CA1063101A - Process for the preparation of a new alkoxylated steroid - Google Patents
Process for the preparation of a new alkoxylated steroidInfo
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- CA1063101A CA1063101A CA262,304A CA262304A CA1063101A CA 1063101 A CA1063101 A CA 1063101A CA 262304 A CA262304 A CA 262304A CA 1063101 A CA1063101 A CA 1063101A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
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Abstract
Le 3-benzyloxy 11.alpha.-méthoxy 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 1,3,5 (10)-triène est obtenu en soumettant le 3,17.beta.dihydroxy 11.alpha.-méthoxy 17.alpha.-éthynyl estra 1,3,5(10)-triène à l'action d'un halogénure de benzyle. Ce composé est doué d'intéressantes propriétés physiologiques. Il possède notamment une activité anti-estrogène, antigonadotrophique et antiandrogène exogène et est dépourvu d'effet estrogène.The 3-benzyloxy 11.alpha.-methoxy 17.alpha.-ethynyl 17.beta.-hydroxy estra 1,3,5 (10) -triene is obtained by subjecting 3,17.beta.dihydroxy 11.alpha.- methoxy 17.alpha.-ethynyl estra 1,3,5 (10) -triene to the action of a benzyl halide. This compound has interesting physiological properties. It has in particular an exogenous anti-estrogen, antigonadotrophic and antiandrogen activity and is devoid of estrogenic effect.
Description
Dans le brevet canadien n 971.559 du 22 juillet 1975 au nom de la Société Demanderesse, ont été décrits des composés de formule générale:
yo R
~ ~OH
.~ ,b,``' ~'~ ZO
dans laquelle nota~ment R représente un reste alcoyle~comportant de 1 à 3 ato~es de carbone, X représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné ayant de 1 ~ 4 ato~es de carbone, saturé ou insaturé, ~ubstitué ou non substitué, Y représente un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aralcoyle comportant de 7 ~ 9 atomes de carbone.
~a présente invention concerne un nouveau composé qui appartient à cette famille de stéroides.
C'est ainsi que la présente invention a pour objet le 3-benzyloxy 11-~m~thoxy t7 a-éthynyl 17 ~ -bydroxy estra t~3,5(10)-triène, ainsi qulun prOO~a~ de pr~paration de ce dernier.
Ce composé est doué d'intére~santes propriétés phy-siologiques. Il possède notamment une activité anti-estrogène, antigonadotrophique et anti-androgène exogène et est dépourvu dteffet estrogène; son activité antigonadotrophique, en par-ticulier, e~t tout ~ fait remarquable comme l'indiquent le~
résultats de tests pharmacologiques donnes plus loin; elle e~t bien supérieure (environ 10 fois) à celle d'un des produits donnés en exe~ple dans le brevet cité plu8 haut, à savoir le 3,17~-dihydroxy 11~-méthoxy estra 1,3,5(10)-triène.
Ainsi, le 3-benzyloxy 11a-méthoxy 17a-éthynyl ~063iOl 17~-hydroxy estra, 1,3,5(10)-triène, peut être employé comme médicament et notamment comme médicament anti-androgène. Il peut être utilisé notamment pour le traitement de l'adénome prostatique, comme adjuvant du traitement du cancer de la pros-tate, de l'hy~perandrogénie, de l'acnée, de la ~éborrhée, de l'hirsutisme, sans crainte d'effets secondaires, comme la gy-nécoma3tie ou la privation de la libido.
~ e 3-benzyloxy 11a-méthoxy 17~-éthynyl 17~-hydroxy estra 1,3,5(10)-triène peut être employé pour préparer des ¢o~-~0 positions pharmaceutiques renfermant, à titre de principeactif, ledit produit.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être admi-nistrées par voie buccale, rectale ou parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuse~.
Elles peuvent être solide3 ou liquides et se pré-senter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, ~imples ou dragéifiés, les gélules, le~ granulés, les suppositoires et les préparations injectables, les pommades, les crèmes et les gels; e~lles sont préparées selon les methodes usuelles.
~e ou les principes actifs peuvent y être incorporés à de~
excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conser-vateurs.
~a posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 0,5 ~g et 20 mg par jour, par voie orale.
Conformement à 1'invention, le 3-benzyloxy 1~a-méthoxy 17a-éthynyl 17~-hydroxy estra 1,3,5(10)-triène est préparé par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet le 3,17~-dihydroxy 11~-méthoxy 17a-éthynyl estra 1,3,5(10)-triène à l'action d'un halogénure de benzyle, tel que, par exemple, le bromure ou le chlorure de benzyle.
Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1 : Préparation du 3-benzyloxY 11~-méthoxy 17~-éthy-nYl 17 0 -hvdroxv estra .~ (10)-triène On introduit 1,632 g de 3,17~-dihydroxy 11~-méthoxy 1~-éthynyl estra 1,3,5(10)-triène, préparé selon le procédé
indiqué au brevet cité plus haut, dans un mélange de 16 cm3 d'acétone et 3 cm3 de soude 2N. Après dissolution, on ajoute 0,84 cm3 de bromure de benzyle. On maintient sous agitation la température ambiante pendant 3 heures, puis dilue à l'eau, extrait avec du chlorure de méthylène et évapore la phase organique.
