Procédé de préparation de 7α-méthyl gona-4,9-diènes substitués La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux 7α-méthyl gona-4,9-diènes subs titués de formule générale 1
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dans laquelle R représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et Y est un reste hydro- carboné saturé ou insaturé, substitué ou non substitué.
Les nouveaux composés de formule générale 1 sont doués de propriétés hormonales remarquables, en parti culier des propriétés anabolisantes et androgènes très in tenses.
On peut estimer que l'insertion du radical méthyle en position 7a, dans la molécule des 3-oxo 13ss-R 17 -Y 17ss-ON gona-4,9-diènes a pour effet de modifier substan tiellement la nature de l'activité physiologique de la mo lécule de base.
Non seulement l'intensité de l'action peut se trouver modifiée par l'insertion du radical méthyle, mais la na ture de l'effet peut également être modifiée par l'atté nuation ou la disparition sensible des effets ostrogènes selon la nature du substituant en position 17a.
Les stéroïdes à structure 3-céto gona-4,9-diénique ma nifestent en règle générale une action ostrogène très sen sible et, de ce fait, il existe une balance entre l'effet anabolisant et/ou androgène de ces diènes et l'effet ostro- gène qui conduit à une atténuation sensible de leur ac tivité biologique. Les 7α-méthyl gona-4,9-diènes qui ne manifestent aucun effet ostrogène, présentant une action androgène ou une action anabolisante pure et, de ce fait, beaucoup plus intense.
Le procédé de préparation des nouveaux composés de formule générale 1, est caractérisé en ce que l'on soumet un 3-cétal 7α-méthyl 17-oxo gona-5(10), 9(11)- diène de formule générale
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dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et K représente le reste d'un dialcoylcétal ou d'un alcoy- lènecétal, à l'action d'un dérivé organométallique dont le reste organique représente le substituant Y pour ob tenir un 3-cétal 7α
-méthyl gona-5(10), 9(1l)-diène de for mule générale
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dans laquelle R, K et Y ont les significations mention nées plus haut, que l'on décétalyse au moyen d'un acide minéral fort et isole le composé cherché.
L'exécution du procédé de l'invention peut se faire, en outre, dans les conditions suivantes le dérivé organo-métallique, dans lequel le radical organo est Y, est choisi parmi un halogénure d'alcoyl- magnésium, tel que le bromure ou l'iodure de méthyl- magnésium, un halogénure d'alcénylmagnésium ou d'al- cény1zinc, tel que le bromure de vinylmagnésium, le bro mure d'allylmagnésium, un halogénure d'alcynylmagné- sium, tel que le bromure d'éthynylnagnésium, le bro mure de propynylmagnésium ou de propynylzinc, et l'acétylure de métal alcalin,
tel que l'acétylure de po tassium ; l'acide minéral fort est choisi dans le groupe cons titué par l'acide perchlorique, l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique.
Les produits de départ, les 3-cétal 7α-méthyl 17-oxo gona-5(10), 9(ll)-diènes de formule générale
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peuvent être obtenus, par un procédé analogue à celui décrit dans le brevet suisse No 464914, au départ des des-A-gonènes de formule générale
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lesdits gonènes pouvant être obtenus eux-mêmes par cétalisation des des-A-gonènes de formule générale
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décrits dans le brevet américain No 3115507. L'exemple suivant illustre l'invention.
Exemple I Préparation du 3-oxo 7a, 17α-diméthyl 17ss-hydroxy estra-4,9-diène Stade A : 3,3-diméthoxy 7a, 17α-diméthyl 17ss-hydroxy estra-5(10), 9(11)-diène A 110 cm3 d'une solution titrant 2,3 M de bromure de méthyl magnésium dans l'éther et refroidie aux en virons de 00 C, on ajoute en l'espace de vingt minutes 1,732 g de 3,3-diméthoxy 7α-méthyl 17-oxo- estra-5(10), 9(Il)-diène dissous dans 90 cran de benzène anhydre et agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant vingt heures.
