MX2008011967A - Formulaciones novedosas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas novedosas en aerosol, procedimientos para su preparación, su uso en terapia, inhaladores de dosis medida que contienen dichas formulaciones y el uso de polímeros biocompatibles para reducir la variabilidad de la uniformidad de contenido y/o para proporcionar fracción de partícula fina (FPF) mejorada en dichas formulaciones.

Description

FORMULACIONES NOVEDOSAS La invención que se presenta se realizó por, o a nombre de partes de un acuerdo de investigación conjunta que estuvo en efecto durante o antes de la fecha en que se realizó la invención reclamada, y dicha invención reclamada se realizó como el resultado llevado a cabo dentro del alcance del acuerdo de investigación conjunta. Los nombres de las partes del acuerdo de investigación conjunta son Glaxo Group Limited de Greenford, Inglaterra y 3M Company de St. Paul, Minnesota.

Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reclama prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. Serie No. 60/784,634, presentada el 22 de Marzo del 2006, los contenidos de la cual se incorporan aquí por referencia .

Campo de la invención La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas novedosas en aerosol, procedimientos para su preparación, su uso terapéutico, inhaladores de dosis medida que contienen dichas formulaciones y el uso de polímeros biocompatibles para reducir la variabilidad de la uniformidad del compuesto y/o proporcionar una fracción de partícula fina (FPF) mejorada en dichas formulaciones ? Antecedentes de la invención El suministro de formulaciones medicinales que contienen, por ejemplo, un fármaco suspendido o disuelto en un portador, a los pulmones mediante inhalación, es un medio importante para tratar una variedad de condiciones, incluyendo aquellas tan comunes como el asma bronquial y la enfermedad obstructiva pulmonar crónica. Entre los fármacos que se suministran al pulmón se encuentran los esteroides, agonistas del [32-adrenoreceptor y los agentes anticolinérgicos. Dichos fármacos se administran comúnmente en formulaciones en aerosol que contienen el medicamento, uno o más propulsores y un flotante y/o co-solvente, como el etanol. WO02/12265 y WO02/12266 describen compuestos novedosos anti-inflamatorios y anti-alérgicos de la serie de androstano, incluyendo un compuesto de la fórmula (I) o un solvato de esta, para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades como el asma y el COPD. Es deseable proporcionar una formulación farmacéutica en aerosol de un compuesto de la fórmu la (I) . Las formulaciones medicinales en aerosol que son inhaladas pueden formularse como suspensiones que contengan uno o más propulsores de hidrofluoroalcano (HFA), como por ejemplo, 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3 , -heptaf I uoro-n -propano (HFA 227). Es importante para propósitos comerciales que la dosis prescrita de medicamento en aerosol suministrado desde el inhalador de dosis medida (MDI) al paciente cumpla consistentemente con las especificaciones declaradas por el fabricante y cumpla con los requerimientos de la FDA y otras autoridades regulatorias. Esto es, cada dosis dispensada desde la lata debe ser igual dentro de tolerancias estrechas. Por lo tanto, es importante que las formulaciones sean sustancialmente homogéneas en la totalidad del envase, y que la dosis administrada en el momento de activación de la válvula de medición permanezca similar dentro de las tolerancias estrechas aún después del almacenamiento. Por esto, la uniformidad de la dosis dispensada a lo largo de la vida del aparato comercializado es importante. El problema de agregación del fármaco en partículas puede quedar de manifiesto como una reducción de la fracción de partícula fina (FPF) después del almacenamiento. La FPF es una medida de la dosis dispensada, que tiene el potencial para alcanzar la parte terapéutica del pulmón. Por lo tanto, una reducción significativa en la FPF significa que la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco disponible para el paciente se reduce, lo cual resulta indeseable y puede finalmente resultar peligroso. Las formulaciones en suspensión que no son estabilizadas adecuadamente con frecuencia dan como resultado la deposición de altos niveles de fármaco. La deposición del fármaco puede ser en las paredes del tanque o en componentes del inhalador de dosis medida, como pueden ser los componentes de válvula, incluyendo la cámara de medición o los sellos. Esta deposición podría no solamente dar como resultado la pérdida del fármaco, reduciendo así el contenido total de fármaco del tanque disponible para el paciente, sino también puede afectar adversamente el funcionamiento del aparato, dando como resultado que la válvula se pegue, que se bloqueen los orificios o que se apelmace el fármaco. El fármaco apelmazado puede surtir efecto libre posteriormente, aumentando así la dosis suministrada a un paciente en una forma impredecible. Más aún, puede ser necesario realizar extensas modificaciones al tanque y/o válvula para manejar esta deposición. Una de las dificultades reconocidas en la formulación de suspensiones médicas ha sido la dificultad para disolver cantidades suficientes de flotantes en diversos propulsores hidrofluoroalcanos (HFA), como el HFA 134a y el HFA 227. Los flotantes utilizados generalmente con propulsores de clorofluorocarbono, como por ejemplo el ácido oleico, no se disuelven suficientemente en el HFA 134a y el HFA 227. Una variedad de formulaciones medicinales en aerosol que utilizan dichos sistemas propulsores se describen en, por ejemplo, EP0372777, WO91/04011 , W091/11173, W091/11495, W091/14422 y WO92/00061. Estas solicitudes se ocupan de la preparación de los aerosoles presurizados para la administración de medicamentos mediante inhalación, y buscan superar los problemas asociados con el uso de propulsores HFA en las formulaciones, en particular el problema de inestabilidad. Se ha propuesto la adición de uno o más adyuvantes como los alcoholes, aléanos, éter dimetilo, flotantes (incluyendo flotantes fluorados, ácidos carboxílicos y ciertos polietoxilatos) y aun pequeñas cantidades de propulsores de clorofluorocarbono convencionales. Existe una necesidad para adyuvantes que mejoren la uniformidad del contenido y/o de formulaciones de aerosol de FPF que contengan un compuesto de la fórmula (I), a pesar de las enseñanzas de W098/34596 , que se refiere al uso de compuestos poliméricos de bajo peso molecular, biocompatibles, preferiblemente biodegradables para formulaciones farmacéuticas de entrega de fármacos, o la W094/21229, la cual describe formulaciones medicinales en aerosol que contiene un fármaco en partículas y un facilitador de dispersión derivado de un h id roxiácido , un ácido mercapto o un aminoácido.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se expone en un intento de atacar los problemas de la técnica anterior. En un aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica en aerosol que contiene : i) una cantidad terapéuticamente efectiva de medicamento en partículas de la fórmula (I) ó un solvato de esta; (ii) un propulsor seleccionado del grupo que consiste en 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano y 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3 , -heptaf I uoro-n-propa no o mezclas de estos; y (iii) un polímero biocompatible que contiene uno o más compuestos de la fórmula (II) en donde n y m representan independientemente un número entero de al menos uno y el valor promedio independiente de n y m en el polímero biocompatible está entre 6 y 25; y cada unidad de la fórmula se encuentra independientemente en la configuración D o L. Este aspecto y otros aspectos posteriores se contemplan en la presente invención y se incorporan aquí.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra el efecto de un polímero biocompatible que contiene compuestos de la fórmula (II) en la dosis media suministrada a través de la válvula y % FPF (Impactador de Cascada Anderson etapas 3-5, diámetro aerodinámico aproximado de 1.1-4.7 µ??-?) para un compuesto de la fórmula (I), los datos se recolectaron utilizando un impactador de cascada Anderson al comienzo del uso. Las Figuras 2 y 3 muestran el efecto de un polímero biocompatible que contiene compuestos de la fórmula (II) en la dosis media suministrada a través de la válvula y % FPF en una combinación de un compuesto de la fórmula (I) y un agonista de ß2-adrenoreceptor (Compuesto B), los datos fueron recolectados utilizando un impactador de cascada Anderson al comienzo del uso. Las Figuras 4 y 5 muestran el efecto de un polímero biocompatible que contiene compuestos de la fórmula (II) en la dosis media suministrada a través de la válvula y % FPF en una combinación de un compuesto de la fórmula (I) y un agonista de 2-adrenoreceptor (Compuesto C), los datos fueron recolectados utilizando un impactador de cascada Anderson al comienzo del uso.

