapsule, pilulky, prášky, roztoky alebo suspenzie alebo depotné formy.
Do úvahy sa samozrejme berú aj parenterálne prípravky, ako sú injekčné roztoky. Okrem toho sa dajú ako prípravky uviesť napríklad aj čapíky a činidlá na vaginálnu aplikáciu.
Zodpovedajúce tablety sa dajú získať napríklad zmiešaním účinnej látky so známymi pomocnými látkami, napríklad inertnými zrieďovadlami, ako sú dextróza, cukor, sorbitol, manitol, polyvinylpyrolidón, explozíva, ako sú kukuričný škrob alebo kyselina algínová, spájadlami, ako sú škrob alebo želatína, lubrikantmi, ako sú stearát horečnatý alebo mastenec, alebo/a činidlami na dosiahnutie depotného účinku, ako sú karboxylpolymetylén, karboxymetylcelulóza, acetátftalát celulózy alebo pclyvinylacetát. Tablety sa môžu skladať aj z niekolkých vrstiev.
Poťahované tablety sa preto dajú pripravovať poťahovaním jadier, ktoré sa pripravujú analogicky ako tablety, činidlami, ktoré sa bežne používajú pri poťahovaní tabliet, napríklad polyvinylpyrolidónom alebo šelakom, arabskou gumou, mastencom, oxidom titaničitým alebo cukrom. V tomto prípade sa môže puzdro poťahovanej tablety skladať aj z niekoľkých vrstiev, pričom sa dajú použiť pomocné látky, ktoré sa už uviedli v prípade tabliet.
Roztoky alebo suspenzie obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu môžu ďalej obsahovať činidlá zlepšujúce chuť, ako sú sacharín, cyklamát alebo cukor, ako aj napríklad aromatické látky, ako sú vanilkový alebo pomarančový extrakt. Okrem toho môžu obsahovať suspenzné pomocné látky, ako je karboxymetylcelulóza sodná, alebo konzervačné činidlá, ako sú p-hydroxybenzoáty.
Kapsule, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, sa dajú pripraviť napríklad zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca I s inertným vehikulom, ako je laktóza alebo sorbitol, a enkapsulovaním do želatínových kapsulí.
Vhodné čapíky sa dajú pripraviť napríklad zmiešaním s vehikulami, ktoré sú určené na tento účel, ako sú neutrálne tuky alebo polyetylénglykol alebo ich deriváty.
Nasledovné príklady uskutočnenia vynálezu ilustrujú predkladaný vynález bez toho, aby ho však nejakým spôsobom obmedzovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
17p-Hydroxy-17a-trifluórmetylandrost-4-en-3-ón g 3p-acetoxydehydroepiandrosterónu sa rozpustí v 300 ml tetrahydrofuránu (THF) a zmieša sa s 0,5 g tetrabutylamóniumfluoridu. Za miešania pri teplote miestnosti sa pomaly po kvapkách pridá 15 ml trifluórmetyltrimetylsilánu a zmes sa mieša počas 3 hodín. Potom sa pridá 200 ml semikoncentrovaného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a THF sa oddestiluje vo vákuu. Zvyšok sa trikrát extrahuje pomocou 100 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia, skoncentrujú sa odparovaním a podrobia sa chromatografii na silikagéli. Získa sa 12 g 3P~acetoxy-17(3-1 r imetyls ilyloxy-17a-trif luórmety landrost -5-énu .
g 3p-acetoxy-17p-trimetylsilyloxy-17a-trifluórmetylandrost-5-énu sa rozpustí v 100 ml THF a pri teplote miestnosti sa zmieša s 20 ml 30 % kyseliny fluorovodíkovej . Po 3 hodinách sa naleje do 200 ml 12 % roztoku amoniaku, extrahuje sa trikrát 100 ml etylacetátu, organické extrakty sa vysušia a skoncentrujú sa odparovaním. Získa sa 9 g 3p-acetoxy-17p-hydroxy-17a-trifluórmetylandrost-5-énu, ktorý sa rozpustí v 300 ml metanolu a zmieša sa so 6 g hydroxidu draselného. Po 30 minútach miešania pri teplote miestnosti sa zmes neutralizuje 2 N kyselinou chlorovodíkovou a metanol sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje štyrikrát 100 ml etylacetátu a spojené organické extrakty sa vysušia a skoncentrujú sa odparovaním. Získa sa 7,5 g 3P,17p-dihydroxy-17a-trifluórmetylandrost-5-énu, ktorý sa zohrieva pod spätným chladičom s 80 ml cyklohexanónu, 5 g triizopropanolátu hlinitého a 250 ml toluénu počas 3 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, zmieša sa s 200 ml 2 N roztoku vínanu sodnodraselného, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa opäť extrahuje dvakrát 100 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa skoncentrujú odparovaním, zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na silikagéli a kryštalizáciou z metanolu a získa sa 17p-hydroxy-17ct-trifluórmetylandrost-4-en-3-ón.
^-NMR (DMSO-d6): 0,89 (s, 3H, H-18), 1,15 (s, 3H, H-19) , 5,62 (s, 1H, H-4) 19F-NMR: -75,3
Príklad 2
17p-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metylandrost-4-en-3-ón g 17p-hydroxy-17a-trifluórmetylandrost-4-en-3-ónu sa zohrieva počas 30 minút pod spätným chladičom s 8,5 g chlóranilu v 200 ml terc-butanolu. Zmes sa nechá vychladnúť a odparí sa dosucha. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli. Ďalšie prečistenie sa uskutoční rekryštalizáciou zo zmesi dichlórmetán/he17 xán a získa sa 17p~hydroxy-17a-trifluórmetylandrosta-4,6-dien-3-ón.
XH-NMR: 1,04 (s, 3H, H-18), 1,13 (s, 3H, H-19) , 5,69 (s, 1H,
H-4)r 6,11 (m, 2H, H-6, H-7) 19F-NMR: -75,3 ml THF sa pridá k roztoku metylmagnéziumjodídu (pripra-
| veného | z 2,5 | g horčíka a 6,4 | ml | metyljodidu | v 80 | ml | dietyléte- |
| ru), ochladí | sa na teplotu | -5 | °C a pridá | sa 1 | g | monohydrátu | |
| octanu | meďnatého rozpusteného | v | 50 ml THF. | Zmes | sa | ochladí na | |
| teplotu | -20 0 | C, potom sa po | kvapkách pridá | roztok | 5 g l?p-hy- |
droxy-17a-trifluórmetylandrosta-4,6-dien-3-ónu v 80 ml THF. Po 2 hodinách sa zmes naleje do zmesi ľadovej vody a 2 N kyseliny sírovej a extrahuje sa trikrát 80 ml etylacetátu. Organické extrakty sa vysušia a skoncentrujú sa odparovaním. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli. Ďalšie prečistenie sa uskutoční rekryštalizáciou z etylacetátu a získa sa 17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metylandrost-4-en-3-ón.
^-NMR: 0,77 (d, J = 7 Hz, 3H, Η-7-metyl), 0,99 (s, 3H, H-18),
1,20 (s, 3H, H-19), 5,73 (m, 1H, H-4) 19F-NMR: -75,3
Príklad 3
17p-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-4-chlórandrost-4-en-3-ón
Stupeň 1 β-Hydroxy-17a-1 r i f luórmetyl-4ξ, 5ξ-epoxyandrostan-3-ón g 17p-hydroxy-17a-trifluórmetylandrost-4-en-3-ónu sa rozpustí v 120 ml metanolu a 70 ml THF a pri teplote 10 °C sa zmieša s 20 ml roztoku peroxidu vodíka (35 %). Za miešania sa pridá 5 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného a mieša sa počas 3 hodín.
Reakčný roztok sa skoncentruje odparovaním na 50 ml, potom sa zmieša s 50 ml dichlórmetánu a 25 ml vody a organická fáza sa oddelí. Potom sa premyje semikoncentrovaným roztokom tiosulfátu, vysuší sa a odparí sa dosucha. Získaný odparok sa skladá zo zmesi 4α,5a- alebo 4β,5P~epoxidov a použije sa v nasledovnom stupni bez ďalšieho čistenia.
