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Neue 20.22-Dihydro-Cardenolid-Glykoside
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 20.22-Dihydro-Cardenolid-Glykoside
der allgemeinen Formel I
in det R1, R3 und R4 Wasserstoff oder eine Tdro;l-Gruppe, R2 eine Methyl-, Hydroxymethyl-
oder Carbaldehyd-Gruppe, R5 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls acylierte OH-Gruppe,
Z einen durch eine oder mehrere Alkyl- oder Acyl-Gruppen substituierten Acovenose-,
Arabinose-, Rhamnose- oder Thevetose-Rest, einen durch eine oder mehrere Acyl-Gruppen
substituierten Mono-, Di- oder Tri-digitoxose-Rest, einen Arabinose-, Digitoxose-
oder Rhamnose-Rest, dessen benachbarte-OH-Gruppen durch einen Alkyliden-Rest substituiert
sind, einen unsubstituierten Thevetose-oder Oleandrose-Rest, einen Monoacetyl-tridigitoxose-mono-glucose-Rest
oder einen Didigitoxose-Rest bedeuten, wobei für den Fall, daß R4 Wasserstoff bedeutet,
Z auch ein durch eine oder mehrere Alkyl-Gruppen substituierter Tri-digitoxse-Rest
sein kann,
Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung von
Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung
von Durchblutungsstörungen.
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Unter Acyl-Gruppen als Substituenten der OH-Gruppen sind Acyl-Reste
mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, vorzugsweise der Acetyl-Rest.
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Als Alkyl-Gruppen kommen Alkyl-Reste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen in
Frage, vorzugsweise die Methyl- und Äthyl-Gruppen.
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Unter Alkyliden-Gruppen, die zwei benachbarte Hydroxyl-Gruppen substituieren
können, verstenr man gera dkettige, verzweige oder cycli.sche Kohlenwasserstoff-Reste
mit 1 - 10 Sohlen stoffatomen, vorzugsweise den Isopropyliden-, Benzyliders- und
Cyclohexyliden-Rest.
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß diese neuen 20.22-Dihydro-Cardenlid-Glykoside
die durch Sauerstoffmangel verursachte Abnahme des Glykogens im Herzen hemmen und
zwar in Dosen, in denen die typischen Glykosid-Wirkungen noch nicht nachweisbar
sind. Diese Wirkung ist auf eine Einsparung von Sauerstoff zurückzuführen, die auch
bei peripheren und cerebralen Durchblutungsstörungen therapeutisch eingesetzt werden
kann.
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Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt
in an sich bekannter Weise, in dem man Verbindungen der allgemeinen Formel II
in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und Z die obengenannte Bedeutung
haben.
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katalytisch hydriert, wobei die Substituenten der OH-Gruppen gegebenfals
auch nach der Hydrierung eingeführt werden.
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können.
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Die katal.ytische Hydrierung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise
mittels Edelmetall-Katalysatoren, wie z.B. Platinoxid oder kolloidalem Palladium
in polaren Lösungsmitteln wie z.B. niederen Alkoholen oder Äthern.
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Die hydrierten Verbindungen werden in üblicher Weise einer adsorptiven
Reinigung mittels Aktivkohle oder Silikagel unterworfen und gewünschtenfalls anshließend
umkristallisiert.
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Die Substituenten der OH-Gruppen können nach der Hydrierung eingefügt
werden und zwar erfolgt die Alkylierung durch Umsetzemg mit geeigneten Alkylierungsmitteln
r insbesondere Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten und Diazoalkanen. Die O-Acylierung
kann mit allen in der Zuckerchemie üblichen Acylierungsmitteln, insbesondere mit
Säureanhydriden oder Orthocarbonsäureestern bzw. N,N-Dialkylaminocarbonsäureamid-dimethylacetaen
und anschließende partielle Hydrolyse durchgeführt werden.
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Zur Herstellung der Acetale oder Ketale setzt man das C'ardenolid-Glykosid
mit einem Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines geeigneten Katalysators um. Als
Katalysator verwendet man vorzugsweise frisch geschmolzenes Zinkchlorid, wasserfreies
Kupfersulfat, wasserfreies Calciumsulfat oder einen Ionenaustauscher. Anstelle der
Aldehyde und Ketone können auch deren reaktive Derivate, beispielsweise die polymeren
und oligomeren Aldehyde sowie die niederen Dialkylketale bzw. Dialkylacetale und
die Diacylderivate eingesetzt werden.