On verse ensuite dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, glacée, décante, puis lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche et évapore à sec sous vide.
On obtient ainsi 2,045g de 3,3-diméthoxy 7a, 17a- diméthyl 17ss-hydroxy estra-5(10, 9(11)-diène, qu'on uti lise tel quel pour le stade suivant de la synthèse. <I>Spectre U.V.</I> (éthanol) 1 max. 243 mu s = 17400 Le produit est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux et les alcalis dilués aqueux, il est soluble dans la plupart des solvants organiques usuels.
Stade B : 3-oxo 7a, 17α-diméthyl 17ss-hydroxy estra- 4,9-diène On dissout 1,7 g de 3,3-diméthoxy 7a, 17α-diméthyl 17ss-hydroxy estra-5(10), 9(ll)-diène brut dans 17 cm3 d'acide acétique, puis on ajoute 1,7 cm3 d'acide per chlorique à 65<B>0/c.</B> On agite 30 minutes à température ambiante en atmosphère inerte ; ensuite, l'on verse le mélange réactionnel dans un mélange eau-glace, on agite 15 minutes, essore, lave et sèche sous vide. Le produit obtenu est chromatographié sur gel de silice avec élu- tion au mélange benzène-acétate d'éthyle (1-1), puis puri fié par recristallisation dans l'acétone au reflux.
On re cueille 502 mg de 3-oxo 7a, 17α-diméthyl 17ss-hydroxy estra-4,9-diène. F. = 2100 C, [α]20D =-3300 (c= 0,51 c/o, chloroforme).
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Analyse: <SEP> C2oH28o2 <SEP> = <SEP> 300,43
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> a/o <SEP> 79,96 <SEP> H <SEP> % <SEP> 9,38
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 80,3 <SEP> H <SEP> % <SEP> 9,6
<tb> <I>Spectre <SEP> U.V.</I> <SEP> (éthanol)
<tb> 1, <SEP> max. <SEP> à <SEP> 219 <SEP> mu <SEP> El,%cm <SEP> = <SEP> 191
<tb> infl. <SEP> vers <SEP> 230-231 <SEP> mu <SEP> El, <SEP> %cm <SEP> = <SEP> 178
<tb> infl. <SEP> vers <SEP> 238-239 <SEP> mu <SEP> El1/- <SEP> /m <SEP> = <SEP> 170
<tb> 1, <SEP> max. <SEP> à <SEP> 306-307 <SEP> m <SEP> E1%1cm <SEP> = <SEP> 667 Le produit se présente sous forme de prismes blancs.
Il est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux, les alcalis dilués aqueux et le benzène; peu soluble dans l'éther ; soluble dans les alcools et le chloroforme.
Pour autant que l'on sache, ce produit n'est pas dé crit dans la littérature.
Exemple II Préparation du 3-oxo 7α-méthyl 17α-éthynyl 17ss-hydroxy estra-4,9-diène Stade A : 3,3-diméthoxy 7α-méthyl 17α-éthynyl 17ss-hy- droxy estra-5(10), 9(ll)-diène On refroidit à -500 C, 105 cm3 d'ammoniac, ajoute sous agitation et barbotage de gaz inerte,<B>1,750</B> g de po tassium, puis fait passer un courant d'acétylène pendant trente minutes.