Descripción Detallada de la Invención En algunas modalidades de la invención, el valor promedio independiente de n y m en el polímero biocompatible es entre 7 y 11. En otro aspecto de la invención, la formulación farmacéutica en aerosol consiste esencialmente en: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un medicamento en partículas de la fórmula (I) o un solvato de esta; (ii) un propulsor seleccionado del grupo que consiste en 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano y 1 , 1 , 1 ,2.3,3,3,-heptafluoro-n-propano o mezclas de estos; y (iii) un polímero biocompatible que contiene uno o más compuestos de la fórmula (II). En otro aspecto de la invención, la formulación farmacéutica en aerosol consiste en. (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un medicamento en partículas de la fórmula (I) o un solvato de esta; (ii) un propulsor seleccionado del grupo que consiste en 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano y 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3,-heptafluoro-n-propano o mezclas de estos; y (iii) un polímero bíocompatible que contiene uno o más compuestos de la fórmula (II). Como se menciona antes, las formulaciones farmacéuticas en aerosol descritas aquí pueden resultar útiles en la medicina humana o veterinaria, en particular en el tratamiento de sujetos humanos o animales con condiciones inflamatorias y/o alérgicas. Por esto se proporciona como otro aspecto de la invención una formulación farmacéutica en aerosol, como ya se ha descrito, para usarse en medicina humana o veterinaria, particularmente en el tratamiento de sujetos humanos o anímales con condiciones inflamatorias y/o alérgicas. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de una formulación farmacéutica en aerosol, como ya se ha descrito, para la manufactura de un medicamento para la administración mediante inhalación, para el tratamiento de trastornos respiratorios, como por ejemplo condiciones inflamatorias y/o alérgicas como el asma o el COPD. En otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno respiratorio, que comprende administrar a un sujeto humano o animal una formulación farmacéutica en aerosol, como ya se ha descrito.

La formulación farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo seleccionados de entre otros agentes inflamatorios, agentes anticolinérgicos (particularmente un antagonista de receptor M,, M2, M1/M2 ó M3), agonistas de (32-adrenoreceptor, agentes anti-infecciosos (por ejemplo, antibióticos, antivirales) o antihistaminas. Así, la invención proporciona, en otro aspecto, una formulación farmacéutica en aerosol como ya se ha descrito, junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales, como por ejemplo, seleccionados como otro agente anti-inflamatorio (por ejemplo, un corticoesteroide o un NSAID), un agente anticolinérgico, un agonista de (32-adrenoreceptor, un agente antiinfeccioso (antibiótico o antiviral) o una antihistamina. Las formulaciones preferidas contienen un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional aceptable de esta, junto con un agonista de p2-adrenoreceptor, y/o un anticolinérgico, y/o un inhibidor de PDE-4. Las combinaciones preferidas son aquellas que contienen uno o dos agentes terapéuticos adicionales. Será evidente para una persona experta en la materia, cuando sea apropiado, que los otros ingredientes terapéuticos pueden utilizarse en forma de sales, (por ejemplo, como sales de metales alcalinos o como sales de adición de ácido) o profármacos, o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior), o como solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas (por ejemplo, la solubilidad) del ingrediente terapéutico. También resultará evidente que donde sea apropiado, los ingredientes terapéuticos se pueden utilizar en forma ópticamente pura. Particularmente se prefiere una formulación farmacéutica en aerosol que contiene un compuesto de la fórmula (I), como ya se ha descrito, junto con un agonista de [32-adrenoreceptor. Los ejemplos de agonistas de [32-adrenoreceptor incluyen el salmeterol (por ejemplo, como racemato o un enantiómero único como el R-enantiómero o el S-enantiómero), salbutamol (por ejemplo, como racemato o un enantiómero único como el R-enantiómero) , formoterol (por ejemplo, como racemato o un enantiómero único como el R, R-enantiómero), fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerobuterol, reproterol, bambuterol, terbutalin-salmefamol, indacaterol y sales de este, como por ejemplo, sales xinafoato de salmeterol (1 -hidroxi-2-naftalencarboxilato), la sal de sulfato de salbutamol o la sal de fumarato de formoterol. Se prefieren los agonistas de p2-adrenoreceptor de acción prolongada, por ejemplo, compuestos que proporcionan bronco-dilatación efectiva por 12 horas o más. Otros agonistas de [32-adrenoreceptor incluyen a aquellos descritos en WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WO01/42193 y WO03/042160. Los agonistas de p2-adrenoreceptor particulares incluyen: 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fenil]-etil}amino)hexil]oxi}butil)bencensulfonamida; 3- (3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]-etil}-amino)heptil]oxi}propil)bencensulfonam¡da; 4- {(1f?)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; 4- {(1f?)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)-amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil) fenol; N-[2-hidroxil-5-[(1 -hidroxi-2-[[2-4-[[(2 )-2-hidroxi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]formamida; N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1/-/)-quinolinon-5-il)etilamina; y 5- [(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-h¡droxi-1H-qu¡nol¡n-2-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de ellos. El agonista de (32-adrenoreceptor puede encontrarse en forma de una sal formada con un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre ácido sulfúrico, clorhídrico, ácido fumárico, hidroxinaftóico (por ejemplo, 1- ó 3-hidroxi-2-naftóico), cinámico, cinámico sustituido, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, naftalenacrílico, benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4- hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico y 4-fenilbenzoico. Los agentes anti-inflamatorios adecuados incluyen corticoesteroides. Los corticoesteroides adecuados que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención son aquellos corticoesteroides orales e inhalados y sus profármacos que tienen actividad anti-inflamatoria . Los ejemplos incluyen metilprednisolona, p red n iso I o n a , d exa met a s o n a , propionato de fluticasona, éster S-f luorometí lico de ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1 ,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17p-carbotioico, éster de S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) de ácido 6a , 9a-d if I u o ro- 11 p- h id roxi- 16a-met i I - 3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1 ,4-dieno-17p-carbotioico, éster S-cianometílico de ácido 6a,9o-difluoro-11 ß-hidroxi-l 6a-met¡ l-3-oxo-17 ( -(2,2,3, 3-tetrameticiclopropilcarbonil)oxi-androsta-1 ,4-dieno-17p-carbotioico, éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-11 ß -hidroxi-16a-metil-17a-(1-meticiclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17|3-carbotioico, ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster de 17-propionato o el éster de 17,21-d ¡propionato) , budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo el éster de fuorato), triamcinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida (16a,17-[[(R)-ciclohexilmetileno]bis(oxi)]-11 ß , 21 -dihidroxi-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541 y ST-126. Los corticoesteroides preferidos incluyen el propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-11 p-hidroxi-16a-metil-17a- [(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17|3-carbotioico, éster S-cianometílico de ácido 6o.,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetrameticiclopropilcarbonil)-oxi-androsta-1 ,4-dieno-17fj-carbotioico y éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-l 6u-metil-17a-(1 -meticiclopropilcarbon¡l)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17(¾-carbotioico. Los compuestos no esferoidales que tienen agonismo g lucocorticoide que pueden poseer elegibilidad para transrepresión por encima de la trans-activación y que pueden ser útiles en terapia de combinación incluyen a los cubiertos en las siguientes patentes: WO03/082827, WO01/10143, W098/54159, WO04/005229, WO04/009016 , WO04/009017 , WO04/018429 , WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280 , WO03/059899 , WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO 03/061651 y WO03/08277. Los agentes anti-inflamatorios adecuados incluyen fármacos anti-inflamatorios no-esteroidales (NSAID). Los NSAID adecuados incluyen cromoglicato de sodio, nedocromilo de sodio, inhibidores de fosfod ieste rasa (PDE) (por ejemplo, la teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mezclados de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrieno, inhibidores de síntesis de leucotrieno (por ejemplo, el montelukast), inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrina beta-2 y agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citocina (por ejemplo, antagonistas de quimioquina como el antagonista CCR3) o inhibidores de síntesis de citocina, o inhibidores de 5-lipoxigenasa . Un iNOS (inhibidor de síntesis de óxido nítrico inducible) es preferiblemente para administración oral. Los inhibidores de iNOS adecuados incluyen a los descritos en WO93/13055, WO 98/30537 , WO02/50021 , W095/34534 y W099/62875. Los inhibidores de CCR3 adecuados incluyen a los descritos en WO02/26722. Resulta de interés particular la utilización de compuestos de la fórmula (I) en combinación con un inhibidor de fosfod ¡este rasa 4 (PDE4), especialmente en el caso de una formulación adaptada para inhalación. El inhibidor específico para PDE4 que es útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que se sepa que inhibe a la enzima PDE4 o que se descubra que actúa como un inhibidor de PDE4, y los cuales son solamente inhibidores de PDE4 y no compuestos que inhiban a otros miembros de la familia de PDE, como el PDE3 y el PDE5, así como al PDE4. Los compuestos de interés incluyen ácido c/s-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-c¡clopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1 -ona y c/s-[4-cia no-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]. Además, el ácido cis -4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4- metoxifen¡l]ciclohexano-1-carboxílico (también conocido como cilomilast) y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas, las cuales se describen en la Patente de E.U.A. No. 5.552,438 emitida el 3 de septiembre de 1996; esta patente y los compuestos que describe se incorporan aquí mediante referencia.

