BG62491B1 - Производни на преднизолона - Google Patents

Производни на преднизолона Download PDF

Info

Publication number
BG62491B1
BG62491B1 BG100032A BG10003295A BG62491B1 BG 62491 B1 BG62491 B1 BG 62491B1 BG 100032 A BG100032 A BG 100032A BG 10003295 A BG10003295 A BG 10003295A BG 62491 B1 BG62491 B1 BG 62491B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
mmol
compound
compounds
formula
epimer
Prior art date
Application number
BG100032A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100032A (bg
Inventor
Hermann Amschler
Dieter Flockerzi
Richard Riedel
Stefan Postius
Michael Stoeck
Rolf Beume
Karl Zech
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Publication of BG100032A publication Critical patent/BG100032A/bg
Publication of BG62491B1 publication Critical patent/BG62491B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(54) ПРОИЗВОДНИ НА ПРЕДНИЗОЛОНА (57) Съединенията се използват за лечение или профилактика на кожни и респираторни заболявания, възпаления на чревния тракт, алергични ринити или конюктивити и други. Изобретението се отнася до епимери на съединение с формула
BG 62491 Bl
в чиста форма, както и до смеси на тези епимери във всяко желано съотношение на сместа. Методът за получаване на епимерите се състои във взаимодействие на 16-хидроксипреднизолон с циклохексаналдехид в присъствие на подходящи разтворители.
претенции (54) ПРОИЗВОДНИ НА ПРЕДНИЗОЛОНА
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови производни на преднизолона, които се използват във фармацевтичната индустрия за получаване на медикаменти.
Предшестващо състояние на техниката
В /1/ са описани прегна-1,4-диен-3,20дион-16,17-ацетал-21-естери, които носят на своя цикличен ацеталов пръстен бутилов, изопропилов, вторичен бутилов, циклохексилов или фенилов радикал и чийто С-21-хидроксилна група е ацилирана чрез ацетилов или изобутирилов остатък.
Техническа същност на изобретението
Установено е, че съединенията съгласно изобретението, които се отличават от описаните в /1/ съединения чрез липсващия ацилов остатък на С-21-хидроксилната група, имат изненадващи и предпочитани свойства.
Предмет на изобретението са епимери на съединенията с формула I (виж приложената страница с формули) в чиста форма, както и смеси на тези епимери във всяко предпочитано съотношение на съставките на тези смеси.
Епимерите на съединението с формула I могат да се характеризират чрез формули 1а и lb (виж приложената страница с формулите). Друг предмет на изобретението е метод за получаване на съединенията съгласно изобретението. Методът се характеризира с това, че 16-хидроксипреднизолон взаимодейства с циклохексаналдехид. Взаимодействието се извършва по известен за специалиста начин в подходящи разтворители като етери, напр.диоксан, диизопропилов етер, естери, напр. етилов естер на оцетната киселина, халогенирани въглеводороди, напр. метиленов хлорид, хлороформ, нитрирани въглеводороди, напр.нитрометан, или без разтворител, при добавянето на каталитични или също по-големи количества киселина, като минерални киселини, напр. перхлорна киселина, хлороводородна киселина, тетрафлуорборна киселина, или сулфонови киселини, напр. метансулфо нова киселина, при температура за предпочитане от 0 до 60°С. Превръщането в епимерната смес (формула I) за предпочитане се извършва в диоксан или етилов естер на оцетната киселина със 70%-на перхлорна киселина или 85 % -на трифлуорборна киселина при 0°С до стайна температура. Взаимодействието на 16-хидроксипреднизолон с циклохексаналдехид има по правило за резултат епимерна смес, при което при подходящи вариации на условията на реакцията взаимодействието може да се направлява така, че да се получи предимно един определен епимер. За преобладаващото получаване на R-епимери (формула 1а) за предпочитане са например следните условия: халогенирани въглеводороди или нитрометан с метансулфонова киселина при стайна температура до 40°С, или 35-75%-на перхлорна киселина при температура от 0°С до стайна температура. Друга възможност за преобладаващо получаване на R-епимера е обработката на епимерната смес (формула I) със 70 %на перхлорна киселина в подходящ разтворител, като напр.метиленов хлорид, при температура 0°С (епимеризация).
