BRPI0708798A2 - formulaÇço farmacÊutica de aerossol, processo para a preparaÇço de uma formulaÇço de aerossol, uso de formulaÇço farmacÊutica de aerossol, mÉtodo de tratamento ou profilaxia de um distérbio respiratàrio, inalador de dose medida, e, uso do polÍmero biocompatÍvel - Google Patents

Abstract

FORMULAÇçO FARMACÊUTICA DE AEROSSOL, PROCESSO PARA A PREPARAÇçO DE UMA FORMULAÇçO DE AEROSSOL, USO DE FORMULAÇçO FARMACÊUTICA DE AEROSSOL, MÉTODO DE TRATAMENTO OU PROFILAXIA DE UM DISTéRBIO RESPIRATàRIO, INALADOR DE DOSE MEDIDA, E, USO DO POLÍMERO BIOCOMPATÍVEL. A presente invenção refere-se a formulações novas de aerossol farmacêutico, a processos para a sua preparação, sua utilização em terapia, inaladores de doses medidas contendo as referidas formulações e ao uso de polímeros biocompatíveis na redução da variabilidade na uniformidade do conteúdo e/ou em fornecer uma fração de partículas finas aumentadas (FPF) nas referidas formulações.

Description

"FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA DE AEROSSOL, PROCESSO PARAA PREPARAÇÃO DE UMA FORMULAÇÃO DE AEROSSOL, USO DEFORMULAÇÃO FARMACÊUTICA DE AEROSSOL, MÉTODO DETRATAMENTO OU PROFILAXIA DE UM DISTÚRBIORESPIRATÓRIO, INALADOR DE DOSE MEDIDA, E, USO DOPOLÍMERO BIOCOMPATÍVEL"

A invenção reivindicada foi feita por, ou representando partesde um acordo conjunto de pesquisa que estava em efeito em, ou antes da dataque a invenção reivindicada foi feita e a invenção reivindicada foi feita comoresultado das atividades executadas dentro do escopo do acordo conjunto depesquisa. Os nomes das partes para o acordo conjunto de pesquisa são GlaxoGroup Limited of Greenford, Inglaterra e 3 M Company of St. Paul,Minnesota.

REFERÊNCIA CRUZADA COM SOLICITAÇÕES RELACIONADAS

Este pedido reivindica prioridade para o pedido de patenteprovisório americano número de série 60/784.634, depositado em 22 demarço de 2006, o conteúdo integral da qual é incorporado aqui comoreferência.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a formulações novas de aerossolfarmacêutico, a processos para a sua preparação, ao seu uso em terapia, ainaladores de doses medidas contendo as referidas formulações e ao uso depolímeros biocompatíveis na redução da variabilidade na uniformidade deconteúdo e/ou na produção de uma fração aumentada de partículas finas(FPF) nas referidas formulações.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A administração de formulações medicinais, compostas, porexemplo, de um fármaco em suspensão ou dissolvido em um veículo, para ospulmões, por intermédio de inalação, é um meio importante para o tratamentode uma variedade de condições, incluindo condições comuns, como asmabronquítica e doença pulmonar obstrutiva crônica. Os esteróides, agonistas doP2-adrenoreceptor, e agentes anti-colinérgicos estão entre os fármacos que sãoadministrados para os pulmões. Tais fármacos são comumente administradosem formulações de aerossol compostas do medicamento, um ou maispropelentes e um tensoativo e/ou um co-solvente, como o metanol.

A WO 02/12265 e a WO 02/12266 apresentam compostosanti-inflamatórios e anti-alérgicos das séries androstano, incluindo umcomposto da fórmula (I)

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ou um solvato do mesmo, para o tratamento e/ou a profilaxiade doenças, tais como asma e COPD. É desejável produzir-se uma formulaçãofarmacêutica de aerossol de um composto da fórmula (I).

As formulações medicinais inaladas de aerossol poderão serformuladas como suspensões contendo um ou mais propelentes dehidrofluoralcano (HFA), por exemplo, 1,1,1,2-tetrafluoretano (HFA 134a) e1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n- propano (HFA 227).

E importante para fins comerciais que a dose prescrita demedicação de aerossol administrada a partir de um inalador de dosemedida (MDI) para um paciente tenha consistentemente asespecificações reivindicadas pelo fabricante e esteja de acordo com osrequisitos da FDA e outras autoridades controladoras. Isto é, cada doseadministrada a partir da embalagem deve ser a mesma, com tolerânciasestreitas. Assim sendo, é importante que a formulação sejasubstancialmente homogênea em toda a embalagem e a doseadministrada no momento da atuação da válvula de medição permaneçasemelhante, com estreitas tolerâncias, mesmo após a estocagem. Assimsendo, é importante a uniformidade da dose administrada durante a vidado dispositivo comercializado.

O problema da agregação do fármaco particulado poderá sermanifestado como uma redução na fração de partículas finas (FPF) depois daestocagem. A FPF é uma medida da dose administrada que tem o potencial dealcançar a porção terapêutica do pulmão. Assim sendo, uma reduçãosignificativa na FPF significa que a quantidade terapeuticamente eficaz dofármaco disponível para o paciente é reduzida, o que é indesejável e poderáno final ser perigoso.

As formulações em suspensão que não foram estabilizadasadequadamente, com freqüência, resultam em níveis elevados dedeposição do fármaco. A deposição do fármaco poderá ser nas paredes daembalagem ou nos componentes do inalador da dose medida, como oscomponentes da válvula, incluindo a câmara de medição ou os selos. Estadeposição poderá não somente resultar na perda do fármaco, dessa formareduzindo o teor total do fármaco da embalagem disponível para opaciente, mas também pode afetar adversamente o funcionamento dodispositivo, resultando na aderência da válvula, os orifícios ficandobloqueados ou na aglomeração do fármaco. O fármaco aglomerado poderátrabalhar livre posteriormente, assim sendo, aumentando a doseadministrada para o paciente de uma forma não previsível. Além disso,modificações extensas na embalagem e/ou na válvula poderão serrequeridas para lidar com esta deposição.

Uma das dificuldades reconhecidas na formulação desuspensões medicinais tem sido a dificuldade em se dissolver quantidadesuficientes de tensoativos em vários propelentes de hidrofluoralcano (HFA),tais como o HFA 134a e o HFA 227. Os tensoativos geralmente utilizadoscom propelentes de clorofluorcarbonos, por exemplo, ácido oleico, não sedissolvem suficientemente em HFA 134a ou HFA 227.

Uma quantidade de formulações medicinais de aerossolutilizando tais sistemas propelentes é apresentada, por exemplo, naEP0372777, W091/104011, W091/11173, W091/11495, W091/14422 eW092/00061. Estas aplicações se referem à preparação de aerossóispressurizados para a administração de medicamentos por inalação e procuramsuperar os problemas associados com o uso de propelentes de HFA nasformulações, especialmente o problema de instabilidade. Tem sido proposta aadição de um ou mais auxiliares, tais como álcoois, alcanos, dimetil éter,tensoativos (incluindo tensoativos fluoretados, ácidos carboxílicos e certospolietoxilatos) e mesmo pequenas quantidades de propelentes convencionaisde clorofluorocarbonos.

Existe uma necessidade por auxiliares que melhorem auniformidade do conteúdo e/ou o FPF das formulações de aerossolcompostas de um composto da fórmula (I), apesar dos ensinamentos daW098/34596, que se refere ao uso de biocompatível de peso molecularrelativamente baixo, de preferência, compostos poliméricosbiodegradáveis para formulações farmacêuticas de administração defármacos, ou a W094/21229, que apresenta formulações medicinais deaerossol contendo um fármaco particulado e um auxiliar deadministração derivado de um hidroxiácido, um mercapto ácido, ou umaminoácido.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção é apresentada como uma tentativa paraequacionar os problemas da arte anterior. Em um aspecto, a invençãoapresenta uma formulação farmacêutica de aerossol composta de:i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um medicamentoparticulado da fórmula (I)

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ou um solvato do mesmo;

(ii) um propelente selecionado do grupo consistindo de1,1,1,2-tetrafluoretano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propano ou misturas dosmesmos; e

(iii) um polímero biocompatível composto de um ou maiscompostos da fórmula (II)

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onde nem representam independentemente um número inteirode pelo menos um e o valor médio independente de η e m no polímerobiocompatível está entre 6 e 25; e cada unidade da fórmula

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está independentemente na configuração D ou L.

Este aspecto e outros aspectos são considerados pela presenteinvenção e são incorporados aqui.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A figura 1 mostra o efeito de um polímero biocompatívelconstituído de compostos da fórmula (II) na dose média administrada atravésda válvula e a % FPF (Anderson Cascade Impactor estágios 3-5, diâmetroaerodinâmico aproximado de 1,1 - 4,7 micrometros) para um composto dafórmula (I), os dados foram coletados utilizando-se um "Anderson cascadeImpactorno início do uso.

As figura 2 e 3 mostram o efeito de um polímerobiocompatível constituído de compostos da fórmula (II) na dose médiaadministrada através da válvula e a %FPF em uma combinação de umcomposto da fórmula (I) e um agonista de p2-adrenoreceptor (composto B),os dados foram coletados utilizando-se um "Anderson Cascade Impactor" noinício do uso.