On obtient une huile qui, après purification par chromatographie sur silice et recristalli~ation dans l'éther isopropylique, fournit le 3-benzyloxy 11 ~ -méthoxy 17~ -éthynyl 17~ -hydroxy estra 1,3,5(10)-triène fondant à 118C
Exemple 2 : Compositions Pharmaceutiques On a préparé des comprimés répondant à la formule:
- Produit de l'exemple 1 ........ .............. 5 mg;
- Excipient q. s. pour un comprimé.
(Detail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnesium).
Etude pharmacolo~ique du 3-benzylox~ -métho 17~-éthynyl 17~-hydroxy estra 1.3 5(10)-triène Etude de l'activité antigonadotrophique :
_______________________________________ ~'activité antigonadotrophique a été déterminée chez ~063101 le rat pubère pesant 200 g environ. I.e 3-benzyloxy 11~ -mé-thoxy 17~ -éthynyl 17~-hydroxy estra t,3,5(10)-triène, utilisé
en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 % d'alcool benzylique, a été administré par voie sous-cutanée sous un volume de 0,2 cm3 à raison de 12 traitements sur quatorze jours, aux doses quotidiennes de ZOy et 100y par animal ~e quinzième jour, les rats ont été sacrifiés par saignée caro-tidienne et les vésicules séminales, la prostate, les testicules et les surrénales ont été prélevés et pesés.
~es ré~ultats sont les suivants:
Dose de lesticules lsurrénales Vésicules Prostate en produit en séminales en administré en grammes milligrammes milligrammes milligrammes __________. .___________ ____________ ___ __________. ______________ 0 3,4 + 0,09 46,8 + 2 767,1 + 34,8 477,3 + 23,8 20 ~ 3,5 + 0,06 42,7 + 1,2 735,5 + 55,1 466,9 + 43,1 100 ~ 3,3 + 0,08 63,4 + 2,8 202,4 + 52,7 232 + 39,2 Conclusion:
~ e composé étudié préeente une intéressante activité
antigonadotrophique.
yo R
~ ~OH
.~ ,b,``' ~'~ ZO
dans laquelle nota~ment R représente un reste alcoyle~comportant de 1 à 3 ato~es de carbone, X représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné ayant de 1 ~ 4 ato~es de carbone, saturé ou insaturé, ~ubstitué ou non substitué, Y représente un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aralcoyle comportant de 7 ~ 9 atomes de carbone.
~a présente invention concerne un nouveau composé qui appartient à cette famille de stéroides.
C'est ainsi que la présente invention a pour objet le 3-benzyloxy 11-~m~thoxy t7 a-éthynyl 17 ~ -bydroxy estra t~3,5(10)-triène, ainsi qulun prOO~a~ de pr~paration de ce dernier.
Ce composé est doué d'intére~santes propriétés phy-siologiques. Il possède notamment une activité anti-estrogène, antigonadotrophique et anti-androgène exogène et est dépourvu dteffet estrogène; son activité antigonadotrophique, en par-ticulier, e~t tout ~ fait remarquable comme l'indiquent le~
résultats de tests pharmacologiques donnes plus loin; elle e~t bien supérieure (environ 10 fois) à celle d'un des produits donnés en exe~ple dans le brevet cité plu8 haut, à savoir le 3,17~-dihydroxy 11~-méthoxy estra 1,3,5(10)-triène.
Ainsi, le 3-benzyloxy 11a-méthoxy 17a-éthynyl ~063iOl 17~-hydroxy estra, 1,3,5(10)-triène, peut être employé comme médicament et notamment comme médicament anti-androgène. Il peut être utilisé notamment pour le traitement de l'adénome prostatique, comme adjuvant du traitement du cancer de la pros-tate, de l'hy~perandrogénie, de l'acnée, de la ~éborrhée, de l'hirsutisme, sans crainte d'effets secondaires, comme la gy-nécoma3tie ou la privation de la libido.
~ e 3-benzyloxy 11a-méthoxy 17~-éthynyl 17~-hydroxy estra 1,3,5(10)-triène peut être employé pour préparer des ¢o~-~0 positions pharmaceutiques renfermant, à titre de principeactif, ledit produit.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être admi-nistrées par voie buccale, rectale ou parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuse~.
Elles peuvent être solide3 ou liquides et se pré-senter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, ~imples ou dragéifiés, les gélules, le~ granulés, les suppositoires et les préparations injectables, les pommades, les crèmes et les gels; e~lles sont préparées selon les methodes usuelles.
~e ou les principes actifs peuvent y être incorporés à de~
excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conser-vateurs.
~a posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 0,5 ~g et 20 mg par jour, par voie orale.