On dilue le précipité avec 28 cm3 d'éther, puis on ajoute 28 cm3 d'éther et 7 g de 3,3-diméthoxy 7α-méthyl 17-oxo estra-5(10), 9(ll)-diène, en maintenant la température à -500 C, l'agitation et le barbotage de gaz inerte ; on agite encore quatre heures à -400 C, sous courant d'acéthylène. On introduit ensuite 3,5 g de chlo rure d'ammonium, ramène la température à 0o C et chasse l'ammoniac ;
on ajoute 30 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, jusqu'à neutralité des. eaux de lavage, sèche, filtre et évapore à sec<B>;</B> on recueille 7,7 g du dérivé éthynylé brut que l'on peut purifier par chromatographie sur silicate de magnésium, et recristallisation dans l'éther isopro- pylique ; on obtient alors 5,2 g de 3,3-diméthoxy 7a- méthyl 17α-éthynyl 17ss-hydroxy estra-5(10)-, 9(11)-diène (rendement :
69 %), sous forme d'un produit solide, in colore, soluble dans les solvants organiques usuels, in solubles dans l'eau et les acides dilués aqueux et les al calis dilués aqueux.
Son point de fusion est de 130,) C environ. Spectre I.R.: Absence de C=O Présence de OH à 3590 cm-1 Présence de C=CH à 3300 cm-1 Présence de 2 bandes, type C=C conjuguées, à 1,643 cm-1 et 1612 cm-1.
Stade B : 3-oxo 7α-méthyl 17α-éthynyl 17ss-hydroxy estra-4,9-diène.
On dissout 3,3 g de 3,3-diméthoxy 7α-méthyl 17a- éthynyl 17ss-hydroxy estra-5-(10), 9(11)-diène brut dans 33 cm3 d'acide acétique, puis ajoute 3,3 cm3 d'acide per chlorique à 65 %. On agite 30 minutes à température ambiante en atmosphère inerte; ensuite, l'on verse le mélange réactionnel dans un mélange eau-glace, agite 15 minutes, essore, lave et sèche sous vide.
Le produit obtenu est chromatographié sur gel de silice avec élution au mélange benzène-acétate d'éthyle (1-1), puis purifié par recristallisation dans le benzène. On recueille 1,460 g de 3-oxo 7α-méthyl 17α-éthynyl 17ss-hydroxy estra-4,9-diène. F. = 2040 C. [α]20D = -3460 (c = 0,53 %, chloroforme).
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<I>Analyse:</I> <SEP> G21112,02 <SEP> = <SEP> 310,45
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> <B>Cc/,</B> <SEP> 81,25 <SEP> H<B>O/,</B> <SEP> 8,44
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 81,2 <SEP> H <SEP> % <SEP> 8,7
<tb> <I>Spectre <SEP> U.V.</I> <SEP> (éthanol)
<tb> 1 <SEP> max. <SEP> à <SEP> 219 <SEP> mu <SEP> El% <SEP> m <SEP> = <SEP> 186
<tb> infl. <SEP> vers <SEP> 230 <SEP> mu <SEP> E1%1cm <SEP> = <SEP> 170
<tb> 1 <SEP> max. <SEP> à <SEP> 306 <SEP> mu <SEP> E1%1cm <SEP> = <SEP> 640 Spectre I.R. (chloroforme) Présence d'OH à 3600 cm-1 Présence de C=CH à 3300 cm-1.
Le produit se présente sous forme de paillettes blan ches; il est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux et les alcalis dilués aqueux<B>;</B> très peu soluble dans l'éther ; peu soluble dans l'acétone et le benzène<B>,</B> soluble dans les alcools et le chloroforme.
Pour autant que l'on sache, ce produit n'est pas dé crit dans la littérature.
Ainsi qu'il a été indiqué plus haut, les produits de formule générale I sont dotés de propriétés pharmaco logiques intéressantes.
Ils peuvent être utilisés pour le traitement des trou bles de l'anabolisme protidique, asthénies, maigreurs, ostéoporose, andropause, sénescence, retards de consoli dation des fractures, troubles métaboliques des cortico thérapies. prolongées, syndromes adiposo génital, méno- métrorragies fonctionnelles, fibromes, endométrose et comme traitement complémentaire du cancer du sein.
Les dérivés 7α-méthylés de l'estrane répondant à la formule générale peuvent être utilisés par voie buccale ou par voie perlinguale ou par voie transcutanée ou par voie rectale.