As figuras 4 e 5 mostram o efeito de um polímero compatívelconstituído de compostos da fórmula (II) na dose média administrada atravésda válvula e a % FPF sobre uma combinação de um composto da fórmula (I)e um agonista de p2-adrenoreceptor (composto C), os dados foram coletadosutilizando-se um "Anderson Cascade Impactor", no início do uso.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Em algumas realizações da invenção, o valor médioindependente de η e m no polímero biocompatível é entre 7 e 11.

Em outro aspecto da invenção, a formulação farmacêutica deaerossol consiste essencialmente de:

(i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de ummedicamento particulado da fórmula (I) ou um solvato do mesmo;

(ii) um propelente selecionado do grupo consistindo de1,1,1,2-tetrafluoretano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propano ou misturas dosmesmos; e

(iii) um polímero biocompatível composto de um ou maiscompostos da fórmula (II).

Em outro aspecto da invenção, a formulação farmacêutica deaerossol consiste de:

(i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de ummedicamento particulado da fórmula (I) ou de um solvato do mesmo;

(ii) um propelente selecionado do grupo consistindo de1,1,1,2-tetrafluoretano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propano ou misturas dosmesmos; e

(iii) um polímero biocompatível composto de um ou maiscompostos da fórmula (II)

Conforme mencionado acima, as formulações farmacêuticasde aerossol descritas aqui poderão ser úteis na medicina humana ouveterinária, especialmente, no tratamento de indivíduos humanos ou animaiscom condições inflamatórias e/ou alérgicas.

E portanto apresentado um outro aspecto da invenção, umaformulação farmacêutica de aerossol, conforme descrito aqui anteriormente,para uso na medicina humana ou veterinária, especialmente no tratamento deindivíduos humanos ou animais com condições inflamatórias e/ou alérgicas.

De acordo com outro aspecto da invenção, é apresentado o usode uma formulação farmacêutica de aerossol, conforme descrito aquianteriormente, para a fabricação de um medicamento para a administraçãoatravés de inalação para o tratamento de distúrbios respiratórios, por exemplo,condições inflamatórias e/ou alérgicas, como asma ou COPD.

Em um outro aspecto, é apresentado um método para otratamento e/ou a profilaxia de um distúrbio respiratório que constitui aadministração a um indivíduo humano ou animal de uma formulaçãofarmacêutica de aerossol, conforme descrito aqui anteriormente.

A formulação farmacêutica de acordo com a invenção,adicionalmente poderá conter um ou mais agentes terapeuticamente ativos,por exemplo, selecionados de outros agentes anti-inflamatórios, agentes anti-colinérgicos ( especialmente um antagonista receptor de Mi, M2, MiZM2 ouM3), agonistas de p2-adrenoreceptor, agentes anti-infecções (por exemplo,antibióticos, anti-virais), ou anti-histaminas.A invenção portanto apresenta, em um outro aspecto, umaformulação farmacêutica de aerossol conforme descrito aqui anteriormente,juntamente com um ou mais agentes terapeuticamente ativos, por exemplo,selecionados de outro agente anti-inflamatório (por exemplo, umcorticosteróide ou um NSAID), um agente anti-colinérgico, um agonista deP2-adrenoreceptor, um agente anti-infecções (por exemplo um antibiótico ouuma anti-viral), ou uma anti-histamina. As formulações preferidas constituemum composto da fórmula (I) ou um sal, solvato ou derivado fisiologicamentefuncional do mesmo farmaceuticamente aceitável, juntamente com umagonista p2-adrenoreceptor, e/ou um anti-colinérgico, e/ou um inibidor dePDE-4. As combinações preferidas são aquelas que são compostas de um oudois agentes terapêuticos diferentes.

Ficará claro para uma pessoa adestrada na arte que, onde forapropriado, o outro ingrediente terapêutico poderá ser utilizado na forma desais (por exemplo, como sais alcalino metálicos ou de amina ou como sais deadição ácidos), ou pró-drogas, ou como ésteres (por exemplo alquil ésteresmenores), ou como solvatos (por exemplo, hidratos) para otimizar a atividadee/ou a estabilidade e/ou as características físicas (por exemplo, a solubilidade)do ingrediente terapêutico. Ficará também claro que quando for apropriado,os ingredientes terapêuticos poderão ser utilizados na forma oticamente pura.

Uma formulação farmacêutica de aerossol composta de umcomposto da fórmula (I), conforme descrito aqui anteriormente, juntamentecom um agonista p2-adrenoreceptor é especialmente preferido.

Exemplos de agonistas p2-adrenoreceptores incluemsalmeterol (por exemplo, como racematos ou um só enanciômero como oenanciômetro R ou o enanciômetro S), salbutamol (por exemplo, comoracemato ou um só enanciômero como o enanciômero R), formoterol (porexemplo, como racemato ou um só enanciômero como o enanciômeros R,R),fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol,flerbuterol, reproterol, bambuterol, terbutaline salmefamol, indacaterol e saisdos mesmos, por exemplo, o sal de xinafoato (1-hidróxi-2-naftalenocarboxilato) de salmeterol, o sal de sulfato de salbutamol ou o sal defumarato de formoterol. Os agonistas de p2-adrenoreceptor de longa atuação,por exemplo, os compostos que produzem uma bronco-dilatação efetivadurante cerca de 2h ou mais, são os preferidos.

Outros agonistas de p2-adrenoreceptor incluem aquelesdescritos na WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/16578, WO2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO2004/039762, WO 2004/039766, WO 01/42193 e WO 03/042160.

Os agonistas específicos de p2-adrenoreceptor incluem:

- 3-(4-[[6[({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidróximetil)feni]amino)hexil]oxi} butil) benzenosulfonamida;

- 3-(3-{[7-({(2R)-2-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-hidróximetil)fenil]etil} -amino)heptil] oxi}propil) benzenosulfonamida;

- 4- {(1 R)-2- [(6- { 2- [(2,6-diclorobenzil)oxi] etoxi} hexil)amino] -- 1 -hidróxietil)-2-(hidróximetil) fenol;

- 4- {(1 R)-2- [(6-(4- [3 -(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-l-hidróxietil)-2-(hidróximetil) fenol;

N-[2-hidróxi-5-[(lR)-l-hidróxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidróxi-2-feniletil] amino] fenil] etil] amino] etil] fenil] formamida;

N- { 2- [4-(3 -fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil} -2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2(lH)-quinolinon-5-il)etilamina; e

- 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil} -etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi- lH-quinolin-2-ona;

e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

O agonista de p2-adrenoreceptor poderá estar na forma de umsal formado com um ácido farmaceuticamente aceitável selecionado dentre osácidos sulfurico, clorídrico, fumárico, hidróxinaftóico (por exemplo, 1-ou 3-hidróxi-2-naftóico), cinâmico, cinâmico substituído, trifenil acético,sulfâmico, sulfanílico, naftalenoacrílico, benzóico, 4-metoxi benzóico, 2-ou 4-hidróxi benzóico e, 4-clorobenzóico e 4-fenil benzóico.

Agentes anti-inflamatórios adequados incluem oscorticosteróides. Os corticosteróides adequados que poderiam ser utilizadosem combinação com os compostos da invenção são aqueles corticosteróidesorais e inalados, e suas pró-drogas que têm uma atividade anti-inflamatória.Exemplos incluem metil prednisolone, prednisolone, dexametasone,fluticasone propionato, 6a,S-fluorometil éster do ácido 9a-difluoro-l 1β-hidróxi-16a-metil-17a[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17P-carbotióico, S-(2-oxo-tetraidrofuran-3S-il)éster do ácido 6a, 9alfa-difluoro-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17beta-carbotióico, S-cianometil éster do ácido 6a-9a-difluoro-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico, S-fluorometil éster do ácido 6a, 9a-difluoro-l 1β-hidróxi-16a-metil-17α-( 1 -metilciclopropilcarbonil)oxi-3 -oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióico, ésteres de beclometasone (por ex. o 17-propionatoéster ou o 17, 21-dipropionato éster), ésteres de budesonide, flunisolide,mometasone (por ex. fluorato éster), triamcinolone acetonide, rofleponide,ciclesonide (16a, 17-[[(R)-cicloexilmetileno]bis(oxi)]-l 1β, 21-diidroxi-pregna-l,4-dieno-3,20-diona), butixicort propionato e, RPR-1-6541, e ST-126. Os corticosteróides preferidos incluem fluticasone propionato, o S-fluorometil éster do ácido 6a, 9a-difluoro-11 β-hidróxi-16a-metil-17a[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]3-oxo-androsta-l,4-dieno-17β-carbotióico, S-cianometil éster do ácido 6a,9a-difluoro-l 1 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-l,4-dieno-17β-carbotióicoe o S-fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro-l 1 β-hidróxi-16a-metil-17a-(1 -metilciclopropilcarbonil)oxi-32-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióico.Os compostos não-esteroidais tendo agonismo gluco-corticóide que poderiam possuir seletividade para a transrepressão sobre atransativação é que poderiam ser úteis na terapia de combinação e incluemaqueles cobertos nas seguintes patentes: WO 03/082827, WO 01/10143, WO98/ 54159, WO 04/005229, WO 04/009016, WO 04/009017, WO 04/018429,WO 03/104195, WO 03/082787, WO 03/082280, WO 03/059899, WO03/101932, WO 02/02565, WO 01/16128, WO 00/66590, WO 03/086294,WO 04/026248, WO 03/061651 e WO 03/08277.