Преобладаващо получаване на S-епимер (формула lb) се постига и с хлороводороден газ в разтворител например диоксан при температура от 0°С до стайна температура.
Доколкото един епимер е желан в почиста форма, след като такъв е получен на базата на условията на реакцията, към взаимодействието могат да се включат впоследствие подходящи етапи на разделяне и пречистване, като напр. препаративна HPLC.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се пояснява по-подробно с посочените примери.
Пример 1. 500 mg (1,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 5 ml нитрометан и се смесват с 33 μΐ (0,38 mmol) 70%-на перхлорна киселина и 195 μΐ (1,6 mmol) циклохексаналдехид. След бъркане в продължение на 4,5 h при стайна температура (съотношение на епимери в реакционната смес R/S = 55/45, съдържание - HPLC - 95%) към реакционната смес се прибавя разтвор на натриев хидрогенкарбонат, утайката се изсмуква, измива се с вода и нитрометан и се изсушава във вакуум. Добив: 440 mg (70%), съотноше2
6:491 ние на епимерите R/S = 57/43 (определено през HPLC, стационарна фаза ODS хиперзил, мобилна фаза вода/етанол = 60/40).
Пример 2. 2,0 g (5,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 20 ml нитрометан и се смесват с 0,88 ml (10,2 mmol) 70%-на перхлорна киселина и 0,78 ml (6,4 mmol) циклохексаналдехид. След бъркане в продължение на 5 h при стайна температура (съотношение на епимери в сместа на реакцията R/S = 73/27, съдържание - HPLC - 95%) се обработва, както е посочено в пример 1. Добив: 1,96 g (78%), съотношение на епимери R/S 6 76/24.
Пример 3. 2,0 g (5,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендира в 10 ml нитрометан и се добавят последователно на капки 1,5 ml (17,4 mmol) 70%-на перхлорна киселина и 0,8 ml (6,6 mmol) циклохексаналдехид. Бъркат се в продължение на 2 h при стайна температура (съотношение на епимери в сместа на реакцията R/S = 92/8, съдържание - HPLC 98 %) и се обработват, както е посочено в пример 1. Добив: 2,2 g (88%), съотношение на епимери R/S = 92/8.
Пример 4. 2,0 g (5,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 20 ml нитрометан и се смесват с 3,52 ml (41 mmol) 70%-на перхлорна киселина и 78 ml (6,4 mmol) циклохексаналдехид. След бъркане в продължение на 1 h при стайна температура се добавя разтвор от натриев хидрогенкарбонат, екстрахира с метиленхлорид, органичната фаза се изсушава с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Остатъкът се хроматографира през силикагел с метиленхлорид/етилов естер на оцетната киселина = 1/1 (Rf = 0,5). Добив: 1,0 g (40%), съотношение на епимери R/S = 89/11.
Пример 5. 20 g (53 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 300 ml хлороформ, смесват се с 8,0 ml (66 mmol) циклохексаналдехид и при охлаждане в ледена баня се прибавят на капки 17,6 ml (205 mmol) 70%-на перхлорна киселина. След бъркане в продължение на 2,5 h при стайна температура сместа на реакцията минава през содов разтвор, органичната фаза екстрахира с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум (съотношение на епимери в суровия продукт R/S = 85/15). Остатъкът се разтваря в топъл етанол, смесва се до помътняване с вода, охлажда се в ледена баня, утайката се изсмуква и изсушава. Добив: 20,2 g (81%), съотношение на епимери R/S = 85/15.
Пример 6. 5,0 g (13,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 100 ml метиленхлорид, смесват се със 4,4 ml (51,2 mmol) 70%на перхлорна киселина и се добавят на капки 2,1 ml (17,3 mmol) циклохексалдехид. След 1,25 h сместа на реакцията преминава през содов разтвор, органичната фаза се измива с вода, изсушава се с магнезиев сулфат и се сгъстява във вакуум. Сурови добиви количествени, съдържание - HPLC - 96%, епимерно съотношение R/S = 89/11.
