Procédé de préparation d'alcényléthers de stéroïdes La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux alcényléthers des 3-oxo 7α-mé- thyl gona-4,9-diènes de formule générale I
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dans laquelle R représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et X représente un reste alcényle.
Les nouveaux composés de formule générale I sont doués de propriétés hormonales remarquables. Ainsi, le 3-oxo 7a-méthyl 17b-allyloxy estra-4,9-diène manifeste des propriétés anabolisantes et androgènes très intenses. On peut estimer que l'insertion du radical méthyle en position 7a dans la molécule des 3-oxo 133-R 17b-OX gona-4,9-diènes a pour effet de modifier substantielle ment la nature de l'activité physiologique de la molécule de base.
Non seulement l'intensité de l'action peut se trouver modifiée par l'insertion du radical méthyle, mais la nature de l'effet peut également être modifiée par l'atté nuation ou la disparition sensible des effets estrogènes selon la nature du substituant en position 17a.
Les stéroïdes à structure 3-céto gona-4,9-diénique manifestent en règle générale une action estrogène très sensible et, de ce fait, il existe une balance entre l'effet anabolisant et/ou androgène de ces diènes et l'effet estro- gène qui conduit à une atténuation sensible de leur acti vité biologique.
Les 7α-méthyl gona-4,9-diènes qui ne manifestent aucun effet estrogène présentent une action androgène ou une action anabolisante pure et, de ce fait, beaucoup plus intense.
Le procédé de préparation des nouveaux composés de formule générale I est caractérisé en ce que l'on sou met un 3-cétal 7α-méthyl 17-oxo gona-5(10),9(11)-diène de formule générale
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dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et K représente le reste d'un dialcoylcétal ou. d'un alcoylène- cétal, à l'action d'un agent réducteur pour obtenir un 3-cétal 7α
-méthyl gona-5(l0),9(11)-diène de formule générale
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dans laquelle R et K ont les significations mentionnées plus haut, on soumet ce composé à l'action d'un halogé- nure d'alcényle en présence d'un accepteur d'acide, obtient le dérivé 17p-alcényloxy correspondant que l'on décétalyse au moyen d'un acide minéral fort et isole le 170-alcényléther cherché.
L'exécution du procédé de l'invention peut se faire en outre dans les conditions suivantes - l'agent réducteur est un hydrure mixe de métal alca lin, tel que le borohydrure de sodium, le triméthoxy borohydrure de sodium ou le tri-t-butoxy hydrure d'aluminium et de lithium; - l'halogénure d'alcényle est, par exemple, le chlorure ou le bromure d'allyle, l'accepteur d'acide pouvant être, par exemple, de l'hydrure de sodium<B>,</B> - l'acide minéral fort est choisi dans le groupe consti tué par l'acide perchlorique, l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique.
Les produits de départ, les 3-cétal 7α-méthyl 17-oxo gona-5(10),9(11)-diènes de formule générale
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peuvent être obtenus, par un procédé analogue à celui décrit dans le brevet suisse No 464914 au départ des des-A-gonènes de formule générale
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lesdits gonènes pouvant être obtenus eux-mêmes par céta- lisation des des-A-gonènes de formule générale: <I>Exemple<B>:</B></I> <I>p</I> <B>1,570</B> <B>o</B>
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<I>p</I> <B>0,9g</B> quantité sec, p décrits dans le brevet américain N L'exemple suivant illustre l'invention.
présenter: multiples; Préparation du 3-oxo 7α-méthyl 173-allyloxy estra-4,9-diéne Stade A : 3,3-diméthoxy 7α-méthyl 173-hydroxy estra-5(10),9(11)-diène On met en suspension, sous azote, 1,570 g de 3,3- diméthoxy 7a-méthyl 17-oxo estra-5(10),9(11)-diène (dé crit dans le brevet suisse No 464914) dans 24 cm3 de méthanol et 2,4 cm3 d'eau, agite, ajoute lentement sans dépasser 30o C 0,8 g de borohydrure de sodium et agite une heure à température ambiante, toujours sous azote ;
on ajoute 100 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthy lène, lave à l'eau les phases organiques, sèche sur sul fate de sodium et distille a sec; on recueille 1,620 g de 3,3-diméthoxy 7α-méthyl 173-hydroxy estra-S(10),9(11)- diène que l'on utilise tel quel dans la suite de la synthèse.
Pour autant que l'on sache, le produit n'est pas décrit dans la littérature.