Agentes anti-inflamatórios adequados incluem os fármacosanti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs).

Os NSAIDs adequados incluem cromoglicato de sódio, sódioneocromil, e inibidores de fosfodiesterase (PDE) (por ex. teofiline, einibidores de PDE4 ou inibidores de PDE3/PDE4 misturados), antagonistasde leucotrieno, inibidores de síntese de leucotrieno (por exemplo,montelukast), inibidores de iNOS, inibidores de triptase e elastase,antagonistas de β-2-integrina e agonistas ou antagonistas de receptor deadenosina (por exemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas decitoquina (por exemplo, antagonistas de quemoquina, como o antagonista deCCR3) ou inibidores de síntese de citoquina, ou inibidores de 5-Iipoxigenase.

Um iNOS (inibidor da sintase de óxido nítrico indutível) de preferência é paraa administração oral. Os inibidores de iNOS adequados incluem aquelesapresentados na WO 93/13055 WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 ena WO 99/62875. Os inibidores adequados de CCR3 incluem aquelesapresentados na WO 02/26722.

De interesse especial é o uso de compostos da fórmula (I) emcombinação com um inibidor de fosfodiesterase, especialmente no caso deuma formulação adaptada para inalação. O inibidor específico de PDE-4 útilneste aspecto da invenção poderá ser qualquer composto que é conhecidocomo inibindo a enzima PDE4 ou que é descoberto para agir como uminibidor de PDE4, e que são somente inibidores de PDE4, não são compostosque inibem outros membros da família PDE, como PDE3 e PDE5, assimcomo PDE4.

Os compostos de interesse incluem o ácido cis-4-ciano-4-(3 -ciclopentiloxi-4-metoxifenil)cicloexan-1 -carboxilico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluormetoxifenil)cicloexan-1 -ona ecis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluormetoxifenil)cicloexan-Ι-οί). Também o ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]cicloexano-l -carboxilico (também conhecido comocilomilast) e seus sais, ésteres, pró-drogas ou formas físicas, que édescrito na patente americana de número 5.552.438 emitida em 3 desetembro de 1996; esta patente e os compostos que ela apresenta sãoincorporados aqui totalmente como referência.

Outros compostos de interesse incluem o AWD-12-281 daElbion (Hofgen, N. et ai. 15th EFMC Int Symp Med Chem ( setembro 6-10,Edinburgo), 1998, Abst P.98; referência CAS n° 247584020-9); um derivadode 9-benziladenina chamado de NCS- 613 (INSERM); D-4418 daChiroscience and Schering-Plough; um inibidor de benzodiazepina PDE4identificado como CI-1018 (PD-168787) e atribuído a Pfizer; um derivado debenzodioxola apresentado pela Kywa Hakko na WO 99/16766; K-34 daKyowa Hakko; V-1129A da Napp (Landells, L.J. et al Eur Resp J [AnnuCongr Eur Resp Soc ( setembro 19-23, Genebra) 1998 ] 1998, 12 (Suppl.28): Abst P 2393); roflumilast ( referência CAS nr. 162401-32-3) e umaftalazinona (WO 99/47505, a apresentação das quais é incorporada aqui comoreferência) da Byk-Guiden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*, 10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a, 10b,hexaidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c] [ 1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida que é um inibidor de PDE3/PDE4 misturado que foipreparado e publicado pela Byk-Guiden, agora Altana; arofilina emdesenvolvimento pela Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 da Vernalis; ouT-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, Κ. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284 (1):162), eT2585.

Outros compostos de interesses são apresentados na pedido depatente internacional publicada WO 04/024728 (Glaxo Group Ltd.).

PCT/EP2003/014867 (Glaxo Group Ltd) e PCT/EP2004/005494 (GlaxoGroup Ltd).

Agentes anti-colinérgicos são aqueles compostos que atuamcomo antagonistas nos receptores muscarínicos, especialmente aquelescompostos que são antagonistas dos receptores Ml ou M3, antagonistasduplos de M1/M3 ou M2/M3, receptores ou pan-antagonistas dosreceptores de M1ZM2ZM3. Compostos de exemplo para a administraçãoatravés de inalação incluem ipratropium (por exemplo, como o brometo,CAS 22254-24-6, vendido com o nome Atrovent), oxitropium (porexemplo o brometo, CAS 30286-75-0) e o tiotropium (por exemplo comoo brometo, CAS 136310-93-5, vendido com o nome Spiriva). Tambémsão de interesse o revatropate (por exemplo, como o hidrobrometo, CAS26586-79-8) e o LAS-34273 que é apresentado na WO 01/04118.Compostos de exemplo para a administração oral incluem pirenzepine(CAS 2879761-7), darifenacin (CAS 133099-04-4, ou CAS 133099-07-7para o hidrobrometo que é vendido com o nome Enablex), oxybutyrin(CAS 5633-20-5, vendido com o nome Ditropan), terodiline (CAS 15793-40-5), tolterodine (CAS 124937-51-5, ou CAS 124937-52-6, para otartarato, vendido com o nome Detrol), otilonium (por exemplo, como obrometo, CAS 26095-59-0, vendido com o nome Spasmomen), cloreto detrospium (CAS 10405-02-4) e solifenacin (CAS 242478-37-1, ou CAS242478-38-2 para o succinato também conhecido como YM-905, vendidocom o nome Vesicare).

Outros agentes anticolinérgicos adequados incluem oscompostos da fórmula (XXI), que são apresentados na pedido de patenteamericana 60/487981:

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na qual a orientação preferida da cadeia alquila ligada no anelde tropano é endo; R e R são, independentemente, selecionados do grupoconsistindo de grupos alquila menores de cadeia linear ou ramificada, depreferência tendo 1 a 6 átomos de carbono, grupos cicloalquila tendo 5 a 6átomos de carbono, cicloalquilalquila tendo 6 a 10 átomos de carbono, 2-tienila, 2-piridila, fenila, fenila substituída com um grupo alquila tendo nãomais do que 4 átomos de carbono e fenila substituída com um grupo alcoxilatendo não mais do que 4 átomos de carbono;

X representa um anion associado com a carga positiva doátomo Ν. X" poderá ser, mas não é limitada a cloreto, brometo, iodeto, sulfato,benzeno sulfonato, e tolueno sulfonato,incluindo, por exemplo:

brometo de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;

brometo de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;

metilbenzenosulfonato de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1 ]octano 4;

brometo de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; e/ou

brometo de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1 ]octano;

Outros agentes anticolinérgicos adequados incluem oscompostos das fórmulas (XXII) ou (XXIII), que são a apresentados na pedidode patente americana 60/511009:

<formula>formula see original document page 16</formula>

onde:

o átomo de H está na posição exo;

R41 representa um anion associado com a carga positiva doátomo de N. R41 poderá ser, mas não é limitado a cloreto, brometo, iodeto,sulfato, benzeno sulfonato e tolueno sulfonato;

R42 e R43 são selecionados, independentemente, do grupoconsistindo de grupos alquila menores de cadeia linear ou ramificada (depreferência tendo 1 a 6 átomos de carbono), grupos cicloalquila (tendo 5 a 6átomos de carbono), ciclo-alquilalquila (tendo 6 a 10 átomos de carbono),heterociclo-alquila (tendo 5 a 6 átomos de carbono) e N ou O comoheteroátomos, heterocicloalquilalquila (tendo 6 a 10 átomos de carbono) e Nou O como heteroátomos, arila, arila opcionalmente substituída, heteroarila, eheteroarila opcionalmente substituída;

R44 é selecionado do grupo consistindo de alquila (CrC6),cicloalquila (C3-Ci2), heterocicloalquila (C3-C7), (CrC6) alquil (C3-Ci2)cicloalquila, (C1-C6) alquil (C3-C7) heterocicloalquila, arila, heteroarila, (CrC6) alquil - arila,(CrC6) alquil-heteroarila, OR45, -CH2OR45, -CH2OH, -CN, -CF3, -CH2O(CO)R46, -CO2R47, -CH2NH2, -CH2N(R47)SO2R45, -SO2N(R47)(R48)5 -CON(R47)(R48)5 -CH2N(R48)CO(R46)j -CH2N(R48)SO2(R46),-CH2N(R48)CO2(R45)5 -CH2N(R48)CONH(R4t);

R45 é selecionado do grupo consistindo de alquila (CrC6), (CrC6) alquil (C3-Ci2) cicloalquila, (CrC6) alquil (C3-C7) heterocicloalquila, (CrC6) alquilarila, (CrC6) alquil-heteroarila;

R46 é selecionado do grupo consistindo de alquila (CrC6),cicloalquila (C3-C12), heterocicloalquila (C3-C7), (C1-C6) alquil (C3-C12)cicloalquila, (C1-C6) alquil (C3-C7) heterocicloalquila, arila, heteroarila, (C1-C6) alquilarila, (C1-C6) alquil-heteroarila;

R47 e R48 são selecionados, independentemente, do grupoconsistindo de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C12), heterocicloalquila(C3-C7), (C1-C6) alquil (C3-C12) ciclo-alquila, (C1-C6) alquil (C3-C7)heterocicloalquila, (CrC6) alquilarila, e (C1-C6) alquil-heteroarila, incluindo,por exemplo:

iodeto de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2. l]octano;

3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrila;

(endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano;

3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida;

ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -il)-2,2-difenil-propionico;

iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;

brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2. ljoctano;

3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-l-ol;

N-benzil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida;

iodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 ] octano;

1 -benzil-3 - [3 ((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3 -il)-2,2-difenil-propil]-uréia;

1-etil-3-[3((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-uréia;

N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-acetamida;

N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil] -benzamida;

3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitrila;

iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 Joctano;

N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil] -benzenosulfonamida;

[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-uréia;

N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-metanosulfonamida; e/ou

brometo de (endo)-3-{2,2-difenil3-[(l-fenil-metanoil)-amino]-propil} -8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 ]octano;

Compostos mais preferidos na presente invenção incluem:

iodeto de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;

iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo [3.2.1] octano;

brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo [3.2.1] octano;

iodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo [3.2.1] octano;

iodeto de (endo)-3 -(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)- 8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; e/ou

brometo de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(l-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;

Anti-histaminas adequadas (também referidas comoantagonistas de receptor de H1) incluem qualquer um ou mais dos numerososantagonistas conhecidos que inibem os receptores de Hi, e são seguros parauso humano. Os antagonistas da primeira geração, incluem derivados deetanolaminas, etilenodiaminas, alquilaminas, por exemplo, difenilidramina,pirilamina, clemastina, clorofeniramina. Os antagonistas da segunda geração,que são não sedativos, incluem loratidina, desioratidina, terfenadina,astemizola, acrivastina, azelastina, levocetirizina, fexofenadina e cetirizina.