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Ditwerfindungsgemäßen neuen Substanzen I können in flüssiger oder
fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt
vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze
wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze
sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure
und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid)
zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit,
Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren
(wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische
und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für
orale ApplikatIon geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und
Süßstoffe enthalten.
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In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung dieser neuen Verbindungen
erläutert. Die Verbindungen der Beispiele 1 - 4 sind bekannt. Die Literaturstellen
sind am Schluß des jeweiligen Beispiels angegeben.
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Beispiel 1 20. 22-Dihydro-digoxin 3 g Digoxin, in 270 ml Aethanol
und 240 ml Dioxan geloest, werden nach Zugabe von 900 mg Platinoxyd bei Raumtemperatur
hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand kommt (ca. 5 h). Anschließend
wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingeengt, in Chloroform geloest, mit
Kohle entfaerbt, ueber Silicagel filtriert, eingeengt und aus Aceton kristallisiert.
Man erhaelt 2.6 g 20.22-Dihydro-digoxin.
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Schmelzpunkt: 252 - 257°C; RF: 0,55 (Digoxin:0.45) (I).
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Lit.: B.T. Brown und S,E. Wright, J. Pharm. and Pharmacol. 13, (1961),
262 - 267 ; DAS 1 147 223.
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Beispiel 2 20.22-Dihydro-digitoxin 3 g Digitoxin, in 270 ml Aethanol
und 240 ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd, wie im Beispiel
1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Methanol erhaelt
man 2.2 g 20.22-Dihydro-digitoxin.
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Schmelzpunkt: 242 - 2450C; RF: 0,7 (Digitoxin:0,6) (II).
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Lit.: W.A. Jacobs und A. Hoffmann, J. biol. Chemistry 74, (1927),
787 - 789 ; DAS 1 147 223.
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Beispiel 3 20. 22-Dihydro-ouabain 3 g Ouabain, in 270 ml Aethanol
und 240 ml Dioxan geloest, wie unter Beispiel 1 beschrieben, in Gegenwart von 900
mg Platinoxyd hydriert und aufgearbeitet, lieferten nach Kristallisation aus Aethanol
2.4 g 20.22-Dihydro-ouabain.
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Schmelzpunkt: 272 - 2760C; RF: 0,7 (Ouabain: 0,8) (III).
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Lift. W.A. Jacobs und A. Hoffmann, J, biol. Chemistry 74 (1927), 787
- 794 - DAS 1 147 222 B e i s p i. e 1 4 20. 22-Dihydro-cymarin 3 g Cymarin, in
270 ml Aethanol und 240 ml Dioxan geloest., wie unter Beispiel 1 beschrieben, in
Gegenwart von 900 mg Platinoxyd hydriert und aufgearbeitet, lieferten nach Kristallisation
aus Aethanol-Petrolaether 1.8 g 20.22-Dihydrocymarin.
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Schmelzpunkt: 166 - 1700C; Rp: 0,45 (Cymarin:0,35) (IV).
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Lit.: W,A. Jacobs und A. Hoffmann, J. biol. Chemistry 74 (1927), 787
- 794.
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B e i s p i e l 5 20.22-Dihydro-ß-methyldigitoxin 3 g ß-Methyldigitoxin,
in 270 ml Aethanol und 240 ml Diexan geloest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd,
wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation
aus Chloroform-Aether erhaelt man 2.4 g 20.22-Dihydro-ß-methyldigitoxin.
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Schmelzpunkt: 149 - 1540C; RF: 0,35 (ß-Methyldigitoxin:0,45) (V).
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Das als Ausgangsprodukt verwendete ß-Methyldigitoxin wird wie folgt
hergestellt: .
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10 g Digitoxin werden in 77 ml Dimethylformamid geloest und mit 77
ml Toluol, 12.3 g Strontriumhydroxyd und 7.7 g Aluminiumoxid (Merck: nach Brockmann)
versetzt. 23.1 ml Dimethylsulfat in 123 ml Toluol werden unter Ruchren bei Raumtemperatur
zugegeben.
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Anschließend wird 4 h bei Raumtemperatur geruehrt, mit 500 ml Chloroform
verduennt, ueber Kieselgur abgesaugt, mit 300 ml Chloroform gewaschen, mit 120 ml
Pyridin versetzt und im Vakuum bis zum zaehflussigen Itucokstand eingeengt. Diescr
wird in 300 ml Chloroform aufgenommen und 3mal mit 50 ml Wasser ausgeschuettelt.