Stupeň 2
17p-Hydroxy-17a-trifluórmety1-4-chlórandrost-4-en-3-ón g zmesi epoxidov (stupeň 1) sa rozpustí,v 200 ml acetónu a pri teplote 5 °C sa zmieša s 12 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej . Po 2 hodinách sa zmes neutralizuje roztokom sódy a odstráni sa acetón. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia a skoncentrujú sa odparovaním. Po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetán/hexán sa získa l^-hydroxy-17a-trifluórmetyl-4-chlórandrost-4-en-3-ón.
hl-NMR: 0,99 (s, 3H, H-18), 1,24 (s, 3H, H-19) 19F-NMR: -75,3
Príklad 4 β,4-Dihydroxy-17a-trifluórmetylandrost-4-en-3-ón g zmesi epoxidov (stupeň 1, príprava 17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-4-chlórandrost-4-en-3-ónu) sa rozpustí v 20 ml kyseliny octovej, ktorá obsahuje 2 % obj. koncentrovanej kyseliny sírovej. Roztok sa nechá počas 24 hodín stáť pri teplote 10 °C. Potom sa zmieša s 200 ml etylacetátu a neutralizuje sa roztokom sódy. Organická fáza sa vysuší a skoncentruje sa odparovaním. Odparok sa podrobí chromatografii na silikagéli a kryštalizácii zo zmesi etylacetát/hexán.
^-NMR: 0,99 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 6,10 (s, 1H,
4-OH) 19F-NMR: -75,3
Príklad 5
17β-Hydroxy-17α-trifluórmetylandrosta-1,4-dien-3-ón g 17p-hydroxy-17a-trifluórmetylandrost-4-en-3-ónu sa počas 60 hodín mieša s 1,8 g DDQ v 60 ml toluénu pri teplote 85 °C. Zrazenina sa odfiltruje, opäť sa premyje toluénom a filtrát sa skoncentruje odparovaním. Odparok sa podrobí chromatografii na silikagéli a rekryštalizácii z etylacetátu.
^-NMR: 1,02 (s, 3H, H-18), 1,24 (s, 3H, H-19), 6,07 (m, 1H, H-4), 6,22 (dd, J = 1,6 a 10 Hz, 1H, H-2), 7,04 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l) 19F-NMR: -75,4
Príklad 6
17p-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-4-chlórandrosta-l,4-dien-3-ón
17β-hydroxy-17a-trifluórmetyl-4-chlórandrost-4-en-3-ón sa pripraví analogicky ako sa uviedlo pre 17p-hydroxy-17a-trifluórmetylandrosta-1,4-dien-3-ón.
XH-NMR: 1,02 (s, 3H, H-18), 1,31 (s, 3H, H-19), 6,36 (d,
J = 10 Hz, 1H, H-2), 7,07 (d, J = 10 Hz, 1K, H-l) 19F-NMR: -75,8
Príklad 7 β-Hydroxy-17a-tri f luórmetyl-7a-metylestr-4 -en-3-ón.
Stupeň 1
7a-Metylestr-4-én-3,17-dión g 17p-hydroxy-7a-metylestr-4-en-3-ónu (prípravu pozri Steroids, 1963, 317) sa rozpustí v 200 ml acetónu a oxiduje sa pri teplote -20 °C pomocou 15 ml 8 N kyseliny chrómsírovej . Po ukončení reakcie sa pridá 10 ml metanolu a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa zmieša s 300 ml vody, pričom sa vyzráža produkt. Ten sa odsaje a získa sa 6,5 g 7a-metylestr-4-én-3,17-diónu.
Stupeň 2
3,3-Etyléndítio-7a-metylestr-4-en-17-ón g 7cc-metylestr-4-én-3, 17-diónu sa rozpustí v 50 ml metanolu a zmieša sa s 3 ml etánditiolu. Pridá sa 1,5 ml bórtrifluorid-dietyléterátu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín, pričom produkt vykryštalizuje. Ten sa odsaje a získa sa 6 g 3,3-etylénditio-7a-metylestr-4-en-17-ónu.
Stupeň 3
17p-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metylestr-4-en-3-ón g 3,3-etylénditio-7a-metylestr-4-en-17-ónu v 150 ml THE sa pri teplote miestnosti mieša s 0,25 g tetrabutyiamóniumfluoridu a pomaly sa po kvapkách pridá 8 ml trifluórmetyltrimetylsilánu. Po 3 hodinách miešania sa pridá 200 ml semikoncentrovaného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a THF sa oddestiluje vo vákuu. Zvyšok sa trikrát extrahuje 100 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia, skoncentrujú sa odparovaním a podrobia sa chromatografii na silikagéli. Získajú sa 3 g l“p-trimety1silyloxy-17a-trifluórmetyl-3, 3-etylénditio-7a-metyleszr-4-énu.
g 17p-trimetylsilyloxy-17a-trifluórmetyl-3,3-etylénditio-7a-metylestr-4-énu sa rozpusti v 40 ml THF a pri teplote miestnosti sa zmieša s 5 ml 30 % kyseliny fluorovodíkovej. Po 3 hodí21 nách sa zmes naleje do 200 ml 12 % roztoku amoniaku, extrahuje sa trikrát 100 ml etylacetátu, organické extrakty sa vysušia a skoncentrujú sa odparovaním. Odparok sa rozpustí v 100 ml 95 % metanolu, zmieša sa s 9 ml metyljodidu, ako aj s 2,5 g uhličitanu vápenatého a zohrieva sa pod spätným chladičom počas 20 hodín. Po ochladení sa nerozpustný materiál odsaje a filtrát sa odparí dosucha. Odparok sa podrobí chromatografii na silikagéli a kryštalizácii zo zmesi dichlórmetán/hexán. Získa sa 17β— -hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metylestr-4-en-3-ón.
^.-NMR (DMSO-dg): 0,70 (d, J = 7,7 Hz, 3H, Η-7-metyl) , 0,93 (s,
3H, H-18), 5,71 (s, 1H, H-4) 19F-NMR: -75,5
Príklad 8
17p-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-4-chlórestr-4-en-3-ón a 17β,4-dihydroxy-17a-trifluórmetylestr-4-en-3-ón
Stupeň 1
17p-Hydroxy-17a-trifluórmetylestr-4-en-3-ón g 3,3-dimetoxyestr-5(10)-en-17-ónu sa rozpustí v 300 ml THF a zmieša sa s 0,5 g tetrabutylamóniumfluoridu. Za miešania pri teplote miestnosti sa pomaly po kvapkách pridá 15 ml trifluórmetyltrimetylsilánu a zmes sa mieša počas 3 hodín. Potom sa pridá 200 ml semikoncentrovaného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a THF sa oddestiluje vo vákuu. Zvyšok sa trikrát extrahuje 100 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia a skoncentrujú sa odparovaním. Získa sa 17P~trimetylsilyloxy-17a-trifluórmetyl-3,3-dimetoxyestr-5(10)-én.
g 17p-trimetylsilyloxy-17a-trifluórmetyl-3,3-dimetoxyestr-5(10)-énu sa rozpustí v 100 ml THF a pri teplote miestnosti sa zmieša s 20 ml 30 % kyseliny fluorovodíkovej . Po 24 hodinách sa zmes naleje do 200 ml 12 % roztoku amoniaku, extrahuje sa trikrát 100 ml etylacetátu, organické extrakty sa vysušia a skoncentrujú sa odparovaním. Odparok sa prečistí chromatografiou na silikagéli a získa sa 17p-hydroxy-17cc-trifluórmetylestr-4-en-3-ón.
^H-NMR (CDC13) : 1,00 (s, 3H, H-18), 5,82 (s, 1H, H-4) 19F-NMR: -75,1
Stupeň 2
17p-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-4ξ,5ξ-εροχγθ5ίΓ3η-3-όη
Príprava sa uskutočňuje analogicky ako sa uviedlo pre 17β-hydroxy-17a-trifluórmetyl-4ξ,5ξ-epoxyandrostan-3-ón. Zvyšok, ktorý sa získa, sa skladá zo zmesi 4α,5a- alebo 4a,5a-epoxidov a použije sa v nasledovnom stupni bez ďalšieho čistenia.