Пример 7. 300 g (797 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 3,01 етилов естер на оцетната киселина, смесват се със 120 ml (991 mmol) циклохексаналдехид и в продължение на 20 min се добавя на капки 150 ml (1,75 mmol) 70%-на перхлорна киселина. След бъркане в продължение на 1 h разтворът се смесва с 250 g натриев карбонат и се разбърква с 1,5 1 вода. Водната фаза екстрахира с етилов естер на оцетната киселина, събраните органични фази екстрахират с наситен разтвор на натриев хлорид. След изсушаване на органичната фаза с натриев сулфат се сгъстява бавно във вакуум, полученото твърдо вещество се изсмуква, изплаква се с диетилов етер и се изсушава. Добив: 282 g (75%), епимерно съотношение R/S = 58/42.
Пример 8. 10,0 g (26,6 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират при охлаждане в ледена баня в 100 ml диоксан, смесват се с 8,8 ml (102,4 mmol) 70%-на перхлорна киселина и в продължение на 45 min се добавят на капки 3,7 ml (30,5 mmol) циклохексаналдехид. Бъркат се в продължение на 2 h при стайна температура, неутрализират се със содов разтвор и екстрахират с метиленхлорид. Органичната фаза се измива с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум (епимерно съотношение в суровия продукт R/S = 49/51). Остатъкът се поема в топъл етанол и кристализира, фракционирайки чрез добавяне на вода и охлаждане в ледена баня. 1. фракция*. 8,5 g, епимерно съотношение R/S ·= 60/40. 2. фракция: 2,5 g, епимерно съотношение R/S = ШТЗ. Общ добив: 11 g (88%).
Пример 9. 0,5 g (1,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират при стайна температура в 20 ml диизопропилов етер и се смес ват с 190 μΙ (1,56 mmol) циклохексаналдехид и 440μΐ (5,1 mmol) 70%-на перхлорна киселина. След 45 min реакционната смес се смесва с етилов естер на оцетната киселина и екстрахира с разтвор на натриева хидрогенкарбонат и вода. Органичната фаза се изсушава с магнезиев сулфат и се сгъстява във вакуум. Суров добив количествен; съдържание - HPLC 95%, епимерно съотношение R/S = 57/43.
Пример 10. 2,0 g (5,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират при стайна температура в 20 ml нитрометан и се смесват с 1,4 ml (21,5 mmol) метансулфонова киселина и 0,78 ml (6,4 mmol) циклохексаналдехид. Разтворът се бърка в продължение на 3 h при температура 40°С и след охлаждане се разрежда с метиленов хлорид. Реакционната смес екстрахира с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода, органичната фаза се изсушава с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Остатъкът се хроматографира, както е описано в пример 4. Добив: 1,7 g (68%), епимерно съотношение R/ S = 85/15.
Пример 11. 5,0 g (13,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 50 ml метиленхлорид, смесват се под охлаждане в ледена баня с 3,45 ml (53,1 mmol) метансулфонова киселина и в продължение на 10 min се прибавят на капки 1,95 ml (16,1 mmol) циклохексаналдехид. Оставят се да достигнат стайна температура и се бъркат в продължение на 3 h при температура 40°С. Разтворът екстрахира с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Количествен суров добив, съдържание - HPLC 96%, епимерно съотношение R/S = 85/15.
Пример 12. 10,0 g (26,6 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират под охлаждане в ледена баня в 60 ml 7%-на перхлорна киселина и се смесват в продължение на 10 min с 3,7 ml (30,5 mmol) циклохексаналдехид. След 30 min бъркане под ледено охлаждане се подава върху леденостуден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и екстрахира с етилов естер на оцетната киселина. Органичната фаза се измива с разтвор на натриев хидрогенкарбоната и вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум (епимерно съотношение в суровия продукт R/S “ 93/7). Остатъкът се пречиства, както е посочено в пример 8. 1. фракция: 2,1 g, епимерно съотношение R/S 94,5/5,5,2. фракция: 6,56 g, епимерно съотно шение R/S = 96/4, 3. фракция: 1,29 g епимерно съотношение R/S = 91,5/8,5. Общ добив: 9,95 g (79,5%). При съответно взаимодействие на едукта в 50, респ. 35%-на перхлорна киселина в суровия продукт се получава епимерно съотношение R/S = 95,5, респ. 81/19.