Otros compuestos de interés incluyen AWD-12-281 de Elbion (Hofgen, N. et al. 15va EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edimburgo) 1998, Abst P.98; CAS referencia No. 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina conocido como NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; una benzodiazepina inhibidora de PDE4 identificada como C I - 1018 (PD- 68787) y atribuida a Pfizer; un derivado de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en W099/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Ginebra) 1998] 1998, 12 (Supl. 28): Abst P2393); roflumilast (CAS referencia No 162401-32-3) y una ftalazinona (WO99/47505, cuya descripción se incorpora aquí mediante referencia) de Byk-Gulden; pumafentrina , (-)-p-[(4aR*,10óS*)-9-etoxi-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-met¡lbenzo[c][1 ,6]naftirid¡n-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, la cual es un inhibidor de PDE3/PDE4 mezclado, que ha sido preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina bajo desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalís; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et aj_. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1 ): 162), y T2585.

Otros compuestos de interés son descritos en las Solicitudes Publicadas de Patente Internacional Número WO04/024728 (Glaxo Group Ltd), P CT/E P2003/014867 (Glaxo Group Ltd) y la PCT/EP2004/005494 (Glaxo Group Ltd). Los agentes anticolinérgicos adecuados son aquellos compuestos que actúan como antagonistas en los receptores m u sea r í n i eos , en particular aquellos compuestos que son antagonistas de los receptores M, o M3l antagonistas duales de los receptores M /M3 ó M2/M3 o pan-antagonistas de los receptores M ¦, / M 2 / M 3. Los compuestos ejemplares para su administración mediante inhalación incluyen el ipratropio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 22254-24-6, comercializado bajo el nombre Atrovent), oxitropio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 30286-75-0) y el tiotropio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 136310-93-5, vendido bajo el nombre Spiriva). También son de interés el revatropato (por ejemplo, como el bromhidrato, CAS 262586-79-8) y el LAS-34273, el cual se describe en WO01/04118. Los compuestos ejemplares para su administración oral incluyen pirezepina (CAS 28797-61-7), darifenacina (CAS 133099-04-4, o CAS 133099-07-7 para el bromhidrato, comercializada bajo el nombre Enablex), oxibutinina (CAS 5633-20-5, comercializada bajo el nombre Ditropan), terodilina (CAS 15793-40-5), tolterodina (CAS 124937-51-5, o CAS 124937-52-6 para el tartrato, comercializada bajo el nombre Detrol), otilonio (por ejemplo como el bromuro, CAS 26095-59-0, comercializado bajo el nombre Spasmomen), cloruro de trospio (CAS 10405-02-4) y solifenacina (CAS 242478-37-1 , o CAS 242478-38-2 para el succinato. también conocida como YM-905 y comercializada bajo el nombre Vesicare). Otros agentes anticolinérgicos adecuados incluyen compuestos de la fórmula (XXI), los cuales se describen en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 60/487981 : en la cual la orientación preferida de la cadena de alquilo pegada al anillo de tropano es endo; R31 y R32 son independientemente seleccionadas del grupo que consiste en grupos alquilo inferiores de cadena recta o ramificada que tienen preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-alquilos que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, 2-tienilo, 2-piridilo, fenilo, fenilo sustituido con un grupo alquilo que tiene no más de 4 átomos de carbono y fenilo sustituido con un grupo alcoxilo que tiene no más de 4 átomos de carbono; X" representa un anión asociado con la carga positiva del átomo N. X" puede ser, pero no se limita a cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, sulfonato de benceno y sulfonato de tolueno, incluyendo, por ejemplo: bromuro de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tien¡letenil)-8,8-d¡metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; 4-metilbencenosulfonato de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-8,8-d¡metil-3-[2-fenil-2-(2-tien¡l)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; y/o bromuro de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)-etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano. Otros agentes anticolinérgicos adecuados incluyen compuestos de las fórmulas (XXII) o (XXIII), los cuales se describen en la Solicitud de Patente Estadounidense Número 60/511009: en donde: el átomo H indicado está en la posición exo; R41 representa a un anión asociado con la carga positiva del átomo N. R41 puede ser, pero no se limita a cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, sulfonato de benceno y sulfonato de tolueno; R42 y R43 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo inferior de cadena recta o ramificada (que tienen preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono), grupos cicloalquilo (que tienen de 5 a 6 átomos de carbono), cicloalquil-alquilo (que tienen de 6 a 10 átomos de carbono), heterocicloalquilo (que tienen de 5 a 6 átomos de carbono) y N u O como el átomo heterogéneo, h ete roe ic I oa I q u i l-a I q u i I o (que tienen de 6 a 10 átomos de carbono) N u O como el átomo heterogéneo, arilo, arilo sustituido opcionalmente , heteroarilo y heteroarilo sustituido opcionalmente; R44 se selecciona del grupo que consiste en (C1-C6)alquilo, (C3-Ci2)cicloalquilo, (C3-C7)heterocicloalquilo, (C1-C5)alquil(C3-C12)cicloalquilo, (Ci-C3)alquil(C3-C7)heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, (Ci-C6)alquil-arilo, (d-CeJalquil-heteroarilo, -OR45, -CH2OR45, -CH2OH, -CN, -CF3, - C H 20 (C O ) R46 , -C02R47, -CH2NH2, -CH2N(R 7)S02R45, -S02N(R47)(R48), -CON(R47)(R48), -CH2N(R 8)CO(R46), -CH2N(R48)S02(R46), -CH2N(R48)C02(R45), -CH2N(R 8)CONH(R47); R45 se selecciona del grupo que consiste en (C1-C6)alquilo, (C1-C6)alquil(C3-C12)cicloalquilo, (d-CejalquilíCs-C7)he tero cicloalquilo, (C1-C6)alquil-arilo, (Ci-C6)alquil-heteroarilo; R46 se selecciona del grupo que consiste en (Ci-C6)alquilo, (C3-C12)cicloalquilo, (C3-C7)heterocicloalquilo, (C1-C6)alquil(C3-Ci2)cicloalquilo, (C1-C6)alquil(C3-C7)heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, (C1-C6)alquil-arilo, (d-d)alquil-heteroarilo; R47 y R48 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, (C -C5)alquilo, (C3-C12)cicloalquilo, (C3-C7)heterocicloalquilo, (C1-C3)alquil(C3-C12)cicloalquilo, (d-C6)alquil(C3-C7)heterocicloalquilo, (C -C6)alquil-arilo y (Cr C6)alquil-heteroarilo, incluyendo, por ejemplo: Yoduro de (Endo)-3-(2-metox¡-2 ,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo; (Endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano; 3-((Endo)-8-met¡l-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; ácido 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propiónico; yoduro de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; bromuro de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difen¡l-propan- 1 -ol ; A/-Bencil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-pro ionamida; yoduro de (Endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 1-Bencil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; 1-Etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea ; /V-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-d¡fenil-propil]-acetamida , A/-[3-((Endo)-8-met¡l-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-¡l)-2,2-d¡fenil-? r o p i I ] - b e n z a m i d a ; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-¡l)-2,2-di-tiofen-2-¡l-propionitrilo; Yoduro de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-b¡ciclo[3.2.1]octano; A/-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-d¡fenil-propil]-bencensulfonam¡da; [3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; A/-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-¡l)-2,2-difenil-propil]-metanosulfonamida; y/o bromuro de (Endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1 -fenil-metanoil)-amino]-prop¡l}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano. Los compuestos más preferidos útiles en la presente invención incluyen: yoduro de (Endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-t¡ofen-2-il-etil)-8,8-dimet¡l-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; yoduro de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8- azonia-biciclo[3.2.1]octano; bromuro de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; yoduro de (Endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; yoduro de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-et¡l)-8,8-dimetil-8-azonia-b¡ciclo[3.2.1]octano; y/o bromuro de (Endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1 -fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-d¡metil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano. Las antihistaminas adecuadas (también conocidas como antagonistas del receptor Hi) incluyen a cualquier o más de los numerosos antagonistas que inhiben a los receptores H-,, y que son seguros para su uso en seres humanos. Los antagonistas de primera generación incluyen derivados de etanolaminas, etilendiaminas y alquilaminas, por ejemplo, difenilhidramina, pirilamina, clemastina, clorofeniramina. Los antagonistas de segunda generación, que son no sedantes, incluyen la loratidina, desloratidina , terfenadina, astemizola, acrivastina, azelastina, levocetirizina, fexofenadina y cetirizina. Los ejemplos de antihistaminas preferidas incluyen loratidina, desloratidina, fexofenadina y cetirizina. En formulaciones de la presente invención, el polímero biocompatible que contiene uno o más compuestos de la fórmula (II) se considera que tiene buenas propiedades tensoactivas. Estas propiedades tensoactivas pueden incluir reducción de la deposición en las superficies internas del recipiente, aumentando así la cantidad de fármaco que pasa a través de la válvula, estabilizando, mejorando y reduciendo la variabilidad en la fracción de partícula fina (FPF), dando un desempeño de contenido uniforme mediante la reducción de la variabilidad en la uniformidad de la dosis suministrada, y reduciendo el exceso de producto requerido para lograr la dosis suministrada. El polímero biocompatible que contiene uno o más compuestos de la fórmula (II) en las formulaciones de la presente invención se considera ventajoso en términos de mejorar la estabilidad de la formulación de aerosol mediante la reducción de la deposición del fármaco, aumentando la vida de anaquel y similares. En un aspecto de la invención se proporciona una formulación farmacéutica en aerosol donde el medicamento en partículas de la fórmula (I) es éster S-fluorometílico de ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11(3-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17|3-carbotioico. En algunas modalidades de la invención se proporciona una formulación farmacéutica en aerosol donde el medicamento en partículas de la fórmula (I) está en forma no solvatada. En algunas modalidades de la invención se proporciona una formulación farmacéutica en aerosol donde el medicamento en partículas de la fórmula (I) está en forma polimórfica de Forma 1. La WO02/12265 y la WO02/12266 describen compuestos de la fórmula (I), incluyendo solvatos, formas no solvatadas y polimórficos de Forma 1, estas solicitudes se incorporan aquí mediante referencia. En un aspecto de la invención se proporciona una formulación farmacéutica en aerosol como se ha descrito antes, que además contiene 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil]-etil}amino)hexil]oxi}butil) bencensulfonamida. En otro aspecto de la invención se proporciona una formulación farmacéutica en aerosol como se ha descrito antes, que además contiene 3-(3-{[7-({(2 )-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}propil) bencensulfonamida.