Stupeň 3
17p-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-4-chlórestr-4-en-3-ón
Príprava sa uskutočňuje zo 17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-4ξ,5ξ-Θροχγε3ίΓ3η-3-όηυ analogicky ako sa uviedlo pre 17β-1ηγdroxy-17a-trifluórmetyl-4-chlórandrost-4-en-3~ón.
^-NMR (CDCI3): 1,00 (s, 3H, H-18) 19F-NMR: -75,3
Stupeň 4
17β,4-Dihydroxy-17α-1 rifluórmetylestr-4-en-3-ón
Príprava sa uskutočňuje zo 17β-ϊψάτοχγ-17α-^ίί luórmetyl-4ξ,5ξ-θροχγθ5ίΤ3η-3-όηυ analogicky ako sa uviedlo pre 17β,4-εϋhydroxy-17α-trifluórmetylandrost-4-en-3-ón.
^-NMR (CDC13) : 1,00 (s, 3H, H-18), 6,1 (s, 1H, 4-OH) 19F-NMR: -75,3
Príklad 9
17β-Hydroxy-17a-pentafluóretylandrost-4-en-3-ón g 3,3-etylénditioandrost-4-en-17-ónu sa suspenduje v 600 ml dietyléteru a za miešania sa ochladí na teplotu -78 °C. Pridá sa 48 g pentaf luóretyl j odídu a potom sa pomaly po kvapkách pridá 76 ml 1,5 M roztoku komplexu metyllítium/bromid lítny v dietyléteri. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote -78 °C a potom sa naleje do 2 1 nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom, spojené extrakty sa vysušia a skoncentrujú odparovaním. Odparok sa rozpustí v 500 ml 95 % metanolu, zmieša sa so 72 ml metyljodidu, ako aj s 20 g uhličitanu vápenatého a zohrieva sa pod spätným chladičom počas 20 hodín. Po ochladení sa nerozpustný materiál odsaje a filtrá't sa odparí dosucha. Odparok sa podrobí chromatografii na silikagéli a rekryštalizácii z etylacetátu. Získa sa 17p-hydroxy-17a-pentafluóretylandrost-4-en-3-ón.
1H-NMR (CDCI3) : 0,99 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19) , 5,74 (s, 1H, H-4) 19F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119 (2F,CF2)
Príklad 10
17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-chlórandrost-4-en-3-ón a 17β, 4-dihydroxy-17a-pentafluóretylandrost-4-en-3-ón
Stupeň 1
17p-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-4ξ, 5ξ-epoxy-androstan-3-ón
Príprava sa uskutočňuje analogicky ako sa uviedlo pre
17P-hydroxy-17a-trif luórmetyl-^, 5ξ-θροχγ3ηάΓθ3ί3η-3-όη. Odparok, ktorý sa získa, sa skladá zo zmesi 4α,5a- alebo 4β,5p-epoxidov a použije sa v nasledovnom stupni bez ďalšieho čistenia.
Stupeň 2
17p-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-chlórandrost-4-en-3-ón
Príprava sa uskutočňuje zo 17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-4ξ, 5ξ-epoxyandrostan-3-ónu analogicky ako sa uviedlo pre 17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-4-chlórandrost-4-en-3-ón.
'H-NMR (CDC13) : 0,99 (s, 3H, H-18), 1,23 (s, 3H, H-19) 19F-NMR: -77,4 (3F, CF3) , -119,2 (2F,CF2)
Stupeň 3
17β,4-Dihydroxy-17a-pentafluóretylandrost-4-en-3-ón
Príprava sa uskutočňuje zo 17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-4ξ,5ξ-θροχγ3η0Γθ3ΐ3η-3-όηυ analogicky ako sa uviedlo pre 17β,4-dihydroxy-17a-trífluórmetylandrost-4-en-3-ón.
1H-NMR (CDC13) : 0,98 (s, 3H, H-18), 1,18 (s, 3H, H-19), 6,09 (s, 1H, 4-OH) 19F-NMR: -77,4 (3F, CF3) , -119,5 (2F,CF2)
Príklad 11
17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metvlandrost-4-en-3-ón
Stupeň 1
17p-Hydroxy-17a-pentafluórecylandrost-4,6-dien-3-ón g 17p-hydroxy-17a-pentafluóretylandrost-4-en-3-ónu sa počas 30 minút zohrieva pod spätným chladičom s 1,2 g chlóranilu v ml terc-butanolu. Zmes sa nechá vychladnúť a odparí sa dosucha. Odparok sa podrobí chromatografii na silikagéli.
^-NMR (CDC13) : 1,04 (s, 3H, H-18), 1,12 (s, 3H, H-19) , 5,68 (s, 1H, H-4), 6,11 (m, 2H, H-6, H-7) 19F-NMR: -77,4 (3F, CF3) , -119,0 (2F, CF2)
160 ml THF sa pridá k roztoku metylmagnéziumjodidu (pripraveného z 5 g horčíka a 13 ml metyljodidu v 150 ml dietyléteru) , ochladí sa na teplotu -5 °C a pridajú sa 2 g monohydrátu octanu meďnatého rozpusteného v 100 ml THF. Zmes sa ochladí na teplotu -20 °C a potom sa po kvapkách pridá roztok 10 g 17p-hydroxy-17ct-pentafluóretylandrosta-4,6-dien-3-ónu v 120 ml THF. Po 2 hodinách sa naleje do zmesi ľadovej vody a 2 N kyseliny sírovej a extrahuje sa trikrát 80 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia a skoncentrujú sa odparovaním. Odparok sa podrobí chromatografii na silikagéli. Ďalšie prečistenie sa uskutoční rekryštalizáciou z etylacetátu.
^-NMR (CDC13) : 0,78 (d, J = 8 Hz, 3H, Η-7-metyl) , 1,01 (s, 3H, H-18), 1,21 (s, 3H, H-19), 5,74 (s, 1H, H-4) 19F-NMR: -77,4 (3F, CF3) , -119,3 (2F, CF2)
Príklad 12
17p-Hydroxy-17a-pentafluóretylestr-4-en-3-ón g 3,3-dimetoxyestr-5(10)-en-17-ónu sa rozpustí v 600 ml dietyléteru a za miešania sa ochladí na teplotu -78 °C. Pridá sa 48 g pentafluóretyljodidu a potom sa pomaly po kvapkách pridá 76 ml 1,5 M roztoku komplexu metyllítium/bromid lítny v dietyléteri. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote -78 °C a potom sa naleje do 2 1 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia a skoncentrujú sa odparovaním. Odparok sa podrobí chromatografii na silikagéli a rekryštalizácii z etylacetátu. Získa sa 17p-hy26 droxy-17a-pentafluóretylestr-4-en-3-ón.
^-NMR (CDC13) : 1,02 (s, 3H, H-18), 5,83 (s, 1H, H-4) 19F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2)
Príklad 13
17P-Hydroxy-17cc-pentaf luóretyl-7a-metylestr-4-en-3-ón
3,3-Etylénditio-7a-metylestr-4-en-17-ón (pozri prípravu 17β— -hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metylestr-4-en-3-ónu) sa podrobí analogicky, ako sa už uviedlo, reakcii s pentafluóretyljodidom a komplexom metyllítium/bromid lítny. Surový produkt sa rozpusti v 500 ml 95 % metanolu, zmieša sa so 72 ml metyljodidu, ako aj s 20 g uhličitanu vápenatého a zohrieva sa pod spätným chladičom počas 20 hodín. Po ochladení sa nerozpustný materiál odsaje a filtrát sa odparí dosucha. Odparok sa podrobí chromatografii na silikagéli a rekryštalizácii z etylacetátu. Získa sa 17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metylestr-4-en-3-ón.
^-NMR (CDCla) : 0,77 (d, J = 8 Hz, 3H, Η-7-metyl) , 1,02 (s, 3H,
H-18), 5,84 (s, 1H, H-4) 19F-NMR: -77,3 (3F, Cľ3) , -119,2 (2F, CF2)
Príklad 14
17β,4-Dihydroxy-17a-pentaŕluóretylestr-4-en-3-ón
Stupeň 1
17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-4ξ, 5ξ-epoxyestran-3-ón
Príprava sa uskutočňuje analogicky ako sa uviedlo pre 17β-hydroxy-17a-trifiuórmetyl-44, 5ξ-epoxyandrostan-3-ón. Získaný odparok sa skladá zo zmesi 4α,5a- alebo 4β,5p-epoxidov a použije sa v nasledovnom stupni bez ďalšieho čistenia.