Пример 13. 5,0 g (13,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират под охлаждане в ледена баня в 80 ml диоксан, смесват се с 2,5 ml 85%-на тетрафлуорборна киселина в диетилов етер и в продължение на 10 min се добавят 1,95 ml (16,1 mmol) циклохексаналдехид. Бърка се в продължение на 1 h при стайна температура, излива се върху разтвор на натриев хидрогенкарбонат и екстрахира с етилов естер на оцетната киселина. Органичната фаза екстрахира с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Остатъкът се хроматографира, както е посочено в пример 4. Добив: 4,0 g (64%), епимерно съотношение R/S = 47/53.
Пример 14. 100 mg (0,27 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 5 ml нитрометан, смесват се с 50 μΐ 85%-на тетрафлуорборна киселина в диетилов етер и 35 μΐ (0,29 mmol) циклохексаналдехид и се бъркат в продължение на 15 h при стайна температура. Епимерно съотношение на сместа на реакцията R/S 80/20, съдържание - HPLC 96%. Регулирането на съотношението на епимерите може да се постигне също така и чрез загряване на разтвора на реакцията в продължение на 30 min до 60°С.
Пример 15. 2,0 g (5,3 mmol) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 40 ml диоксан, под охлаждане в ледена баня се смесват със 760 μΐ (6,3 mmol) циклохексаналдехид и в продължение на 20 min се добавят на капки 15 ml 14,8%-ен разтвор на хлороводороден газ/ диоксан. След бъркане в продължение на 2 h при температура 0°С и 2 h при стайна температура се подава в разтвор от натриев хидрогенкарбонат и екстрахира с етилов естер на оцетната киселина. Органичната фаза се измива с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Остатъкът се хроматографира, както е посочено в пример 4. Добив: 620 mg (25%), епимерно съотношение R/S = 25/75.
Пример 16. 12,0 g (25,5 mmol) 16α,17циклохексилметилендиокси-11 β, 21 -дихидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион (Съединение I, епимерно съотношение R/S - 60/40) се разтварят при температура 0°С в 240 ml метиленхлорид, смесват се с 8,7 ml <101,1 mmol) 70%на перхлорна киселина и след бъркане в продължение на 40 min се подават върху разтвор на натриев хидроген карбонат. Водната фаза се екстрахира с метиленхлорид, събраните органични фази с вода и се изсушава с магнезиев сулфат. След сгъстяване на разтворителя във вакуум съединение I се получава обратно количество с епимерно съотношение R/S = 90/ 10 (съдържание - HPLC - 98%).
Пример 17. Отделяне на епимерите (изхождайки от предпочитана епимерна смес) може да се постигне например с HPLC, както следва:
Уреди: HP 1084 течен хроматограф, HP 79850В LC терминал и UV - детектор; материал за колоните: Hypersil С18, 12pm, 250x20 mm; елуент: вода (59%)/етанол (41%); дължина на детекторната вълна: 242 пт; пробна концентрация 220 mg в 600 pl DMSO + 3800 μΐ етанол; обем на подаване: 200 μΐ = 10 mg епимерна смес; поток: 10 ml/min; температура на пещта: 40°С; постигната чистота: R-епимер 99,6%, S-епимер 99,4%.
Промишлено приложение
Съединенията съгласно изобретението имат ценни фармакологични свойства, които могат да ги направят промишлено приложими. Най-общо те са подходящи за лечение на такива болестни състояния, които подлежат на терапия чрез стриодилна антифлогистика, например кожните заболявания и заболяванията на респираторния тракт, но също така и възпалителни чревни заболявания и алергични ринити/конюнктивити.