En otro aspecto de la invención se proporciona una formulación farmacéutica en aerosol como se ha descrito antes, que además contiene 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)ox¡]-etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil) fenol. En otro aspecto de la invención se proporciona una formulación farmacéutica en aerosol como se ha descrito antes, que además contiene 4-{(1 R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]-butoxi}hexil)-amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil) fenol. En otro aspecto de la invención se proporciona una formulación farmacéutica en aerosol como se ha descrito antes, que además contiene N -[2 - h id rox i I -5- [ ( 1 -hidroxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]formamida. En otro aspecto de la invención se proporciona una formulación farmacéutica en aerosol como se ha descrito antes, que además contiene N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]- etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina. En otro aspecto de la invención se proporciona una formulación farmacéutica en aerosol como se ha descrito antes, que además contiene 5-[(f?)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona. El polímero biocompatible que contiene uno o más compuestos de la fórmula (II) puede prepararse mediante una cantidad de métodos de reacción, como los descritos en W094/21229 y W098/34596. En una modalidad, el ácido láctico puede pol imerizarse mediante condensación seguido de taponamiento del extremo hidroxilo del polímero con un grupo taponador acetilo. La etilenodiamina se puede emparejar con el ácido oligoláctico mediante condensación y formación de una amida. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en solución, y el solvente puede también servir como el propulsor de la formulación, si es que aplica. Los solventes preferidos que también pueden servir como propulsores incluyen HFA 134a y HFA 227. Los ejemplos de métodos sintéticos adecuados para polimerizar y tapar polímeros se pueden encontrar en las Solicitudes de Patente de E.U.A. No. 60/533172 ("Composiciones medicinales y métodos para su preparación", Capecchi et al.) y 60/613063 ("Formulaciones medicinales en aerosol y métodos para sintetizar ingredientes para ellas", Bechtold et al ), cuyas descripciones se incorporan aquí mediante referencia. Se considera que el método de condensación de polímero, como se describe en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 60/533172, proporciona ventajas significativas. Además de la superioridad inesperada de los productos, se considera también que proporciona ventajas por encima de otras polimerizaciones que utilizan catalizadores con base metálica, los cuales son más costosos, presentan desventajas ambientales y aumentan la preocupación por la salud debido a la contaminación residual. También puede proporcionar grados mejorados de acilación o acetilación de los grupos terminales OH y del grado de derivatización de la funcionalidad de ácido con un grupo taponador o puente, como la etilenodiamina. En un aspecto, el método de reacción proporciona un grado de complecion tal que la razón molar de ácido oligoláctico no reaccionado y derivados de este no reaccionados que tienen un hidroxilo libre es menor de 10%, menor de 5% ó menor de 1% de la cantidad de N , N ' -etilenbis(acetiloligolactil)amida preparada. En un aspecto, el método de reacción también proporciona grados de complecion tales que la razón molar de ácido oligoláctico no reaccionado y derivados de este no reaccionados que tienen un ácido carboxílico libre, es también menor de 10%, menor de 5% ó menor de 1% de la cantidad de N,N'-etilenbis(acetiloligolactil)amida preparada. La determinación de la cantidad relativa de ácido oligoláctico no reaccionado y derivados de ácido oligoláctico no reaccionados que tengan un ácido carboxílico libre se pueden determinar mediante métodos de análisis convencionales como pueden ser, por ejemplo, la resonancia magnética nuclear (NMR) o la espectrometría de cromatografía de masa líquida (LC-MS). El uso de dicho polímero biocompatible para la preparación de una formulación de acuerdo con la presente invención se cree que da como resultado una efectiva estabilización de la suspensión y una efectiva reducción de la deposición del fármaco. Por esto, la cantidad de polímero biocompatible empleada es deseable en el rango de 0.0025% a 3% por peso, particularmente de 0.01% a 0.5% y más particularmente de 0.05% a 0.2% por peso con relación al propulsor. El tamaño de partícula del medicamento en partículas (por ejemplo, micronizado) debe ser tal que se optimice la cantidad del medicamento inhalada hacia los pulmones al administrarse la formulación en aerosol, y por tanto será menor a 100 mieras, deseablemente menor a 20 mieras, y preferiblemente tendrá un MMAD (diámetro medio aerodinámico de masa) en el rango de 1 a 10 mieras, por ejemplo, 1 a 5 mieras. La formulación en aerosol final deseablemente contiene de 0.005 a 10% por peso, preferiblemente de 0.005 a 5% por peso, especialmente de 0.01 a 1.0% por peso de medicamento con relación al peso total de la formulación. La administración del medicamento se puede indicar para el tratamiento de síntomas ligeros, moderados o severos, agudos o crónicos, o para tratamiento profiláctico. Se apreciará que la dosis precisa administrada dependerá de la edad y condición del paciente, el medicamento en partículas utilizado particularmente y la frecuencia de administración, y finalmente será a discreción del médico tratante. Cuando se emplean las combinaciones de medicamentos, la dosis de cada componente de la combinación en general será aquella empleada para cada componente cuando se use por si sola. Típicamente, la administración puede ser una o más veces, como por ejemplo, de 1 a 8 veces al día, dando, por ejemplo, 1, 2, 3, ó 4 inhalaciones cada vez. Las dosis diarias adecuadas pueden estar, por ejemplo, dentro del rango de 25 a 800 microgramos para un compuesto de la fórmula (I), 5 a 20 microgramos para el Compuesto B, 10 a 50 microgramos para el compuesto C, dependiendo de la gravedad de la enfermedad. Típicamente, cada lata llenada para uso en un inhalador de dosis medida contiene 100, 160 ó 240 dosis medidas o inhalaciones de medicamento. En algunas modalidades se utiliza un solo propulsor, por ejemplo, 1 , , 1 ,2-tetrafluoroetano o 1 , , 1 ,2,3,3, 3-heptafluoro-n-propano, adecuadamente 1 ,1 , ,2-tetrafluoroetano. Es deseable que las formulaciones de la invención no contengan componentes que puedan provocar la degradación del ozono estratosférico. En particular, es deseable que las formulaciones se encuentren sustancialmente libres de clorofluorocarbonos como el CCI3F, CCI2F2 y CF3CCI3. Si así se desea, el propulsor puede además contener un adyuvante volátil como puede ser un hidrocarburo saturado, como por ejemplo, propano, n-butano, isobutano, pentano e ¡sopentano, o un éter dialquílico, como por ejemplo, éter dimetílico. En general, hasta el 50% por peso del propulsor puede ser un hidrocarburo volátil, por ejemplo, de 1 a 30% por peso. Sin embargo, pueden preferirse las formulaciones que están sustancialmente libres de adyuvantes volátiles. En ciertos casos, puede resultar deseable incluir cantidades apropiadas de agua, las cuales pueden resultar ventajosas para modificar las propiedades dieléctricas del propulsor. Los adyuvantes polares que pueden, si así se desea, incorporarse a la formulación de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, alcoholes y polioles alifáticos C2-6, como el etanol, isopropanol, propilenglicol y mezclas de estos. Típicamente se empleará el etanol. En general, solo se requieren pequeñas cantidades (por ejemplo, de 0.05 a 3.0% por peso) de adyuvantes polares, y el uso de cantidades superiores a 5% por peso puede tender a disolver desventajosamente el medicamento. Las formulaciones preferiblemente contienen menos de 1 % por peso, por ejemplo, aproximadamente 0.1% por peso de adyuvante polar. Más preferiblemente, las formulaciones de acuerdo con la invención se encuentran sustancialmente libres de adyuvantes polares. La polaridad se puede determinar, por ejemplo, mediante el método descrito en la Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 0327777. En diversas modalidades opcionales, las formulaciones pueden encontrarse sustancialmente libres de: (1) adyuvantes volátiles, por ejemplo, hidrocarburos saturados como, sin limitación, propano, n-butano, isobutano, pentano, isopentano o un éter dialquilo, por ejemplo, éter dimetilo, (2) agentes tensoactivos convencionales como por ejemplo, ácido oleico, lecitina y trioleato de sorbitán, y/o (3) componentes de polaridad más alta, por ejemplo, alcoholes como el etanol. Para propósitos de la invención, el término "sustancialmente libre" se refiere a que los componentes antes mencionados se encuentren presentes en una cantidad por debajo del límite detectable. La formulación de acuerdo con la presente invención puede contener opcionalmente uno o más ingredientes adicionales, utilizados en la técnica de formulación farmacéutica en aerosol.