Exemplos de antiistaminas preferidas incluem loratidina,desioratidina, fexifenadina e cetirizina.

Nas formulações da presente invenção, o polímerobiocompatível composto de um ou mais compostos da fórmula (II) éconsiderado como tendo boas propriedades de tensoativo. Estas propriedadesde tensoativo poderão incluir a redução da deposição nas superfícies internasda lata, dessa forma aumentando a quantidade do fármaco que sai através daválvula, estabilizando, aumentando e reduzindo a variabilidade da fração departículas finas (FPF), dando um bom desempenho de uniformidade doconteúdo através da redução da variabilidade na administração dauniformidade da dose e reduzindo o excesso de produto requerido para seatingir a dose administrada. O polímero biocompatível composto de um oumais compostos da fórmula (II) nas formulações da presente invenção éconsiderado como sendo vantajoso em termos de melhoria da estabilidade daformulação de aerossol através da redução da deposição do fármaco,aumentando a vida de prateleira e semelhantes.

Em um aspecto da invenção, é apresentada uma formulaçãofarmacêutica de aerossol onde o medicamento particulado da fórmula (I) é ofluorometil éster do ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1-1 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17P-carbotióico.

Em algumas realizações da invenção é apresentada umaformulação farmacêutica de aerossol, onde o medicamento particulado dafórmula (I) está em uma forma não dissolvida.

Em algumas realizações da invenção é apresentada umaformulação farmacêutica de aerossol onde o medicamento particulado dafórmula (I) está na forma da poliforma da forma 1.

A WO 02/12265 e a WO 02/12266 apresentam compostos dafórmula (I), incluindo os solvatos, formas não solvatadas e polimorfas daforma 1, estas solicitações sendo incorporadas aqui como referência.

Em outro aspecto da invenção, é apresentada uma formulaçãofarmacêutica de aerossol conforme descrito aqui anteriormente, sendo aindacomposta de 3 -(4- {[6-( { (2R)-2-hidróxi-2- [4 [hidróxi-3 -(hidróximetil)fenil]etil}amino) hexil]oxi}butil) benzenosulfonamida.

Em outro aspecto da invenção, é apresentada uma formulaçãofarmacêutica de aerossol conforme descrito aqui anteriormente sendo aindacomposta de 3-(3-{[7-({(2R)-2-hidróxi-2[4-hidróxi-3-hidróximetil)fenil]etil}-amino)heptil] oxi} propil) benzenosulfonamida.

Em outro aspecto da invenção, é apresentada uma formulaçãofarmacêutica de aerossol conforme descrito aqui anteriormente sendo aindacomposta de

4- { (1 R)-2- [(6- { 2- { (2,6-diclorobenzil)oxi] etoxi} hexil)amino] -l-hidróxietil}-2-(hidróximetil) fenol.

Em outro aspecto da invenção, é apresentada uma formulaçãofarmacêutica de aerossol conforme descrito aqui anteriormente sendo aindacomposta de

4-{(lR)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi} hexil)amino]-1 -hidróxietil} -2-(hidróximetil)fenol.

Em outro aspecto da invenção é apresentada uma formulaçãofarmacêutica de aerossol conforme descrito aqui anteriormente sendo aindacomposta de N-[2-hidroxil-5-[(lR)-l-hidróxi-2-{ {2-4-[[(2R)-2-hidróxi-2-feniletil] amino] fenil] etil] amino] etil] fenil] formamida.

Em outro aspecto da invenção, é apresentada uma formulaçãofarmacêutica de aerossol conforme descrito aqui anteriormente, sendo aindacomposta de N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)amino-fenil]etil}-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2(lH)-quinolinon-5-il)etilamina.

Em outro aspecto da invenção, é apresentada uma formulaçãofarmacêutica de aerossol conforme descrito aqui anteriormente, sendo aindacomposta de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona.

O polímero biocompatível composto de um ou maiscompostos da fórmula (II) poderá ser preparado por vários métodos de reação,como aqueles apresentados na WO 94/ 21229 e WO 98/34596. Em umarealização, o ácido lático poderá ser polimerizado através de condensação,seguido por capeamento da extremidade de hidroxila do polímero com umgrupo de capeamento de acetila. O etilenodiamina pode ser então acoplado aoácido oligolático através de condensação e formação de uma amida.

Estas reações poderão ser executadas em solução, e o solventepoderá também servir como o propelente na formulação, se aplicável.Solventes preferidos que poderão também servir como propelentes incluemHFA134 e HFA 227. Exemplos de métodos sintéticos adequados para apolimerização e capeamento de polímeros poderão ser encontrados nassolicitações de patentes americanas de número 60/533172 ("MedicinalCompositions and Method for the Preparation Thereof', Capecchi et al) e60/613063 ( "Medicinal Aerosol Formulations and Methods of Synthetizingingredients Therefor", Bechtold et al), as apresentações das quais sãoincorporadas aqui como referência.

O método de condensação do polímero, conforme descrito nona pedido de patente americana 60/533172, é considerado como fornecendovantagens significativas. Além da inesperada superioridade dos produtos, étambém considerado que oferece vantagens em relação a outraspolimerizações que utilizam catalisadores com base em metal, que são maisdispendiosos, apresentam desvantagens ambientais, e levantam preocupaçõesde saúde devido à contaminação residual. Ele poderá também apresentargraus melhorados de acilação ou de acetilação dos grupos terminais OH e dograu de derivação da funcionalidade ácida ou um capeamento ou grupo deponte, como etilenodiamina. Em uma aspecto, o método da reação apresentagraus de finalização tais que a relação molar entre o ácido oligolático nãoreagido e os derivados de ácido oligolático tendo uma hidroxila livre e menosde 10%, menos de 5%, ou menos de 1%, da quantidade de N,N'-etilenobis(acetiloligolactil) amida preparada. Em um aspecto, o método da reaçãotambém fornece graus de complementação, tais que a relação molar entre oácido oligolático não reagido e os derivados de ácido oligolático tendo umácido carboxílico livre é também menor do que 10%, menor do que 5%, oumenor do que 1% da quantidade de Ν,Ν'-etilenobis (acetiloligolactil) amidapreparada. A determinação da quantidade relativa de ácido oligolático nãoreagido e de derivados de ácido oligolático tendo um ácido carboxílico livrepoderá ser determinada através de métodos analíticos convencionais, taiscomo, por exemplo, ressonância magnética nuclear (NMR) ou espectrometriade massa-cromatografia líquida (LC-MS).

O uso do referido polímero biocompatível para a preparaçãode uma formulação de acordo com a presente invenção, acredita-se queresulte na estabilização efetiva da suspensão e na redução da deposição dofármaco. Assim sendo, a quantidade de polímero biocompatível utilizada,desejavelmente, está na faixa de 0,0025% a 3%, peso/peso, especialmente de0,01% a 0,5%, peso/peso, mais especialmente, de 0,05% a 0,2%, peso/peso,em relação ao propelente.

O tamanho de partícula do medicamento particulado (porexemplo, micronizado) deve ser tal que otimize a quantidade do medicamentoinalado para os pulmões após a administração da formulação de aerossol eportanto será menor do que 100 mícrons, desejavelmente, menor do que 20mícrons, e de preferência, terá uma MMAD (diâmetro aerodinâmico médio demassa) na faixa de 1 - 10 mícrons, como por exemplo, 1-5 mícrons.

A formulação final de aerossol, desejavelmente, contém 0,005-10%, peso/peso, de preferência, 0,005- 5%, peso/peso, especialmente, 0,01-1,0%, peso/peso, do medicamento em relação ao peso total da formulação.

A administração do medicamento poderá ser indicada para otratamento de sintomas suaves, moderados ou agudos severos ou crônicos oupara o tratamento profilático. Será visto que a dose exata administradadependerá da idade e da condição do paciente, do medicamento específicoparticulado utilizado e da freqüência de administração, e finalmente ficará acritério do médico atendente. Quando são utilizadas combinações demedicamentos, a dose de cada componente da combinação em geral seráaquela utilizada para cada componente quando utilizada sozinha.Tipicamente, a administração poderá ser uma ou mais vezes, por exemplo, 1 a8 vezes por dia, dando como exemplo, 1, 2, 3 ou 4 inalações de cada vez.