Stupeň 2
17β,4-Dihydroxy-17a-pentafluóretylestr-4-en-3-ón
Príprava sa uskutočňuje zo 17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-4ξ, 5ξ-epoxyestran-3-ónu analogicky ako sa uviedlo pre 17β,4-ύίhydroxy-17a-trífluórmetylandrost-4-en-3-ón.
XH-NMR (CDC13) : 1,00 (s, 3H, H-18), 6,10 (s, 1H, 4-OH) X9F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2)
Príklad 15
17Q-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-chlórestr-4-en-3-ón
Príprava sa uskutočňuje zo 17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-4ξ,5ξ-epoxyestran-3-ónu analogicky ako sa uviedlo pre 17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-4-chlórandrost-4-en-3-ón.
1H-NMR (CDCI3) : 1,01 (s, 3H, H-18) 19F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2)
Príklad 16
17β-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androstan-3-ón
Stupeň 1
3p-Acetoxy-17p-trimetylsilyloxy-17a-trifluórmetyl-oa-androstán g 3b-acetoxyepiandrosterónu sa rozpustí v 300 ml THF a zmieša sa s 0,5 g tetrabutylamóniumfluoridu. Za miešania sa pri teplote miestnosti pomaly po kvapkách pridá 15 ml trifluórmetyltrimetylsilánu a zmes sa mieša počas 3 hodín. Potom sa pridá 200 ml semikoncentrovaného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a THF sa oddestiluje vo vákuu. Zvyšok sa trikrát extrahuje 100 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia, skoncentrujú sa odparovaním a podrobia sa chromatografii na silikagéli. Získa sa 9 g 3p-acetoxy-17p-trimetylsilyloxy-17a-trifluórmetyl-5a-androstánu.
Stupeň 2
3p-Acetoxy-17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androstán g 3p-acetoxy-17p-trimetylsilyloxy-17a-trifluórmetyl-5a-androstánu sa rozpustí v 100 ml THF a pri teplote miestnosti sa zmieša s 20 ml 30 % kyseliny fluorovodíkovej . Po 3 hodinách sa zmes naleje do 200 ml 12 % roztoku amoniaku, · extrahuje sa trikrát 100 ml etylacetátu, organické extrakty sa vysušia a skoncentrujú sa odparovaním. Získa sa 7 g 3p-acetoxy-17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androstánu.
Stupeň 3
3β, 17p-Dihydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androstán g 3p-acetoxy-17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androstánu sa rozpustí v 300 ml metanolu a zmieša sa so 6 g hydroxidu draselného. Po 30 minútach miešania pri teplote miestnosti sa zmes neutralizuje 2 N kyselinou chlorovodíkovou a metanol sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje štyrikrát 100 ml etylacerátu a spojené organické extrakty sa vysušia a skoncentrujú sa odparovaním. Získa sa 4,5 g 3β,17p-dihydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androstánu.
Stupeň 4
17β-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androstan-3-ón
Produkt získaný v stupni 3 sa oxiduje v 50 mi acetónu s 9 ml 8 N kyseliny chrómsírovej pri teplote 0 °C. Po ukončení reakcie sa pridajú 2 ml metanolu, ako aj 50 ml vody, a acetón sa odstráni vo vákuu, pričom sa vyzráža produkt. Ten sa odsaje a premyje sa vodou. Surový produkt sa podrobí chromatografii a kryštalizácii z etylacetátu a získa sa 17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androstan-3-ón.
1H-NMR (CDC13) : 0,96 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19) 19F-NMR: -75,4
Príklad 17
17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-5a-androstan-3-ón
Stupeň 1
3p-Trimetylsilyloxy-5a-androstan-17-ón g epiandrosterónu sa rozpustí v 75 ml DMF a 20 ml pyridínu a zmieša sa s 10 ml trimetylchlórsilánu. Po 3 hodinách ss zmes naleje do 300 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zrazenina sa odsaje a premyje sa vodou a získa sa 15 g 3p-trimetylsilyloxy-5a-androstan-17-ónu.
Stupeň 2
3β, 17 β-Dihydr oxy-17cc-pentaf luóretyl- 5a-androstán g 3β-trimetylsilyl·oxy-5α-androstan-17-ónu sa rozpusti v 300 ml dietyléteru a ochladí na teplotu -78 ’C. Pridá sa 14 g pentafluóretyljodidu a potom sa prikvapká 38 ml 1,5 M roztoku komplexu metyllítium/bromid lítny v dietyléteri. Zmes sa nechá miešať počas 1 hodiny a naleje sa do 1 1 nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa etylacetátom a skoncentruje sa odparovaním. Odparok sa rozpustí v 100 ml THF a zmieša sa s 8 g tetrabutylamóniumfluoridu. Po 30 minútach sa pridá 200 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a THF sa oddestiluje vo vákuu, pričom sa vyzráža produkt. Ten sa odsaje a premyje sa vodou. Získa sa 13 g 3β,17p-dihydroxy-17a-pentafluóretyl-5a-androstanú.
Stupeň 3
17p-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-5cc-androstan-3-ón g 3β, 17p-dihydroxy-17a-pentaf luóretyl-5cc-androstánu sa oxiduje v 100 ml acetónu so 16 ml 8 N kyseliny chrómsírovej pri teplote 0°C. Pridajú sa 3 ml metanolu a 100 ml vody a acetón sa odstráni vo vákuu, pričom vykryštalizuje produkt. Ten sa odsaje a premyje sa vodou. Získa sa 17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-5a-androstan-3-ón.
1H-NMR (CDC13) : 0,96 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19) 19F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119,3 (2F, CF2)
Príklad 18
17β-Ηγό^χγ-17α-ίΓίΓ luórmetyl-2-hydroxymetylén-5a-androstan-3-ón g 17β-)ιγά^χγ-17α-ύΓίΓluórmetyl-5a-androstan-3-ónu v 150 ml toluénu sa zmieša s 3,2 g hydridu sodného a 8 ml etylformiátu. Po 24 hodinách sa opatrne uskutoční hydrôlýza vodou. Zmes sa okyslí 5 N kyselinou chlorovodíkovou, organická fáza sa oddelí, vysuší sa a skoncentruje sa odparovaním. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli a kryštalizácii zo zmesi acetón/hexán. Získa sa 173-hydroxy-17a-trifluórmetyl-2-hydroxymetyién-5a-androstan-3-ón.
^-NMR (CDCI3) : 0,76 (s, 3H, H-18), 0,97 (s, 3H, H-19), 8,62 (m, 1H, H-2-CHO) 19F-NMR: -75,2
Príklad 19 β-Hydroxy-17cc-penta fluóre t y 1-2-hydroxymety lén-5a-androstan-3-ón
Zlúčenina sa získa analogicky, ako sa uviedlo v príklade 17 zo 17 β-hydroxy-Πα-pent a fluóre tyl-5ct-andros tan-3-ónu.
^-NMR (CDC13) : 0,77 (s, 3H, H-18), 0,96 (s, 3H, H-19) , 8,62 (m, 1H, H-2-CHO) 19F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2)
Príklad 20
17β-Ηγότοχγ-17α-ίΓΪΓluórmetyl [3,2-c] pyrazol-5a-androstán g 17β-ύγάτοχγ-17α-ίΓίΓ luórmetyl-2-hydroxymetylén-5a-androstan-3-ónu sa počas 30 minút zohrieva pod spätným chladičom v 50 ml etanolu s prídavkom 0,3 ml hydrazínhydrátu. Potom sa zmes skoncentruje odparovaním, pridá sa voda a zrazenina sa odsaje. Produkt sa prečistí pomocou kryštalizácie zo zmesi terc-butylmetyléter/hexán. Získa sa 17β-ύγάτοχγ-17α-ίτίΓluórmetyl [3,2-c] pyrazol -5a-androstán.
