DE2154649B2

DE2154649B2 - Verfahren zur herstellung von 19acetoxy-delta hoch 4 /delta hoch 5 -dehydrocardenoliden

Info

Publication number: DE2154649B2
Application number: DE19712154649
Authority: DE
Inventors: Johannes Dipl Chem Dr rer nat 7806 Wittental C07c 167 02 Hartenstein
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1971-11-03
Filing date: 1971-11-03
Publication date: 1973-08-16
Also published as: FR2158429B1; GB1347589A; CH585231A5; FR2158429A1; NL7214813A; DE2154649A1; DE2154649C3

Description

OI5

worin R₁ die angegebene Bedeutung besitzt, mit äquivalenten oder überschüssigen Mengen eines Orthoessigsäuretrialkylesters in Gegenwart einer als Katalysator wirkenden Säure, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls, sofern der Rest R₁ über geeignete funktionell Gruppen verfügt, nachträglich ketalisiert und/oder alkyliert und/oder acyliert, oder, falls der Rest R₁ Acetatgruppen aufweist, diese nachträglich mittels methanolischwäßriger KHCO₃-Lösung oder mittels methanolischem Ammoniak verseift.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 19-Acetoxy-f/^-Dehydrocardenoliden der allgemeinen Formel I

R₁-O

worin R₁ einen gegebenenfalls substituierten Tetrahydropyranosyl-"oder einen gegebenenfalls substituierten Glykosylrest darstellt, Ac den Acetylrcst bedeutet und die gestrichelte Linie entweder eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 4 und 5 oder 5 und 6 markieren soll, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II

R₁-O

worin R₁ wie eingangs definiert ist, mit äquivalenten oder überschüssigen Mengen eines Orthoessigsäuretrialkylesters in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer als Katalysator wirkenden Säure bei Temperaturen zwischen 0° und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur umsetzt und gewünschtenfalls, sofern der Rest R₁ über geeignete funktioneile Gruppen verfügt, nachträglich nach an sich bekannten Methoden ketalisiert und/oder alkyliert und/oder acyliert, oder, falls der Rest R, Acetatgruppen aufweist, diese nachträglich durch Behandeln mit methanolischwäßriger KHCO₃-Lösung oder methanolischem Ammoniak verseift.

Während unter den natürlich vorkommenden und therapeutisch genutzten Bufadienoliden die Glykoside mit 1*-Dehydro-Aglykon (Scillarenin, Scilliglaucosidin) am stärksten vertreten sind, findet man bei den Cardenolidglykosiden Λ*- bzw. .4⁵-Aglykone verhältnismäßig selten. Beispiele dafür sind die Glykoside des Canarigenin (Λ*), Xysmalogenin (J⁵), Securi-

genin (I⁴) und Pachygenin (.P). Die partialsynthetische Gewinnung von 1*- und . 1⁵-Dehydrocardenolidglykosiden aus den entsprechenden 5/i-Hydroxycardenoliden scheitert an dem Umstand, daß die üblichen wasserabspaltenden Reagenzien vornehmlich zur EIieinierung der Mständigen Hydroxylgruppe führen, wodurch in den meisten Fällen die Verbindungen ihrer cardiotonen Wirkung verlustig gehen.

Aus der Literatur ist bekannt, daß Orthoester mit acyclischen und cyclischen 1,2- und 1,3-Diolen durch einen säurekatalysierten Umesterungsprozeß cyclische Orthoester bilden. Durch partielle Hydrolyse lassen sich daraus Monoacylderivate erhalten. Bei Orthoestern von 1,3-Diolen, die sowohl eine primäre als auch eine tertiäre Hydroxylgruppe enthalten, ent- i$ stehen dabei bevorzugt die Acylderivate der tertiären Hydroxylgruppe (vgl. E. S h a ρ i r ο et al. Steroids 9, 143 [1967]). überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei der säurekatalysierten Umsetzuna von Orthoessigsäuretrialkylestern mit CardenoliderT.

