CN117957238A - 氟维司群衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
提供了一种氟维司群衍生物及其制备方法和医药用途。具体而言，提供了通式(I)所示的氟维司群衍生物，其制备方法，包含其的药物组合物，以及其用于治疗乳腺癌的用途。
Description
本发明涉及一种氟维司群衍生物，其制备方法，包含其的药物组合物，以及其用于治疗乳腺癌的用途。
氟维司群是一类新的雌激素受体拮抗剂—雌激素受体下调剂类抗乳腺癌治疗药物，是唯一在他莫昔芬(TAM)作用失败后可广泛应用的抗雌激素药物，是目前治疗激素敏感型乳腺癌的首选药物。
但是，氟维司群的口服生物利用度极低，所以需要每月肌肉注射给药，且需要低温(2～8℃)保存，相比于口服TAM，使用有诸多不便。目前，科学家在努力研发生物利用度高、药代动力学特征更理想且在乳腺中具有强效抗雌激素活性的可以口服的新药，但尚无理想的替代品。
发明内容
本发明的目的是提高氟维司群的口服生物利用度以解决氟维司群给药不便的问题。
具体的，本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R
1和R
2相同或不同，且各自独立地选自氢及以下三种结构，其中R
1、R
2不同时为氢：
·含有双杂原子或非杂原子的二酰基形式：
其中，n
1为0至10的整数；n
2为0至10的整数；X
1和Y
1各自独立地选自-CH
2-、-S-、-O-或-Se-；R
3a为
其中R
4a和R
5a相同或不同，且各自独立地选自C
2-C
20的直链或支链烷基；
·含有双杂原子或非杂原子的如下所示的酰基形式：
其中，n
3为0至10的整数；n
4为0至10的整数；X
2和Y
2各自独立地选自-CH
2-、-S-、-O-或-Se-；R
3b为
其中R
4b和R
5b相同或不同，且各自独立地选自C
2-C
20的直链或支链烷基；R
6选自C
1-C
6烷基；
·含有单杂原子或非杂原子的二酰基形式：
其中，n
5为0至10的整数；n
6为0至10的整数；Z选自-CR
aR
b-、-NR
c-、-O-、-S-，其中R
a和R
b各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，并且R
a和R
b不同时为氢，R
c选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R
3c为
其中R
4c和R
5c相同或不同，且各自独立地选自C
2-C
20的直链或支链烷基。
根据本发明一个具体的实施方案，通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R
1为氢；
R
2选自：
·含有双杂原子或非杂原子的二酰基形式：
其中，n
1为0至10的整数；n
2为0至10的整数；X
1和Y
1各自独立地选自-CH
2-、-S-、-O-或-Se-；R
3a为
其中R
4a和R
5a相同或不同，且各自独立地选自C
2-C
20的直链或支链烷基；
·含有双杂原子或非杂原子的如下所示的酰基形式：
其中，n
3为0至10的整数；n
4为0至10的整数；X
2和Y
2各自独立地选自-CH
2-、-S-、-O-或-Se-；R
3b为
其中R
4b和R
5b相同或不同，且各自独立地选自C
2-C
20的直链或支链烷基；R
6选自C
1-C
6烷基；
·含有单杂原子或非杂原子的二酰基形式：
其中，n
5为0至10的整数；n
6为0至10的整数；Z选自-CR
aR
b-、-NR
c-、-O-、-S-，其中R
a和R
b各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，并且R
a和R
b不同时为氢，R
c选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R
3c为
其中R
4c和R
5c相同或不同，且各自独立地选自C
2-C
20的直链或支链烷基。
根据本发明另一个具体的实施方案，通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R
2为氢；
R
1选自：
·含有双杂原子或非杂原子的二酰基形式：
其中，n
1为0至10的整数；n
2为0至10的整数；X
1和Y
1各自独立地选自-CH
2-、-S-、-O-或-Se-；R
3a为
其中R
4a和R
5a相同或不同，且各自独立地选自C
2-C
20的直链或支链烷基；
·含有双杂原子或非杂原子的如下所示的酰基形式：
其中，n
3为0至10的整数；n
4为0至10的整数；X
2和Y
2各自独立地选自-CH
2-、-S-、-O-或-Se-；R
3b为
其中R
4b和R
5b相同或不同，且各自独立地选自C
2-C
20的直链或支链烷基；R
6选自C
1-C
6烷基；
·含有单杂原子或非杂原子的二酰基形式：
其中，n
5为0至10的整数；n
6为0至10的整数；Z选自-CR
aR
b-、-NR
c-、-O-、-S-，其中R
a和R
b各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，并且R
a和R
b不同时为氢，R
c选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R
3c为
其中R
4c和R
5c相同或不同，且各自独立地选自C
2-C
20的直链或支链烷基。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(IIA)或通式(IIB)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
n
1为0至10的整数；
n
2为0至10的整数；
X
1和Y
1各自独立地选自-CH
2-、-S-、-O-或-Se-；
R
4a和R
5a相同或不同，且各自独立地选自C
2-C
20的直链或支链烷基。
在本发明一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(IIA)或通式(IIB)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，-X
1-Y
1-选自-CH
2-CH
2-或-S-S-。
在本发明另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(IIA)或通式(IIB)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n
1为1至10的整数，优选1至8的整数，更优选1至5的整数，更优选1或2，进一步优选1。
在本发明另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(IIA)或通式(IIB)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n
2为1至10的整数，优选1至8的整数，更优选1至5的整数，更优选1或2，进一步优选1。
在本发明另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(IIA)或通式(IIB)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
4a和R
5a相同或不同，且各自独立地选自C
5-C
20的直链或支链烷基，优选C
10-C
20的直链或支链烷基，更优选C
15-C
20的直链或支链烷基，特别优选直链十五烷基。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(IIIA)或通式(IIIB)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
n
3为0至10的整数；
n
4为0至10的整数；
X
2和Y
2各自独立地选自-CH
2-、-S-、-O-或-Se-；
R
4b和R
5b相同或不同，且各自独立地选自C
2-C
20的直链或支链烷基；
R
6选自C
1-C
6烷基。
在本发明一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(IIIA)或通式(IIIB)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，-X
2-Y
2-选自-CH
2-CH
2-或-S-S-。
在本发明另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(IIIA)或通式(IIIB)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n
3为1至5的整数，优选1至8的整数，更优选1至5的整数，更优选1或2，进一步优选1。
在本发明另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(IIIA)或通式(IIIB)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n
4为1至5的整数，优选1至8的整数，更优选1至5的整数，更优选1或2，进一步优选1。
在本发明另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(IIIA)或通式(IIIB)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
6为甲基、乙基、丙基、丁基，优选甲基。
在本发明另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(IIIA)或通式(IIIB)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
4b和R
5b相同或不同，且各自独立地选自C
5-C
20的直链或支链烷基，优选C
10-C
20的直链或支链烷基，更优选C
15-C
20的直链或支链烷基，特别优选直链十五烷基。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(IVA)或通式(IVB)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
n
5为0至10的整数；
n
6为0至10的整数；
Z选自-CR
aR
b-、-NR
c-、-O-、-S-，其中R
a和R
b各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，并且R
a和R
b不同时为氢，R
c选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R
4c和R
5c相同或不同，且各自独立地选自C
2-C
20的直链或支链烷基。
在本发明一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(IVA)或通式(IVB)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z选自-CR
aR
b-；R
a为氢，R
b为C
1-C
6烷基优选甲基。
在本发明另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(IVA)或通式(IVB)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z选自-NR
c-、-S-或-O-；R
c为氢或C
1-C
6烷基优选甲基；Z优选自-S-或-O-，进一步优选-O-。
在本发明另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(IVA)或通式(IVB)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n
5为1至10的整数，优选1至8的整数，更优选1至5的整数，更优选1或2，更优选1。
在本发明另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(IVA)或通式(IVB)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n
6为1至5的整数，优选1至8的整数，更优选1至5的整数，更优选1或2，更优选1。
在本发明另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(IVA)或通式(IVB)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
4a和R
5a相同或不同，且各自独立地选自C
5-C
20的直链或支链烷基，优选C
10-C
20的直链或支链烷基，更优选C
15-C
20的直链或支链烷基，特别优选直链十五烷基。
本发明典型的化合物，包括但不限于：
或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
当R
1为氢时：
式Ia的化合物与氟维司群在碱性条件下在缩合剂存在下发生反应得到通式(I)所示的化合物；
所述碱性条件选自吡啶类化合物、三级胺类化合物，优选DIPEA、DMAP、N-甲基吗啉、三乙胺中的一种或两种以上；
所述缩合剂选自酸酐、酰卤、碳二亚胺类化合物、碳鎓盐、鏻鎓盐、有机磷类缩合剂，优选EDCI、DCC、HATU、T3P、氯化亚砜中的一种或两种以上；
其中R