Doses diárias adequadas poderão estar, por exemplo, na faixade 25 a 800 microgramas para um composto da fórmula (I), 5 a 20microgramas para o composto B,10 a 50 microgramas para o composto C,dependendo da severidade da doença.

Tipicamente cada embalagem cheia para uso em um inaladorde dose medida contém 100, 160 ou 240 doses medidas ou inalações domedicamento.

Em algumas realizações, é utilizado um só propelente, porexemplo, 1,1,1,2-tetrafluoretano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propano,adequadamente, 1,1,1,2-tetrafluoretano.

E desejável que as formulações da invenção não contenhamcomponentes que possam provocar a degradação de ozônio estratosférico.Especialmente, é desejável que as formulações sejam substancialmenteisentas de clorofluorocarbonos, como CCl3F, CCl2F2 e CL3CCl3.

Se desejado, o propelente adicionalmente poderá conter umauxiliar volátil como um hidrocarboneto saturado, por exemplo, propano, n-butano, isobutano, pentano e isopentano ou um dialquil éter, por exemplo,dimetil éter. Em geral, até 50%, peso/peso, do propelente poderá sercomposto de um hidrocarboneto volátil, por exemplo, 1 a 30%, peso/peso. Noentanto, as formulações que são substancialmente isentas de auxiliaresvoláteis poderão ser preferidas. Em certos casos, poderá ser desejável incluir-se quantidades apropriadas de água, o que pode ser vantajoso na modificaçãodas propriedades dielétricas do propelente.

Os auxiliares polares que poderão, se desejado, serincorporados na formulação de acordo com a presente invenção incluem, porexemplo, álcoois e polióis alifáticos C2-6 tais como etanol, isopropanol epropileno glicol e misturas dos mesmos. Tipicamente será utilizado etanol.Em geral somente pequenas quantidades (por exemplo, de 0,05 a 3,0%,peso/peso) de auxiliares polares são requeridos, e o uso de quantidades acimade 5%, peso/peso, poderão desvantajosamente dissolver o medicamento. Asformulações, de preferência, contêm menos de 1%, peso/peso, por exemplo,cerca de 0,1%, peso/peso, de auxiliar polar. Mais de preferência, asformulações de acordo com a invenção são substancialmente isentas deauxiliar polar. A polaridade poderá ser determinada, por exemplo, pelométodo descrito na publicação de pedido de patente européia de número0327777.

Em várias realizações opcionais, as formulações poderão sersubstancialmente isentas de: (1) auxiliares voláteis, por exemplo,hidrocarbonetos saturados, tais como, sem limitação, propano, n-butano,isobutano, pentano, isopentano ou um dialquil éter, por exemplo, dimetil éter,(2) tensoativos convencionais, por exemplo, ácido oleico, lecitina e sorbitanotrioleato), e/ou (3) componentes de polaridade mais elevada, por exemplo,álcoois, tais como etanol. Para fins da invenção, o termo "substancialmenteisento" refere-se aos componentes acima, estando presentes em umaquantidade abaixo do limite detectável.

A formulação de acordo com a presente invençãoopcionalmente poderá conter um ou mais ingredientes adicionais utilizadosconvencionalmente na arte de formulação farmacêutica de aerossol. Taisingredientes opcionais incluem, mas não são limitados a, agentes demascaramento de gosto, açúcares, soluções tampão, antioxidantes, água eestabilizantes químicos.

A invenção também se aplica a formulações conforme jádescrito, que consistem, ao invés de comporem os referidos elementos.

Uma outra realização da invenção é um recipiente seladocapaz de suportar a pressão requerida para manter o propelente como umlíquido, com um inalador de dose medida, contendo no mesmo a formulaçãode aerossol, conforme descrito acima.

O termo "inalador de dose medida" ou MDI significa umaunidade composta de uma lata, uma tampa fixa cobrindo a lata e uma válvulade medição da formulação situada na tampa. O sistema MDI incluí umdispositivo de canalização adequado. Dispositivos adequados de canalizaçãosão compostos, por exemplo, de um atuador de válvula e uma passagemcilíndrica ou semelhante a um cone através do qual o medicamento poderá seradministrado a partir de uma embalagem cheia através da válvula de mediçãopara o nariz ou para a boca de um paciente, como um atuador de peça bucal.

O MDI geralmente pode ser composto de um recipiente capazde suportar a pressão de vapor do propelente utilizado, como uma garrafa deplástico ou de vidro revestida com plástico, ou de preferência, uma latametálica, por exemplo, de aço inoxidável, alumínio ou uma liga do mesmo, aqual opcionalmente poderá ser anodizada, revestida com Iaca e/ou revestidacom plástico (por exemplo, incorporada aqui como referência na WO96/32099 onde parte ou todas as superfícies internas são revestidas com umou mais polímeros de fluorcarbono e opcionalmente, em combinação com umou mais polímeros diferentes de fluorcarbono), cujo recipiente é fechado comuma válvula de medição. A tampa poderá ser fixada sobre a lata através desoldagem ultra-sônica, adesão por rosca ou por prensagem. Os MDIsensinados aqui poderão ser preparados por métodos da arte (por exemplo, verByron, acima e a W096/32099). De preferência, a embalagem é equipadacom um conjunto de tampa, onde se situa uma válvula de medição do fármacona tampa, e a referida tampa é prensada no local.

Em uma realização da invenção, a superfície interna metálicada lata é revestida com um flúor-polímero, mais de preferência, misturadocom um não flúor-polímero. Em outra realização, a superfície interna metálicada lata é revestida com uma mistura de polímero de politetrafluoretileno(PTFE) e poliéter sulfona (PES). Em uma outra realização da invenção, asuperfície interna metálica inteira da lata é revestida com uma mistura depolímeros de politetrafluor-etileno (PTFE) e poliéter sulfona (PES).

As formulações de acordo com a presente invenção poderãoevitar a necessidade de processamento adicional das embalagens e/ou doscomponentes através do revestimento, por exemplo, que poderá levar a umaeconomia de custos, especialmente quando produzindo em grande escala.

As válvulas de medição são projetadas para fornecerem umaquantidade emitida da formulação por atuação, e poderão incorporar umagaxeta para evitar o vazamento do propelente através da válvula. A gaxetapoderá ser composta de qualquer material elastomérico adequado, como porexemplo, polietileno de baixa densidade, clorobutila, bromobutila, EPDM,borrachas de butadieno-acrilonitrila preta e branca, borracha butílica eneopreno. Válvulas adequadas são disponíveis comercialmente de fabricantesbem conhecidos na indústria de aerossol, por exemplo, da Valois, França (porexemplo, DF10, DF30, DF60), Bespak pie, UK (por exemplo BK300,BK357) e 3M-Neotechnic Ltd. UK ( por exemplo, Spraymiser®).

Em várias realizações, os MDIs poderão também ser utilizadosem conjunto com outras estruturas, tais como, sem limitação, pacotesembrulhados para estoque contendo os MDIs, incluindo aqueles descritos naspatentes americanas de número 6.119.853; 6.179.118; 6.315.112; 6.352.152;6.390.291; 6.679.374, assim como as unidades de contagem de doses taiscomo, mas não limitadas a, àquelas descritas nas patentes americanas denúmero 6.360.739 e 6.431.168.

As formulações da invenção poderão ser preparadas através dadispersão do medicamento da fórmula (I) e o polímero biocompatível dafórmula (II) no propelente em um recipiente adequado, por exemplo, com aajuda de sonicação ou de um misturador de alto cisalhamento. Este processo,desejavelmente, é executado sob condições de umidade controlada.

Um outro aspecto desta invenção é composto de um processopara o enchimento da referida formulação para dentro dos MDIs.

Poderão ser utilizados métodos e maquinaria de fabricaçãoconvencionais a granel bem conhecidos por aqueles adestrados na arte dafabricação de aerossol farmacêutico para a preparação de bateladas em grandeescala para a produção comercial de embalagens cheias. Assim sendo, porexemplo, em um método de fabricação a granel uma válvula de medição éfixada sobre uma lata de alumínio para a produção de um recipiente vazio. Omedicamento particulado é adicionado a um vaso de carregamento e opropelente liqüefeito é enchido sob pressão através do vaso de carregamentopara dentro do vaso de produção, juntamente com o propelente liqüefeitocontendo o tensoativo. A suspensão do fármaco é misturada antes darecirculação para uma máquina de enchimento e uma porção da suspensão dofármaco é então cheia através da válvula de medição para dentro daembalagem.

Em um processo alternativo, uma porção da formulaçãoliqüefeita é adicionada a uma embalagem aberta, sob condições que sãosuficientemente frias para assegurar que a formulação não se vaporize, e entãouma válvula de medição é fixada sobre a embalagem.

Tipicamente, nas bateladas preparadas para uso farmacêutico,cada embalagem cheia é pesada para aferição, é codificada com um númerode batelada e é colocada em uma bandeja para estocagem antes do teste deliberação.

Cada embalagem cheia é colocada convenientemente em umdispositivo de administração apropriado antes da utilização para formar umsistema inalador de dose medida para a administração do medicamento paradentro dos pulmões ou da cavidade nasal de um paciente.