IO die an C-5^ und C-19 je eine Hydroxylgruppe tragen, bei Raumtemperatur die Orthoacetate sich nicht isolieren lassen, sondern direkt in ein Gemisch von I⁴- und .^-Dehydrocardenoliden umlagern, in dem das JMsomere überwiegt (J*:.I^s =t 3Γΐ). Die Gemische können als solche verwendet werden oder durch Chromatographie und oder fraktionierte Kristallisation in ihre Komponenten zerlegt werden. Die Strukturaufklärung der Verfahrensprodukte erfolgte mittels Elementar- und spektromeirischer Analysen sowie durch diemischen Abbau. Zur Strukturzuordnung der I⁴- und 1⁵-Dehydro-Isomeren dieme die Protonenresonanz-Spektrometrie, da im Spektrum der !^-Isomeren das Signal des Vinylprotons an C-4 als schmales (r 12 4 bis 5 Hz), das Signal des Vinylprotons an C-6 im 1⁵-Isomeren dagegen als breites Multiplen (1· 1 2 9 bis 10 Hz) erscheint. In Tabelle I sind die Werte der chemischen Verschiebungen der charakteristischen Protonensignale (A in ppm) für einige Beispiele zusammengefaßt.

NMR-Daten zu den Beispielen 1 bis 5

c! Nr.	L age der Doppelbindung	H-4tm)	H-Mm)	H-21\|ml	H-22lm)	19-OAclsl
1	J⁴+ I⁵	5,54	... _.. 5.61	t 5.83	4,86	2.01. 2,00
2	J⁴ + J⁵	5.61	5,66	5,89	4.90	2,00. 1.98
3	I⁴ + I^s	5.60	5,66	5.91	4,91	2.00
4a	J⁵		5,62	5.86	4,86	2.02
4b	•4 ¹	5,56		5.86	4.89	2,00
5*)	I⁴	5,48	—	5.90	4.90	1,98

*! In DMSO-d„; alle übrigen Spektren in CDCl₃, m = Multipleu. 5 = Single»

Zur Durchführung der Reaktion wird ein geeignetes 5p', 14,)', 19-Trihydroxycardenolid in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, gelöst und mit einer äquivalenten oder überschüssigen Menge Orthoessigsäuretrialkylester und katalytischen, für die Umsetzung ausreichenden Mengen einer starken Säure versetzt. Als saure Katalysatoren sind anorganische oder organische Säuren geeignet, wie beispielsweise ätherischer Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, 70%ige Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Sulfonsäuren in Form von Ionenaustauscherharzen. Die Konzentration ist dabei so zu bemessen, daß eine Eliminierung der C-14-ständigen Hydroxylgruppe und/oder eine Abspaltung eines gegebenenfalls vorhandenen säureempfindlichen Restes R₁, speziell eines 2'-Desoxyglykosylrestes, vermieden werden. Zweckmäßigerweise arbeitet man bei einer Säurekonzentration von 0,1 bis 1%, Vorzugsweise bei 0,5%. Insbesondere verwendet man p-Toluolsulfonsäure in einer Konzentration von 1 bis 10%, bezogen auf das eingesetzte Steroid. Die erfindungsgemäße Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 0° und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Bei dieser Temperatur verläuft die Umsetzung gewöhnlich innerhalb weniger Minuten nahezu quantitativ, wie die dünnschichtchromatographische Verfolgung der Reaktion zeigt.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in üblicher Weise durch Neutralisation mit wäßriger Natriumbicarbonat- oder Natriumcarbonat lösung und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel. Die Verfahrensprodukte können entweder durch Chromatographie, beispielsweise an Silicagel oder Aluminiumoxid, und oder direkte Kristallisation isoliert werden.

Die bei der erfindungsgemäßen Reaktion eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel Il werden aus den entsprechenden 10-Formyl-Verbindungen nach literaturbekannten Methoden (vgl. beispielsweise A. Hunger, T. Reichstein, HeIv. 85, 635 [1952]) durch Reduktion mittels komplexer Metallhydride, wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel erhalten.

Als 10 - Formylverbindungen kommen praktisch alle entsprechenden 5/i-Hydroxycardenolide in Betracht. Geeignet sind beispielsweise 2'-Tetrahydropyranosyl - strophanthidin, natürlich vorkommende Glykoside, wie Cymarin, Helveticosid, Convallatoxin, Strophanthidin - glucopyranosid sowie synthetische Strophanthidin-glykoside. Die Hydroxylgruppen der Zuckerreste können gegebenenfalls alkyliert, acyliert oder ketalisiert sein.

Bei Anwesenheit von 1,2-cis-Diol-Gruppierungen im Rest R₁ der allgemeinen Formel II, wie z. B. beim Helveticosol oder Convallatoxol, erfolgt bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion gleichzeitig über die intermediäre Bildung von Orthoestern und anschließende partielle Hydrolyse eine Mono-Acetylierung im Zuckerrest, wobei die Acetate mit axial-ständiger Acetoxygruppe ganz bevorzugt gebildet werden.