2如通式(I)所定义。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
当R
2为氢时：
式Ib的化合物与化合物g在碱性条件下在缩合剂的存在下发生反应得到式Ic的化合物；式Ic的化合物在酸性条件下脱除保护基，得到通式(I)所示的化合物；
所述碱性条件选自吡啶类化合物、三级胺类化合物，优选DIPEA或DMAP或N-甲基吗啉或三乙胺；
所述缩合剂选自酸酐、酰卤、酰氯化试剂、碳二亚胺类化合物、碳鎓盐、鏻鎓盐、有机磷类缩合剂，优选EDCI、DCC、HATU、T3P、氯化亚砜中的一种或两种以上；
所述酸性条件优选TFA；
其中R
x为羟基保护基，优选叔丁氧羰基(Boc基团)或叔丁基二甲基硅烷基或三异丙基硅基或苄基；
其中R
1如通式(I)所定义。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(IIA)或(IVA)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
式IIAa或IVAa的化合物与氟维司群在碱性条件下在缩合剂存在下发生反应得到通式(IIA)或(IVA)所示的化合物；
所述碱性条件选自吡啶类化合物、三级胺类化合物，优选DIPEA、DMAP、N-甲基吗啉、三乙胺中的一种或两种以上；
所述缩合剂选自酸酐、酰卤、酰氯化试剂、碳二亚胺类化合物、碳鎓盐、鏻鎓盐、有机磷类缩合剂，优选EDCI、DCC、HATU、T3P、氯化亚砜中的一种或两种以上；
其中：
X
1、Y
1、n
1、n
2、R
4a、R
5a如通式(IIA)所定义；
Z、n
5、n
6、R
4c、R
5c如通式(IVA)所定义。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(IIB)或(IVB)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
式IIAa或IVAa的化合物与化合物g在碱性条件下在缩合剂的存在下发生反应得到式(IIBc)或(IVBc)的化合物；式(IIBc)或(IVBc)的化合物在酸性条件下脱除保护基，得到通式(IIB)或(IVB)所示的化合物；
所述碱性条件选自吡啶类化合物、三级胺类化合物，优选DIPEA、DMAP、N-甲基吗啉、三乙胺中的一种或两种以上；
所述缩合剂选自酸酐、酰卤、酰氯化试剂、碳二亚胺类化合物、碳鎓盐、鏻鎓盐、有机磷类缩合剂，优选EDCI、DCC、HATU、T3P、氯化亚砜中的一种或两种以上；
所述酸性条件优选TFA；
其中：
R
x为羟基保护基，优选叔丁氧羰基(Boc基团)或叔丁基二甲基硅烷基或三异丙基硅基或苄基；
X
1、Y
1、n
1、n
2、R
4a、R
5a如通式(IIB)所定义；
Z、n
5、n
6、R
4c、R
5c如通式(IVB)所定义。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(IIIB)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
式IIIBb的化合物与式IIIBc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生反应，得到式IIIBd的化合物；式IIIBd的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IIIB)所示的化合物；
所述碱性条件优选无机碱，进一步优选碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠；
所述催化剂选自相转移催化剂，优选TBAI；
所述酸性条件优选TFA；
其中，
R
x为羟基保护基，优选叔丁氧羰基(Boc基团)或叔丁基二甲基硅烷基或三异丙基硅基或苄基；
X
2、Y
2、n
3、n
4、R
4b、R
5b、R
6如通式(IIIB)所定义。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(IIIA)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
氟维司群与酰氯化合物IIIAa反应得到式IIIAb的化合物，式IIIAb的化合物与式IIIAc的化合物反应得到通式(IIIA)的化合物；
其中X
2、Y
2、n
3、n
4、R
4b、R
5b、R
6如通式(IIIA)所定义。
本发明还涉及一种药物组合物，其含有根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者含有其的药物组合物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途。
本发明进一步涉及一种治疗乳腺癌的方法，其包括向有需要的患者施用治疗 有效量的根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者含有其的药物组合物。
本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者含有其的药物组合物，其用于治疗乳腺癌。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨 坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制的糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本发明可以含有通式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明化合物可作为唯一的活性成分，也可以与其它治疗乳腺癌的药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、分开或相继给药来实现。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，例如：含有2至20个碳原子的烷基，含有2至15个碳原子的烷基，含有10至20个碳原子的烷基，含有10至15个碳原子的烷基，含有15至20个碳原子的烷基，或含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、十一烷基、十二烷基、十五烷基、十六烷基、二十烷基，及其各种支 链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烯基、炔基、烷氧基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烯基、炔基、烷氧基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)
m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至7个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)
m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一 个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)
m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)
m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献“Protective Groups in Organic Synthesis”，第5版，T.W.Greene&P.G.M.Wuts中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C
1-10烷基或芳基)
3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅烷基(TBS)，叔丁基二苯基硅基等；可以是C
1-10烷基或取代烷基，优选烷氧基或芳基取代的烷基，更优选C
1-6烷氧基取代的C
1-6烷基或苯基取代的C
1-6烷基，最优选C
1-4烷氧基取代的C
1-4烷基，例如：甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C
1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等；可以是(C
1-6烷基或C
6-10芳基)磺酰基；也可以是(C
1-6烷氧基或C
6-10芳基氧基)羰基。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH
2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO
2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰基”指含有-C(O)R基团的化合物，其中R为如上所定义的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
术语“磺酰基”指含有-S(O)
2R基团的化合物，其中R为如上所定义的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
术语“亚磺酰基”指含有-S(O)R基团的化合物，其中R为如上所定义的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以通过以下方案进行合成。
通式(IIA)或(IVA)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
方案1
式IIAa或IVAa的化合物与氟维司群在碱性条件下在缩合剂存在下发生反应得到通式(IIA)或(IVA)所示的化合物；
所述碱性条件选自吡啶类化合物、三级胺类化合物，优选DIPEA、DMAP、N-甲基吗啉、三乙胺中的一种或两种以上；
所述缩合剂选自酸酐、酰卤、酰氯化试剂、碳二亚胺类化合物、碳鎓盐、鏻鎓盐、有机磷类缩合剂，优选EDCI、DCC、HATU、T3P、氯化亚砜中的一种或两种以上；
其中：
X
1、Y
1、n
1、n
2、R
4a、R
5a如通式(IIA)所定义；
Z、n
5、n
6、R
4c、R
5c如通式(IVA)所定义。
本发明通式(IIB)或(IVB)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
方案2
式IIAa或IVAa的化合物与化合物g在碱性条件下在缩合剂的存在下发生反应得到式(IIBc)或(IVBc)的化合物；式(IIBc)或(IVBc)的化合物在酸性条件下脱除保护基，得到通式(IIB)或(IVB)所示的化合物；
所述碱性条件选自吡啶类化合物、三级胺类化合物，优选DIPEA、DMAP、N-甲基吗啉、三乙胺中的一种或两种以上；
所述缩合剂选自酸酐、酰卤、酰氯化试剂、碳二亚胺类化合物、碳鎓盐、鏻鎓盐、有机磷类缩合剂，优选EDCI、DCC、HATU、T3P、氯化亚砜中的一种或两种以上；
所述酸性条件优选TFA；
其中：
R
x为羟基保护基，优选叔丁氧羰基(Boc基团)或叔丁基二甲基硅烷基或三异丙基硅基或苄基；
X
1、Y
1、n
1、n
2、R
4a、R
5a如通式(IIB)所定义；
Z、n
5、n
6、R
4c、R
5c如通式(IVB)所定义。
式IIAa的化合物可以通过以下方案制备：
·当X
1和Y
1各自独立地选自-S-、-O-或-Se-时，通过以下方案3制备式IIAa的化合物，
方案3
式IIAb的化合物与式IIAc的化合物在碱性条件下在缩合剂的存在下发生反应得到式IIAa的化合物；
所述碱性条件选自吡啶类化合物、三级胺类化合物，优选DIPEA、DMAP、N-甲基吗啉、三乙胺中的一种或两种以上；
所述缩合剂选自酸酐、酰卤、酰氯化试剂、碳二亚胺类化合物、碳鎓盐、鏻鎓盐、有机磷类缩合剂，优选EDCI、DCC、HATU、T3P、氯化亚砜中的一种或两种以上；
·当X
1和Y
1各自独立地选自-CH
2-时，通过以下方案4制备式IIAa的化合物，
方案4
式IIAd的化合物与式IIAc的化合物在碱性条件下发生反应得到式IIAa的化合物；
所述碱性条件选自有机碱，优选DIPEA、DMAP或吡啶；
其中，X
1、Y
1、n
1、n
2、R
4a、R
5a如通式(IIA)所定义。
式IVAa的化合物可以通过以下方案5制备：
方案5
式IVAb的化合物与式IVAc的化合物在碱性条件下发生反应得到式IVAa的化合物；
所述碱性条件选自有机碱，优选DIPEA、DMAP或吡啶；
其中，Z、n
5、n
6、R
4c、R
5c如通式(IVA)所定义。
本发明通式(IIIB)所示的化合物可以通过以下方案6制备：
方案6
步骤1：化合物g与式IIIBa的酰氯化合物在碱性条件下反应，得到式IIIBb的化合物；所述碱性条件优选吡啶；
步骤2：式IIIBb的化合物与式IIIBc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生反应，得到式IIIBd的化合物；所述碱性条件优选无机碱，进一步优选碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠；所述催化剂选自相转移催化剂，优选TBAI；
步骤3：式IIIBd的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IIIB)所示的化合物；所述酸性条件优选TFA；
其中，
R
x为羟基保护基，优选叔丁氧羰基(Boc基团)或叔丁基二甲基硅烷基或三异丙基硅基或苄基；