Stade B : 3,3-diméthoxy 7α-méthyl 173-allyloxy estra-5(10),9(11)-diène Dans 17 cm3 de tétrahydrofuran, on introduit sous atmosphère d'azote 1,5 g de 3,3-diméthoxy 7α-méthyl 17b-hydroxy estra-5(10),9(11)-diène, puis 0,427 g d'une suspension d'hydrure de sodium dans l'huile de vaseline (titre 55 % HNa).
On agite 30 minutes vers 40 C, ajoute 5,3 g de bromure d'allyle, agite 20 heures à 40 C, refroi dit la solution réactionnelle, la verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, réunit les extraits, lave à l'eau la solution organique obtenue, la sèche sur sulfate de sodium et la concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, puis cristallisé dans l'éthanol à 1 % de triéthyl- amine et l'on obtient 0,910 g de 3,3-diméthoxy 7a-méthyl 173-allyloxy estra-5(10),9(11)-diène.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade C : 3-oxo 7a-méthyl 17b-allyloxy estra-4,9-diène On dissout 0,9 g de 3,3-diméthoxy 7α-méthyl 173- allyloxy estra-5(10),9(11)-diène dans 18 cm3 d'une solu tion de 5 cm3 d'acide perchlorique dans une quantité suf fisante d'acide acétique pour obtenir 50 cm3 de solution, agite trente minutes à température ambiante sous atmo sphère inerte, puis verse le mélange réactionnel dans 160 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche et évapore à sec;
on obtient 0,6 g de 3-oxo 7a-méthyl 17b -allyloxy estra-4,9-diène.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Ainsi qu'il a été indiqué plus haut, les produits de formule générale I sont dotés de propriétés pharmaco logiques intéressantes.
Ils peuvent être utilisés pour le traitement des troubles de l'anabolisme protidique, asthénies, maigreurs, ostéopo rose, andropause, sénescence, retards de consolidation des fractures, troubles métaboliques des corticothérapies prolongées, syndrome adiposo génital, méno-métrorragies fonctionnelles, fibromes, endométrose et comme traite ment complémentaire du cancer du sein.
Les dérivés 7α-méthylés de l'estrane répondant à la formule générale peuvent être utilisés par voie buccale ou par voie perlinguale ou par voie transcutanée ou par voie rectale.
Ils peuvent se sous forme de solutions ou de suspensions injectables ou buvables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises sous forme d'implants, de comprimés, de comprimés enrobés, de comprimés sublinguaux et de suppositoires.
La posologie utile s'échelonne entre 1 et 5 milli grammes, par jour, chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.
Les formes pharmaceutiques telles que: solutions ou suspensions injectables ou buvables, implants, compri més, comprimés enrobés, comprimés sublinguaux et de suppositoires sont préparées selon les procédés usuels.
Process for preparing alkenyl ethers of steroids The present invention relates to a process for preparing novel alkenyl ethers of 3-oxo 7 α -methyl gona-4,9-dienes of general formula I
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in which R represents an alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms and X represents an alkenyl residue.
The new compounds of general formula I are endowed with remarkable hormonal properties. Thus, 3-oxo 7a-methyl 17b-allyloxy estra-4,9-diene exhibits very intense anabolic and androgenic properties. It can be estimated that the insertion of the methyl radical in position 7a in the molecule of 3-oxo 133-R 17b-OX gona-4,9-dienes has the effect of substantially modifying the nature of the physiological activity of the molecule. basic.
Not only can the intensity of the action be modified by the insertion of the methyl radical, but the nature of the effect can also be modified by the attenuation or the appreciable disappearance of the estrogenic effects depending on the nature of the substituent in position 17a.
Steroids with a 3-keto gona-4,9-diene structure generally show a very sensitive estrogenic action and, therefore, there is a balance between the anabolic and / or androgenic effect of these dienes and the estrogenic effect. - gene which leads to a significant attenuation of their biological activity.
The 7 α -methyl gona-4,9-dienes which do not show any estrogenic effect exhibit an androgenic action or a pure anabolic action and, therefore, much more intense.
The process for preparing the new compounds of general formula I is characterized in that one submits a 3-ketal 7 α -methyl 17-oxo gona-5 (10), 9 (11) -diene of general formula
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in which R has the same meaning as above and K represents the residue of a dialkyl ketal or. of an alkylene ketal, to the action of a reducing agent to obtain a 3-ketal 7 α
-methyl gona-5 (10), 9 (11) -diene of general formula
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in which R and K have the meanings mentioned above, this compound is subjected to the action of an alkenyl halide in the presence of an acid acceptor, the corresponding 17p-alkenyloxy derivative is obtained which is obtained decetalysis with a strong mineral acid and isolates the desired 170-alkenyl ether.