В областта на кожата съединенията съгласно изобретението са подходящи на базата на техните антифлогистични, антипролиферативни, имуносупресивни, антипруригинозни и вазоконстрикторни свойства за лечение на дерматози от различен произход. Като пример могат да се посочат: алергични контактни екземи, топични екземи, себорични екземи, lichen simplex, psoriasis (vulgaris), слънчево изгаряне, сърбеж - в анално-гениталната област, alopecia areata, хипертрофии белези и дискоиден Lupus erythematodes.
В областта на респираторния тракт съе диненията съгласно изобретението подтискат някои протичащи по стената на дихателните пътища възпалителни реакции, където те препятстват пролиферацията, дифуренцирането, миграцията и активирането на възпалените клетки, както и образуването на простагландини, левкотриени и PAF. Освен това съединенията съгласно изобретението ограничават бронхиалната хиперактивност, намаляват образуването на слуз, подобряват мукоцилиарния клирънс и засилват (отчасти чрез множествена експресия на β-адренорецепторите) действието на β-симпатомиметиците. На базата на тези свойства съединенията съгласно изобретението на първо място са подходящи (прилагани локално в инхалационна форма) за дълготрайна терапия на бронхиална астма.
Съединенията съгласно изобретението се отличават с минимална токсичност, съществено топично въздействие, голям терапевтичен диапазон, дълготрайно действие и липсата на съществени странични въздействия. Въздействието на съединенията съгласно изобретението осигурява приложението им в хуманната и ветеринарната медицина.
Друг предмет на изобретението е и метод за лечение на бозайници, включително и хора, които страдат от посочените заболявания. Методът се характеризира с това, че на болния бозайник се дава терапевтично действащо и фармакологично поносимо количество от едно или повече съединения съгласно изобретението.
Друг предмет на изобретението са съединенията съгласно изобретението за прилагане при лечение и/или профилактика на посочените заболявания.
Освен това изобретението се отнася до използване на съединенията съгласно изобретението за получаване на лекарствени средства, които се използват за лечение и/или профилактика на посочените заболявания.
Предмет на изобретението са също така и лекарствени средства за лечение и/или профилактика на посочените заболявания, които съдържат едно или няколко съединения съгласно изобретението.
За лечение на дерматози приложението на съединенията съгласно изобретението се извършва по-специално под формата на такива лекарствени средства, които са подходящи за топично (локално) прилагане. За получаването на лекарствените средства съединенията съг ласно изобретението (- активни вещества) за предпочитане се смесват с подходящи фармацевтични помощни вещества и по-нататък се преработват до подходящи лекарствени заготовки. Подходящи лекарствени заготовки са например пудри, емулсии, суспензии, спрей, масла, мехлеми, кремове, пасти, гел или разтвори.
Помощни вещества, подходящи за получаването на желаната лекарствена заготовка, са известни на специалиста на базата на неговите знания. Освен разтворители, гелообразуватели, мехлемни основи и други носители на активни вещества могат да се използват например антиоксиданти, диспергиращи средства, емулгатори, консерванти или пропускливи (пермеатни) носители.
За лечение на заболяванията на респираторния тракт съединенията съгласно изобретението за предпочитане се прилагат инхалационно. В случая те се дават или директно под формата на пудра (за предпочитане в микронизирана форма), или чрез разпръскването на разтвори или суспензии, които ги съдържат. Относно заготовките и формите на даване могат да се посочат например изпълненията, описани в ЕР 163 965.
Лекарствените средства съгласно изобретението могат да се получат по известен метод. Дозировката на активните вещества се осъществява в обичайния за силно действащите глюкокортикоиди ред на оразмеряване. Така например топичните (локалните) форми на прилагане (като напр.мехлеми) за лечение на дерматози съдържат активни вещества в концентрация например 0,1-1%. Дозата за инхалационно прилагане е обикновено 0,2-2 mg на ден. Обичайната доза при системна терапия е обикновено около 10 mg на ден, при което в случай на тежки астматични пристъпи, като по-специално при дълготрайно астматично състояние може да се достигне до употреба на значително по-високи дози (напр. 250-500 mg).