X
2、Y
2、n
3、n
4、R
4b、R
5b、R
6如通式(IIB)所定义。
上述化合物g(中间体g)可以通过氟维司群与(Boc)
2O、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三甲基氯硅烷、苄基溴(BnBr)、苄基氯反应得到，以(Boc)
2O为例，反应路线如下：
方案7
将氟维司群与(Boc)
2O在碱性条件下反应得到中间体g，所述碱性条件优选DMAP。
进一步通过实施例来理解本发明的化合物及其制备，这些实施例说明了一些制备或使用所述化合物的方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明的范围。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和要求保护的本发明范围之内。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10
-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps 300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d
6)、氘代氯仿(CDCl
3)、氘代甲醇(CD
3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用LC(Agilent 1260 Infinity)/MS(G6125B)质谱仪(生产商：安捷伦)。
制备液相色谱法使用lc6000高效液相色谱仪(生产商：创新通恒)。色谱柱为Daisogel C18 10μm 100A(30mm×250mm)，流动相：乙腈/水。
薄层色谱法(TLC)使用青岛海洋化工GF254硅胶板，反应监测用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.20mm～0.25mm，分离纯化用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.5mm。
硅胶柱层析色谱法使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目和300～400目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学、上海毕得、南京药石等公司。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发 明方法中。
以下实施例中：
氟维司群，购自嘉兴萌辉化工有限公司，批号21210407；
以下实施例中涉及的缩写具体含义如下：
EDCI：1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
DMAP：4-二甲氨基吡啶；
DCC：N,N'-二环己基碳酰亚胺；
DCM：二氯甲烷；
T3P：1-丙基磷酸环酐；
TFA：三氟乙酸；
TBAI：四丁基碘化铵；
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯；
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
Boc：叔丁氧羰基。
实施例
制备实施例1：5-((1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基)氧基)-3-甲基-5-氧代戊酸(中间体a)的制备
向2-羟基丙基-1,3-二棕榈酸酯(3.50g，6.15mmol，1.00eq)在二氯甲烷(DCM，15.0mL)和四氢呋喃(THF，15.0mL)的溶液中，加入二甲氨基吡啶(DMAP，752mg，6.15mmol，1.00eq)、4-甲基二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(1.58g，12.3mmol，2.00eq)和吡啶(12.0mL)，于25℃搅拌12h，LC-MS显示有99.7％目标物生成。将反应物减压浓缩，残余物通过快速柱色谱法纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/0～2/1)，得化合物5-((1,3-双(棕榈酰氧基)丙基-2-基)氧基)-3-甲基-5-氧代戊酸(中间体a)(3.10g，收率72.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ5.26-5.31(m,1H),4.29-4.33(m,2H),4.15(dd,J1＝12.0Hz,J1＝11.6Hz,2H),2.43-2.49(m,3H),2.29-2.33(m,6H),1.57-1.63(m,4H),1.26-1.28(m,48H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H),0.87-0.90(m,6H)。
制备实施例2：2-((2-((1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基)氧基)-2-氧代乙基)硫基)乙酸(中间体b)的制备
采用制备实施例1中类似的方法，将4-甲基二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮替换为等摩尔比的1,4-氧硫杂环己烷-2,6-二酮，得到中间体b(2.8g，收率77.5％)，为白色固体。
制备实施例3：5-[2-十六酰氧基-1-(十六酰氧基甲基)乙氧基]-5-羰基-戊酸(中间体c)的制备
采用制备实施例1中类似的方法，将4-甲基二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮替换为等摩尔比的戊二酸酐，得到中间体c(3.2g，收率80.5％)，为白色固体。
制备实施例4：4-((4-((1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基)氧基)-4-氧代丁基)二硫基)丁酸(中间体d)的制备
向二硫二丁酸(d1)(8.35g，35.2mmol，2.0eq)、二环己基碳二亚胺(DCC)(5.44g，26.4mmol，1.5eq)、DMAP(2.14g，17.5mmol，1.0eq)与THF(200ml)的溶液中，滴加2-羟基丙基-1,3-二棕榈酸酯(10.00g，17.6mmol，1.0eq)溶于THF(100mL)的溶液，室温搅拌4～5小时，过滤，滤液减压浓缩。残余物中加入水(100mL)和1N盐酸(100mL)，用DCM(200mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/4)纯化，得4-((4-((1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基)氧基)-4-氧代丁基)二硫基)丁酸(d)(12.43g，收率90％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CHCl
3-d)δ7.31(d,J＝5.2Hz,1H),6.87(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.81(d,J＝2.6Hz,1H),5.34–5.24(m,1H),4.35(dd,J＝11.9,4.3Hz,2H),4.22–4.10(m,2H),3.77(t,J＝8.4Hz,1H),2.94(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.87–2.61(m,9H),2.51(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(t,J＝7.5Hz,5H),2.33–2.25(m,1H),2.25–2.02(m,7H),1.96(dd,J＝12.5,3.1Hz,1H),1.78(q,J＝7.0,6.0Hz,3H),1.65(q,J＝7.0Hz,5H),1.49(ddd,J＝19.9,11.3,4.6Hz,2H),1.32(d,J＝8.3Hz,19H), 1.29(s,21H),1.22(s,1H),1.09–1.01(m,1H),0.91(t,J＝6.7Hz,5H),0.81(s,2H)。
制备实施例5：3-((3-((1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基)氧基)-3-氧代丙基)二硫基)丙酸(中间体e)的制备
采用制备实施例4中类似的方法，将二硫二丁酸替换为等摩尔比的二硫二丙酸，得到中间体e(7.5g，收率75.9％)，为白色固体。
制备实施例6：3-((3-((1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基)氧基)-2-氧代乙基)二硫基)乙酸(中间体f)的制备
采用制备实施例4中类似的方法，将二硫二丁酸替换为等摩尔比的二硫二乙酸，得到中间体f，(6.4g，收率72.3％)，为白色固体。
制备实施例7：叔丁基((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基)羧酸酯(中间体g)制备
将氟维司群(2.0g，3.3mmol，1eq)与二甲氨基吡啶(DMAP，488mg，4.0mmol，1.2eq)溶于二氯甲烷(DCM，50mL)，冷却至-10℃，滴加二碳酸二叔丁酯((Boc)
2O，872mg，4.0mmol，1.2eq)在四氢呋喃(THF，4mL)中的溶液。室温搅拌过夜。浓缩反应液后通过快速柱色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得到中间体g(1.5g，收率64.3％)，为白色固体。
LC-MS：m/z 651.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.90-6.85(m,2H),4.49(d,J＝4.4Hz,1H),3.55-3.54(m,1H),2.85-2.82(m,2H),2.80-2.63(m,4H),2.38-2.27(m,4H),1.92-1.79(m,4H),1.61-1.56(m,4H),1.47(s,9H),1.38-1.17(m,19H),0.67(s,3H)。
制备实施例8：2-(2-((1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基)氧基)-2-氧代乙氧基)乙酸(中间体h)的制备
向1,4-二氧杂六环-2,6-二酮(5.00g，43.1mmol，2.00eq)的DCM(20.0mL)与THF(20.0mL)的溶液中加入DMAP(2.63g，21.5mmol，1.00eq)、2-羟基丙基-1,3-二棕榈酸酯(12.3g，21.5mmol，1.00eq)和吡啶(16.0mL)，于25℃搅拌4小时。反应液浓缩，残余物通过快速柱层析色谱法纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/0～3/1)，得中间体h(7.00g，产率：23.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.71(d,J＝4.4Hz,1H),5.32-5.37(m,1H),4.39(d,J＝4.0Hz,1H),4.36(d,J＝4.0Hz,1H)，4.28(d,J＝2.0Hz,4H),4.16(dd,J1＝6.0Hz,J2＝12.0Hz,2H),2.32(t,J＝7.6Hz,4H),1.57-1.63(m,4H),1.26-1.28(m,48H),0.87-0.90(m,6H)。
制备实施例9：N-(2-((1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基)氧基)-2-氧代乙基)-N-甲基甘氨酸(中间体i)的制备
向N-甲基亚氨二乙酸(5.00g，33.9mmol，2.00eq)的DCM(40mL)的溶液中加入2-羟丙基-1,3-二棕榈酸酯(9.67g，16.9mmol，1.00eq)、DMAP(2.08g，16.9mmol，1.00eq)、EDCI(4.23g，22.1mmol，1.30eq)，于25℃搅拌过夜。减压浓缩，残余物通过快速柱层析色谱法纯化(PE/EA＝1/0～3/1)，得中间体i(5.10g，粗品，19.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ5.33-5.26(m,1H),4.37-4.33(m,2H),4.23-4.18(m,2H),3.69-3.63(m,3H),2.37-2.31(m,4H),1.63-1.58(m,4H),1.28-1.26(m,52H),0.90-0.87(m,6H)。
制备实施例10：5-[2-十六酰氧基-1-(十六酰氧基甲基)乙氧基]-5-羰基-己酸(中间体j)的制备
将2-羟基丙基-1,3-二棕榈酸酯(3.50g，6.15mmol，1.00eq)、己二酸(1.80g，12.3mmol，2.04mL，2.00eq)、DMAP(751mg，6.15mmol，1.00eq)和EDCI(1.18g，6.15mmol，1.00eq)与DCM(40mL)的混合物用氮气置换3次，25℃搅拌12小时。将反应液减压浓缩，残余物通过快速柱层析色谱法纯化(洗脱剂：P/E＝1/0～3/1)，得中间体j(2.38g，3.41mmol，收率55.5％)，为白色固体。