Ils peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables ou buvables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples; sous forme d'implants, de comprimés, de comprimés enrobés, de comprimés sublinguaux et de suppositoires.
La posologie utile s'échelonne entre 1 et 5 milli grammes, par jour, chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.
Les formes pharmaceutiques telles que: solutions ou suspensions injectables ou buvables, implants, compri més, comprimés enrobés, comprimés sublinguaux et de suppositoires sont préparées selon les procédés usuels.
Process for the preparation of substituted 7 α -methyl gona-4,9-dienes The present invention relates to a process for the preparation of new substituted 7 α -methyl gona-4,9-dienes of general formula 1
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in which R represents an alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms and Y is a saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted hydrocarbon residue.
The new compounds of general formula 1 are endowed with remarkable hormonal properties, in particular very intense anabolic and androgenic properties.
It can be estimated that the insertion of the methyl radical in position 7a, in the molecule of 3-oxo 13ss-R 17 -Y 17ss-ON gona-4,9-dienes has the effect of substantially modifying the nature of the activity. physiological basis of the base molecule.
Not only can the intensity of the action be modified by the insertion of the methyl radical, but the nature of the effect can also be modified by the attenuation or the appreciable disappearance of the estrogenic effects depending on the nature of the substituent. in position 17a.
Steroids with a 3-keto gona-4,9-diene structure generally show a very sensitive estrogenic action and, therefore, there is a balance between the anabolic and / or androgenic effect of these dienes and the ostrogenic effect which leads to a significant attenuation of their biological activity. The 7 α -methyl gona-4,9-dienes which do not show any estrogenic effect, presenting an androgenic action or a pure anabolic action and, therefore, much more intense.
The process for preparing the new compounds of general formula 1 is characterized in that a 3-ketal 7 α -methyl 17-oxo gona-5 (10), 9 (11) - diene of general formula is subjected
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in which R has the same meaning as above and K represents the residue of a dialkyl ketal or of an alkyl ketal, by the action of an organometallic derivative of which the organic residue represents the substituent Y to obtain a 3 -ketal 7 α
-methyl gona-5 (10), 9 (1l) -diene of the general formula
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in which R, K and Y have the meanings mentioned above, which is decetalyzed by means of a strong mineral acid and the desired compound is isolated.
The process of the invention can be carried out, in addition, under the following conditions, the organo-metallic derivative, in which the organo radical is Y, is chosen from an alkyl-magnesium halide, such as bromide or methylmagnesium iodide, an alkenylmagnesium or alkenylzinc halide, such as vinylmagnesium bromide, allylmagnesium bromide, an alkynylmagnesium halide, such as ethynylnagnesium bromide, propynylmagnesium bromide or propynylzinc, and alkali metal acetylide,
such as potassium acetylide; the strong mineral acid is chosen from the group consisting of perchloric acid, hydrochloric acid and sulfuric acid.
The starting products, 3-ketal 7 α -methyl 17-oxo gona-5 (10), 9 (ll) -dienes of general formula
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can be obtained, by a process analogous to that described in Swiss patent No. 464914, starting from des-A-gonenes of general formula
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said gonens themselves being obtainable by ketalization of des-A-gonenes of general formula
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described in U.S. Patent No. 3,115,507. The following example illustrates the invention.
Example I Preparation of 3-oxo 7a, 17 α -dimethyl 17ss-hydroxy estra-4,9-diene Stage A: 3,3-dimethoxy 7a, 17 α -dimethyl 17ss-hydroxy estra-5 (10), 9 (11 ) -diene To 110 cm3 of a solution titrating 2.3 M of methyl magnesium bromide in ether and cooled to 00 ° C., 1.732 g of 3,3-dimethoxy are added over the course of twenty minutes 7 α -methyl 17-oxo-estra-5 (10), 9 (II) -diene dissolved in 90 screens of dry benzene and stir the reaction mixture at room temperature for twenty hours.