Фармакология
Провеждане на опити за обхващане на локалното и системно действие на тестваните съединения върху образуването на гранулационна тъкан след тампонно имплантиране при мишки (метод cotton-pellet): Мишки от типа Sprague-Dawley от мъжки пол (по 8-16 животни на доза; тегло на животното: 180-230 g) получават при наркоза с изофлуран и при стерилни условия двустранно в областта на плешките по 1 памучен тампон (производител фирма Hartmann/Heidenheim; памучни тампони размер 2, № 4865) от 13,0 ± 0,5 mg, които се имплантират подкожно. Преди започване на опита предвидените за имплантиране в лявата плешка тампони се инсталират в алкохолни разтвори на тестваните съединения (0,05 ml на тампон (пелета); 96%-ен алкохол). Към момента на имплантирането пелетите са сухи, т.е. субстанциите са се утаили върху памучни нишки. Палетите от дясната страна на тялото се инплантират, без да се обработват.
В продължение на 7 дни под въздействието на чуждите тела се образуват грануломи. Те се изваждат на 8 ден от мъртвите животни внимателно, т.е. при съхраняване на тьканнобразуващата капсула, екстирпират се, изсушават се (15 h при температура 120°С) и се претеглят. Чрез изваждане на теглото на тампоните (пелетите) се получава количеството на новообразувалата се гранулационна тъкан. Като мярка за антипролифератавното действие на едно съединение служи процентното намаление на средното сухо тегло на гранулом на една обработвана група спрямо контролната група. (= 100%). На левите грануломи се обхваща локалното, а на десните системното действие на едно съединение.
За обхващане на системното кортикоидно действие се определя свежото тегло на щитовидната и надбъбречната жлези.
Таблица
Антипролиферативно действие на съединенията съгласно изобретението след локално даване в хроничен възпалителен модел - измерено спрямо влиянието върху образуването на гранулационна тъкан след тампонно имплантиране (т.нар. тест cottom-pellet).
Съединение Дозировка 1 х (mg на животно) локално* Задържане образуването на гранулационна тъкан Брой животни
% Р (отклонения)
1а 0,2 69 < 0,001 8
lb 0,2 32 < 0,001 8
♦ инсталирана в лявата пелета

Claims (10)

  1. Патентни претенции
    1. Съединения с формула с химическо обозначение 16a,17-(22R, S) -циклохексилметилен-11 β,21 -дихидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
  2. 2. Съединение с формула с химическото обозначение 16а, 17- (22R) циклохексилметилендиокси-11 β,21 -дихидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
  3. 3. Съединение с формула
    2θ с химическото обозначение 16а, 17- (22S) циклохексилметилендиокси-11 β, 21 -дихидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
  4. 4. Съединение с формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че фор25 мула I за епимерната смес на съединенията 1а е във всяко предпочитано съотношение на сместа.
  5. 5. Метод за получаване на съединение с
    45 формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 16-хидроксипреднизолон взаимодейства с циклохексаналдехид.
  6. 6. Лекарствено средство, съдържащо съединение с формула I съгласно претенция 1
    50 като епнмерна смес на съединенията 1а и lb съгласно претенция 2 и 3 във всяко желано съотношение на сместа.
  7. 7. Лекарствено средство, съдържащо съединение с формула 1а съгласно претенция 2.
  8. 8. Лекарствено средство, съдържащо съединение с формула lb съгласно претенция 3.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1 или 5
    2, или 3 за приложение при лечение и/или профилактика на кожни заболявания, респираторни заболявания, възпалителни чревни заболявания, както и на алергични ринити/ конюнктивити. 10
  10. 10. Използване на съединение съгласно една от претенциите 1 или 2, или 3 за получаване на лекарствени средства за лечение и/ или профилактика на кожни заболявания, заболявания на респираторния тракт, възпалителни чревни заболявания, както и на алергични ринити/конюнктивити.