A estabilidade química e física e a aceitação farmacêutica dasformulações de aerossol de acordo com a invenção poderão ser determinadaspor técnicas bem conhecidas por aqueles adestrados na arte. Assim sendo, porexemplo, a estabilidade química dos componentes poderá ser determinada porensaio HPLC, por exemplo, após a estocagem prolongada do produto. Osdados de estabilidade física poderão ser obtidos por outras técnicas analíticasconvencionais, como por exemplo, através do teste de vazamento, através doensaio de administração pela válvula (pesos médios de cada inalação poratuação), pelos ensaios de reprodutibilidade da dose (ingrediente ativo poratuação) e pela análise de distribuição por aspersão.

A fração de partículas finas das formulações de aerossol deacordo com a invenção poderão ser medidas através de técnicasconvencionais, como por exemplo, por intermédio de impactação em cascata,medindo-se a distribuição de tamanho das partículas. O impactador emcascata é projetado para simular a cavidade bucal humana e o trato dosbrônquios, e o teste do impactador em cascata é projetado para revelar aquantidade de deposição da substância do fármaco inalada em vários estágiosdo mesmo. Conforme utilizado aqui, a referência ao ensaio de "impactaçãoem cascata" significa a determinação da deposição da dose emitida eminalações pressurizadas, conforme definido na Farmacopéia Européia, seção2.9.18, quinta edição "Preparations for inhalation, Apparatus D". Tais técnicaspermitem que seja calculado a "fração respirável" das formulações deaerossol. Um método utilizado para calcular a "fração respirável" é atravésdas referências à "fração de partículas finas" que é a quantidade deingrediente ativo recolhido nos estágios 3 a 5 (diâmetro aerodinâmico 1,1 -4,7 μιη) que representa o pulmão, por atuação expressa como umapercentagem da quantidade total de ingrediente ativo administrada poratuação utilizando-se o método do impactador em cascata descrito acima. Osestágios iniciais representam o próprio dispositivo de aerossol, a garganta e aparte superior do trato bronquial, e os últimos estágios representam a absorçãosistêmica potencial através da parede do pulmão que poderá causar sériosefeitos colaterais.

Os inaladores de dose medida são projetados paraadministrarem uma dosagem unitária fixa do medicamento por atuação ou"inalação", por exemplo, na faixa de 10 a 5000 μg do medicamento porinalação.

A administração do medicamento poderá ser indicada para otratamento de sintomas suaves, moderados, agudos severos ou crônicos,ou para o tratamento profilático. Será visto que a dose exata administradadependerá da idade e da condição do paciente, do medicamento particuladoespecífico usado e da freqüência de administração e finalmente ficará acritério do médico atendente. Quando são utilizadas combinações demedicamentos, a dose de cada componente da combinação emgeral será aquela utilizada para cada componente quando usadosozinho. Tipicamente, a administração poderá ser uma ou mais vezes, porexemplo, de 1 a 8 vezes por dia, dando como exemplo, 1, 2, 3 ou 4 inalaçõesde cada vez.

Um regime apropriado de dosagem para outros medicamentosserá conhecido ou ficará rapidamente disponível para as pessoas adestradas naarte.

Outro aspecto da invenção envolve o uso de polímerobiocompatível da fórmula (II) para aumentar o FPF ou reduzir a variabilidadena uniformidade do conteúdo, por exemplo, através da redução do desviostandard relativo (RDS) da dose individual emitida.

Em toda a especificação e nas reivindicações que se seguem, anão ser que o contexto requeira de outra forma, a palavra "é composto de", evariações, tais como "constitui" e "contém" serão entendidos comosignificando a inclusão de um número inteiro ou etapa mencionados ou grupode números inteiros, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro oude etapas ou grupo de números inteiros ou de etapas.

Os seguintes exemplos não limitantes servem para ilustrar ainvenção.

EXEMPLOS

Procedimentos do método da dose através da unidade (DTU)

Foi montado um aparelho de recolhimento da dose (funilseparador de 500 ml com uma tampa de algodão) e a vazão foi fixada em 20l/min. As unidades de teste foram estocadas nas condições ambientes durante2 semanas após a fabricação antes do teste DTU. Para o teste no início daunidade, os MDIs foram escorvados duas vezes com um atuador deescorvamento quatro vezes para descarte com o atuador de teste, sacudindo-seas unidades entre cada atuação. Duas atuações de teste foram recolhidas noaparelho de recolhimento de dose, agitando-se a unidade entre as atuações. Oaparelho de recolhimento foi rinsado com um volume apropriado dediluente, e o rinsado com a dose recolhida foi analisado através deanálise convencional HPLC. Para finalizar o teste unitário, os MDIsforam atuados mais 48 vezes para descarte, agitando-se entre cada atuação.Os MDIs foram então atuados quatro vezes para descarte através de um novoatuador de teste. As duas atuações de teste foram então recolhidas no aparelhode recolhimento de dose, agitando-se a unidade entre as atuações. O aparelhode recolhimento foi rinsado com um volume apropriado de diluente, e orinsado com a dose recolhida foi analisado através de análise convencional HPLC.

Os resultados relatados são a média de 10 unidades, tanto noinício como no fim do uso da unidade.

Procedimentos do método do impactador em cascata Andersen (ACI)

Foi montado o impactador em cascata Andersen Mark II (ACI)e a vazão foi estabelecida como sendo de 28,3 l/min. As unidadesforam escorvadas quatro vezes com o atuador de teste antes dorecolhimento da dose, agitando-se entre as atuações. Foram recolhidasentre 5 e 20 atuações no conjunto ACI. O ACI foi desmontado e oscomponentes foram rinsados com uma quantidade apropriada desolvente para assegurar a dissolução de todos os ingredientes daformulação. O rinsado foi recolhido para análise através de análiseconvencional HPLC.

Compostos de teste

Os compostos de teste eram como se segue:

Composto A: S-fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17P-carbotióico.Composto Β: N-[2-hidróxi-5-[(lR)-l-hidróxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidróxi-2-feniletil] amino] fenil] etil] amino] etil] fenil] formamida.

Composto C: 3-(4-[[6-{[6[({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidróximetil)-fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)benzenosulfonamida.

Composto D: 4-{(lR)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobenzil)oxi] etoxi} hexil)amino] -1 -hidróxietil} -2-(hidróximetil) fenol.

Composto E: N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2(lH)-quinolinon-5-il)etilamina.

Exemplo 1

Composto A, MDI, 25 60 atuações

Foi montado um equipamento de enchimento a frio, que écomposto de um vaso de batelada de aço inoxidável com um misturadoracionado a ar e uma válvula de enchimento. O propelente foi resfriado atécerca de -60°C. O vaso de batelada foi resfriado até pelo menos -30°C e foiadicionada cerca de metade do propelente total resfriado. O propelente foideixado alcançar pelo menos -50°C. Com o misturador funcionando, foramadicionadas 1,3013 g de polímero biocompatível constituído de compostos dafórmula (II) para uma concentração de 0,1%, peso/peso, em relação aopropelente, seguido pela adição de 0,4294 g de pó de S-fluorometil éster doácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-lip-hidróxi-16a -metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico. O restante do propelente frio foientão adicionado até um peso total de 1299 g de HFA 134a, e os recipientesforam rinsados para se assegurar a adição de todos os pós. A suspensão foimisturada a cerca de 3000 rpm durante cerca de 15 minutos. Antes doenchimento das unidades MDI, a temperatura da formulação foiconfirmada como sendo de cerca de -60°C. A válvula de enchimentofoi ajustada para administrar o peso de enchimento apropriado. Asembalagens de alumínio revestido com fluoropolímero foram cheiasaté o peso de enchimento específico alvo, 7,3 g de HFA 134a. Umaválvula Calois Mark66 DF60 foi imediatamente colocada sobre aembalagem e fixada. Cada unidade foi formulada para administrar umtotal de cerca de 100 atuações. As formulações foram então deixadas seaquecerem até a temperatura ambiente e foram testadas por aspersão duasvezes para descarte, para assegurar que a unidade estava funcionandocorretamente.

As formulações comparativas isentas de tensoativoforam preparadas como descrito genericamente acima, com exceção de nãoter sido adicionado nenhum polímero biocompatível da fórmula (II) naformulação.

Uniformidade da doe- Composto A, MDI, HFA 13a, 25μg/act

A tabela 1 mostra a dose média total do medicamentoadministrado através do atuador, combinando-se o início e o final das dosesde utilização. O fornecimento alvo de um fármaco é de 22,5 μg/act.(assumindo-se uma deposição de 10% do atuador).

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Tabela 1

A tabela 2 mostra a variação das doses individuais,combinando-se o início e o final das doses de utilização (% de desviostandard relativo, n= 20).

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Tabela 2Fracao de particulas finas do composto A,MDI,HFA 13A,25μg/act.,60 ATUACOES

A tabela 3 mostra a fração de partículas finas (FPF) expressacomo percentagem de 25 μg da dose total alvo.

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Tabela 2

Foram preparadas formulações adicionais com concentraçõesvariadas do polímero biocompatível da presente invenção por métodossemelhantes.