In den Fällen, wo die durch Acctylierang geschützten Hydroxylgruppen des Restes Rj der allgemeinen Formel I wieder freigesetzt werden sollen, kann das Verfahrensprodukt durch Behandeln mit Kaliumbicarbonat in wäßrigem Methanol oder mit Ammoniak in Alkohol nachträglich verseift werden. Als unerwarteter Effekt muß dabei gelten, daß unter den genannten üblichen Bedingungen der Desacetylierung die 19-Acetoxygruppe nicht angegriffen wird, obwohl es sich um eine primäre Acetyigruppe ohne am Modell ersichtliche sterische Hinderung handelt.

Andererseits können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, sofern sie über geeignete funktionell Gruppen verfugen, gewünschtenfalls nachträglich alkyliert, acyliert oder ketalisiert werden.

Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf und besitzen auch Bedeutung als Zwischenstufen Tür die Herstellung herz- und gefäßwirksamer Steroide. Sie üben auf den Herzmuskel verschiedener Säugetierarten eine positivinotrope Wirkung aus und weisen eine gegenüber den entsprechenden 5,-f,19-Dihydroxycardenoliden erhöhte enterale Wirksamkeit auf. Sie können in Form oraler Arzneimittel oder als Injektionspräparate für die Herz- und Kreislauftherapie angewendet werden. Dazu werden sie mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Träger- und Hilfsstoffen verarbeitet und dann in an sich bekannter Weise in die letztlich gewünschte Darreichungsform überfuhr':. Als solche kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Tropfen und Ampullen in Frage. Größe und Häufigkeit der Dosierung richten sich nach dem Schweregrad des zu behandelnden Krankheitsfalles. Als Dosis werden 0,1 bis 1,0 mg Wirkstoff empfohlen.

Beispiel 1
1* l⁵-Anhydro-cymarol-19-O-acetat

30

Zu einer Lösung von 380 mg Cymarol in 9 ml abs. Dioxan gibt man 1 ml Orthoessigsäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure. Man läßt das Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur rühren, versetzt mit 50 ml 5%iger wäßriger Natriumbikarbonatlösung und extrahiert erschöpfend mil Chloroform. Nach Trocknen und Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand an Silicagel Chromatographien. Eluieren mit Chloroform ergibt 330 mg eines Gemisches von I⁴- und I⁵ - Anhydrocymarol - 19 - O- acetat als weißen Schaum, der aus Chloroform/Essigester mit Hexan umgefällt wird. Fp. 98 bis 102⁰C.

?._max (ETOH) 215 nm (17 700). IR (KBr): inter alia 1780, 1732, 1620, 1370, 1240, 1085 cm '.

C₃₂H₄₆O₉ V₂ H₂O:

Berechnet ... C 65.85, H 8,12, 0 26,04%;
gefunden .... C 65.83. H 8.02, O 26,16%.

Beispiel 2
4'-O-Acetyl- I⁴ l⁵-anhydro-cymarol-19-O-acetat

1,1 g Cymarol in 18 ml Dioxan werden mit 2 ml Orthoessigsäuretriüthylester und 70 mg p-ToluoIsulfonsäure umgesetzt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben. Der Rückstand wird in 20 ml Pyridin und 15 ml Acetanhydrid aufgenommen. Nacn 18stundieem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Chloroform erschöpfend extrahiert übfiche Aufarbeitung liefert 1,468 g Rohprodukt das an Silicaael mit Chloroform als Eluens Chromatographien wird. Mar. erhalt nach Umfallen aus Benzol Hexan 900 mg eines Gemisches von f- und i⁵-anhydro-cymarol-4',19-O-diacetat als amorphes Pulver. Fp. 98 bi: 100⁰C.

; (EtOH) "Ί5 nm (15 500); IR (KBr): inter aha 17S(Tp33. 162Ö. 1371. 1238, 1093, 1060 cm"¹.

C₃₄H₄₈O₁₀ ' ₂ H₂O:

Berechnet ... C 65.27. H 7,89. O 26,85%;
gefunden .... C 65.18. H 7.75. O 26,84%.

Beispiel 3

V^'-O-Diaceiyl- I⁴ 1⁵-anhydro-helveticosol-19-O-acetat

752 me 3'.4'-O- Diacetyl -hei veticosol werden in 9ml~abs~ Dioxan eelöst und mit 1.2 ml Orthoessi;:- säureäthylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäuremono hydrat versetzt. Man läßt die Reaktionsmischuiii: 25 Minuten bei Raumtemperatur rühren, neutralisier; dann mit 5°oiger wäßriger Natriumbikarbonatlösung und extrahiert erschöpfend mit Chloroform/Methanol (9:1. ν v). Die übliche Aufarbeitung des Extrakte, liefert nach Chromatographie auf Silicagel 688 nie Produkt als farblosen Schaum, der aus Äther mn Hexan umgefallt wird. Das dabei erhaltene weilk amorphe Pulver sintert ab 90 C.