BG100032A 1993-04-02 1995-09-27 Производни на преднизолона BG62491B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH102393 1993-04-02
PCT/EP1994/001015 WO1994022899A1 (de) 1993-04-02 1994-03-31 Neue prednisolonderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100032A BG100032A (bg) 1996-05-31
BG62491B1 true BG62491B1 (bg) 1999-12-30

Family

ID=4200650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100032A BG62491B1 (bg) 1993-04-02 1995-09-27 Производни на преднизолона

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5733901A (bg)
EP (1) EP0701565B1 (bg)
JP (1) JP3333210B2 (bg)
KR (1) KR100330941B1 (bg)
CN (1) CN1062869C (bg)
AT (1) ATE172739T1 (bg)
AU (1) AU683463B2 (bg)
BG (1) BG62491B1 (bg)
CZ (1) CZ287877B6 (bg)
DE (1) DE59407183D1 (bg)
DK (1) DK0701565T3 (bg)
ES (1) ES2124884T3 (bg)
FI (1) FI113543B (bg)
HU (1) HU220868B1 (bg)
NO (1) NO305990B1 (bg)
NZ (1) NZ265054A (bg)
PL (1) PL179489B1 (bg)
RU (1) RU2132854C1 (bg)
SK (1) SK281226B6 (bg)
UA (1) UA45311C2 (bg)
WO (1) WO1994022899A1 (bg)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19635498A1 (de) * 1996-09-03 1998-03-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Epimerenanreicherung
DE10055820C1 (de) * 2000-11-10 2002-07-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung eines Glucocorticoids
EA006231B1 (ru) * 2000-11-10 2005-10-27 Алтана Фарма Аг Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией
EP2295062B1 (en) * 2002-08-30 2012-08-29 Nycomed GmbH The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis
DE60323138D1 (de) * 2002-12-12 2008-10-02 Nycomed Gmbh Kombinationsarzneimittel aus r,r-formoterol und ciclesonide
MY143936A (en) * 2003-03-27 2011-07-29 Nycomed Gmbh Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size
JP2006527237A (ja) 2003-06-13 2006-11-30 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト ホルモテロールと及びシクレソニドの組合せ物
DE602004028497D1 (de) * 2003-09-15 2010-09-16 Nycomed Gmbh Verwendung von ciclesonid zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen
ES2452691T5 (es) 2003-09-16 2022-09-14 Covis Pharma Gmbh Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades respiratorias
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
JP2007533706A (ja) * 2004-04-20 2007-11-22 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 喫煙患者における呼吸器疾患の治療のためのシクレソニドの使用
CA2579007A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof
CN100345864C (zh) * 2004-10-29 2007-10-31 天津药业研究院有限公司 一种治疗呼吸道疾病的甾体药物的制备方法及其中间体
RU2008100237A (ru) * 2005-06-14 2009-07-20 Джилид Сайэнс, Инк. (US) ОБЩИЕ ПРОЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ СТЕРОИДОВ И β-АГОНИСТОВ (ВАРИАНТЫ), ВКЛЮЧАЮЩИЙ ИХ АЭРОЗОЛЬНЫЙ СОСТАВ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕГОЧНЫХ ВОСПАЛЕНИЙ И/ИЛИ БРОНХОСТЕНОЗА С ИХ ПОМОЩЬЮ
WO2007054974A2 (en) * 2005-09-28 2007-05-18 Arch Pharmalab Limited A green chemistry process for the preparation of pregnadiene esters
WO2008015696A2 (en) * 2006-05-23 2008-02-07 Cadila Healthcare Limited Process for preparing ciclesonide
WO2008035066A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form
WO2009112557A2 (en) * 2008-03-13 2009-09-17 Farmabios S.P.A. Process for the preparation of pregnane derivatives
ITMI20080645A1 (it) * 2008-04-11 2009-10-12 Ind Chimica Srl Procedimento per la preparazione di budesonide
EP2407476B1 (en) * 2009-03-09 2014-05-07 Mikasa Seiyaku Co,. Ltd. Steroid compound
WO2011135585A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide
US9109005B2 (en) 2012-02-23 2015-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing of ciclesonide
CN103421075B (zh) * 2012-05-16 2017-07-28 上海特化医药科技有限公司 孕烷衍生物16,17‑缩醛(酮)的制备方法
CR20180594A (es) 2016-06-02 2019-07-29 Abbvie Inc Agonista del receptor de glucocorticoides e inmunoconjugados del mismo
RU2020117698A (ru) 2017-12-01 2022-01-04 Эббви Инк. Агонист глюкокортикоидного рецептора и его иммуноконъюгаты

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2990401A (en) * 1958-06-18 1961-06-27 American Cyanamid Co 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids
GB1382614A (en) * 1972-01-10 1975-02-05 Squibb & Sons Inc Steroid compositions
IT1196142B (it) * 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
GR1001529B (el) * 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.