1H-NMR (CDCI3) : 0,74 (s, 3H, H-18), 0,96 (s, 3H, H-19) 19F-NMR: -75,3
Príklad 21
17β-ΗγάΓθχγ-17α-ρεηΡ3ίluóretyl[3,2-c]pyrazol-5a-androstán
Zlúčenina sa získa zo 17β-ύγόηοχγ-17α-ρθηό3Γluóretyl-2-hydroxymetylén-5a-androstan-3-ónu analogicky ako sa uviedlo v príklade 19.
^-NMR (CDCI3) : 0,74 (s, 3H, H-18), 0,96 (s, 3H, H-19) 19F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119,3 (2F, CF2)
Príklad 22
17β-Hydroxy-17a-trífluórmetyl-5a-androst-l-en-3-ón
K 10 g 17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androstan-3-ónu v 200 ml THF sa za miešania pridá 9 g pyridíniumhydrobromid-perbromidu. Po 15 minútach sa pridá 250 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa extrahuje chloroformom, spojené extrakty sa vysušia a skoncentrujú odparovaním. Odparok sa počas 6 hodín zohrieva pod spätným chladičom s 10 g uhličitanu lítneho a 20 g bromidu lítneho v 100 ml DMF. Zmes sa nechá vychladnúť, zriedi sa 500 ml toluénu, premyje sa vodou, vysuší sa a skoncentruje sa odparovaním. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli a rekryštalizácii z etylacetátu a získa sa 17β-hydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androst-l-en-3-ón.
^-NMR (CDC13) : 0,98 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19), 5,85 (d, J = 10 Hz, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l) 19F-NMR: -75,3
Príklad 23
17β-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-5a-androst-l-en-3-ón
Zlúčenina sa získa zo 17β-hydroxy-17α-pentafluóretyl-5a-androstan-3-ónu analogicky ako sa uviedlo v príklade 21.
1H-NMR (CDCI3) : 0,98 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19), 5,85 (d, J = 10 Hz, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l) 19F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2)
Príklad 24
17β-Ηγάτοχγ-17α-ΐΓίί luórmetyl-2-oxa-5oc-androstan-3-ón g 17b-hydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androst-l-en-3-ónu v 200 ml 90 % kyseliny octovej sa podrobí reakcii s 30 g octanu olovičitého a 280 mg oxidu osmičelého. Po 24 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes zriedi 500 ml vody a trikrát sa extrahuje chloroformom. Spojené organické fázy sa zalkalizujú 2 N roztokom hydroxidu sodného a trikrát sa extrahujú 200 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Spojené vodné fázy sa okyslia 5 N kyselinou chlorovodíkovou a trikrát sa extrahujú chloroformom. Spojené organické fázy sa vysušia a skoncentrujú sa odparovaním. Odparok sa rozpustí v 80 ml THF a 80 ml metanolu. Za miešania sa postupne pridá roztok 1 g hydrogénuhličitanu sodného v 75 ml vody a 4,2 g borohydridu sodného. Po 2 hodinách sa zmes okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje sa etylacetátom, spojené extrakty sa vysušia a skoncentrujú odparovaním. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli a rekryštalizáciou z etylacetátu. Získa sa 17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-2-oxa-5a-androstan-3-ón.
^-NMR (CDC13) : 0,94 (s, 3H, H-18), 1,00 (s, 3H, H-19), 2,22 (dd, J = 19,1 a 13,1 Hz, 1H, H-4), 2,53 (dd, J = 18,7 a 5,8 Hz, 1H, H-4), 3,92 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l), 4,21 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l) 19F-NMR: -75,4
Príklad 25
17p-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-2-oxa-5a-androstan-3-ón
Zlúčenina sa získa zo 17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-5a-androst-l-en-3-ónu analogicky ako sa uviedlo v príklade 23.
1H-NMR (CDCI3) : 0,94 (s, 3H, H-18), 1,00 (s, 3H, H-19), 2,22 (dd, J = 19,1 a 13,0 Hz, 1H, H-4), 2,53 (dd, J = 19,1 a 6,2 Hz, 1H,
H-4), 3,93 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l), 4,22 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l) 19F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, Cľ2)
Príklad 26
17p-Hydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androst-2-én
Stupeň 1
17p-Trimetylsilyloxy-17a-trifluórmetyl-5a-androst-2-én g 5a-androst-2-en-17-ónu (prípravu pozri US-A-3,098,851) sa rozpustí v 300 ml THF a zmieša sa s 0,5 g tetrabutylamóniumfluoridu. Za miešania pri teplote miestnosti sa pomaly po kvapkách pridá 15 ml trifluórmetyltrimetylsilánu a zmes sa mieša počas 3 hodín. Potom sa pridá 200 ml semikoncentrovaného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a THF sa oddestiluje vo vákuu. Zvyšok sa trikrát extrahuje 100 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia, skoncentrujú sa odparovaním a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli. Získa sa '10 g 17p-trimetylsilyloxy-17a-trifluórmetyl-5a-androst-2-énu.
Stupeň 2
17p-Hydroxy-17cc-trif luórmetyl-5a-androst-2-én g 17p-trimetylsilyloxy-17a-trifluórmetyl-5a-androst-2-énu sa rozpustí v 100 ml THF a pri teplote miestnosti sa zmieša s 20 ml 30 % kyseliny fluorovodíkovej. Po 3 hodinách sa zmes naleje do 200 ml 12 % roztoku amoniaku, extrahuje sa trikrát 100 ml etylacetátu, organické extrakty sa vysušia a skoncentrujú sa odparovaním. Po kryštalizácii z metanolu sa získa 17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androst-2-én.
1H-NMR (CDC13) : 0,76 (s, 3H, H-18), 0,93 (s, 3H, H-19), 5,60 (m, 2H, H-2, H-3) 19F-NMR: -75,1
Príklad 27
17p-Hydroxy-17a-pentafluóretyl-5a-androst-2-én g 5a-androst-2-en-17-ónu sa rozpustí v 300 ml dietyléteru a ochladí sa na teplotu -78 ’C. Pridá sa 14 g pentafluóretyljodidu a potom sa prikvapká 38 ml 1,5 M roztoku komplexu metyllítium/bromid lítny v dietyléteri. Zmes sa nechá miešať počas 1 hodiny a naleje sa do 1 1 nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa etylacetátom a spojené extrakty sa skoncentrujú odparovaním. Odparok sa podrobí chromatografii na silikagéli a získa sa 17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-5a-androst-2-én.
1H-NMR (CDC13) : 0,76 (s, 3H, H-18), 0,95 (s, 3H, H-19), 5,62 (m, 2H, H-2, H-3) 19F-NMR: -77,5 (3F, CF3) , -119,3 (2F, CF2)
ΡΡ-Whtt
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 17a-Fluóralkylsteroidy všeobecného vzorca I v ktoromR1 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,R2 znamená hydroxyskupinu, skupinu OC(O)-R20 alebo OR21, pričomR20 a R21 znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo arylalk.ylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti,R3 znamená zvyšok všeobecného vzorca CnE2n+i, pričom n = 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6,R4 a R5 znamenajú v každom prípade atóm vodíka, spoločne znamenajú dvojitú väzbu alebo metylénový mostík,R5 a R° znamenajú každý atóm vodíka, spoločne znamenajú dvojitú väzbu alebo metylénový mostík,STEROID predstavuje steroidný ABC kruhový systém parciálnych vzorcov A, B, C, D, E a F:pričom ďalšia dvojitá väzba sa dá nájsť v A a C v 1,2-polohe a jedna alebo dve ďalšie dvojité väzby sa dajú nájsť v B v 8,9-polohe a 11,12-polohe,R7 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu alebo tri fluórmetylovú skupinu,X znamená atóm kyslíka alebo dva atómy vodíka,R8 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,R9 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo spoločne s R10 predstavuje dvojitú väzbu,R10 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu alebo spoločne s R9 predstavuje dvojitú väzbu,R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, nitrilovú skupinu, hydroxymetylénovú skupinu alebo formylovú skupinu,R12 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo nitrilovú skupinu,Rn a R12 okrem už uvedených významov spoločne znamenajú metylénový mostík,R13 znamená atóm vodíka alebo spoločne s R7 znamená dvojitú väzbu,R14 a R15 spoločne znamenajú dvojitú väzbu, oxiránový kruh, tiiránový kruh, [2,3-c]oxadiazolový kruh, [3,2-c]izoxazolový kruh alebo [3,2-c]pyrazolový kruh,Y znamená atóm kyslíka alebo atóm dusíka, a vlnovky pri R7, Rs, R11, R12, R13, R14 a R15 znamenajú, že tieto substituenty môžu byť v a- alebo β-pozícii a nasledovné zlúčeniny sú vylúčené:17β-hydroxy-17a-trifluórmetylandrost-4-en-3-ón, 17β-ύγάηοχγ-17α-ύΓίίluórmetylestr-4-en-3-ón, 17β-1ιγάΓθχγ-17α-ίΓΪΓ luórmetyl es t r a-4, 9-dien-3-ón, 17β-όγόηοχγ-17α-όηίίluórmetyiestra-4,9,ll-trien-3-ón, 13-etyl-17β-hydroxy-17α-trifluórmetylgon-4-en-3-ón, 13-ε1γ1-17β-1ιγύηοχγ-17α-^ίΓ1υόπυ6ΐγ1ροη3-4, 9-dien-3-ón, a 13-θίγ1-17β-1-^Γθχγ-17α-1ηίΓluórmetylgona-4,9,ll-trien-3-ón.