Conformement à 1'invention, le 3-benzyloxy 1~a-méthoxy 17a-éthynyl 17~-hydroxy estra 1,3,5(10)-triène est préparé par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet le 3,17~-dihydroxy 11~-méthoxy 17a-éthynyl estra 1,3,5(10)-triène à l'action d'un halogénure de benzyle, tel que, par exemple, le bromure ou le chlorure de benzyle.
Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1 : Préparation du 3-benzyloxY 11~-méthoxy 17~-éthy-nYl 17 0 -hvdroxv estra .~ (10)-triène On introduit 1,632 g de 3,17~-dihydroxy 11~-méthoxy 1~-éthynyl estra 1,3,5(10)-triène, préparé selon le procédé
indiqué au brevet cité plus haut, dans un mélange de 16 cm3 d'acétone et 3 cm3 de soude 2N. Après dissolution, on ajoute 0,84 cm3 de bromure de benzyle. On maintient sous agitation la température ambiante pendant 3 heures, puis dilue à l'eau, extrait avec du chlorure de méthylène et évapore la phase organique.
On obtient une huile qui, après purification par chromatographie sur silice et recristalli~ation dans l'éther isopropylique, fournit le 3-benzyloxy 11 ~ -méthoxy 17~ -éthynyl 17~ -hydroxy estra 1,3,5(10)-triène fondant à 118C
Exemple 2 : Compositions Pharmaceutiques On a préparé des comprimés répondant à la formule:
- Produit de l'exemple 1 ........ .............. 5 mg;
- Excipient q. s. pour un comprimé.
(Detail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnesium).
Etude pharmacolo~ique du 3-benzylox~ -métho 17~-éthynyl 17~-hydroxy estra 1.3 5(10)-triène Etude de l'activité antigonadotrophique :
_______________________________________ ~'activité antigonadotrophique a été déterminée chez ~063101 le rat pubère pesant 200 g environ. I.e 3-benzyloxy 11~ -mé-thoxy 17~ -éthynyl 17~-hydroxy estra t,3,5(10)-triène, utilisé
en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 % d'alcool benzylique, a été administré par voie sous-cutanée sous un volume de 0,2 cm3 à raison de 12 traitements sur quatorze jours, aux doses quotidiennes de ZOy et 100y par animal ~e quinzième jour, les rats ont été sacrifiés par saignée caro-tidienne et les vésicules séminales, la prostate, les testicules et les surrénales ont été prélevés et pesés.
~es ré~ultats sont les suivants:
Dose de lesticules lsurrénales Vésicules Prostate en produit en séminales en administré en grammes milligrammes milligrammes milligrammes __________. .___________ ____________ ___ __________. ______________ 0 3,4 + 0,09 46,8 + 2 767,1 + 34,8 477,3 + 23,8 20 ~ 3,5 + 0,06 42,7 + 1,2 735,5 + 55,1 466,9 + 43,1 100 ~ 3,3 + 0,08 63,4 + 2,8 202,4 + 52,7 232 + 39,2 Conclusion:
~ e composé étudié préeente une intéressante activité
antigonadotrophique.
Claims (2)
1. Procédé de préparation du 3-benzyloxy 11.alpha.-mé-thoxy 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 1,3,5(10)-triène, carac-térisé en ce que l'on soumet le 3,17.beta.-dihydroxy 11.alpha.-méthoxy 17.alpha.-éthynyl estra 1,3,5(10)-triène à l'action d'un halogénure de benzyle.
2. Le 3-benzyloxy 11.alpha.-méthoxy 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 1,3,5(10)-triène, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chi-miques manifestes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7529934A FR2326197A2 (en) | 1975-09-30 | 1975-09-30 | NEW ALCOXYL STEROID, ITS PREPARATION PROCESS AND ITS APPLICATION AS A MEDICINAL PRODUCT |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1063101A true CA1063101A (en) | 1979-09-25 |
Family
ID=9160655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA262,304A Expired CA1063101A (en) | 1975-09-30 | 1976-09-29 | Process for the preparation of a new alkoxylated steroid |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE846718R (en) |
| CA (1) | CA1063101A (en) |
| CH (1) | CH616690A5 (en) |
| FR (1) | FR2326197A2 (en) |
| GB (1) | GB1512761A (en) |
| ZA (1) | ZA765706B (en) |
-
1975
- 1975-09-30 FR FR7529934A patent/FR2326197A2/en active Granted
-
1976
- 1976-09-23 ZA ZA765706A patent/ZA765706B/en unknown
- 1976-09-29 CA CA262,304A patent/CA1063101A/en not_active Expired
- 1976-09-29 BE BE171054A patent/BE846718R/en active
- 1976-09-30 GB GB40568/76A patent/GB1512761A/en not_active Expired
- 1976-09-30 CH CH1237676A patent/CH616690A5/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH616690A5 (en) | 1980-04-15 |
| BE846718R (en) | 1977-03-29 |
| GB1512761A (en) | 1978-06-01 |
| FR2326197B2 (en) | 1979-09-14 |
| FR2326197A2 (en) | 1977-04-29 |
| ZA765706B (en) | 1977-10-26 |
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