/ (EtOH) 215 nm (18 900); IR (KBr): inter alia 178(Tl 742. 1732. 1620. 1370. 1246, 1230, 1055, 1023.

C₃₅H₄₈O_n · H₂O:

Berechnet ... C 63,43. H 7,60, O 28,97%;
gefunden .... C 63,66, H 7,75. O 28,69%.

Beispiel 4

2'.3',4'-O-Triacetyl- l'-anhydro-convallatoxol-

19-0-acetat (a) und - ^-anhydro-convallatoxol-

19-O-acetat (b)

a) 1,89 g Convallatoxoltriacetat in 20 ml abs. Dioxan werden mit 2 ml Orthoessigsäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt. Nach 30 Minuten wird mit

5%iger Natriumbikarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen im Vakuum hinterbleibt ein gelblichweißer Schaum, der in wenig Aceton aufgenommen wird. Auf Zugabe von Äther kristallisiert 352 mg Triacetyl- l'-anhydro-convallatoxol-^-acetat. Fp. 244 bis 246 C.

l_max (EtOH) 215 nm (17 000); IR (KBr): inter alia 1780. 1740, 1731, 1622, 1371, 1250, 1225, 1075, 1043.

40

('S Berechnet ... C 63,23, H 7.17, O 29,60%;
gefunden .... C 63,08, H 7.05, O 29,90%.

b) Der Mutterlaugenrückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Eluens: Chloroform/Methanol 99:1-99:2, v/v) gereinigt. Man erhält 1,171g Triacetyl - ,1* - anhydro - convallatoxol - 19 - acelat. Umfallen aus Aceton mit Äther/Petroläther liefert ein weißes amorphes Pulver. Fp. 115° C.

;._m« (EtOH) 215 nm (19 200); IR (KBr): inter alia 1773, 1740, 1731, 1620, 1370, 1243, 1225, 1075, 1043.

Berechnet ... C 63,23, H 7,17, 0 29,60%;
gefunden .... C 63,10, H 6,91, O 29,76%.

Beispiel 5

iM-Monoanhydro-convallatoxol-ly-O-aceiai

1,17 g Triacetyl-<l*-5-monoanhydro-convallatoxol-19-O-acetat werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 15 ml bei Raumtemperatur gesättigtem methanolischem Ammoniak versetzt. Man läßt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dampft dann zur Trockne ein und erhält durch Kristallisation aus Tetrahydrofuran/Wasser 461 mg Produkt. Fp. 138 bis 14O⁰C.

;._m„ (EtOH) 215 nm (18 000); IR (KBr) inter alia 1780, 1733, 1620, 1385, 1242, 1045 cm"¹.

C₃₁H₄₄O₁₀ V₂H₂O:

Berechnet ... C 63,57, H 7,74, O 28,68%;
gefunden .... C 63,70, H 7,49, O 28,61%.

Beispiel 6
l^s-5-Monoanhydro-convallatoxol-l9-O-acetat

Man löst 250 mg Triacetyl - .I⁵ - monoanhydroconvallatoxol-19-O-acetat (vgl. Beispiel 4a) in 10 ml Methanol und versetzt mit 5 ml gesättigtem methanolischem Ammoniak. Nach 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Silicagel Chromatographien. Eluieren mit Chloroform/Methanol (95: 5, v/v) liefert 228 mg Produkt, das aus Tetrahydrofuran/ Wasser kristallisiert. Fp. 152 bis 155"C.

;._max (EtOH) 215 nm (17 000); IR (KBr): inter alia 1780, 1732, 1620, 1240, 1045Cm"¹.

NMR (in DMSO-de, Λ in ppm): 1,99 (s, 3H). 4,91 (m, 2H), 5,61 (m, 1 H), 589 (m, 1 H).

C₃₁H₄₄O₁₀ · 1 H₁O:

Berechnet
gefunden .

C 61,61, H 7,80%;
C 61,91, H 7,80%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von I*/J⁵-Dehydrocardenoliden der allgemeinen Formel I

O O

CH_{3 a}

R₁-O

(D

worin R₁ einen gegebenenfalls substituierten Tetrahydropyranyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Glykosylrest darstellt, Ac den Acetylrest bedeutet und die gestrichelte Linie entweder eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 4 und 5 oder 5 und 6 markieren soll, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II