- 2. 17a-Eluóralkylsteroidy podlá nároku 1, kde STEROID znamená steroidný kruhový systém parciálneho vzorca A.
- 3. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 1, kde STEROID znamená steroidný kruhový systém parciálneho vzorca B.
- 4. 17a-Fluóralkylsteroidy podlá nároku 1, kde STEROID znamená steroidný kruhový systém parciálneho vzorca C.
- 5. 17a-Fluóralkylsteroidy podlá nároku 1, kde STEROID znamená steroidný kruhový systém parciálneho vzorca D.
- 6. 17a-Fluóralkylsteroidy pódia nároku 1, kde STEROID znamená steroidný kruhový systém parciálneho vzorca E.
- 7. 17a-Fluóralkylsteroidy podlá nároku 1, kde STEROID znamená steroidný kruhový systém parciálneho vzorca F.
- 8. 17a-Fluóralkylsteroidy podlá jedného z nárokov 1 až 7, kdeR1 znamená metylovú skupinu.
- 9. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa jedného z nárokov 1 až 8, kdeR2 znamená hydroxyskupinu, formyloxyskupinu, acetyloxyskupinu, propionyloxyskupinu, butyryloxyskupinu, [(trans-4-butylcyklohexyl)karbonyl]oxyskupinu, fenylpropionyloxyskupinu, izobutyryloxyskupinu, heptanyloxyskupinu alebo undekanyloxyskupinu.
- 10. 17a-Fluóralkylsteroidy podlá jedného z nárokov 1 až 9, kde R3 znamená trifluórmetylovú skupinu alebo pentafluóretylovú skupinu .
- 11. 17a-Fluóralkylsteroidy podlá jedného z nárokov 1 až 3, ako aj 8 až 10, kde R3 znamená metylovú skupinu.
- 12. 17a-Fluóralkylsteroidy podía jedného z nárokov 1 až 5, ako aj 8 až 11, kde R7 znamená atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu alebo trifluórmetylovú skupinu alebo hydroxyskupinu.
- 13. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa jedného z nárokov 1, 2, ako aj 8 až 11, kde R10 znamená hydroxyskupinu.
- 14. 17a-Fluóralkylsteroidy podlá jedného z nárokov 1, 2, ako aj 8 až 12, kde R9 znamená atóm fluóru.
- 15. 17a-Fluóralkylsteroidy podlá jedného z nárokov 1, 4, 7 a12, kde R11 znamená hydroxymetylénovú skupinu alebo formylovú skupinu.
- 16. 17a-Fluóralkylsteroidy podlá jedného z nárokov 1, 5, 11 a12, kde Y znamená atóm kyslíka.
- 17. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 1 zvolené zo skupiny zahŕňajúcej:17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metylandrost-4-en-3-ón,17β,4-dihydroxy-17a-trifluórmetylandrost-4-en-3-ón,17p-hydroxy-17a-trifiuórmetyl-4-chlórandrost-4-en-3-ón,17β-hydroxy-17 ct-trif luórmetyl-4-brómandrost-4 -en-3-ón,17P-hydroxy-17a,4-bis(trifluórmetyl)androst-4-en-3-ón,17β,llp-dihydroxy-17a-trifluórmetylandrost-4-en-3-ón,17β,lip-dihydroxy-17a-trifluórmetyl-9a-fluórandrost-4-en-3-ón, 17p-hydroxy-17a-trifluórmetylandrosta-1,4-dien-3-ón, 17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-4-chlór-androsta-1,4-dien-3-ón,17β,4-dihydroxy-17a-trifluórmetylandrosta-1,4-dien-3-ón,17β-hydroxy-17α-trifluórmetyl-7a-metylandrosta-l,4-dien-3-ón,17β-hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-mety1-4-chlórandrosta-1,4-dien-3-ón,17p-hydroxy-17a-pentafluóretylandrost-4-en-3-ón,17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metylandrost-4-en-3-ón,17 β,4-dihydroxy-17a-pentafluóretylandrost-4-en-3-ón,17β-hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-chlórandrost-4-en-3-ón,17β-hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-brómandrost-4-en-3-ón, 17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-trifluórmetylandrost-4-en-3-ón, 1Tβ, lip-dihydroxy-17a-pentafluóretylandrost-4-en-3-ón,17β,1ip-dihydroxy-17a-pentafluóretyl-9a-fluórandrost-4-en-3-ón, 17p-hydroxy-17a-pentafluóretylandrosta-1,4-dien-3-ón,17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-chlór-androsta-1,4-dien-3-ón, 17β, 4-dihydroxy-17a-pentafluóretylandrosta-l,4-dien-3-ón, 17β-hydroxy-17α-pentafluóretyl-4-trifluórmetylandrosta-1,4-dien-3-ón,17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metylandrosta-l,4-dien-3-ón, 17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metyl-4-chlórandrosta-l,4-dien-3-ón,17P-hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metylestr-4-en-3-ón,17β, 4-dihydroxy-17 a-1 rifluórmetylestr-4-en-3-ón,17p-hydroxy-17cc-trifluórmetyl-4-chlórestr-4-en-3-ón,17β-hydroxy-17a-trifluórmetyl-4-brómestr-4-en-3-ón,17p-hydroxy-17a,4-bis(trifluórmetyl)estr-4-en-3-ón,17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metylestra-4,9-dien-3-ón, 17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metylestra-4,9,11-trien-3-ón, 17p-hydroxy-17a-pentafluóretylestr-4-en-3-ón,17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metylestr-4-en-3-ón,17β,4-dihydroxy-17a-pentafluóretylest r-4-en-3-ón,17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-chlórestr-4-en-3-ón,17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-brómestr-4-en-3-ón,17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-trifluórmetylestr-4-en-3-ón, 17p-hydroxy-17a-pentafluóretylestra-4,9-dien-3-ón, 17p-hydroxy-17a-pentafluóretylestra-4 , 9, ll-trien-3-ón, 17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metylestra-4,9-dien-3-ón, 17p-hyóroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metylestra-4,9,ll-trien-3-ón, 13-etyl-17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-4-chlórgon-4-en-3-ón,13-etyl-17p,4-dihydroxy-17a-trifluórmetylgon-4-en-3-ón,13-etyl-17β-hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metylgon-4-en-3-ón,13-ety1-17β-hydroxy-17a-trif luórmetyl-7a-metylgona-4,9-dien-3-ón,13-etyl-17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metylgona-4,9,11-trien-3-ón,13-etyl-17p-hydroxy-17a-pentafluóretylgon-4-en-3-ón,13-etyl-17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metylgon-4-en-3-ón 13-ety1-17β,4-dihydroxy-17a-pentafluóretylgon-4-en-3-ón, 13-etyl-17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-chlórgon-4-en-3-ón, 13-ety1-17β-hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-brómgon-4-en-3-ón, 13-etyl-17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-4-trifluórmetylgon-4-en-3-ón,13-etyl-17p-hydroxy-17a-pentafluóretylgona-4,9-dien-3-ón, 13-etyl-17p-hydroxy-17a-pentafiuóretylgona-4,9,ll-trien-3-ón 13-etyl-17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metylgona-4,9—dien-3-ón,13-etyl-17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metylgona-4,9,11-trien-3-ón,17β-hydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androstan-3-ón,17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-5a-androstan-3-ón,17β-hydroxy-17a-trifluórmetyl-7a-metyl-5a-androstan-3-ón, 17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-7a-metyl-5a-androstan-3-ón,17β-hydroxy-17a-trifluórmetyl-2-hydroxymetylén-5a-androstan-3-ón,17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-2-hydroxymetylén-5a-androstan -3-ón,17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-2a-metyl-5a-androstan-3-ón, 17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-2a-metyl-5a-androstan-3-ón, 