Then poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride, iced, decanted, then washed with water until the washing water is neutral, dried and evaporated to dryness under vacuum.
2.045g of 3,3-dimethoxy 7a, 17a-dimethyl 17ss-hydroxy estra-5 (10, 9 (11) -diene is thus obtained, which is used as is for the following stage of the synthesis. <I> UV spectrum </I> (ethanol) 1 max 243 mu s = 17400 The product is insoluble in water, dilute aqueous acids and dilute aqueous alkalis, it is soluble in most common organic solvents.
Stage B: 3-oxo 7a, 17 α -dimethyl 17ss-hydroxy estra-4,9-diene 1.7 g of 3,3-dimethoxy 7a, 17 α -dimethyl 17ss-hydroxy estra-5 (10) are dissolved, Crude 9 (ll) -diene in 17 cm3 of acetic acid, then 1.7 cm3 of per chloric acid at 65 <B> 0 / c. </B> are added. The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature in an inert atmosphere. ; then the reaction mixture is poured into a water-ice mixture, stirred for 15 minutes, filtered off, washed and dried under vacuum. The product obtained is chromatographed on silica gel eluting with a benzene-ethyl acetate mixture (1-1), then purified by recrystallization from acetone under reflux.
502 mg of 3-oxo 7a, 17 α -dimethyl 17ss-hydroxy estra-4,9-diene are collected. F. = 2100 C, [α] 20D = -3300 (c = 0.51 c / o, chloroform).
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Analysis: <SEP> C2oH28o2 <SEP> = <SEP> 300.43
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> a / o <SEP> 79.96 <SEP> H <SEP>% <SEP> 9.38
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP>% <SEP> 80.3 <SEP> H <SEP>% <SEP> 9.6
<tb> <I> Spectrum <SEP> U.V. </I> <SEP> (ethanol)
<tb> 1, <SEP> max. <SEP> to <SEP> 219 <SEP> mu <SEP> El,% cm <SEP> = <SEP> 191
<tb> infl. <SEP> to <SEP> 230-231 <SEP> mu <SEP> El, <SEP>% cm <SEP> = <SEP> 178
<tb> infl. <SEP> to <SEP> 238-239 <SEP> mu <SEP> El1 / - <SEP> / m <SEP> = <SEP> 170
<tb> 1, <SEP> max. <SEP> to <SEP> 306-307 <SEP> m <SEP> E1% 1cm <SEP> = <SEP> 667 The product is in the form of white prisms.
It is insoluble in water, dilute aqueous acids, dilute aqueous alkalis and benzene; sparingly soluble in ether; soluble in alcohols and chloroform.
As far as is known, this product is not described in the literature.
Example II Preparation of 3-oxo 7 α -methyl 17 α -ethynyl 17ss-hydroxy estra-4,9-diene Stage A: 3,3-dimethoxy 7 α -methyl 17 α -ethynyl 17ss-hy-droxy estra-5 ( 10), 9 (II) -diene 105 cm3 of ammonia are cooled to -500 ° C., added with stirring and inert gas bubbling, <B> 1.750 </B> g of potassium, then passed a stream of acetylene for thirty minutes.
The precipitate is diluted with 28 cm3 of ether, then 28 cm3 of ether and 7 g of 3,3-dimethoxy 7 α -methyl 17-oxo estra-5 (10), 9 (II) -diene are added, in maintaining the temperature at -500 C, stirring and bubbling inert gas; stirring for a further four hours at -400 C, under a stream of ethylene. Then introduced 3.5 g of ammonium chloride, brings the temperature to 0 ° C and drives off the ammonia;
30 cm3 of water are added, extracted with methylene chloride, the organic phase washed with water, until neutral. washing water, dried, filtered and evaporated to dryness <B>; </B> 7.7 g of the crude ethynyl derivative are collected which can be purified by chromatography on magnesium silicate, and recrystallization from isopro- ether pylic; 5.2 g of 3,3-dimethoxy 7a-methyl 17 α -ethynyl 17ss-hydroxy estra-5 (10) -, 9 (11) -diene are then obtained (yield:
69%), in the form of a solid product, colorless, soluble in the usual organic solvents, insoluble in water and in dilute aqueous acids and dilute aqueous alkalis.