Dichos ingredientes opcionalmente incluyen, pero no se limitan a agentes elaboradores de sabor, azúcares, reguladores de pH, antioxidantes, agua y estabilizadores químicos. La invención también se extiende a formulaciones como las ya descritas, las cuales consisten con preferencia a que contienen, dichos elementos. Otra modalidad de la invención es un recipiente sellado capaz de soportar la presión requerida para mantener al propulsor como un líquido, como puede ser un inhalador de dosis medida, que contenga dentro de sí la formulación en aerosol como la descrita arriba. El término "inhalador de dosis medida" o MDI se refiere a una unidad que comprende un tanque, una tapa asegurada que cubre al tanque, y una válvula de medición de formulación situada en la tapa. El sistema de MDI incluye un aparato canalizador adecuado. Los aparatos canalizadores adecuados consisten, por ejemplo, en un activador de válvula y un pasaje cilindrico o en forma cónica, a través del cual se puede suministrar el medicamento desde el recipiente lleno, mediante la válvula de medición, hacia la nariz o boca del paciente, mediante un activador con pieza bucal. Las latas de MDI generalmente comprenden un contenedor capaz de resistir la presión de vapor del propulsor usado, como puede ser una botella de plástico o vidrio recubierto con plástico, o preferiblemente un recipiente de metal, como por ejemplo, acero inoxidable, aluminio o una aleación de estos, la cual puede anodizarse, recubrirse con laca y/o plástico (por ejemplo, WO96/32099, incorporado aquí mediante referencia, donde parte de o todas las superficies internas están recubiertas con uno o más polímeros de fluorocarbono, opcionalmente en combinación con uno o más polímeros no fluorocarbonados) ; dicho recipiente se cierra mediante una válvula de medición. La tapa se puede asegurar al recipiente medíante soldado ultrasónico, medíante el uso de tornillos o mediante enroscado. Los MDI enseñados aquí J J se pueden preparar mediante métodos de la técnica (por ejemplo, ver a Byron, arriba, además de WO96/32099) . Preferiblemente el tanque se ajusta con un conjunto de tapa, donde una tapa medidora de fármaco se sitúa en la tapa y dicha tapa está enroscada en su sitio. En una modalidad de la invención la superficie metálica interna del contenedor está recubierta con un f I u o ropo I í m ero , más preferiblemente mezclado con un polímero no fluorado. En otra modalidad, la superficie metálica interna del contenedor está recubierta con una mezcla de polímero de politetrafluoroetileno (PTFE) y poliétersulfona (PES). En otra modalidad de la invención, la totalidad de la superficie metálica interna del contenedor está recubierta con una mezcla de polímero de politetrafluoroetileno (PTFE) y poliétersulfona (PES). Las formulaciones de acuerdo con la presente invención pueden obviar la necesidad del procesamiento adicional del tanque y/o componente mediante recubrimiento, por ejemplo, lo cual puede llevar a ahorro en costos, especialmente al fabricar a gran escala. Las válvulas de medición están diseñadas para suministrar una cantidad medida de la formulación en cada activación, y pueden incorporar un empaque para evitar fugas del propulsor a través de la válvula. El empaque puede comprender cualquier material elastomérico adecuado como, por ejemplo, polietileno de baja densidad, clorobutilo, bromobutilo, EPDM, gomas de butadienacrilonitrilo blanca y negra, goma de butilo y neopreno. Las válvulas adecuadas se encuentran disponibles comercialmente con fabricantes bien conocidos en la industria del aerosol, como por ejemplo, Valois, Francia (por ejemplo, DF10, DF30, DF60), Bespak pie Reino Unido (por ejemplo, BK300, BK357) y 3 M - N eotec n ic Ltd Reino Unido (por ejemplo. Spraymiser™ ). En diversas modalidades, los MDI se pueden usar también en conjunción con otras estructuras, tales como, sin limitación, paquetes de sobre-empaque para almacenar y contener los MDI, incluyendo aquellos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,119,853; 6,179,118; 6,315,112; 6,352,152; 6,390,291; 6,679,374; así como unidades contadoras de dosis como, las descritas en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,360,739 y 6,431,168, pero no limitadas a ellas. Las formulaciones de la invención se pueden preparar mediante la dispersión del medicamento de la fórmula (I) y el polímero biocompatible de la fórmula (II) en el propulsor, en un contenedor apropiado, por ejemplo, con la ayuda de la aplicación de sonido o de una mezcladora de alto esfuerzo cortante. Deseablemente el procedimiento se lleva cabo bajo condiciones de humedad controlada. Otro aspecto de esta invención comprende un procedimiento para llenar los MDI con dicha formulación. Se puede emplear los métodos convencionales y maquinaria de producción en masa bien conocidos para los expertos en la materia de fabricación de aerosol farmacéutico para la preparación de lotes de gran escala para la producción comercial de tanques llenos. Debido a esto, por ejemplo, en un método de producción en masa se enrosca una válvula de medición a un recipiente de aluminio para formar un tanque vacío. El medicamento en partículas se añade a un tanque de carga y se llena este tanque de carga con el propulsor licuado que contiene el flotante. La suspensión del fármaco se mezcla antes de recircularse a una máquina llenadora y entonces se llena el tanque con una fracción entera a través de la válvula de medición.