制备实施例11：5-[2-十六酰氧基-1-(十六酰氧基甲基)乙氧基]-5-羰基-丙酸(中间体k)的制备
采用制备实施例10中类似的方法，将己二酸替换为等摩尔比的丙二酸，得到中间体k，为白色固体。
制备实施例12：4-((1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基)氧基)-4-氧代丁酸(中间体l)的制备
氮气氛下，于25℃，将2-羟基丙基-1,3-二棕榈酸酯(4.50g，7.91mmol，1.00eq)、丁二酸酐(1.58g，15.8mmol，2.00eq)、DMAP(966mg，7.91mmol，1.00eq)、吡啶(10.0mL)、DCM(15.0mL)、THF(15.0mL)的混合物搅拌12小时。反应液减压浓缩，残余物通过快速柱层析色谱法纯化(P/E＝1/0～3/1)，得化合物l(2.80g，4.19mmol，产率：52.9％)，为白色固体。
制备实施例13：5-[2-十六酰氧基-1-(十六酰氧基甲基)乙氧基]-5-羰基-庚酸(中间体m)的制备
采用制备实施例10中类似的方法，将己二酸替换为等摩尔比的庚二酸，得到中间体m，为白色固体。
制备实施例14：5-[2-十六酰氧基-1-(十六酰氧基甲基)乙氧基]-5-羰基-十二酸(中间体n)的制备
采用制备实施例10中类似的方法，将己二酸替换为等摩尔比的十二烷二酸，得到中间体n，为白色固体。
实施例1：2-((4-((4-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)-4-氧代丁基)二硫基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基二棕榈酸酯(1)的制备
步骤1：2-((4-((4-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-((叔丁氧羰基)氧基)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)-4-氧代丁基)二硫基)丁酰基)氧基)丙烷-1,3-二基二棕榈酸酯(1a)的制备
中间体1a可通过以下两种方法中的任意一种进行制备：
方法1
将中间体d(520mg，0.66mmol，1.2eq)、EDCI(422mg，2.2mmol，4.0eq)、DIPEA(284mg，2.2mmol，4.0eq)、DMAP(134mg，1.1mmol，2.0eq)溶解于DCM(5mL)中，室温搅拌10分钟。然后加入中间体g(389mg，0.55mmol，1.0eq)，室温反应过夜。反应液加入水10(mL)，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过快速柱层析色谱法纯化(洗脱剂PE/EA/DCM＝2/1/1)，得中间体1a(520mg，0.26mmol，产率：47.3％)。
方法2
将中间体d(520mg，0.66mmol，1.2eq)、DCC(270mg，1.3mmol，2.0eq)、DMAP(134mg，1.1mmol，2.0eq)溶解于THF(5mL)中，室温搅拌10 分钟。然后加入中间体g(389mg，0.55mmol，1.0eq)，室温反应过夜。反应液过滤，滤液加入水(10mL)，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过快速柱层析色谱法纯化(洗脱剂PE/EA/DCM＝2/1/1)，得中间体1a(370mg，0.36mmol，产率：65.5％)。
步骤2：2-((4-((4-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)-4-氧代丁基)二硫基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基二棕榈酸酯(1)的制备
中间体1a(520mg，0.36mmol)溶于DCM(20mL)中，加入TFA3g，室温反应2～4小时。反应液加水20mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过快速柱层析色谱法纯化(洗脱剂PE/EA/DCM＝2/1/1)，得化合物1(320mg，0.23mmol，产率：63.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.67(dt,J＝8.5,2.9Hz,1H),6.60(d,J＝2.7Hz,1H),5.30(td,J＝5.8,2.9Hz,1H),4.75(t,J＝8.4Hz,1H),4.35(dd,J＝11.9,4.3Hz,2H),4.18(dd,J＝11.9,5.9Hz,2H),2.99–2.61(m,10H),2.50(q,J＝7.0Hz,4H),2.44–2.16(m,9H),2.07(p,J＝7.2Hz,4H),1.94–1.73(m,4H),1.67(dp,J＝14.2,7.8,6.9Hz,6H),1.30(m,68H),1.08(s,1H),1.01–0.77(m,9H)。
实施例2：2-((3-((3-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)-3-氧代丙基)二硫基)丙酰基)氧基)丙-1,3-二基二棕榈酸酯(2)的制备
采用与实施例1类似的方法，将中间体d替换为中间体e，制备化合物2(640mg，产率：58.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.16(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),6.60(d,J＝2.7Hz,1H),5.32(td,J＝5.9,2.9Hz,1H),4.77(t,J＝8.4Hz,1H),4.35(dd,J＝12.0,4.3Hz,2H),4.20(dd,J＝11.9,5.9Hz,2H),3.07–2.59(m,12H),2.45–2.08(m,9H),2.00–1.01(m,81H),1.01–0.77(m,9H)。
实施例3：2-(2-((2-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)-2-氧代乙基)二硫基)乙酰基)丙-1,3-二基二棕榈酸酯(3)的制备
采用与实施例1类似的方法，将中间体d替换为中间体f，制备化合物3(571mg，产率：57.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.57-6.65(m,1H),6.41(s,1H),6.13-6.41(m,1H),5.29-5.34(m,1H),4.77(d,J＝8.0Hz,1H),4.32-4.36(m,2H),4.17-4.22(m,2H),3.60(s,4H),2.74-2.84(m,6H),2.31-2.35(m,5H),2.26-2.28(m,5H),1.72-1.75(m,1H),1.64-1.66(m,3H),1.60-1.62(m,3H),1.49-1.52(m,3H),1.42-1.48(m,8H),1.43-1.46(m,7H),1.26-1.42(m,60H),0.95-1.00(m,1H),0.88(t,J＝7.2Hz,6H),0.86(s,3H)。
实施例4：2-((4-((4-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基)氧基)-4-氧代丁基)二硫基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基二棕榈酸酯(4)的制备
将中间体d(1.31g，3.0mmol，1.4eq)、EDCI(1.53g，8.0mmol，4.0eq)、DMAP(0.49g，4.0mmol，2.0eq)、DIPEA(1.03g，8.0mmol，4.0eq)依次加入DCM(50mL)中，室温搅拌10分钟。然后加入氟维司群(1.21g，2.0mmol，1.0eq)，室温反应过夜。向反应液中加入1N盐酸(20mL)，分离出有机相，水相再用DCM(20mL)萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压 浓缩，残余物通过快速柱层析色谱法纯化(洗脱剂：PE/EA＝5/1～3/1)，得化合物4(1.70g，1.23mmol，产率：61.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.31(t,J＝4.3Hz,1H),6.87(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.81(d,J＝2.7Hz,1H),5.39–5.11(m,1H),4.35(dd,J＝11.9,4.3Hz,2H),4.27–4.07(m,2H),3.77(t,J＝8.5Hz,1H),2.94(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.88–2.61(m,10H),2.51(t,J＝7.2Hz,2H),2.48–2.01(m,14H),1.96(dd,J＝12.5,3.3Hz,1H),1.88–1.11(m,77H),1.06(q,J＝5.8Hz,1H),0.91(t,J＝6.8Hz,6H),0.81(s,3H)。
实施例5：2-((3-((3-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基)氧基)-3-氧代丙基)二硫基)丙酰基)氧基)丙-1,3-二基二棕榈酸酯(5)的制备
采用与实施例4类似的方法，将中间体d替换为中间体e，制备化合物5(1.3g，产率：65.1％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.29(s,1H),6.85(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.79(d,J＝2.3Hz,1H),5.28(t,J＝4.3Hz,1H),4.31(dd,J＝12.0,4.3Hz,2H),4.16(dd,J＝12.0,5.9Hz,2H),3.75(t,J＝8.5Hz,1H),3.04–2.87(m,7H),2.75(dt,J＝39.7,15.1Hz,7H),2.40–2.07(m,12H),1.92(d,J＝12.3Hz,1H),1.76(s,3H),1.67(s,8H),1.62(s,3H),1.52–1.35(m,8H),1.27(d,J＝10.6Hz,50H),1.18(s,2H),1.03(s,1H),0.88(t,J＝6.8Hz,6H),0.78(s,3H)。
实施例6：2-(2-((2-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基)氧基)-2-氧代乙基)二硫基)乙酰基)丙-1,3-二基二棕榈酸酯(6)的制备
采用与实施例4类似的方法，将中间体d替换为中间体f，制备化合物6(1.5g，产率：64.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.89-6.92(m,1H),6.82-6.83(m,1H),5.29-5.34(m,1H),4.33(dd,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,2H),4.18(dd,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,2H),3.74-3.79(m,3H),3.65(s,2H),2.78-2.90(m,1H),2.73- 2.78(m,4H),2.71-2.73(m,1H),2.34-2.36(m,6H),2.30-2.32(m,1H),2.16-2.19(m,3H),1.93(d,J＝12.0Hz,1H),1.75-1.77(m,3H),1.59-1.62(m,9H),1.36-1.48(m,9H),1.26(s,56H),0.89-0.9(m,1H),0.88(t,J＝6.4Hz,6H),0.78(s,3H)。
实施例7：2-(2-((2-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)-2-氧代乙基)硫基)乙酰氧基)丙-1,3-二基二棕榈酸酯(7)的制备
步骤1：2-(2-((2-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-((叔丁氧羰基)氧基)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)-2-氧代乙基)硫基)乙酰氧基)丙烷-1,3-二基二棕榈酸酯(7a)的制备
向中间体g(800mg，1.13mmol，1.00eq)、中间体b(793mg，1.13mmol，1.00eq)在DCM(15.0mL)的溶液中加入DMAP(138mg，1.13mmol，1.00eq)、EDCI(434mg，2.26mmol，2.00eq)，25℃搅拌3小时。反应混合物浓缩，残余物通过快速柱层析色谱法纯化(洗脱剂：PE:EtOAc＝100:1～3:1)，得化合物7a(1.00g，719μmol，产率：63.5％)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.29(s,1H),6.95-6.92(m,1H),6.90-6.89(m,1H),5.30--5.29(m,1H),4.77(t,J＝8.4Hz,1H),4.37-4.33(m,2H),4.22-4.17(m,2H),3.42(d,J＝6.8Hz,4H),2.95-2.63(m,6H),2.34(t,J＝7.2Hz,6H),2.29-2.15(m,5H),1.89-1.73(m,6H),1.69-1.59(m,7H),1.57(m,9H),1.54-1.41(m,8H),1.29-1.27(m,56H),0.90(t,J＝6.4Hz,3H),0.86(s,3H)。