Dic gesammelten Waschwasser werden noch einmal mit 50 ml Chloroform ausgeschuettelt
und die vereinigten Chloroformphasen, nach Trocknen ueber Natriumsulfat, im Vakuum
eingeeng. Der Trockenrueckstand (11.3 g) kommt zur multiplikativen Verteilung mit
den Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser 10:2:6:6. Die
eigeengte organische Phase wird einer weiteren multiplikativen Verteilung mit dem
Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Essigester-Methanol-Wasser 15:1:12:4 unterworfen.
Aus der waessrigen Phase erhaelt man nach Ausschuetteln mit- Chloroform, Einengen
im Vakuum und Kristallisation aus Chloroform-Aether 5.8 g ß-Methyldigitoxin.
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Schmelzpunkt: 215 - 219°C.
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[α]D20: + 2.3° (c = 0.5 in Pyridin).
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Beispiel 6 20.22-Dihydro-3',4'-isopropyliden-helveticosol 3 g 3',4'-Isopropyliden-helveticosol,
in 270 ml Aethanol und 240 ml Dioxan geleest, werden wie im Beispiel 1 beschrieben,
in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation
aus Aceton erhaelt ran 2.4 g 20.22-Dihydro-3' ,4'-isopropyliden-helveticosol.
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Schmelzpunkt: 217 - 223°C; RF: 0,2 (3',4'-Isopropylidenhelveticosol:
0,3) (V).
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Beispiel 7 20.22-Dihydro-2',3'-isopropyliden-evomonosid 3 g 2',3'-Isopropyliden-evomonosid,
in 270 mi methanol und 240 al Dioxan geleest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd,
wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation
aus Aceton-Aether-Petrolaether erhaelt man 2.3 g 20.22-Dihydro-2',3'-isopropyliden-evomonosid.
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Schmelzpunkt: 268 - 271 C; RF: 0,9 (2',3'-Isopropylidenevomonosid:0,8)
(VI).
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Beispiel 8 20.22-Dihydro-2'-methylneriifolin 3 g 2'-Methylneriifolin,
in 270 ml Aethanol und 240 ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd,
wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Kristallisation aus Aceton-Aether-Petrolaether
liefert 2.6 g 20.22-Dihydro-2'-methylneriifolin.
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Schmelzpunkt: 184 - 188°C; RF: 0,75 (2'-Methylneriifolin:0,65) (VI)
Beispiel. 9 20.22-Dihydro-2',4'-diacetylacovenosid A 3 g 2',4'-Diacetylacovenosid
A, in 270 mi Aethanol und 240.ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 900 mg
Platinoxyd, wie im 3eispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation
aus Aether erhaelt man 2.4 ; 20.22-Dihydro-2',4'-diacetylacovenosid A.
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Schmelzpunkt: 172 - 1770C; RF: 0,9 (2''4'-Diacetylacovenosid A: 0,8)
(II).
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B e i s p i e l 10 20. 22-Dihydro-triacetyl-gitoxigenindigitoxosid
3 g Triacetyl-gitoxigenindigitoxosid, in 270 ml Aethanol und 240 ml Dioxan geloest,
werden in Gegenwart von 900 mg Platinoyyd, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert
und aufgearbeitet.
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Kristallisation aus Aceton-Aether-Petrolaether liefert 2.5 g 20.22-Dihydro-triacetyl-gitoxigemindigitoxosid.
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Schmelzpunkt: 104 - 109°C; RF: 0,65 (Triacetyl-gitoxigenindigitoxosid:0,75)
(V).
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B e i s p i e l 11 20.22-Dihydro-trimethyl-digitoxigenin-a,L-arabinosid
3 g Trimethyl-digitoxigenin-α,L-arabinosid, in 270 ml Aethanol und 240 ml
Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd, wie im Beispiel 1 beschrieben,
hydriert und aufgearbeitet.
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Nach Kristallisation aus Aceton-Aether-Petrolaether erhaelt man 2.3
g 20.22-Dihydro-trimethyl-digitoxigenin-α,L-arabinosid.
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Schmelzpunkt: 231 - 235°C; RF: 0,85 (Trimethyl-digitoxigenin-α,L-arabinosid:0,75)
(VI).
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B e i s p i e l 12 20.22-Dihydro-lanatosid C 3 g Lanatosid C, in
270 ml Aethanol und 240 ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd,
wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation
aus Methanol-Wasser erhaelt man 2.5 , 20.22-Dihydro-lanatosid 0.
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Schmelzpunkt: 244 - 250°C; RF: 0,25 (Lanatosid C:0,35) (VII).
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B e i s p i e l 13 20. 22-Dihydro-ß-acetyldigoxin 3 g ß-Acetyldigoxin,
in 270 ml methanol und 240 ml Dioxan geleest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd,
wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation
aus Aethanol-Petrolaether erhaelt man 2.2 g 20.22-Dihydro-ß-acetyldigoxin.