En un procedimiento alternativo, una fracción entera de la formulación licuada se añade a un tanque abierto bajo condiciones que sean suficientemente frías para asegurar que la formulación no se evapore, y luego se enrosca una válvula de medición al tanque. Típicamente, en lotes preparados para uso farmacéutico, cada tanque llenado es pesado, codificado con un número de lote y empacado en una charola para su almacenamiento antes de las pruebas de liberación. Cada tanque lleno se equipa convenientemente con un aparato de canalización adecuado antes de usarse, para formar un sistema de inhalación de dosis medida para la administración del medicamento a los pulmones o cavidad nasal del paciente. La estabilidad física y química y la aceptabilidad farmacéutica de las formulaciones en aerosol de acuerdo con la invención se pueden determinar mediante técnicas bien conocidas para los expertos en la materia. Por esto, por ejemplo, la estabilidad química de los componentes puede determinarse mediante un análisis HPLC, por ejemplo, después de un almacenamiento prolongado del producto. Los datos de estabilidad física pueden obtenerse a partir de otras técnicas analíticas convencionales como, por ejemplo, mediante pruebas de escurrimíento, análisis de entrega de válvula (peso promedio de los disparos por activación), mediante un análisis de reproducibilidad (ingrediente activo por activación) y análisis de distribución de rocío. La fracción de partícula fina de las formulaciones en aerosol de acuerdo con la invención puede medirse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, medíante impacción de cascada midiendo la distribución de tamaño de partícula. El Impactador de Cascada está diseñado para imitar la cavidad bucal y el tracto bronquial humanos, y la prueba de impactador de cascada está diseñada para revelar la cantidad de deposición de sustancia farmacológica inhalada en diversas etapas. Como se utiliza aquí, la referencia a estudio de "impacción de cascada" significa la determinación de las deposiciones de la dosis emitida en inhalaciones presurizadas como se define en European Pharmacopoeia, Sección 2.9.18, 5a edición "Preparaciones para inhalación, Aparato D". Dichas técnicas permiten calcular la "fracción respirable" de las formulaciones en aerosol. Un método utilizado para calcular la "fracción respirable" es mediante referencia a "fracción de partícula fina", que es la cantidad de ingrediente activo recolectado en las etapas 3 a 5 (diámetro aerodinámico de 1.1 a 4.7 µ??) que representa al pulmón, por activación, expresada como un porcentaje de la cantidad total de ingrediente activo entregado en cada activación utilizando el método de impactador de cascada descrito arriba. Las etapas más tempranas representan al aparato de aerosol mismo, la garganta y los límites superiores del tracto bronquial, y las etapas posteriores representan la absorción sistémica potencial a través de la pared del pulmón, lo cual puede causar efectos secundarios serios. Los inhaladores de dosis medida están diseñados para entregar una unidad de dosis fija de medicamento por activación o "inhalación", por ejemplo, en el rango de 10 a 5000 microgramos de medicamento por inhalación. La administración del medicamento puede indicarse para el tratamiento de síntomas ligeros, moderados o severos, agudos o crónicos, o para tratamiento profiláctico. Se apreciará que la dosis precisa administrada dependerá de la edad y condición del paciente, el medicamento en partículas utilizado de forma particular y la frecuencia de administración, y que finalmente será a discreción del médico tratante. Cuando se emplean combinaciones de medicamentos, la dosis de cada componente de la combinación en general será aquella empleada para cada componente cuando se le utilice por sí solo. Típicamente, la administración puede ser una o más veces, como por ejemplo, de 1 a 8 veces al día, dando por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 inhalaciones cada vez. Un régimen de dosis apropiado para otros medicamentos será conocido o disponible fácilmente para personas expertas en la materia . Otro aspecto de la invención involucra la utilización del polímero biocompatible de la fórmula (II) para mejorar la FPF o reducir la variabilidad en la uniformidad del contenido, por ejemplo, reduciendo la desviación estándar relativa (RDS) de la dosis emitida individual. A través de la especificación y las reivindicaciones a seguir, a menos que el contexto lo requiera de forma diferente, la palabra "contener", y variaciones como "contiene" y "conteniendo" se entenderá que implican la inclusión de un entero o medida o grupo de enteros indicado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o grupo de enteros o medidas. Los siguientes ejemplos no limitantes sirven para ilustrar la invención.

Ejemplos Procedimientos de método de dosis a través de unidad Se ensambló un aparato de recolección de dosis (embudo separador de 500 mi con un tapón de algodón) y se estableció la razón de flujo a 20 L/min. Las unidades de prueba se almacenaron a condiciones ambientales durante dos semanas después de la fabricación, antes de las pruebas de DTU. Para las pruebas al principio de la unidad, los MDI se prepararon dos veces con un activador de preparación y cuatro veces para desecho con el activador de prueba, agitando las unidades entre las activaciones. Se recolectaron dos activaciones de prueba en el aparato de recolección de dosis, agitando la unidad entre activaciones. El aparato de recolección fue enjuagado con un volumen apropiado de diluyente, y el enjuague con la dosis recolectada se analizó mediante un análisis de HPLC convencional. Para la prueba de final de la unidad, se activaron los MDI 48 veces adicionales, agitándolos entre cada activación. Entonces se activaron los MDI cuatro veces para desecho a través de un nuevo activador de prueba. Dos activaciones de prueba se recolectaron en el aparato de recolección de dosis, agitando la unidad entre activaciones. El aparato de recolección se enjuagó con un volumen apropiado de diluyente, y el enjuague con la dosis recolectada fue analizado mediante un análisis convencional de HPLC. Los resultados reportados son el promedio de diez unidades tanto al principio como al final del uso de unidad.

Procedimientos de Método de Impactador de Cascada Anderson (ACI) Se ensambló un impactador de cascada Anderson Mark II (ACI), y se estableció la razón de flujo a 28.3 L/min. Las unidades se prepararon cuatro veces con el activador de prueba antes de la recolección de la dosis, agitando las unidades entre las activaciones. Se recolectaron entre 5 y 20 activaciones en el conjunto de ACI. El ACI fue desensamblado y los componentes se enjuagaron con un volumen apropiado de solvente que asegura la disolución de todos los agentes de la formulación. El enjuague fue recolectado para analizarse mediante HPLC convencional.

Compuestos de Prueba Los compuestos de prueba fueron los siguientes: Compuesto A - éster S-fluorometílico de ácido 6a, 9a- Difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11[3-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17p-carbotioico. Compuesto B - N-[2-hidroxi-5-[(1 -hidroxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]formamida. Compuesto C - 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3- (hidroximetil)-fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)bencensulfonamida. Compuesto D - 4-{(1 i )-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil) fenol. Compuesto E - N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1/-/)- quinolinon-5-il)etilamina.

Ejemplo 1 Compuesto A, DI, 25 uq/act, 60 activaciones Se instaló el equipo de llenado en frío, el cual comprende un tanque de lote de acero inoxidable con una mezcladora activada por aire y una válvula de llenado. El propulsor se enfrió a aproximadamente -60° C. El tanque para el lote se enfrió al menos a -30° C y se añadió aproximadamente la mitad del total del propulsor enfriado. Se permitió al propulsor alcanzar al menos los -50° C. Con la mezcladora funcionando, se añadieron 1.3013 g del polímero biocompatible que contiene compuestos de la fórmula (II) para una concentración de 0.1% por peso con relación al propulsor, seguido de una adición de 0.4294 g de éster S-fluorometílico de ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17 -carbotioico en polvo. El propulsor frío restante se añadió entonces hasta el peso total de 1,299 g de HFA 134a, y los recipientes se enjuagaron para asegurar que se añadieron todos los polvos. La suspensión se mezcló a aproximadamente 3000 rpm por aproximadamente 15 minutos. Antes de llenar las unidades de MDI, la temperatura de la formulación se confirmó en aproximadamente -60° C. La válvula de llenado se ajustó para que entregara el peso de llenado apropiado. Los tanques de aluminio recubiertos con fluoropolímero se llenaron hasta el peso objetivo específico de llenado, 7.3 g de HFA 134a. Una válvula Valois DF60 Mark 66 se colocó inmediatamente sobre el tanque y se enroscó. Cada unidad se formuló para suministrar un total de aproximadamente 100 activaciones. Entonces se permitió a las formulaciones elevar su temperatura a temperatura ambiente y se realizaron dos rociadas de prueba que se desecharon, con la finalidad de asegurarse de que la unidad estaba trabajando correctamente. Las formulaciones libres de agente tensoactivo comparables se prepararon como se describe generalmente arriba, con la excepción de que ningún polímero biocompatible de la fórmula (II) se añadió a la formulación.

Uniformidad de dosis - Compuesto A, M D I , HFA 134a, 25 uq/act, 60 activaciones El Cuadro 1 muestra la dosis media total de medicamento suministrado a través del activador, combinando las dosis usadas inicial y finalmente. La entrega objetivo de fármaco es 22.5 µg/act (asumiendo una deposición del activador del 10%).

Cuadro 1 El Cuadro 2 muestra la variabilidad de dosis individuales, combinando la dosis inicial y la dosis final utilizadas (% de Desviación Estándar Relativa, n = 20).

Cuadro 2 Fracción de partícula fina - Compuesto A, MDI, HFA 134a, 25 ug/act, 60 activaciones El Cuadro 3 muestra la fracción de partícula fina (FPF) expresada como porcentaje de 25 µ , la dosis objetivo total.

Cuadro 3 Las formulaciones adicionales de concentraciones variables de polímero biocompatible de la presente invención se prepararon mediante métodos similares.

Ejemplo 2 Compuesto A en combinación con Compuesto B. MDI, 25/10 uq/act, 60 activaciones Se ensambló el equipo de llenado en frío, el cual comprende un tanque de lotes de acero inoxidable con una mezcladora impulsada por aire y una válvula. El propulsor se enfrió a aproximadamente -60° C. El tanque de lote se enfrió al menos a -30° C y se le añadió aproximadamente la mitad del total del propulsor enfriado. Se permitió al propulsor alcanzar al menos los -50° C. Con la mezcladora funcionando, se añadieron 1.0379 g del polímero biocompatible que contiene compuestos de la fórmula (II) para una concentración de 0.1% por peso con relación al propulsor, seguido de una adición de 0.3564 g de éster S- fluorometílico de ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 i -hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotioico en polvo y 0.1539 g de N-[2-hidroxi-5-[(1 R)-1-hidrox¡-2-[[2-4-[[(2yc?)-2-hidroxi-2-fen¡let¡l]amino]fenil]etil]am¡no]-etil]fenil]formam¡da en polvo. El propulsor frío restante se añadió entonces hasta el peso total de 1 ,033 g de HFA 134a, y los contenedores se enjuagaron para asegurar que se añadieron todos los polvos. La suspensión se mezcló a aproximadamente 3000 rpm por aproximadamente 15 minutos. Antes de llenar las unidades de MDI, la temperatura de la formulación se confirmó en aproximadamente -60° C. La válvula de llenado se ajustó para que suministrara el peso de llenado apropiado. Los tanques de aluminio recubiertos con fluoropoíímero se llenaron hasta el peso objetivo específico de llenado, 7.3 g de HFA 134a. Una válvula Valois DF60 Mark 66 se colocó inmediatamente sobre el tanque y se enroscó. Cada unidad se formuló para suministrar un total de aproximadamente 100 activaciones. Entonces se permitió a las formulaciones elevar su temperatura a temperatura ambiente y se realizaron dos rociadas de prueba que se desecharon, con la finalidad de asegurarse de que la unidad estaba trabajando correctamente. Las formulaciones libres de flotante comparables se prepararon como se describe generalmente arriba, con la excepción de que ningún polímero biocompatible de la fórmula (II) se añadió a la formulación.