步骤2：2-(2-((2-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)-2-氧代乙基)硫基)乙酰氧基)丙-1,3-二基二棕榈酸酯(7)的制备
于0℃，向化合物7a(500mg，359μmol,1.00eq)溶于DCM(10mL)的溶液中，加入TFA(1.03g，8.99mmol，665μL，25.0eq)。升温至25℃，搅拌2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠调节pH＝8，用EtOAc(15.0mL×3)萃取，并用盐水洗(30.0mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物7(204.19mg，158μmol，产率：43.9％)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.29(s,1H),6.95-6.92(m,1H),6.90-6.89(m,1H),5.30--5.29(m,1H),4.77(t,J＝8.4Hz,1H),4.37-4.33(m,2H),4.22-4.17(m,2H),3.42(d,J＝6.8Hz,4H),2.95-2.63(m,6H),2.34(t,J＝7.2Hz,6H),2.29-2.15(m,5H),1.89-1.73(m,6H),1.69-1.59(m,7H),1.57(m,9H),1.54-1.41(m,8H),1.29-1.27(m,56H),0.90(t,J＝6.4Hz,3H),0.86(s,3H)。
实施例8：2-(2-((2-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基)氧基)-2-氧代乙基)硫基)乙酰氧基)丙-1,3-二基二棕榈酸酯(8)的制备
氟维司群(0.500g，824μmol，1.00eq)、中间体b(866mg，1.24mmol，1.50eq)溶于DCM(5mL)，加入HATU(471mg，1.24mmol，1.5eq)、DMAP(201mg，1.65mmol，2.00eq)，于25℃搅拌12小时。将反应液减压浓缩，残余物通过快速柱层析色谱法(PE/EA＝1/0～3/1)纯化，得化合物8(0.120g，93.0μmol，产率：11.2％)，为微黄色油状物。
1H NMR:(400MHz,CDCl
3)：δ7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.62-6.66(m,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),5.29-5.32(m,1H),4.75(t,J＝8.0Hz,1H),4.32-4.36(m,2H),4.16-4.21(m,2H),3.42(s,2H),3.40(s,2H),2.74-2.81(m,6H),2.31-2.35(m,6H),2.13-2.17(m,5H),1.76-1.87(m,1H),1.62-1.63(m,3H),1.59-1.60(m,6H),1.41-1.43(m,7H),1.26-1.34(m,60H),1.01-1.05(m,1H),0.88(t,J＝6.4Hz,6H),0.86(s,3H)。
实施例9：2-(2-(2-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五 氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)-2-氧代乙氧基)乙酰氧基)丙-1,3-二基二棕榈酸酯(9)的制备
采用与实施例1类似的方法，将中间体d替换为中间体h，制备化合物9(1.23g，产率：77.2％)，为白色固体。
1H NMR((400MHz,CDCl
3)：δ7.28(s,1H),6.95-6.92(m,1H),6.90-6.89(m,1H),5.37--5.32(m,1H),4.81(t,J＝8.4Hz,1H),4.39-4.35(m,2H),4.28-4.26(m,3H),4.19-4.13(m,2H),2.91-2.66(m,6H),2.33(t,J＝7.2Hz,6H),2.29-2.15(m,5H),1.89-1.76(m,6H),1.69-1.59(m,7H),1.57(m,9H),1.54-1.41(m,8H),1.29-1.27(m,56H),0.90(t,J＝6.4Hz,3H),0.83(s,3H)。
实施例10：2-(2-(2-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基)氧基)-2-氧代乙氧基)乙酰基)丙-1,3-二基二棕榈酸酯(10)的制备
将氟维司群(0.500g，824μmol，1.00eq)、中间体h(847mg，1.24mmol，1.50eq)、T3P(655mg，2.06mmol，2.50eq)、DMAP(201mg，1.65mmol，2.00eq)溶解于DCM(5.00mL)，氮气氛下，于25℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，残余物通过快速柱层析色谱法纯化(PE/EA＝1/0～3/1)，得化合物10(119mg，93.4μmol，产率：11.3％)，为无色膏状物。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(dd,J1＝2.4Hz,J2＝6.0Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.34-5.38(m,1H),4.49(s,2H),4.38(dd,J1＝7.6Hz,J2＝8.0Hz,2H),4.34(s,2H),4.17(dd,J1＝5.6Hz,J2＝3.6Hz,2H),3.76(t,J＝8.4Hz,1H),2.77-2.78(m,1H),2.74-2.75(m,4H),2.33-2.36(m,7H),2.31-2.33(m, 4H),1.63(d,J＝8.0Hz,1H),1.61-1.63(m,3H),1.59-1.61(m,6H),1.37-1.42(m,7H),1.28-1.32(m,60H),1.19-1.26(m,1H),1.18-1.19(m,1H),0.87-0.90(m,6H),0.79(s,3H)。
实施例11：1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基)丙二酸酯(11)的制备
将中间体k(809mg，1.24mmol，1.50eq)中溶于DCM(5.00mL)中，加入SOCl
2(0.15g，1.24mmol，1.50eq)，加DMF 5滴，室温搅拌2小时。将溶剂减压浓缩，然后加入DCM溶解(20mL)，再次减压浓缩，得中间体k的酰氯。再加入DCM(10.00mL)溶解，加入三乙胺(333mg，3.3mmol，4.00eq)、氟维司群(0.500g，824μmol，1.00eq)，于25℃搅拌72小时。反应液减压浓缩，残余物通过快速柱层析色谱法纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/0～2/1)，得化合物11(466mg，374μmol，产率：45.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.63-6.66(m,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),5.28-5.35(m,1H),4.77-4.79(m,1H),4.29-4.34(m,4H),3.41(d,J＝7.6Hz,2H),2.76-2.81(m,5H),2.30-2.34(m,14H),1.86(d,J＝10.4Hz,1H),1.60-1.63(m,3H),1.40-1.43(m,7H),1.29-1.34(m,6H),1.26-1.29(m,58H),0.89-0.90(m,1H),0.83-0.89(m,6H),0.83(d,J＝1.6Hz,3H)。
实施例12：1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基)琥珀酸酯(12)的制备
于0℃，氮气氛下，向氟维司群(727mg，1.2mmol，1eq)在DCM(12mL)的溶液中加入氯甲酸对硝基苯酚酯(290mg，1.44mmol，1.2eq)与三乙胺(0.66mL,4.8mmol，4eq)，室温搅拌3小时。加入中间体l(964mg，1.44mmol，1.2eq)，室温搅拌2小时。反应液依次用20％NaOH 10mL、盐水10mL洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过快速柱层析色谱法纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/0～2/1)，得化合物12(0.69g，0.55mmol，产率：45.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ7.26-7.29(m,1H),6.84-6.86(m,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),5.28-5.33(m,1H),4.32(dd,J＝4.4,7.6Hz,2H),4.18(dd,J＝5.6,6.4Hz,2H),3.74(d,J＝8.8Hz,1H),2.86-2.89(m,3H),2.73-2.77(m,6H),2.32-2.36(m,2H),2.28-2.30(m,4H),2.17-2.23(m,4H),1.77-1.76(m,1H),1.61(brs,3H),1.58-1.60(m,3H),1.50-1.52(m,3H),1.43-1.47(m,8H),1.26-1.39(m,60H),1.19-1.25(m,1H),1.03-1.07(m,1H),0.88(d,J＝6.8Hz,6H),0.78(s,3H)。
实施例13：1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基)戊二酸酯(13)的制备
采用与实施例11类似的方法，将中间体k替换为等摩尔比的中间体c，制备化合物13(1.5g，产率：63.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ7.26-7.29(m,1H),6.84(dd,J1＝5.6Hz,J2＝6.0Hz,1H),6.78(d,J＝2.0Hz,1H),5.28-5.32(m,1H),4.33(dd,J＝4.4,7.6Hz,2H),4.16(dd,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,2H),3.76(d,J＝8.4Hz,1H),2.90-2.92(m,1H),2.65-2.78(m,4H),2.61-2.63(m,2H),2.47-2.51(m,2H),2.30-2.34(m,7H),2.21-2.26(m,1H),2.13-2.17(m,3H),2.05-2.09(m,2H),1.90-1.92(m,1H),1.63-1.72(m,2H),1.59-1.61(m,6H),1.39-1.43(m,7H),1.26-1.37(m,62H),0.95-1.02(m,1H), 0.88(d,J＝6.4Hz,6H),0.78(s,3H)。
实施例14：1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基)己二酸酯(14)的制备
采用与实施例11类似的方法，将中间体k替换为等摩尔比的中间体j，制备化合物14(1.3g，产率：57.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.29(s,1H),6.83(dd,J1＝8.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H),5.25-5.30(m,1H),4.32(dd,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,2H),4.15-4.18(m,2H),3.75(t,J＝8.4Hz,8.8Hz,1H),2.88-2.93(m,1H),2.71-2.78(m,4H),2.63-2.68(m,1H),2.57(t,J＝7.2Hz,14.8Hz,2H),2.38-2.42(m,2H),2.32(t,J＝7.6Hz,8.4Hz,6H),2.23-2.28(m,1H),2.13-2.19(m,3H),1.91-1.94(m,1H),1.74-1.80(m,8H),1.57-1.64(m,8H),1.37-1.46(m,8H),1.26-1.28(m,58H),0.88(t,J＝6.8Hz,6H),0.78(s,3H)。
实施例15：1-(1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基)5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基)3-甲基戊二酸二酯(15)的制备