Its melting point is approximately 130 ° C. IR spectrum: Absence of C = O Presence of OH at 3590 cm-1 Presence of C = CH at 3300 cm-1 Presence of 2 bands, type C = C conjugated, at 1.643 cm-1 and 1612 cm-1.
Stage B: 3-oxo 7 α -methyl 17 α -ethynyl 17ss-hydroxy estra-4,9-diene.
3.3 g of crude 3,3-dimethoxy 7 α -methyl 17a-ethynyl 17ss-hydroxy estra-5- (10), 9 (11) -diene are dissolved in 33 cm3 of acetic acid, then 3.3 cm3 of 65% per chloric acid. Stirred for 30 minutes at room temperature in an inert atmosphere; then the reaction mixture is poured into a water-ice mixture, stirred for 15 minutes, filtered off, washed and dried under vacuum.
The product obtained is chromatographed on silica gel eluting with a benzene-ethyl acetate mixture (1-1), then purified by recrystallization from benzene. 1.460 g of 3-oxo 7 α -methyl 17 α -ethynyl 17ss-hydroxy estra-4,9-diene are collected. F. = 2040 C. [α] 20D = -3460 (c = 0.53%, chloroform).
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<I> Analysis: </I> <SEP> G21112,02 <SEP> = <SEP> 310,45
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> <B> Cc /, </B> <SEP> 81.25 <SEP> H <B> O /, </B> <SEP> 8.44
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP>% <SEP> 81.2 <SEP> H <SEP>% <SEP> 8.7
<tb> <I> Spectrum <SEP> U.V. </I> <SEP> (ethanol)
<tb> 1 <SEP> max. <SEP> to <SEP> 219 <SEP> mu <SEP> El% <SEP> m <SEP> = <SEP> 186
<tb> infl. <SEP> to <SEP> 230 <SEP> mu <SEP> E1% 1cm <SEP> = <SEP> 170
<tb> 1 <SEP> max. <SEP> to <SEP> 306 <SEP> mu <SEP> E1% 1cm <SEP> = <SEP> 640 IR spectrum (chloroform) Presence of OH at 3600 cm-1 Presence of C = CH at 3300 cm-1 .
The product is in the form of white flakes; it is insoluble in water, dilute aqueous acids and dilute aqueous alkalis <B>; </B> very slightly soluble in ether; sparingly soluble in acetone and benzene <B>, </B> soluble in alcohols and chloroform.
As far as is known, this product is not described in the literature.
As indicated above, the products of general formula I are endowed with interesting pharmacological properties.
They can be used for the treatment of disorders of protein anabolism, asthenia, thinness, osteoporosis, andropause, senescence, delayed consolidation of fractures, metabolic disorders of corticosteroid therapy. prolonged, genital adipose syndromes, functional menometrorrhagia, fibroids, endometrosis and as a complementary treatment for breast cancer.
The 7 α -methylated derivatives of estrane corresponding to the general formula can be used buccally or perlingually or transcutaneously or rectally.
They can be in the form of injectable or drinkable solutions or suspensions, packaged in ampoules, in multiple-dose vials; in the form of implants, tablets, coated tablets, sublingual tablets and suppositories.
The useful dosage ranges between 1 and 5 milligrams per day in adults depending on the route of administration.
Pharmaceutical forms such as: injectable or drinkable solutions or suspensions, implants, tablets, coated tablets, sublingual tablets and suppositories are prepared according to the usual methods.