Uniformidad de dosis - Compuesto A en combinación con Compuesto B, DI, HFA 134a, 25/10 ug/act, 60 activaciones El Cuadro 4 muestra la dosis media total de medicamento suministrado a través del activador, combinando la dosis inicial y la dosis final usadas. La salida deseada del Compuesto B es 8.5 µ g (asumiendo una deposición del activador del 15%). La salida deseada del Compuesto A es 22.5 ug (asumiendo una deposición del activador del 10%).

Cuadro 4 El Cuadro 5 muestra la variabilidad de las dosis individuales, combinando la dosis inicial y la dosis final utilizadas (% de desviación estándar relativa, n = 20).

Cuadro 5 Fracción de partícula fina - Compuesto A en combinación con Compuesto B, MDI, HFA 134a, 25 ug/act, 60 activaciones El Cuadro 6 muestra la fracción de partícula fina expresada como porcentaje del total de dosis objetivo, para el Compuesto B, 10 µ9 y para el compuesto A, 25 µ? g .

Cuadro 6 Las formulaciones adicionales con concentraciones variantes de polímero biocompatible de la presente invención se prepararon mediante métodos similares.

Ejemplo 3: Compuesto A en combinación con Compuesto C, MDI, 25/12.5 gq/act, 60 activaciones Se ensambló el equipo de llenado en frío, el cual comprende un tanque de lotes de acero inoxidable con una mezcladora impulsada por aire y una válvula. El propulsor se enfrió a aproximadamente -60° C. El tanque de lote se enfrió al menos a -30° C y se le añadió aproximadamente la mitad del total del propulsor enfriado. Se permitió al propulsor alcanzar al menos los -50° C. Con la mezcladora funcionando, se añadieron 1.8037 g del polímero biocompatible que contiene compuestos de la fórmula (II), seguido de una adición de 0.5944 g de éster S-fluorometílico de ácido 6a, 9a-d if I u o ro- 17 a-[(2 -furanilcarbonil)oxi]-11 p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno- 7p-carbotioico en polvo y 0.3786 g de 3-(4-{[6-({(2f?)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil) bencensulfonamida en polvo. El propulsor frío restante se añadió entonces hasta el peso total de 1,797 g de HFA 134a, y los recipientes se enjuagaron para asegurar que se añadieron todos los polvos. La suspensión se mezcló a aproximadamente 3000 rpm por aproximadamente 15 minutos. Antes de llenar las unidades de MDI, la temperatura de la formulación se confirmó en aproximadamente -60° C. La válvula de llenado se ajustó para que entregara el peso de llenado apropiado. Los tanques de aluminio recubiertos con fluoropolímero se llenaron hasta el peso objetivo específico de llenado, 7.3 g de HFA 134a. Una válvula Valois DF60 Mark 66 se colocó inmediatamente sobre el tanque y se enroscó. Cada unidad se formuló para entregar un total de aproximadamente 100 activaciones. Entonces se permitió a las formulaciones elevar su temperatura a temperatura ambiente y se realizaron dos rociadas de prueba que se desecharon, con la finalidad de asegurarse de que la unidad estaba trabajando correctamente. Las formulaciones libres de flotante comparables se prepararon como se describe generalmente arriba, con la excepción de que ningún polímero biocompatible de la fórmula (II) se añadió a la formulación .

Uniformidad de dosis - Compuesto A en combinación con el Compuesto C, MDI, HFA 134a, 25/12.5 uq/act, 60 activaciones El Cuadro 7 muestra la dosis media total de medicamento suministrado a través del activador, combinando la dosis inicial y la dosis final usadas. La salida deseada del Compuesto C es 11.3 µ? g (asumiendo una deposición del activador del 10%). La salida deseada del Compuesto A es 22.5 ¡.i g (asumiendo una deposición del activador del 10%) Cuadro 7 El Cuadro 8 muestra la variabilidad de las dosis individuales, combinando la dosis inicial y la dosis final utilizadas (% de desviación estándar relativa, n = 20).

Cuadro 8 Fracción de partícula fina - Compuesto A en combinación con Compuesto C. MDI. HFA 134a. 25/12.5 uq/act, 60 activaciones El Cuadro 9 muestra la fracción de partícula fina (FPF) expresada como porcentaje del total de la dosis objetivo, para el Compuesto C, 12.5 µ?, y para el Compuesto A, 25 µg.

Cuadro 9 Ejemplo 4: Compuesto A en combinación con Compuesto D, MDI. 100/100 uq/act, 60 activaciones Se ensambló el equipo de llenado en frío, el cual comprende un tanque de lotes de acero inoxidable con una mezcladora impulsada por aire y una válvula. El propulsor se enfrió a aproximadamente -60° C. El tanque de lote se enfrió al menos a -30° C y se le añadió aproximadamente la mitad del total del propulsor enfriado. Se permitió al propulsor alcanzar al menos los -50° C. Con la mezcladora funcionando, se añadieron 4.3119 g del polímero biocompatible que contiene compuestos de la fórmula (II), seguido de una adición de 5.6562 g de éster S-fluorometílico de ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11(3-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotioico en polvo y 9.0090 g de 4-{( 1 R)-2-[(6-{2-[(2 , 6-diclorobencil) oxi] etoxi} hexil) amino]-1 -hidroxietil}-2-(hidroximetil) fenol en polvo. El propulsor frío restante se añadió entonces hasta el peso total de 4,294 g de HFA 134a, y los recipientes se enjuagaron para asegurar que se añadieron todos los polvos. La suspensión se mezcló a aproximadamente 3000 rpm durante aproximadamente 15 minutos. Antes de llenar las unidades de MDI, la temperatura de la formulación se confirmó en aproximadamente -60° C. La válvula de llenado se ajustó para que entregara el peso de llenado apropiado. Los tanques de aluminio recubiertos con fluoropolímero se llenaron hasta el peso objetivo específico de llenado, 7.3 g de HFA 134a. Una válvula Bespak BK357930MT se colocó inmediatamente sobre el tanque y se enroscó. Cada unidad se formuló para entregar un total de aproximadamente 100 activaciones. Entonces se permitió a las formulaciones elevar su temperatura a temperatura ambiente y se realizaron dos rociadas de prueba que se desecharon, con la finalidad de asegurarse de que la unidad estaba trabajando correctamente.

Uniformidad de dosis - Compuesto A en combinación con el Compuesto D, HFA 134a, MDI 100/100 uq/act, 60 activaciones El Cuadro 10 muestra la dosis media total suministrada a través del activador, combinando la dosis inicial y la dosis final usadas. La salida deseada del Compuesto D es 90 ng (asumiendo una deposición del activador del 10%). La salida deseada del Compuesto A es 90 ng (asumiendo una deposición del activador del 10%).

Cuadro 10 El Cuadro 11 muestra la variabilidad de las dosis individuales, combinando la dosis inicial y la dosis final utilizadas (% de desviación estándar relativa, n = 20) Cuadro 11 Fracción de partícula fina - Compuesto A en combinación con Compuesto D. HFA 134a. MDI 100/100 ug/act, 60 activaciones El Cuadro 12 muestra la fracción de partícula fina (FPF) expresada como porcentaje del total de la dosis objetivo, para el Compuesto D, 100 µ9, y para el Compuesto A, 100 ig .