采用与实施例11类似的方法，将中间体k替换为等摩尔比的中间体a，制备化合物15(0.95g，产率：48.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ7.39–7.19(m,1H),6.86(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.80(d,J＝2.5Hz,1H),5.41–5.16(m,1H),4.35(ddd,J＝12.0,4.3,1.9Hz,2H),4.27–4.08(m,2H),3.77(t,J＝8.4Hz,1H),2.93(dd,J＝16.9,5.4Hz,1H),2.86–2.45(m,9H),2.45–2.10(m,11H),2.07(d,J＝3.1Hz,1H),2.03–1.91(m,1H),1.91–1.72(m,3H),1.73–1.00(m,76H),0.91(t,J＝6.7Hz,6H),0.80(s,3H)。
实施例16：1-(1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基)7-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基)庚二酸酯(16)的制备
采用与实施例11类似的方法，将中间体k替换为等摩尔比的中间体m，制备化合物16(1.21g，产率：65.6％)，为白色固体状。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.29(s,1H),6.83(dd,J1＝8.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.7(d,J＝2.0Hz,1H),5.24-5.29(m,1H),4.31(dd,J1＝12.0Hz,J2＝11.6Hz,2H),4.10-4.17(m,2H),3.75(t,J＝8.4Hz,1H),2.87-2.88(m,1H),2.71-2.77(m,4H),2.61-2.68(m,1H),2.54(t,J＝7.6Hz,2H),2.30-2.38(m,9H),2.23-2.29(m,1H),2.13-2.19(m,3H),1.91-1.94(m,1H),1.75-1.79(m,6H),1.59-1.69(m,12H),1.44-1.50(m,6H),1.36-1.39(m,3H),1.25-1.28(m,56H),0.88(t,J＝6.8Hz,6H),0.78(s,3H)。
实施例17：1-(1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基)12-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基)十二烷酸二酯(17)的制备
采用与实施例4类似的方法，将中间体d替换为等摩尔比的中间体n，制备化合物17(0.87g，产率：56.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ7.30(s,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(s,1H),5.30(s,1H),4.33(dd,J＝12.0,4.3Hz,2H),4.19(dd,J＝11.9,5.9Hz,2H),3.79(s,1H),3.03–2.86(m,1H),2.86–2.63(m,5H),2.56(t,J＝7.6Hz,2H),2.50–2.11(m,13H),1.96(d,J＝12.1Hz,2H),1.88–1.05(m,91H),0.92(t,J＝6.7Hz,6H),0.82(s,3H)。
实施例18：1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)丙二酸酯(18)的制备
采用与实施例1类似的方法，将中间体d替换为中间体k，制备化合物18 (0.63g，产率：55.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.62-6.66(m,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),5.28-5.33(m,1H),4.75-4.79(m,1H),4.75-4.79(m,2H),4.27-4.30(m,2H),3.41(d,J＝2.0Hz,2H),2.77-2.83(m,5H),2.30-2.34(m,11H),1.78-1.81(m,1H),1.62-1.76(m,3H),1.41-1.46(m,7H),1.34-1.40(m,7H),1.26-1.29(m,60H),1.09-1.05(m,1H),0.88(d,J＝6.4Hz,6H),0.83(d,J＝1.6Hz,3H)。
实施例19：1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)琥珀酸酯(19)的制备
采用与实施例1类似的方法，将中间体d替换为中间体l，制备化合物19(0.46g，产率：48.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.62-6.65(m,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),5.27-5.29(m,1H),4.69-4.74(m,1H),4.29-4.33(m,2H),4.14-4.19(m,2H),2.74-2.80(m,5H),2.65(s,5H),2.31-2.35(m,6H),2.10-2.19(m,5H),1.64-1.77(m,1H),1.63-1.65(m,4H),1.60-1.62(m,3H),1.51-1.57(m,4H),1.40-1.43(m,7H),1.26-1.34(m,58H),1 0.99-1.05(m,1H),0.88(t,J＝6.8Hz,6H),0.84(s,3H)。
实施例20：1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)戊二酸酯(20)的制备
采用与实施例1类似的方法，将中间体d替换为等摩尔比的中间体c，制备化合物20(0.58g，产率：64.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ7.29(s,1H),6.95-6.92(m,1H),6.89-6.88(m,1H),5.30--5.26(m,1H),4.72(t,J＝8.0Hz,1H),4.35-4.30(m,2H),4.18-4.13(m,2H),2.95-2.66(m,6H),2.44-2.39(m,5H),2.33(t,J＝7.6Hz,6H),2.27-2.17(m, 4H),2.01-1.94(m,2H),1.87-1.78(m,7H),1.67-1.60(m,7H),1.57(s,9H),1.53-1.38(m,9H),1.29-1.27(m,54H),0.90(t,J＝6.4Hz,3H),0.83(s,3H)。
实施例21：1-(1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基)5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)3-甲基戊二酸二酯(21)的制备
采用与实施例1类似的方法，将中间体d替换为等摩尔比的中间体a，制备化合物21(0.45g，产率：57.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ7.16(d,J＝8.5Hz,1H),6.67(dt,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.61(d,J＝2.7Hz,1H),5.42–5.24(m,1H),4.75(t,J＝8.4Hz,1H),4.34(dt,J＝11.8,3.0Hz,2H),4.18(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),3.01–2.61(m,5H),2.63–2.39(m,3H),2.39–2.14(m,9H),1.93–1.16(m,81H),1.08(d,J＝6.2Hz,4H),1.01–0.74(m,9H)。
实施例22：1-(1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基)12-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)十二烷酸二酯(22)的制备
采用与实施例1类似的方法，将中间体d替换为等摩尔比的中间体n，制备化合物22(0.63g，产率：62.1％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),6.61(d,J＝2.7Hz,1H),5.30(t,J＝5.1Hz,1H),4.75(t,J＝8.4Hz,1H),4.34(dd,J＝11.9,4.3Hz,2H),4.19(dd,J＝11.9,5.9Hz,2H),3.00–2.58(m,6H),2.51–2.10(m,16H),1.94–0.99(m,92H),0.99–0.75(m,9H)。
实施例23：2-((4-((4-(1-(((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)甲酰氧基)乙氧基)-4-氧代丁基)二硫基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基二棕榈酸酯(23)的制备
步骤1：叔丁基(1-氯乙基)((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲e-3,17-二基)双(羧酸酯)(23a)的制备
将中间体g(4.45g，6.3mmol，1.0eq)、吡啶(1.0g，12.6mmol，2.0eq)溶解于DCM 20mL中。加入氯甲酸-1-氯乙酯(1.35g，9.5mmol，1.5eq)，室温搅拌4小时。反应液中加水15mL，有机相用饱和氯化钠10mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得化合物23a(5.38g，收率105％)，不经纯化，直接用于下一步。
步骤2：2-((4-((4-(1-(((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-((叔丁氧羰基)氧基)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)-4-氧代丁基)二硫基)丁酰基)氧基)丙烷-1,3-二基二棕榈酸酯(23b)的制备
在氮气氛下，于100℃，将化合物23a(0.500g，614μmol，1.00eq)、中间体d(533mg，676μmol，1.10eq)、TBAI(22.7mg，61.4μmol，0.100eq)、 K
2CO
3(254mg，1.84mmol，3.00eq)和甲苯(2.00mL)的溶液搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残余物通过薄层色谱法纯化(PE:EA＝2:1)，得化合物23b(180mg，114μmol，收率：18.7％)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.26-7.28(m,1H),6.92(dd,J＝2.0,6.4Hz,1H),6.87(d,J＝1.6Hz,1H),6.76(d,J＝5.2Hz,1H),5.25-5.27(m,1H),4.61-4.66(m,1H),4.31(d,J＝4.4,7.6Hz,2H),4.13-4.17(m,2H),2.91-2.93(m,1H),2.70-2.73(m,8H),2.51-2.60(m,1H),2.47-2.49(m,4H),2.30-2.34(m,5H),2.19-2.27(m,5H),2.03(s,2H),1.88-1.91(m,1H),1.56-1.61(m,6H),1.53-1.54(m,5H),1.52(m,9H),1.46-1.48(m,3H),1.39-1.45(m,7H),1.25-1.28(m,60H),0.90(brs,1H),0.88-0.87(m,6H),0.84(s,3H)。
步骤3：2-((4-((4-(1-(((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)甲酰氧基)乙氧基)-4-氧代丁基)二硫基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基二棕榈酸酯(23)的制备