Exemplo 2

Composto A em combinação com o composto B, MDL 25/1060 atuações

Foi montado um equipamento de enchimento a frio, que écomposto de um vaso de batelada em aço inoxidável com um misturadoracionado a ar e uma válvula de enchimento. O propelente foi resfriado atécerca de -60°C. O vaso de batelada foi resfriado até pelo menos -30°C e foiadicionada cerca de metade do total do propelente resfriado. O propelente foideixado alcançar pelo menos -50°C. Com o misturador operando, foramadicionadas 1,0379 do polímero biocompatível compreendendo compostos dafórmula (II) para uma concentração de 0,1%, peso/peso, em relação aopropelente, seguido pela adição de 0,3564 g de pó de S-fluorometil éster doácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico e 0,1539 g de pó de N-[2-hidróxi-5-[(1R)-1 -hidróxi-2- [ [2-4- [ [(2R)-2-hidróxi-2-feniletil] amino] fenil] etil] amino]etil]fenil]formamida. O restante do propelente frio foi então adicionado até opeso total de 1.033 g de HFA 134a, e os recipientes foram rinsados para seassegurar que todos os pós foram adicionados. A suspensão foimisturada a cerca de 3000 rpm durante cerca de 15 minutos. Antes doenchimento das unidades MDI, a temperatura da formulação foiconfirmada como sendo de cerca de -60°C. A válvula de enchimento foiajustada para administrar o tamanho de enchimento apropriado. Asembalagens de alumínio revestidas com fluoropolímero foram cheiasaté o peso específico de enchimento alvo, 7,3 g de HFA 134a. Foiimediatamente colocada e fixada uma válvula Valois DF60 Mark 66sobre a embalagem. Cada unidade foi formulada para administrar umtotal de cerca de 100 atuações. As formulações foram então deixadas seaquecerem até a temperatura ambiente e foram testadas por aspersão duasvezes para descarte, para assegurar que a unidade estava trabalhandocorretamente.

As formulações comparativas isentas de tensoativoforam preparadas como descrito genericamente acima, com exceção de quenão foi adicionado nenhum polímero biocompatível da fórmula (II) naformulação.

Uniformidade da dose - Composto A em combinação com ocomposto B, MDL HFA 134a, 25/10 ug/act., 60 atuações

A tabela 4 mostra a dose média total do medicamentoadministrado através do atuador, combinando-se as doses de utilização noinício e no final. O fornecimento alvo do composto B é de 8,5 μg (assumindo-se uma deposição do atuador de 15%).

O fornecimento alvo do composto A é de 22,5 μg (assumindo-se uma deposição do atuador de 10%).

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Tabela 4

A tabela 5 mostra a variabilidade das doses individuais,combinando-se as doses de utilização no início e no final (% de desviostandard relativo, η = 20).

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Tabela 5

Fração de partículas finas - Composto A em combinação comum composto B, MDL HFA 134a, 25 ug/act., 60 atuações

A tabela 6 mostra a fração de partículas finas expressa comouma percentagem da dose total alvo, para o composto B,10 μg e para ocomposto A, 25 ug.

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Tabela 6

As formulações adicionais com concentrações variadas dopolímero biocompatível da presente invenção foram preparadas por métodossemelhantes.

Exemplo 3: Composto A em combinação com o composto C,MDL 25/12,5 ug/act.. 60 atuações.

Foi montado um equipamento de enchimento a frio, queconsiste de um vaso de batelada em aço inoxidável com um misturadoracionado a ar e uma válvula de enchimento. O propelente foi resfriado atécerca de -60°C. O vaso de batelada foi resfriado até pelo menos -3 0°C e foiadicionada cerca de metade do propelente total resfriado. O propelente foideixado alcançar pelo menos -50°C. Com o misturador operando, foramadicionadas 1,8037 g do polímero biocompatível compreendendo oscompostos da fórmula (II) seguido pela adição de 0,5944 g de pó de S-fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-l 1β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p~carbotióico e 0,3786 g de póde 3-(4-[[6-{[6[({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidróximetil)-fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)benzenosulfonamida. O propelente restante frio foientão adicionado até um peso total de 1797 g de HFA 134a, e os recipientesforam rinsados para se assegurar que tinham sido adicionados todos os pós. Asuspensão foi misturada a cerca de 3000 rpm durante 15 minutos. Antes doenchimento das unidades MDI, a temperatura da formulação foiconfirmada como sendo em torno de -60°C. A válvula de enchimentofoi ajustada para administrar o peso de enchimento apropriado. Asembalagens de alumínio revestido com fluoropolímero foram cheias atéo peso de enchimento específico alvo, 7,3 g de HFA 134a. Foi imediatamentecolocada e fixada uma válvula Valois DF60 Mark 66sobre a embalagem. Cada unidade foi formulada para administrar umtotal de cerca de 100 atuações. As formulações foram então deixadas seaquecerem até a temperatura ambiente e foram testadas por aspersão duasvezes e descartas, para se assegurar que a unidade estava trabalhandocorretamente.

As formulações comparativas isentas de tensoativo forampreparadas conforme descrito genericamente acima, com exceção de que nãofoi adicionado nenhum polímero biocompatível da fórmula (II) naformulação.

Uniformidade da dose - Composto A em combinação com ocomposto C, MDI, HFA 134a, 25/12,5 ug/act., 60 atuações

A tabela 7 mostra a dose média total do medicamentoadministrado através do atuador, combinando as doses de utilização inicial efinal. O fornecimento alvo do composto C era de 11,3 μg (assumindo-se umadeposição do atuador de 10%).O fornecimento alvo do composto A era de 22,5assumindo-se uma deposição do atuador de 10%).

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Tabela 7

A tabela 8 mostra a variabilidade das doses individuais,combinando o início e o fim da dose de utilização (% de desvio standardrelativo, η = 20).

<table>table see original document page 38</column></row><table>

Tabela 8

Fração de partículas finas - Composto A em combinação como composto C, MDL HFA 134a, 25/12,5 ug/act.. 60 atuações

A tabela 9 mostra a fração de partículas finas (FPF) expressacomo uma percentagem da dose total alvo para o composto C, 12,5 μ§ e parao composto A, 25 μg.

<table>table see original document page 38</column></row><table>Tabela 9

Exemplo 4: Composto A em combinação com o composto D,MDI 100/100 μζ/act., 60 atuações

Foi montado o equipamento de enchimento a frio, que consistede um vaso de batelada de aço inoxidável com um misturador acionado a ar euma válvula de enchimento. O propelente foi resfriado até cerca de -60°C. Ovaso de batelada foi resfriado até pelo menos -30°C e foi adicionada cerca demetade do propelente total resfriado. O propelente foi deixado alcançar pelomenos -50°C. Com o misturador operando, foram adicionadas 4,3119 g dopolímero biocompatível constituído dos compostos da fórmula (II) seguidopela adição de 5,6162 g de pó de S-fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17P-carbotióico e 9,0090 g de pó de 4-{(lR)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobenzil)oxi] etoxi} hexil)amino] -1 -hidróxietil} -2-(hidróximetil) fenol. Orestante do propelente frio foi então adicionado até o peso total, 4294 g deHFA 134a, e os recipientes foram rinsados para se assegurar que todos os pósforam adicionados. A suspensão foi misturada a cerca de 3000 rpm durantecerca de 15 minutos. Antes do enchimento das unidades MDI, atemperatura da formulação foi confirmada como sendo em torno de -60°C. Aválvula de enchimento foi ajustada para fornecer o peso de enchimentoapropriado. As embalagens de alumínio revestidas com fluoropolímeroforam cheias até o peso de enchimento específico alvo, 7,3 g de HFA 134a.

Uma válvula Bespak BK357930MT foi imediatamente colocada efixada na embalagem. Cada unidade foi formulada para fornecer um total decerca de 100 atuações. As formulações foram então deixadas seaquecerem até a temperatura ambiente e foram testadas por aspersão duasvezes até o descarte, para se assegurar que a unidade estava trabalhandocorretamente.Uniformidade da dose - Composto A em combinação com ocomposto D, HFA-134a MDI 100/100 \isj3ct., 60 atuações

A tabela 10 mostra a dose média total fornecida através doatuador, combinando o início e o final da utilização.

O fornecimento alvo do composto D é 90 μg (assumindo- seuma deposição do atuador de 10%)

O fornecimento alvo do composto A é 90 μ§ (assumindo-seuma deposição do atuador de 10%)

<table>table see original document page 40</column></row><table>

Tabela 10

A tabela 11 mostra a variabilidade das doses individuais,combinando-se o início e o final da utilização (% de desvio standard relativo, η = 20)

<table>table see original document page 40</column></row><table>

Tabela 11

Fração de partículas finas - Composto A em combinação como composto D, HFA-134a, MDI 100/100 ug/act., 60 atuações

A tabela 12 mostra a fração de partículas finas (FPF) expressacomo percentagem da dose total alvo, para o composto D, 100 μg, e para ocomposto A, 100 μg.