17p~hydroxy-17a-trifluórmetyl-la-metyl-5a-androstan-3-ón, 17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-la-metyl-5a-androstan-3-ón,Πβ-hydroxy-17a-trifluórmetyl-5a-androst-2-én,17β-hydroxy-17a-pentafluóretyl-5a-androst-2-én,17β-hydroxy-17α-trifluórmetyl-2-metyI-5a-androst-2-én,17β-hydroxy-17a-pentafluórety1-2-metyl-5a-androst-2-én, 17p-hydroxy-17a-trif luórmetyl-2-kyano-5a-androst-2-én, 17β-hydroxy-17a-pentafluóretyl-2-kyano-5a-androst-2-én, 17β-Ιινά^χν-17α-^ίΓ luórmetyl-2-formyl-5a-androst-2-én, 17p~hydroxy-17a-pentafluóretyl-2-formyl-5a-androst-2-én, 17β-hydroxy-17a-trifluórmetyl[2,3-c]oxadiazol-5a-androstán, 17β-hydroxy-17a-pentafluóretyl[2,3-c]oxadiazol-5a-androstán, 17β-Ην0Γθχγ-17α-ί rif luórmetyl [3,2-c] izoxazol-5a-androstán, ]^-hydroxy-17a-pentafluóretyl [3,2-c] izoxazol-5a-androstán, 17P~hydroxy-17a-trifluórmetyl[3,2-c]pyrazol-5a-androstán, 17P~hydroxy-17a-pentafluóretyl [3,2-c] pyrazol-5a-androstán,17p-hydroxy-17a-trifluórmetyl-2β, 3P-epitio-5a-androstán, 17P~hydroxy-17a-pentaf 1ιι0Γείγ1-2β, 3β-ερίίίο-5α-3ηάΓθ3ίέη, 17p-hydroxy-l7α-trifluórmetyl-2a,3a-epitio-5a-androstán,17β-hydroxy-17α-pentafluóretyl-2a,3a-epitio-5a-androstán, 17p-hydroxy-17a-trif luórmetyl-2-oxa-5a-androstan-3-ón, 17β-hydroxy-17α-pentafluóretyl-2-oxa-5a-androstan-3-ón, 17β-ΐΊγ0Γθχγ-17 α- trif luórmetyl -5a-androst-l-en-3-ón, 17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-5a-androst-l-en-3-ón, 17β-1ιγ0Γθχγ- 17 α-1 rif luórmetyl - l-metyl-5a-androst-l-en-3-ón, 17p-hydroxy-17a-pentafluóretyl-l-metyl-5a-androst-l-en-3-ón,17β-hydroxy-17a-trifluórmetyl-2-metyl-5a-androst-l-en-3-ón, a l·7β-hydroxy-17α-pentafluóretyl-2-metyl-5a-androst-l-en-3-ón.
- 18. Spôsob prípravy 17a-fluóralkylsteroidov všeobecného vzorcaI podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II pSTEROID (II), v ktorom majú symboly R1, R4, R5, R6 a STEROID významy uvedené v nároku 1, podrobia reakcii v prítomnosti fluoridu s perfluóralkyitrialkylsilánmi (Alk) 3SiCnF2n+ir alebo s fluóralkyllítiom LiCnF2n+i/ alebo fluóralkylovými Grignardovými činidlami ZMgCnF2n+i/ pričom n = 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, Z znamená atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu a Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
- 19. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jeden 17a-fluóralkylsteroid všeobecného vzorca I podlá jedného z nárokov 1 až 17, prípadne spoločne s farmaceutický prijatelnými adjuvans a vehikulami.
- 20. 17a-Fluóralkylsteroidy všeobecného vzorca I podlá jedného z nárokov 1 až 17 na použitie ako terapeuticky účinné látky.
- 21. Použitie 17a-fluóralkylsteroidov všeobecného vzorca ISTEROIDR R1 v ktorom znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,R2 znamená hydroxyskupinu, skupinu OC(O)-R20 alebo OR21, pričomR a R znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti,R3 znamená zvyšok všeobecného vzorca CnFmHo, pričom n = 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, m > 1, a m + o = 2n + 1,R4 a R5 znamenajú v každom prípade atóm vodíka, spoločne znamenajú dvojitú väzbu alebo metylénový mostík,R5 a R6 znamenajú každý atóm vodíka, spoločne znamenajú dvojitú väzbu alebo metylénový mostík,STEROID predstavuje vzorcov A, B, C, steroidný ABC kruhový D, E a F:systém parciálnych (A) (C) (D) (E) (F) pričom ďalšia dvojitá väzba sa dá nájsť v A a C v 1,2-polohe a jedna alebo dve ďalšie dvojité väzby sa dajú nájsť v B v 8,9-polohe a 11,12-polohe,R7 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,X znamená atóm kyslíka alebo dva atómy vodíka,R8 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,R9 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo spoločne s R10 predstavuje dvojitú väzbu,R10 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo spoločne s R9 predstavuje dvojitú väzbu,R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, nitrilovú skupinu, hydroxymetylénovú skupinu alebo formylovú skupinu,R12 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo nitrilovú skupinu,R11 a R12 okrem už uvedených významov spoločne znamenajú metylénový mostík,R13 znamená atóm vodíka, alebo spoločne s R7 znamená dvojitú väzbu,R14 a R15 spoločne znamenajú dvojitú väzbu, oxiránový kruh, tiiránový kruh, [2,3-c]oxadiazolový kruh, [3,2-c] izoxazolový kruh alebo [3,2-c]pyrazolový kruh,Y znamená atóm kyslíka alebo atóm dusíka, a vlnovky pri R7, R8, Ru, R12, RL3, R14 a R15 znamenajú, že tieto substituenty môžu byť v a- alebo β-pozícii a nasle47 dovné zlúčeniny sú vylúčené:17p-hydroxy-17a-trifluórmetyiandrost-4-en-3-ón, 17p-hydroxy-17a-trifluórmetylestr-4-en-3-ón, 17p-hydroxy-17a-trifluórmetylestra-4,9-dien-3-ón, 17p-hydroxy-17a-trifluórmetylestra-4,9,ll-trien-3-ón, 13-etyl-17p-hydroxy-17a-trifluórmetylgon-4-en-3-ón,13-etyl-17p-hydroxy-17a-trifluórmetylgona-4,9-dien-3-ón, a 13-etyl-17p-hydroxy-17a-trifluórmetylgona-4 , 9,ll-trien-3-ón na prípravu farmaceutických činidiel na antikoncepciu pre mužov hormonálnu substitučnú terapiu pre mužov a ženy alebo na lieče nie hormonálne vyvolaných ochorení u mužov a žien, ako sú naprí klad endometrióza, karcinóm prsníka alebo hypogonadizmus.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10049736A DE10049736A1 (de) | 2000-09-29 | 2000-09-29 | 17alpha-Fluoralkylsteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| PCT/DE2001/003732 WO2002026759A2 (de) | 2000-09-29 | 2001-09-28 | 17α-FLUORALKYLSTEROIDE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5192003A3 true SK5192003A3 (en) | 2003-09-11 |
Family
ID=7659018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK519-2003A SK5192003A3 (en) | 2000-09-29 | 2001-09-28 | 17alpha-Fluoroalkyl steroids, method for producing the same and pharmaceutical compositions containing said compounds |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040024231A1 (sk) |
| EP (1) | EP1322660B1 (sk) |
| JP (1) | JP2004509971A (sk) |
| KR (1) | KR20030061815A (sk) |
| CN (1) | CN1305890C (sk) |
| AT (1) | ATE338054T1 (sk) |
| AU (1) | AU1382202A (sk) |
| BG (1) | BG107763A (sk) |
| BR (1) | BR0114258A (sk) |
| CA (1) | CA2422056A1 (sk) |
| DE (2) | DE10049736A1 (sk) |
| DK (1) | DK1322660T3 (sk) |
| EA (1) | EA005772B1 (sk) |
| EE (1) | EE200300124A (sk) |
| ES (1) | ES2272550T3 (sk) |
| HK (1) | HK1061860A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20030334A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0301198A2 (sk) |
| IL (2) | IL154828A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03002606A (sk) |
| NO (1) | NO325058B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ524781A (sk) |
| PL (1) | PL361666A1 (sk) |
| PT (1) | PT1322660E (sk) |
| SK (1) | SK5192003A3 (sk) |
| UA (1) | UA76125C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002026759A2 (sk) |