于0℃，将化合物23b(180mg，114μmol，1.00eq)溶于DCM(5mL)中，然后加入TFA(393mg，3.45mmol，255μL，30.0eq)。升温至25℃，搅拌3小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7～8，用水(50mL)稀释，EA萃取(20mL×3)，水洗(20mL×2)，盐水洗(20mL×2)，无水Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，得化合物23(151mg，103μmol，产率：89.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.76-6.78(m,1H),6.63-6.65(m,1H),6.64(d,J＝2.8Hz,1H),611-6.57(m,1H),5.25-5.29(m,1H),4.61-4.67(m,1H),4.32(d,J＝4.0,7.6Hz,2H),4.13-4.17(m,2H),2.91-2.93(m,4H),2.74-2.76(m,5H),2.51-2.60(m,1H),2.47-2.49(m,4H),2.30-2.34(m,5H),2.19-2.27(m,5H),2.03-2.05(m,4H),1.88-1.91(m,1H),1.61-1.63(m,4H),1.55-1.56(m,4H),1.52-1.54(m,3H),1.33-1.38(m,7H),1.26-1.29(m,60H),0.98-1.01(m,1H),0.88-0.87(m,6H),0.84(s,3H)。
实施例24：1-(1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基)5-(1-(((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)羰基)氧基)乙基)3-甲基戊二酸酯(24)的制备
采用与实施例23类似的方法，将中间体d替换为等摩尔比的中间体a，制备 化合物24(200mg，最后步骤产率：87.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.76-6.81(m,1H),6.62-6.66(m,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),5.26-5.29(m,1H),4.61-4.66(m,1H),4.31(dd,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,2H),4.15(dd,J1＝11.6Hz,J2＝12.8Hz,2H),2.77-2.89(m,4H),2.74-2.76(m,1H),2.34-2.47(m,2H),2.28-2.34(m,7H),2.25-2.27(m,2H),2.16-2.20(m,2H),1.89-1.94(m,1H),1.73-1.78(m,3H),1.59-1.65(m,10H),1.53(dd,J1＝5.6Hz,J2＝5.2Hz,4H),1.39-1.47(m,7H),1.26-1.29(m,60H),1.05(dd,J1＝6.0Hz,J2＝6.4Hz,3H),0.87-0.90(m,6H),0.85(d,J＝0.8Hz,3H)。
实施例25：2-(2-(2-(1-(((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)羰基)氧基)乙氧基)-2-氧代乙氧基)乙酰基)丙-1,3-二基二棕榈酸酯(25)的制备
采用与实施例23类似的方法，将中间体d替换为等摩尔比的中间体h，制备化合物25(405mg，最后步骤产率：91.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.80(m,1H),6.66-6.62(m,1H),6.57-6.56(m,1H),5.36-5.31(m,1H),4.63(t,J＝8.0Hz,1H),4.38-4.31(m,2H),4.28-4.27(m,4H),4.18-4.13(m,2H),2.93-2.59(m,7H),2.34-2.15(m,12H),1.92(t,J＝8.0Hz,1H),1.80-1.55(m,21H),1.50-1.39(m,7H),1.28-1.26(m,49H),1.09-1.03(m,1H),0.90-0.87(m,6H),0.85(s,3H)。
实施例26：1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基(1-(((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)羰基)氧基)乙基)丙二酸酯(26)的制备
采用与实施例23类似的方法，将中间体d替换为等摩尔比的中间体k，制备化合物26(533mg，最后步骤产率：92.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.63-6.66(m,1H), 6.57-6.62(m,1H),6.07-6.37(m,1H),5.10-5.31(m,1H),4.63-4.67(m,1H),4.32-4.36(m,2H),4.18-4.22(m,2H),2.74-2.84(m,5H),2.65-2.70(m,1H),2.26-2.35(m,11H),1.80-1.87(m,1H),1.74-1.76(m,4H),1.62(s,12H),1.50-1.52(m,1H),1.39-1.44(m,7H),1.26-1.29(m,58H),0.99-1.03(m,1H),0.88(t,J＝7.2Hz,6H),0.86(d,J＝3.2Hz,3H)。
实施例27：1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基(1-(((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)羰基)氧基)乙基)琥珀酸酯(27)的制备
采用与实施例23类似的方法，将中间体d替换为等摩尔比的中间体l，制备化合物27(605g，最后步骤产率：88.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.76-6.78(m,1H),6.63-6.65(m,1H),6.56-6.57(m,1H),5.26-5.29(m,1H),4.63-4.65(m,1H),4.29-4.33(m,2H),4.16-4.18(m,2H),2.74-2.89(m,5H),2.67-2.69(m,4H),2.66-2.67(m,1H),2.34-2.66(m,6H),2.30-2.32(m,3H),1.61-1.63(m,1H),1.54-1.60(m,4H),1.53-1.54(m,14H),1.53(dd,J1＝5.6Hz,J2＝5.2Hz,3H),1.26-1.29(m,60H),0.87-0.90(m,7H),0.85(s,3H)。
实施例28：1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基(1-(((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)甲酰氧基)乙基)戊二酸酯(28)的制备
步骤1：1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基(1-(((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-((叔丁氧羰基)氧基)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)羰基)氧基)乙基)戊二酸酯(28a)的制备
向化合物23a(500mg，615μmol，1.00eq)、中间体c(420mg，615μmol，1.00eq)的甲苯(10.0mL)的溶液中加入Cs
2CO
3(601mg，1.84mmol，3.00eq)、TBAI(22.7mg，61.4μmol，0.100eq)，于100℃搅拌2小时。将反应液过滤，用EtOAc(20.0mL)稀释，依次用水洗(20.0mL×2)、盐水洗(20.0mL)，然后用无水Na
2SO
4干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过快速柱层析色谱法纯化(PE/EA＝100:1～2:1)，得化合物28a(500mg，342μmol，产率：55.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.28(s,1H),6.95-6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.89-6.88(m,1H),6.79-6.77(m,1H),5.30-5.27(m,1H),4.64(t,J＝8.0Hz,1H),4.35-4.30(m,2H),4.18-4.13(m,2H),2.96-2.64(m,6H),2.46-2.41(m,5H),2.33(t,J＝7.2Hz,6H),2.29-2.14(m,5H),2.00-1.94(m,3H),1.79-1.71(m,4H),1.68-1.50(m,9H),1.57(s,9H),1.53-1.49(m,3H),1.49-1.38(m,8H),1.29-1.27(m,54H),0.90(t,J＝7.2Hz,6H),0.85(m,3H)。
步骤2：1,3-双(棕榈酰氧基)丙-2-基(1-(((((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)甲酰氧基)乙基)戊二酸酯(28)的制备
于0℃，向化合物28a(500mg，34μmol，1.00eq)的DCM(5.00mL)溶液中加入TFA(976mg，8.56mmol，634μL，25.0eq)。升温至25℃搅拌2小时。于0℃，反应混合物用饱和碳酸氢钠调pH＝8，然后用EtAOC萃取(10.0mL×3)，有机相用盐水洗(20.0mL)，过滤并浓缩，得到化合物28(163.30mg，294μmol，产率：35.0％)，为黄色膏状物。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.77-6.75(m,1H),6.64-6.62(m,1H),6.57-6.56(m,1H),5.27-5.25(m,1H),4.63(t,J＝8.0Hz,1H),4.33-4.28(m,2H),4.16-411(m,2H),2.83-2.68(m,6H),2.44-2.39(m,4H),2.31(t,J＝7.2Hz,6H),2.27-2.14(m,5H),1.98-1.91(m,4H),1.77-1.71(m,4H),1.67-1.57(m,7H),1.53-1.49(m,3H),1.46-1.38(m,8H),1.28-1.25(m,56H),0.88(t,J＝7.2Hz,6H),0.85(m,3H)。
实施例29：2-((N-(2-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5- 五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-17-基)氧基)-2-氧代乙基)-N-甲基氨基乙酰基)氧基)丙-1,3-二基二棕榈酸酯(29)的制备
采用与实施例1类似的方法，将中间体d替换为等摩尔比的中间体i，制备化合物29(0.88g，产率：77.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)：δ7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.66-6.62(m,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),5.33-5.31(m,1H),4.76(t,J＝8.0Hz,1H),4.34(dd,J＝12.0,4.4Hz,2H),4.16(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),3.56(s,2H),3.51(s,2H),2.88-2.62(m,6H),2.55(s,3H),2.34-2.15(m,11H),1.85-1.82(m,1H),1.80-1.57(m,12H),1.54-1.38(m,8H),1.36-1.27(m,50H),1.26(s,6H),1.05-1.02(m,1H),0.89(t,J＝6.4Hz,6H),0.83(s,3H)。
实施例30：2-((N-(2-(((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基)氧基)-2-氧代乙基)-N-甲基甘氨酰基)氧基)丙-1,3-二基二棕榈酸酯(30)的制备
于25℃，将氟维司群(500mg，824μmol，1.00eq)、中间体i(1.32g，1.90mmol，2.30eq)、EDCI(474mg，2.47mmol，3.00eq)、DMAP(201mg，1.65mmol，2.00eq)和DCM(7mL)的溶液搅拌12小时。将反应液减压浓缩，残余物通过快速柱层析色谱法纯化(PE/EA＝1/0～3/1)，得化合物30(266.96mg，207μmol，产率：25.2％)，为无色油状物。
对于以上的化合物6，除采用与实施例4类似的方法制备外，还可以采用与实施例8、实施例10～实施例12、实施例30类似的方法制备；对于以上的化合物13～化合物17，除采用与实施例11类似的方法制备外，还可以采用与实施例 4、实施例8、实施例10、实施例12、实施例30类似的方法制备，具体过程不再赘述。
生物学试验
试验例1：本发明化合物的药代动力学研究