Cuadro 12 Componente de Componente de Compuesto D Compuesto A 0.1% p/pde 0.1% p/p de polímero de la polímero de la fórmula (II) fórmula (II) Inicial 32% 21 % 12 semanas a 27% 19% 40° C/75% de humedad relativa Ejemplo 5; Compuesto A en combinación con Compuesto E. MDI 100/50 uq/act, 60 activaciones Se ensambló el equipo de llenado en frío, el cual comprende un tanque de lotes de acero inoxidable con una mezcladora impulsada por aire y una válvula. El propulsor se enfrió a aproximadamente -60° C. El tanque de lote se enfrió al menos a -30° C y se añadió a roximadamente la mitad del total del propulsor enfriado. Se permitió al propulsor alcanzar al menos los -50° C. Con la mezcladora corriendo, se añadieron 3.7025 g del polímero bíocompatible que contiene compuestos de la fórmula (II), seguido de una adición de 2.4286 g éster S-fluorometílico de ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 i p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotioico en polvo y 6.9699 g de N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etíl}-2-hidroxi-2-(8-hidrox¡-2(1 H)-quinolinon-5-il)etilamina en polvo. El propulsor frío restante se añadió entonces hasta el peso total de 3,691 g de HFA 134a, y los contenedores se enjuagaron para asegurar que se añadieron todos los polvos. La suspensión se mezcló a aproximadamente 3000 rpm durante aproximadamente 15 minutos. Antes de llenar las unidades de MDI, la temperatura de la formulación se confirmó en aproximadamente -60° C. La válvula de llenado se ajustó para que suministrara el peso de llenado apropiado. Los tanques de aluminio recubiertos con fluoropolímero se llenaron hasta el peso objetivo específico de llenado, 7.3 g de HFA 134a. Una válvula Bespak BK357930MT se colocó inmediatamente sobre el tanque y se enroscó. Cada unidad se formuló para suministrar un total de aproximadamente 100 activaciones. Entonces se permitió a las formulaciones elevar su temperatura a temperatura ambiente y se realizaron dos rociadas de prueba que se desecharon, con la finalidad de asegurarse de que la unidad estaba trabajando correctamente.

Uniformidad de dosis - Compuesto E en combinación con el Compuesto A, DI 100/50 ug/act, 60 activaciones El Cuadro 13 muestra la dosis media total suministrada a través del activador, combinando la dosis inicial y la dosis final usadas . La salida deseada del Compuesto E es 90 µ9 (asumiendo una deposición del activador del 10%). La salida deseada del Compuesto A es 45 µ9 (asumiendo una deposición del activador del 10%) Cuadro 13 Componente de Componente de Compuesto E Compuesto A 0.1% p/pde 0.1% p/p de polímero de la polímero de la fórmula (II) fórmula (II) Inicial 104 % 104 % 12 semanas a 106 % 109 % 40° C/75% de humedad relativa El Cuadro 14 muestra la variabilidad de las dosis individuales, combinando la dosis inicial y la dosis final utilizadas (% de desviación estándar relativa, n = 20) Cuadro 14 Masa de partícula fina - Compuesto A en combinación con el Compuesto E, MDI 100/50 uq/act. 60 activaciones El Cuadro 15 muestra la fracción de partícula fina (FPF) expresada como porcentaje del total de la dosis objetivo, para el Compuesto E, 100 ig , y para el Compuesto A, 50 µ? Cuadro 15 Las formulaciones adicionales de concentraciones variables de polímero biocompatible de la presente invención se prepararon mediante métodos similares. Se considera que los datos y las figuras muestran un aumento en dosis y FPF suministrada a través de la válvula al aumentar la concentración del polímero biocompatible en la formulación hasta una concentración de al menos 0.1% p/p con relación al propulsor. Los datos también parecen mostrar que la adición de un polímero biocompatible de la presente invención a una formulación farmacéutica en aerosol lleva a la reducción de variabilidad de las dosis individuales.

Claims (31)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica en aerosol que contiene: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de medicamento en partículas de la fórmula (I) 0 un solvato de esta; (ii) un propulsor seleccionado del grupo que consiste en 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano ó 1 , 1 , 1 ,2,3,3, 3,-heptafluoro-n-propano o mezclas de estos; y (iii) un polímero biocompatibíe que comprende uno o más compuestos de la fórmula (II) en donde n y m representan independientemente un número entero de al menos uno y el valor promedio independiente de n y m en el polímero biocompatibíe está entre 6 y 25; y cada unidad de la fórmula se encuentra independientemente en la configuración D o L.

2. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con la rei indicación 1 , en donde el valor promedio independiente de n y m en el polímero biocompatible es entre 7 y 11.

3. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la cual el medicamento en partículas de la fórmula (I) es éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17< -[(2-furanilcarbon¡l)-oxi]-11f3-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17f3-carbotioico.

4. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto de la fórmula (I) está en forma no solvatada.

5. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto de la fórmula (I) se encuentra en la forma de polimorfo de Forma 1.

6. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual el propulsor es 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano.

7. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual el propulsor es 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3 , -heptaf I uoro-n-p ropa n o .

8. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la cual el polímero biocompatible se encuentra presente en un rango de 0.0025% a 3% p/p con relación al propulsor.

9. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con la reivindicación 8, en la cual el polímero biocompatible se encuentra presente en un rango de 0.01% a 0.5% p/p con relación al propulsor.

10. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con la reivindicación 9, en la. cual el polímero biocompatible se encuentra presente en un rango de 0.05% a 0.2% p/p con relación al propulsor.

11. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que además contiene uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales.

12. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con la reivindicación 11, en la cual dicho agente terapéuticamente activo adicional es un agonista del ß2-adrenoreceptor.

13. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el agonista del ß2-adrenoreceptor se selecciona de entre: Salmeterol; (R)-salmeterol; salbutamol; (R)-salbutamol; formoterol; R, R-formoterol; fenoterol; carmoterol; etanterol; naminterol; clenbuterol; pirbuterol; flerobuterol ; reproterol; bambuterol; terbutalina; salmefamol; indacaterol ; 3-(4-{[6-({(2f?)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]-etil}-amino)hexil]oxi}butil)bencensulfonamida; 3- (3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]-etil}-amino)heptil]oxi}propil)bencensulfonamida; 4- {(1 f?)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; 4- {(1 )-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)-amino]-1 -hidroxietil}-2-(hidroximetil) fenol; N-[2-hidroxil-5-[(1 -hidroxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]formamida; N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1 H)-quinolinon-5-il)etilamina; 5- [(ft)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de ellos.

14. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el agonista de [32-adrenoreceptor se selecciona de entre salmeterol y (R)-salmeterol.

15. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde el agonista de 2-adrenoreceptor se encuentra en forma de sal, formada con un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre ácido sulfúrico, clorhídrico, fumárico, hidroxinaftóico, cinámico, cinámico sustituido, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, naftalenacrílico, benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico y 4-fenilbenzoico.

16. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el agonista de ß 2 -adrenoreceptor es xinafoato de salmeterol ( 1 -hid roxi-2-naftalencarboxilato).

17. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el agonista de |32-adrenoreceptor es sulfato de salbutamol.

18. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el agonista de ß2-adrenoreceptor es fumarato de formoterol.

19. Un procedimiento para la preparación de una formulación en aerosol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, el cual comprende la dispersión del medicamento de la fórmula (I) y del polímero biocompatible que contiene uno o más compuestos de la fórmula (II) en el propulsor, en un recipiente apropiado.

20. Una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para utilizarse en medicina veterinaria o en seres humanos.

21. El uso de una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la fabricación de un medicamento para administrarse mediante inhalación para el tratamiento de un trastorno respiratorio.

22. El uso como el que se describe en la reivindicación 20 ó 21, en el cual el trastorno respiratorio es asma.

23. El uso como el que se describe en la reivindicación 20 ó 21, en el cual el trastorno respiratorio es COPD.

24. Un método de tratamiento o profilaxis de un trastorno respiratorio, que comprende administrar a un sujeto humano o animal una formulación farmacéutica en aerosol como la que se describe en las reivindicaciones 1 a 18.

25. Un inhalador de dosis medida que contiene dentro una formulación farmacéutica en aerosol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.

26. Un inhalador de dosis medida de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la totalidad de la superficie metálica interna del recipiente está recubierta con una mezcla polimérica de politetrafluoroetileno y poliétersulfona .

27. El uso de un polímero biocompatible que contiene uno o más compuestos de la fórmula (II) en una formulación farmacéutica como la que se describe en cualquiera de de las reivindicaciones 1 a 18, para mejorar la fracción de partícula fina de la formulación.

28. El uso de un polímero biocompatible que contiene uno o más compuestos de la fórmula (II) en una formulación farmacéutica como la que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para mejorar la estabilidad de la fracción de partícula fina de la formulación.

29. El uso de un polímero biocompatible que contiene uno o más compuestos de la fórmula (II) en una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para reducir la variabilidad en la uniformidad de la dosis suministrada de la formulación.

30. El uso de un polímero biocompatible que contiene uno o más compuestos de la fórmula (II) en una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para reducir la variabilidad en la fracción de partícula fina de la formulación .

31. El uso de un polímero biocompatible que contiene uno o más compuestos de la fórmula (II) en una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para reducir el exceso de producto requerido para lograr la dosis suministrada .