<table>table see original document page 40</column></row><table>Tabela 12

Exemplo 5: Composto A em combinação com o composto E,MDI 100/50 y&act., 60 atuações

Foi montado um equipamento de enchimento a frio, queconsiste de um vaso de batelada em aço inoxidável com ummisturador acionado a ar e uma válvula de enchimento. O propelente foiresfriado até cerca de -60°C. O vaso de batelada foi resfriado até pelomenos -30°C e foi adicionada cerca de metade do propelente total resfriado. Opropelente foi deixado alcançar pelo menos -50°C. Com o misturadoroperando, foram adicionadas 3,7025g do polímero biocompatívelcompreendendo os compostos da fórmula (II) seguido pela adição de 2,4286 gde pó de S-fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióico e 6,9699 g de pó de N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina. O propelente frio restante foi então adicionado até o peso total de3691 g de HFA 134a, e os recipientes foram rinsados para seassegurar que todos os pós foram adicionados. A suspensão foimisturada a cerca de 3000 rpm durante cerca de 15 minutos. Antes doenchimento das unidades MDI, a temperatura da formulação foiconfirmada como sendo em torno de -60°C. A válvula de enchimento foiajustada para fornecer o peso de enchimento apropriado. As embalagens dealumínio revestidas com fluoropolímero foram cheias até o peso deenchimento específico alvo, 7,3 g de HFA 134a. Uma válvula BespakB35793OMT foi imediatamente colocada e fixada na embalagem. Cadaunidade foi formulada para fornecer um total de cerca de 100atuações. As formulações foram então deixadas se aquecerematé a temperatura ambiente e foram testadas por aspersão duas vezesaté o descarte, para se assegurar que a unidade estava trabalhandocorretamente.

Uniformidade da dose - Composto E em combinação com ocomposto A, MDI 100/50 ug/act., 60 atuações

A tabela 13 mostra a dose média total fornecida através doatuador, sendo combinados o início e o final da utilização.

O fornecimento alvo do composto E é 90 μg (assumindo- seuma deposição do atuador de 10%)

O fornecimento alvo do composto A é 45 μg (assumindo- seuma deposição do atuador de 10%)

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Tabela 13

A tabela 14 mostra a variabilidade das doses individuais,início e fim da utilização combinados (% de desvio standard relativo,η = 20)

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Tabela 14

Massa de partículas finas - Composto A em combinação com ocomposto E, MDL 100/50 ysJacX.* 60 atuações

A tabela 15 mostra a fração de partículas finas (FPF) comopercentagem da dose total alvo do composto E, 100 μg e para o composto A,50μg.

<table>table see original document page 42</column></row><table>Tabela 15

Formulações adicionais de concentrações variadas do polímerobiocompatível da presente invenção foram preparadas por métodossemelhantes.

Nós consideramos que os dados e as figuras mostram umaumento na dose e no FPF administrado através da válvula porque aconcentração do polímero biocompatível na formulação é aumentado até umaconcentração pelo menos de 0,1%, peso/peso, em relação ao propelente.

Os dados parecem mostrar que a adição de um polímerobiocompatível da presente invenção em uma formulação farmacêutica deaerossol leva a uma variabilidade reduzida das doses individuais.

Claims (31)

1. Formulação farmacêutica de aerossol, caracterizada pelofato de compreender:i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um medicamentoparticulado da fórmula (I)<formula>formula see original document page 44</formula>ou um solvato do mesmo;(ii) um propelente selecionado do grupo consistindo de-1,1,1,2-tetrafluoretano ou 1,1,1,2,3,3 3-heptafluor-n-propano ou misturas dosmesmos; e(iii) um polímero biocompatível composto de um ou maiscompostos da fórmula (II)<formula>formula see original document page 44</formula>onde nem representam independentemente um número inteiropelo menos de um, e o valor médio independente de η e m no polímerobiocompatível está entre 6 e 25; e cada unidade da fórmula<formula>formula see original document page 44</formula>está independentemente na configuração D ou L.

2. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato do valor médio independente de η e mno polímero biocompatível ser entre 7 e 11.

3. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo com areivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizada pelo fato do medicamentoparticulado da fórmula (I) ser o S-fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro--17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17P-carbotióico.

4. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo comqualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato do composto dafórmula (I) estar na forma não dissolvida.

5. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo com areivindicação 4, caracterizada pelo fato do composto da fórmula (I) estar naforma 1 polimorfa.

6. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo comqualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato do propelente damesma ser 1,1,1,2-tetrafluoretano.

7. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo comqualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato do propelente namesma ser o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propano.

8. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo comqualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato do polímerobiocompatível na mesma estar presente na faixa de 0,0025% a 3%, peso/peso,em relação ao propelente.

9. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo com areivindicação 8, caracterizada pelo fato do polímero biocompatível na mesmaestar presente na faixa de 0,01% a 0,5%, peso/peso, em relação ao propelente.

10. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo com areivindicação 9, caracterizada pelo fato do polímero biocompatível da mesmaestar presente na faixa de 0,05% a 0,2%, peso/peso, em relação ao propelente.

11. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo comqualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de ser aindacomposta de um ou mais agentes terapeuticamente ativos diferentes.

12. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo com areivindicação 11, caracterizada pelo fato do referido outro agenteterapeuticamente ativo ser um agonista p2-adrenoreceptor.

13. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo com areivindicação 12, caracterizada pelo fato do agonista de p2-adrenoreceptor serselecionado de:salmeterol; salmeterol-(R); salbutamol; formoterol;formoterol-(R,R); fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol,pirbuterol, flerobuterol, reproterol, bambuterol, terbutaline; salmefamol;indacaterol; 3-(4-[[6[({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidróximetil)feni]amino)hexil]oxi}butil) benzenosulfonamida;- 3-(3-{[7-({ (2R)-2-2-hidróxi-2- [4-hidróxi-3 -hidróximetil)fenil]etil}-amino)heptil] oxi}propil) benzenosulfonamida;- 4-{(lR)-2-[(6-{2-[(2, 6-diclorobenzil)oxi]etoxi}hexil)amino]-- 1 -hidróxietil)-2-(hidróximetil) fenol;- 4- {(1 R)-2- [(6-(4- [3 -(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi} hexil)amino]-1 -hidróxietil)-2-(hidróximetil) fenol;N-[2-hidroxil-5-[(lR)-l-hidróxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidróxi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]formamida;N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2(lH)-quinolinon-5-il)etilamina;- 5 - [(R)-2-(2- { 4- [4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino] -fenil} -etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona;e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

14. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo com areivindicação 13, caracterizada pelo fato do agonista P2-adrenoceceptor serselecionado de salmeterol e salmeterol-(R).

15. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo comqualquer das reivindicações 12 a 14, caracterizada pelo fato do agonista β2-adrenoreceptor estar na forma de um sal formado com um ácidofarmaceuticamente aceitável selecionado dos ácidos sulfürico, clorídrico,fumárico, hidróxinaftóico, cinâmico, cinâmico substituído, trifenilacético,sulfâmico, sulfanílico, naftaleno-acrílico, benzóico, 4-metoxibenzóico, 2- ou-4-hidróxi- benzóico, 4-clorobenzóico e 4-fenilbenzóico.

16. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo com areivindicação 15, caracterizada pelo fato do agonista p2-adrenoreceptor sersalmeterol xinafoato (l-hidróxi-2-naftalenocarboxilato).

17. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo com areivindicação 15, caracterizada pelo fato do agonista de p2-adrenoreceptor sersulfato de salbutamol.

18. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo com areivindicação 15, caracterizada pelo fato do agonista p2-adrenoreceptor serfumarato de formoterol.

19. Processo para a preparação de uma formulação de aerossolcomo definida em qualquer das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fatode ser composto da dispersão do medicamento da formula (I) e do polímerobiocompatível composto de um ou mais compostos da fórmula (II) nopropelente em um recipiente apropriado.

20. Formulação farmacêutica de aerossol de acordo comqualquer das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de se destinar aouso em veterinária ou medicina humana.

21. Uso de formulação farmacêutica de aerossol como definidaem qualquer das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para afabricação de um medicamento para a administração através de inalação parao tratamento de um distúrbio respiratório.

22. Uso de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizadopelo fato do distúrbio respiratório ser asma.

23. Uso de acordo com as reivindicações 20 ou 21,caracterizado pelo fato do distúrbio respiratório ser COPD.

24. Método de tratamento ou profilaxia de um distúrbiorespiratório, caracterizado pelo fato de compreender a administração a umindivíduo humano ou animal de uma formulação farmacêutica de aerossolcomo definida em qualquer das reivindicações 1 a 18.

25. Inalador de dose medida contendo no mesmo umaformulação farmacêutica de aerossol, caracterizado pelo fato da formulaçãocomo definida em qualquer das reivindicações 1 a 18.

26. Inalador de dose medida de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato da totalidade da superfície metálica interna da lata serrevestida com uma mistura polimérica de politetrafluoretileno epolietersulfona.

27. Uso do polímero biocompatível compreendendo um oumais compostos da fórmula (II) em uma formulação farmacêutica, comodefinido em qualquer das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de sedestinar a aumentar a fração de partículas finas da formulação.

28. Uso de polímero biocompatível compreendendo um oumais compostos da fórmula (II) em uma formulação farmacêutica comodefinida em qualquer das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de sedestinar a melhorar a estabilidade da fração de partículas finas da formulação.

29. Uso de polímero biocompatível compreendendo um oumais compostos da fórmula (II) em uma formulação farmacêutica comodefinida em qualquer das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de sedestinar a reduzir a variabilidade na uniformidade da dose administrada daformulação.

30. Uso do polímero biocompatível compreendendo um oumais compostos da fórmula (II) em uma formulação farmacêutica comodefinida em qualquer das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de serpara reduzir a variabilidade na fração de partículas finas da formulação.

31. Uso de polímero biocompatível compreendendo um oumais compostos da fórmula (II) em uma formulação farmacêutica, comodefinida em qualquer das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de serpara a redução do excesso de produto requerido para se obter a doseadministrada.