Also Published As

Publication number Publication date
NO305990B1 (no) 1999-08-30
NZ265054A (en) 1997-08-22
FI954579A (fi) 1995-09-27
FI113543B (fi) 2004-05-14
EP0701565B1 (de) 1998-10-28
JPH08508278A (ja) 1996-09-03
PL311474A1 (en) 1996-02-19
AU683463B2 (en) 1997-11-13
CN1120339A (zh) 1996-04-10
EP0701565A1 (de) 1996-03-20
WO1994022899A1 (de) 1994-10-13
ATE172739T1 (de) 1998-11-15
CN1062869C (zh) 2001-03-07
PL179489B1 (pl) 2000-09-29
FI954579A0 (fi) 1995-09-27
UA45311C2 (uk) 2002-04-15
KR100330941B1 (ko) 2002-10-12
DE59407183D1 (de) 1998-12-03
ES2124884T3 (es) 1999-02-16
RU2132854C1 (ru) 1999-07-10
HU9502819D0 (en) 1995-11-28
CZ252995A3 (en) 1996-01-17
BG100032A (bg) 1996-05-31
SK122395A3 (en) 1996-01-10
SK281226B6 (sk) 2001-01-18
US5733901A (en) 1998-03-31
NO953861L (no) 1995-09-29
NO953861D0 (no) 1995-09-29
JP3333210B2 (ja) 2002-10-15
CZ287877B6 (cs) 2001-03-14
HUT72594A (en) 1996-05-28
HU220868B1 (en) 2002-06-29
DK0701565T3 (da) 1999-07-12
AU6538194A (en) 1994-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62491B1 (bg) Производни на преднизолона
JP2000501732A (ja) 抗炎症薬として有用な新規ステロイドナイトライト／ナイトレートエステル誘導体
BG62211B1 (bg) Нови стероиди
CZ292860B6 (cs) Deriváty androstenu a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty
FI77668C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 16 -metyl-pregnanseriens diklorderivat.
EP0072268B1 (fr) Stéroides estérifiés en la position 17 et thioestérifiés en la position 21, leur procédé de préparation et leur application comme médicament
US5021408A (en) Hydrocortisone-17-oxo-21-thioesters, their preparation and their uses as medicaments
US5266566A (en) Method of treating fungal infections using sterodial ester compounds
JPS6214557B2 (bg)
CA2159627C (en) Novel prednisolone derivatives
CS231198B2 (en) Processing method of derivative of 6alpha-methylhydrokortisone
CA1141751A (fr) PROCEDE DE PREPARATION D&#39;UN NOUVEAU DERIVE HALOGENE DE LA SERIE DU 16.alpha.-METHYL PREGNANE
EP0320253A1 (en) 21-Alkoxysteroid compounds
FI63422B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellande av nya 21-salicylsyraestrar och 21-acetylsalicylsyraestrar av steroider ur pregnanserien
CA1250571A (en) 6 -methylprednisolone derivatives and their manufacture and use
CS244662B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu
PL112152B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 9-chloroprednisolone
CS244663B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu
CS244147B2 (cs) Způsob výroby 6&lt;x--methylprednisolonových derivátů
CS248730B2 (cs) Způsob výroby derivátů Ba-methylkortikoidu