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Schmelzpunkt: 151 - 1550C; RF: 0.3 (ß-Acetyldigoxin:0,2) (IV)
B
e i s p i e 1 14 20.22-Dihydro-pentaacetylgitoxin 3 g Pentaacetylgitoxin, in 270
ml Aethanol und 240 ml X,ioxan gelost, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd,
wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation
aus Cllloroform-Methanol-Aether erhaelt man 2.3 g 20.22-Dihydro-pentaacetylgitoxin.
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Schmelzpunkt: 225 - 2280C; RF: 0.45 (Pentaacetylgitoxin:0,55) (VIII),
B e i s p i e l 15 20.22-Dihydro-digoxigenin-bis-digitoxosid 3-g Digoxigenin-bis-digitoxosid,
in 270 ml methanol und 240 ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 900 mg Platinoxyd,
wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation
aus Aceton-Petrolaether erhaelt man 2.1 g 20.22-Dihydro-digoxigenin-bis-digitoxosid.
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Schmelzpunkt: 308 - 313°C; RF: 0,50 (Digoxigenin-bis-digitoxosid:
0,40) (I).
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B e i s p i e l 16 20.22-Dihydro-a-acetyldigitoRin 300 mg α-Acetyldigitoxin,
in 27 ml Aethanol und 24 ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 90 mg Platinoxyd,
wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation
aus Chloroform-Aether erhaelt man 190 mg 20.22-Dihydro-α-acetyldigitoxin.
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Schmelzpunkt: 136 - 1400C; RF: 0,54 (α-Acetyldigitoxin:0,46)
(XI).
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B e i s p i e 1. 17 20. 22-Dihydro-a-acetyldigoxin 300 mg ct-Acetyldigoxin,
in 27 ml Aethanol und 24 ml Dioxan gelost, werden in Gegenwart von 90 mg Platinoxyd,
wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation
aus Aceton-Aether-Petrolaether erhaelt man 160 mg 20.22-Dihydro-α-acetyldigoxin.
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Schmelzpunkt: 123 - 1280C; RF: 0,17 (α-Acetyldigoxin:0,13) (IV).
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B e i s p i e l 18 20.22-Dihydro-oleandrin 300 mg Oleandrin, in 27
ml Aethanol und 24 ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 90 mg Platinoxyd,
wie im Beispiel 1 beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. Nach Kristallisation
aus Chloroform-Aether erhaelt man 170 mg 20.22-Dihydro-oleandrin.
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Schmelzpunkt: 196 - 2000C; RF: 0,66 (Oleandrin: 0,58) (IX) .
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B e i s p i e l 19 20. 22-Dihydro-peruvosid 300 mg Peravosid, in
27 ml Aethanol und 24. ml Dioxan geloest, werden in Gegenwart von 90 mg Platinoxyd,
wie im Beispiel 1 beschrieben1 hydriert und aufgearbeitet. mach Kristallisation
aus Essigester-Petrolaether erhaelt man 170 mg 20.22-Dihydroperuvosid.
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Schmelzpunkt: 116 - 1200C; RF: 0,25 (Peruvosid:0,20) (II) .
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Die reemischen Ziffern hinter den RF-Wert Angaben verweisen auf das
Duennschicht-Chromatographiesystem: Mit Ausnahme von System III werden die Adsorbensschichten
vor der Entwicklung alle mit 20 % Formamid in Aceton impraegniert.
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I : Kieselgur-Fertigplatte (Macherey-Nagel), Fliessmittel Chloroform-Methylaethylketon
95:5 II : Cellulose-Fertigplatte (Merck), Fliessmittel Xylol-Methylaethylketon 2:3
III : Kieselgel-Fertigplatte (Merck), Fliessmittel Methylaethylketon-Aethanol-Wasser
40:5:10 IV : Kieselgur-Fertigplatte (Macherey-Nagel), Fliessmittel Chloeoform-Heptan
6:4 V : Kieselgel-Fertigplatte (Merck), Fliessmittel Methylaethylketon-Ligrein-Tetrachlorkohlenstoff-Isoocktan
40:20:20:5 VI : Cellulose-Fertigplatte (Merck), Fliessmittel Xylol-Methylaethylketon
2:1 VII : Cellulose-Fertigplatte (Merck), Fliessmittel Chloroform-Tetrahydrofuran-Formamid
50:50:4.5 VIII: Kieselgel-Fertigplatte (Merck), Fliessmittel Heptan-Methylaethylketon
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