| YU (1) | YU22903A (sk) |
| ZA (1) | ZA200303216B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6667299B1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| US20050182322A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Liebel-Flarsheim Company | Injector auto purge |
| EP1854465A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-14 | Alexander Tobias Teichmann | Use of 4,17 beta-dihydroxyandrost-4-ene-3-one for treating cancers |
| DE102006054535A1 (de) * | 2006-11-15 | 2008-05-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Progesteronrezeptorantagonisten |
| KR101044794B1 (ko) * | 2011-01-05 | 2011-06-27 | 연규백 | 복합판넬에 브이 홈을 컷팅하는 장치 |
| CN102964411B (zh) * | 2012-12-03 | 2015-04-22 | 华中药业股份有限公司 | 一种雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮的合成方法 |
| CN114409717B (zh) * | 2021-12-17 | 2023-03-17 | 湖南科益新生物医药有限公司 | 替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3029261A (en) * | 1959-11-30 | 1962-04-10 | Syntex Sa | Steroidal fluoro compounds and process for the production thereof |
| US3046273A (en) * | 1961-01-18 | 1962-07-24 | Merck & Co Inc | Novel 17alpha-trifluoro-propynyl androstenes and processes |
| US3255182A (en) * | 1961-02-13 | 1966-06-07 | Merck & Co Inc | 17alpha-haloethynyl-[3, 2-c]pyrazolo androstenes and intermediates therefor |
| CH431508A (de) * | 1961-06-16 | 1967-03-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Ketalisierung der 3-Oxogruppe in 5(10)-3-Oxo-19-nor-steroiden |
| US3098851A (en) * | 1961-11-20 | 1963-07-23 | Searle & Co | 17alpha-alkynyl-2beta-halo-5alpha-androstane-3alpha, 17beta-diols, esters thereof, and intermediates thereto |
| US3092623A (en) * | 1961-12-01 | 1963-06-04 | Merck & Co Inc | [3, 2-c] pyrazolo-4, 9-androstadienes |
| US3076825A (en) * | 1962-02-14 | 1963-02-05 | Syntex Corp | 17alpha-(1'-fluoroethyl) and 17alpha-(1', 1'-difluoroethyl) androstane derivatives and process therefor |
| US3340251A (en) * | 1965-10-18 | 1967-09-05 | Merck & Co Inc | 17beta-hydroxy-17alpha-halohydrocarbon-19-nor-androst-4-ene-3-ones and the delta5(10)-isomers thereof |
| AU3257993A (en) * | 1991-12-22 | 1993-07-28 | Schering Aktiengesellschaft | 3-methylsulphonylhydrazono and 3-oxyimino steroids, a method of preparing them, pharmaceutical preparations containing them and their use in the preparation of drugs |
| CN1072678C (zh) * | 1994-05-30 | 2001-10-10 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 三氟甲基甾体化合物、制备及其用途 |
| DE19706061A1 (de) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
| DE19860719A1 (de) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Schering Ag | Neue Testosteronderivate und ihre Verwendung zur Langzeittherapie von Androgen-abhängigen Erkrankungen |
| DE10221034A1 (de) * | 2002-05-03 | 2003-11-20 | Schering Ag | 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
-
2000
- 2000-09-29 DE DE10049736A patent/DE10049736A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-09-28 EE EEP200300124A patent/EE200300124A/xx unknown
- 2001-09-28 JP JP2002531142A patent/JP2004509971A/ja active Pending
- 2001-09-28 YU YU22903A patent/YU22903A/sh unknown
- 2001-09-28 CN CNB018165494A patent/CN1305890C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-28 CA CA002422056A patent/CA2422056A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-28 DE DE50110892T patent/DE50110892D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-28 NZ NZ524781A patent/NZ524781A/en unknown
- 2001-09-28 US US10/381,789 patent/US20040024231A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-28 BR BR0114258-5A patent/BR0114258A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 DK DK01982167T patent/DK1322660T3/da active
- 2001-09-28 AT AT01982167T patent/ATE338054T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 UA UA2003043904A patent/UA76125C2/uk unknown
- 2001-09-28 EA EA200300400A patent/EA005772B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 WO PCT/DE2001/003732 patent/WO2002026759A2/de active IP Right Grant
- 2001-09-28 MX MXPA03002606A patent/MXPA03002606A/es active IP Right Grant
- 2001-09-28 ES ES01982167T patent/ES2272550T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 EP EP01982167A patent/EP1322660B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 KR KR10-2003-7004483A patent/KR20030061815A/ko active IP Right Grant
- 2001-09-28 PT PT01982167T patent/PT1322660E/pt unknown
- 2001-09-28 SK SK519-2003A patent/SK5192003A3/sk unknown
- 2001-09-28 IL IL15482801A patent/IL154828A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-28 AU AU1382202A patent/AU1382202A/xx not_active Withdrawn
- 2001-09-28 PL PL01361666A patent/PL361666A1/xx unknown
- 2001-09-28 HU HU0301198A patent/HUP0301198A2/hu unknown
-
2003
- 2003-03-10 IL IL154828A patent/IL154828A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 NO NO20031444A patent/NO325058B1/no unknown
- 2003-04-24 ZA ZA200303216A patent/ZA200303216B/en unknown
- 2003-04-25 BG BG107763A patent/BG107763A/bg unknown
- 2003-04-28 HR HR20030334A patent/HRP20030334A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-06 HK HK04104883A patent/HK1061860A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2588267B2 (ja) | １９，１１β―架橋ステロイド，その製造法および該化合物を含有する製薬学的調剤 | |
| JP2828780B2 (ja) | ラジカル親和性の置換分を有する新規ステロイド、その製造法および該化合物を含有する医薬 | |
| HU180482B (en) | Process for producing derivatives of the estrane line substituted with methylene groups at the 1j,15 positions | |
| EP0227472B1 (en) | 10 beta-alkynylestrene derivatives and process for their preparation | |
| SK5192003A3 (en) | 17alpha-Fluoroalkyl steroids, method for producing the same and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| JPS5931800A (ja) | １９−チオ−アンドロスタン誘導体 | |
| US3682983A (en) | Preparation of {66 {11 {11 -17 ethinyl steroids | |
| JPH0564639B2 (sk) | ||
| JP2003508541A (ja) | １１位に炭化水素置換基を有する非芳香族エストロゲンステロイド | |
| HUT64364A (en) | Process for producing /3.2-c/pyrozole- and /3,2-d/triazole-steroids of antiandrogenic effect and pharmaceutical preparatives containing them | |
| US5446178A (en) | Process for preparing 19,11β-bridged steroids | |
| US3968132A (en) | (17R)-Spiro-[androstane-17,1'-cyclobutan]-2'-ones, methods for their manufacture and intermediates useful therein | |
| HU177452B (en) | Process for preparing new d-homo-steroids | |
| US3709878A (en) | 8 alpha-methyl-substituted-steroids | |
| US7388003B2 (en) | Δ15-D-Homosteroids with androgenic action | |
| GB2185258A (en) | 10 beta -Halo-alkynyl estrene derivatives and process for their preparation | |
| DE4337416A1 (de) | 10,11beta-C¶2¶-überbrückte Steroide | |
| KR20070007910A (ko) | Ｄ-호모-17-클로로-16(17)엔 스테로이드 | |
| DE10339532A1 (de) | Delta 15-D-Homosteroide mit androgener Wirkung |