The process of the invention can also be carried out under the following conditions - the reducing agent is a mixed alkali metal hydride, such as sodium borohydride, sodium trimethoxy borohydride or tri-t- lithium aluminum butoxy hydride; - the alkenyl halide is, for example, allyl chloride or bromide, the acid acceptor possibly being, for example, sodium hydride <B>, </B> - the strong mineral acid is selected from the group consisting of perchloric acid, hydrochloric acid and sulfuric acid.
The starting products, 3-ketal 7 α -methyl 17-oxo gona-5 (10), 9 (11) -dienes of general formula
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can be obtained by a process analogous to that described in Swiss patent No. 464914 starting from des-A-gonenes of general formula
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said gonens themselves being obtainable by ketalization of des-A-gonens of general formula: <I>Example<B>:</B> </I> <I> p </I> <B> 1,570 </B> <B> o </B>
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<I> p </I> <B> 0.9g </B> dry quantity, p described in US patent N The following example illustrates the invention.
present: multiple; Preparation of 3-oxo 7 α -methyl 173-allyloxy estra-4,9-diene Stage A: 3,3-dimethoxy 7 α -methyl 173-hydroxy estra-5 (10), 9 (11) -diene suspension, under nitrogen, 1.570 g of 3,3-dimethoxy 7a-methyl 17-oxo estra-5 (10), 9 (11) -diene (described in Swiss patent No. 464914) in 24 cm3 of methanol and 2, 4 cm3 of water, stirred, slowly add without exceeding 30 ° C. 0.8 g of sodium borohydride and stir for one hour at room temperature, still under nitrogen;
100 cm3 of water are added, extracted with methylene chloride, the organic phases washed with water, dried over sodium sulphate and distilled to dryness; 1.620 g of 3,3-dimethoxy 7 α -methyl 173-hydroxy estra-S (10), 9 (11) - diene are collected which is used as it is in the remainder of the synthesis.
As far as is known, the product is not described in the literature.
Stage B: 3,3-dimethoxy 7 α -methyl 173-allyloxy estra-5 (10), 9 (11) -diene In 17 cm3 of tetrahydrofuran, 1.5 g of 3.3- are introduced under a nitrogen atmosphere. 7 α -methyl 17b-hydroxy estra-5 (10), 9 (11) -diene dimethoxy, then 0.427 g of a suspension of sodium hydride in petroleum jelly (title 55% HNa).
Stirred for 30 minutes at around 40 ° C., 5.3 g of allyl bromide are added, stirred for 20 hours at 40 ° C., cooling the reaction solution, pouring it into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, extracting the aqueous phase with chloride methylene, combines the extracts, washing the organic solution obtained with water, drying it over sodium sulfate and concentrating it to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel and then crystallized from 1% triethylamine ethanol and 0.910 g of 3,3-dimethoxy 7a-methyl 173-allyloxy estra-5 (10), 9 ( 11) -diene.
As far as we know, this compound is not described in the literature. Stage C: 3-oxo 7a-methyl 17b-allyloxy estra-4,9-diene 0.9 g of 3,3-dimethoxy 7 α -methyl 173-allyloxy estra-5 (10), 9 (11) - are dissolved diene in 18 cm3 of a solution of 5 cm3 of perchloric acid in a sufficient quantity of acetic acid to obtain 50 cm3 of solution, stir for thirty minutes at room temperature under an inert atmosphere, then pour the reaction mixture into 160 cm3 of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with methylene chloride, the organic phases washed with a solution of sodium bicarbonate, then with water, dried and evaporated to dryness;
0.6 g of 3-oxo 7a-methyl 17b -allyloxy estra-4,9-diene is obtained.
As far as we know, this compound is not described in the literature.
As indicated above, the products of general formula I are endowed with interesting pharmacological properties.
They can be used for the treatment of protein anabolic disorders, asthenias, thinness, osteoporosis, andropause, senescence, delayed consolidation of fractures, metabolic disorders of prolonged corticosteroid therapy, adiposo genital syndrome, functional menometrorrhagia, fibroids, endometrosis and as a complementary treatment for breast cancer.
The 7 α -methylated derivatives of estrane corresponding to the general formula can be used buccally or perlingually or transcutaneously or rectally.
They can be in the form of injectable or drinkable solutions or suspensions, packaged in ampoules, in dose vials in the form of implants, tablets, coated tablets, sublingual tablets and suppositories.
The useful dosage ranges between 1 and 5 milligrams per day in adults depending on the route of administration.
Pharmaceutical forms such as: injectable or drinkable solutions or suspensions, implants, tablets, coated tablets, sublingual tablets and suppositories are prepared according to the usual methods.