试验方法：雌性SD大鼠200～250g(SPF级别，购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司)，每个化合物3只，随机分组。待测化合物用6％二甲基乙酰胺、20％HS15、20％PEG200和54％的生理盐水，配成浓度为2mg/mL的溶液。本发明化合物的给药量为20mg/kg(mpk)，阳性对照化合物氟维司群的给药量为10mg/kg(mpk)。分别在给药后0.25、0.5、1、2、4、8和24h尾静脉采血。按标准的血药浓度检测方法检测。测试方法参考文献：杨毅等，大鼠血浆中奥莫替尼浓度的检测及其药动学特征，《中国临床药学杂志》，2018年第27卷第005期，321-324。
本发明化合物的药代动力学测试结果如下表1所示。
本发明化合物的生物利用度F％的计算公式如下：
F％＝AUC
cpd/AUC
氟维司群/10×MW
cpd/MW
氟维司群/2×100％＝AUC
cpd/7230×MW
cpd/606.32/2×100％＝AUC
cpd×MW
cpd/8767387.2×100％，
其中：AUC
cpd为待测试的本发明化合物释放出氟维司群的AUC，AUC
氟维司群为氟维司群静脉注射1mpk(IV 1mpk)对应的AUC，MW
cpd为待测试的本发明化合物的分子量，MW
氟维司群为氟维司群的分子量。
表1中，对于氟维司群口服给药(PO 10mpk)情形，由于给药量是本发明化合物的一半，因此其生物利用度F％为采用上述公式计算所得的2倍；以氟维司群静脉注射给药(IV 1mpk)情形的生物利用度为100％。
表1 发明化合物的药代动力学测试结果
注：以上药代动力学数据由平均血浆浓度-时间数据利用Phoenix WinNonlin 8.1(非房室模型)计算得出，NA表示通过该模型未测出。
结论：本发明化合物通过前药改造，获得比氟维司群更好的口服生物利用度。
Claims (25)
- 一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1和R 2相同或不同，且各自独立地选自氢及以下三种结构，其中R 1、R 2不同时为氢：·含有双杂原子或非杂原子的二酰基形式：其中，n 1为0至10的整数；n 2为0至10的整数；X 1和Y 1各自独立地选自-CH 2-、-S-、-O-或-Se-；R 3a为 其中R 4a和R 5a相同或不同，且各自独立地选自C 2-C 20的直链或支链烷基；·含有双杂原子或非杂原子的如下所示的酰基形式：其中，n 3为0至10的整数；n 4为0至10的整数；X 2和Y 2各自独立地选自-CH 2-、-S-、-O-或-Se-；R 3b为 其中R 4b和R 5b相同或不同，且各自独立地选自C 2-C 20的直链或支链烷基；R 6选自C 1-C 6烷基；·含有单杂原子或非杂原子的二酰基形式：其中，n 5为0至10的整数；n 6为0至10的整数；Z选自-CR aR b-、-NR c-、-O-、-S-，其中R a和R b各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，并且R a和R b 不同时为氢，R c选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R 3c为 其中R 4c和R 5c相同或不同，且各自独立地选自C 2-C 20的直链或支链烷基。
- 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R 1为氢；R 2选自：·含有双杂原子或非杂原子的二酰基形式：其中，n 1为0至10的整数；n 2为0至10的整数；X 1和Y 1各自独立地选自-CH 2-、-S-、-O-或-Se-；R 3a为 其中R 4a和R 5a相同或不同，且各自独立地选自C 2-C 20的直链或支链烷基；·含有双杂原子或非杂原子的如下所示的酰基形式：其中，n 3为0至10的整数；n 4为0至10的整数；X 2和Y 2各自独立地选自-CH 2-、-S-、-O-或-Se-；R 3b为 其中R 4b和R 5b相同或不同，且各自独立地选自C 2-C 20的直链或支链烷基；R 6选自C 1-C 6烷基；·含有单杂原子或非杂原子的二酰基形式：其中，n 5为0至10的整数；n 6为0至10的整数；Z选自-CR aR b-、-NR c-、-O-、-S-，其中R a和R b各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，并且R a和R b 不同时为氢，R c选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R 3c为 其中R 4c和R 5c相同或不同，且各自独立地选自C 2-C 20的直链或支链烷基。
- 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R 2为氢；R 1选自：·含有双杂原子或非杂原子的二酰基形式：其中，n 1为0至10的整数；n 2为0至10的整数；X 1和Y 1各自独立地选自-CH 2-、-S-、-O-或-Se-；R 3a为 其中R 4a和R 5a相同或不同，且各自独立地选自C 2-C 20的直链或支链烷基；·含有双杂原子或非杂原子的如下所示的酰基形式：其中，n 3为0至10的整数；n 4为0至10的整数；X 2和Y 2各自独立地选自-CH 2-、-S-、-O-或-Se-；R 3b为 其中R 4b和R 5b相同或不同，且各自独立地选自C 2-C 20的直链或支链烷基；R 6选自C 1-C 6烷基；·含有单杂原子或非杂原子的二酰基形式：其中，n 5为0至10的整数；n 6为0至10的整数；Z选自-CR aR b-、-NR c-、-O-、-S-，其中R a和R b各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，并且R a和R b 不同时为氢，R c选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R 3c为 其中R 4c和R 5c相同或不同，且各自独立地选自C 2-C 20的直链或支链烷基。
- 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(IIA)或通式(IIB)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n 1为0至10的整数；n 2为0至10的整数；X 1和Y 1各自独立地选自-CH 2-、-S-、-O-或-Se-；R 4a和R 5a相同或不同，且各自独立地选自C 2-C 20的直链或支链烷基。
- 根据权利要求4所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，-X 1-Y 1-选自-CH 2-CH 2-或-S-S-。
- 根据权利要求4或5所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n 1为1至10的整数，优选1至8的整数，更优选1至5的整数，更优选1或2，进一步优选1。
- 根据权利要求4至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n 2为1至10的整数，优选1至8的整数，更优选1至5的整数，更优选 1或2，进一步优选1。
- 根据权利要求4至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 4a和R 5a相同或不同，且各自独立地选自C 5-C 20的直链或支链烷基，优选C 10-C 20的直链或支链烷基，更优选C 15-C 20的直链或支链烷基，特别优选直链十五烷基。
- 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(IIIA)或通式(IIIB)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，n 3为0至10的整数；n 4为0至10的整数；X 2和Y 2各自独立地选自-CH 2-、-S-、-O-或-Se-；R 4b和R 5b相同或不同，且各自独立地选自C 2-C 20的直链或支链烷基；R 6选自C 1-C 6烷基。
- 根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，-X 2-Y 2-选自-CH 2-CH 2-或-S-S-。
- 根据权利要求9或10所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n 3为1至10的整数，优选1至8的整数，更优选1至5的整数。
- 根据权利要求9至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n 4为1至10的整数，优选1至8的整数，更优选1至5的整数。
- 根据权利要求9至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 6为甲基、乙基、丙基、丁基，优选甲基。
- 根据权利要求9至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 4b和R 5b相同或不同，且各自独立地选自C 5-C 20的直链或支链烷基，优选C 10-C 20的直链或支链烷基，更优选C 15-C 20的直链或支链烷基，特别优选直链十五烷基。
- 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(IVA)或通式(IVB)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，n 5为0至10的整数；n 6为0至10的整数；Z选自-CR aR b-、-NR c-、-O-、-S-，其中R a和R b各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，并且R a和R b不同时为氢，R c选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R 4c和R 5c相同或不同，且各自独立地选自C 2-C 20的直链或支链烷基。
- 根据权利要求15所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z选自-CR aR b-；R a为氢；R b为C 1-C 6烷基，优选甲基。
- 根据权利要求15所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z选自-NR c-、-S-或-O-；R c为氢或C 1-C 6烷基，优选甲基；Z优选自-S-或-O-，进一步优选-O-。
- 根据权利要求15至17中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n 5为1至10的整数，优选1至8的整数，更优选1至5的整数，更优选1或2，更优选1。
- 根据权利要求15至18中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n 6为1至10的整数，优选1至8的整数，更优选1至5的整数，更优选1或2，更优选1。
- 根据权利要求15至19中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 4c和R 5c相同或不同，且各自独立地选自C 5-C 20的直链或支链烷基，优选C 10-C 20的直链或支链烷基，更优选C 15-C 20的直链或支链烷基，特别优选直链十五烷基。
- 根据权利要求1至20中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
- 根据权利要求1至21中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：当R 1为氢时：式Ia的化合物与氟维司群在碱性条件下在缩合剂存在下发生反应得到通式(I)所示的化合物；所述碱性条件选自吡啶类化合物、三级胺类化合物，优选DIPEA、DMAP、N-甲基吗啉、三乙胺中的一种或两种以上；所述缩合剂选自酸酐、酰卤、酰氯化试剂、碳二亚胺类化合物、碳鎓盐、鏻鎓盐、有机磷类缩合剂，优选EDCI、DCC、HATU、T3P、氯化亚砜中的一种或两种以上；其中R 2如权利要求1所定义。
- 根据权利要求1至21中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：当R 2为氢时：式Ib的化合物与化合物g在碱性条件下在缩合剂的存在下发生反应得到式Ic的化合物；式Ic的化合物在酸性条件下脱除保护基，得到通式(I)所示的化合物；所述碱性条件选自吡啶类化合物、三级胺类化合物，优选DIPEA、DMAP、N-甲基吗啉、三乙胺中的一种或两种以上；所述缩合剂选自酸酐、酰卤、酰氯化试剂、碳二亚胺类化合物、碳鎓盐、鏻鎓盐、有机磷类缩合剂，优选EDCI、DCC、HATU、T3P、氯化亚砜中的一种或两种以上；所述酸性条件优选TFA；其中R x为羟基保护基，优选Boc基团或叔丁基二甲基硅烷基或三异丙基硅基或苄基；其中R 1如权利要求1所定义。
- 一种药物组合物，其含有根据权利要求1至21中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
- 根据权利要求1至21中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求24所述的药物组合物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途。
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