KR20030022760A - 신규한 푸시드산 유도체 - Google Patents
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Abstract
신규한 17,20-디하이드로푸시드산 유도체(Ia)는 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물, 특히 피부 또는 안구 감염을 치료하기 위한 국소 조성물에 사용된다.
화학식 Ia
Description
발명의 분야
본 발명은 신규 계열의 17,20-디하이드로푸시드산 유도체, 염, 용이하게 가수분해가능한 이의 에스테르, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 이들 화합물은 항균 활성을 나타내어서, 감염성 질환 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 피부 및 안구와 관련된 감염의 전신 치료 및 감염의 국소 치료시 둘다에 사용될 수 있다.
발명의 배경
푸시드산의 항균 특성은 익히 공지되어 있다. 또한, 구조 변화가 상기 활성의 상당한 손실 또는 전체 손실을 유발할 할 수 있다고 공지되어 있다[참조: Godtfredsen et al., J. Med. Chem., Vol. 9, p. 15-22, 1966]. 측쇄를 테트라사이클릭 환 시스템에 연결시키는 탄소원자 C-17 및 C-20 사이의 이중 결합이 모든 항균 활성에 필수적이라고 일반적으로 지금까지 용인되어 왔다. 푸시드산의 C-24 및 C-25 사이의 이중 결합이 단일 결합으로 감소되어 분자의 항균 활성에 약간 영향을 미치는 반면, 테트라하이드로푸시드산을 수득하는 C-17 및 C-20 사이의 이중 결합이 추가로 감소되어, 거의 완전히 활성을 손실시킨다. 테트라하이드로푸시드산 계열에서 두개의 에피머는 각각 17(R),20(S) 및 17(R),20(R) 배열을 갖는 푸시드산 또는 이의 이성체 루미-푸시드산의 촉매적 수소화에 의해 일찍이 제조되었다[참조: von Daehne et al., Adv. Appl. Microbiol., 25, p. 95-146, 1979; 본원에 참조로 인용됨].
발명의 요약
본 발명의 목적은 항미생물 활성을 갖는 푸시드산의 반합성 동족체를 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 시험관내에서 높은 항미생물 활성, 유리한 안정성 및 약동학적 특성을 나타내는, 시험관내에서 필수 배열 17(S),20(S)을 갖는 디하이드로- 및 테트라하이드로푸시드산 계열에 속하는 본 발명의 화합물을 사용하여 성취되어, 본 발명의 화합물은 사람 및 동물의 감염 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 Ia의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용이하게 가수분해가능한 이의 에스테르를 제공한다.
상기 화학식에서,
Q1, Q2및 Q3은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 -(CO)- 그룹; -(CHOH)- 그룹; -(CHOR)- 그룹; -(CHSH)- 그룹; -(NH)- 그룹; -(CHNH2)- 그룹; 또는 -(CHNHR)- 그룹(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4의 아실 라디칼을 나타낸다)을 나타내고, Q2및 Q3은 또한 독립적으로 -(CH2)- 그룹을 나타내고,
Y는 수소, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4의 아실 라디칼을 나타내고,
A는 산소 또는 황원자를 나타내고,
R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼, 탄소수 2 내지 4의 올레핀 그룹, (C1-C6)아실 그룹, (C3-C7)사이클로알킬카보닐 그룹 또는 벤조일 그룹을 나타내고, R1은 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 하이드록시, 알콕시 또는 아지도 그룹으로 임의로 치환된다.
본 발명의 화학식 Ia 및 후속적인 화학식에서, C-1 및 C-2 및/또는 C-24 및 C-25 사이의 점선은 당해 원자가 이중 결합 또는 단일 결합과 연결되어 있음을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는염 및 용이하게 가수분해가능한 이의 에스테르이다.
상기 화학식에서,
Q1및 Q2는 동일하거나 상이하고, 둘다 -(CHOH)- 그룹; -(CO)- 그룹; 또는 -(CHSH)- 그룹을 나타내고,
A는 산소 또는 황원자를 나타내고,
R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼, 탄소수 2 내지 4의 올레핀 그룹, (C1-C6)아실 그룹, (C1-C7)사이클로알킬카보닐 그룹 또는 벤조일 그룹을 나타내고, R1은 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 하이드록시, 알콕시 또는 아지도 그룹으로 임의로 치환된다.
바람직하게는, Q1및 Q2는 -(CO)- 및 -(CHOH)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은, Q1및 Q2둘다가그룹을 나타내거나, Q1또는 Q2중의 하나가 -(CO)-를 나타내고, A가 산소를 나타내고, R1이 아지도, 하이드록시, 및 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 그룹을 나타내거나, R1이 바람직하게는 불소 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐 원자로 둘다 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 아실 그룹 또는 벤조일 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물이다. R1은 바람직하게는 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-아지도에틸, 2-하이드록시에틸, 프로필, 이소프로필, 1,3-디플루오로-이소프로필, 아세틸, 프로피오닐, 클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R1은 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-아지도에틸, 이소프로필, 3급-부틸 및 아세틸로 이루어진 바람직한 그룹으로부터 선택된다. 또한, C-24 및 C-25 사이의 결합이 이중 결합인 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다.
하기한 방법에 의해 모두 제조될 수 있는 본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 염 및 용이하게 가수분해가능한 이의 에스테르의 예는 다음과 같다:
17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
17(S),20(S),24,25-테트라하이드로푸시드산,
11-데하이드로-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
3-데하이드로-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-프로피오닐옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-(3'-클로로프로피오닐옥시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-(2'-메틸프로피오닐옥시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-사이클로프로필카보닐옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-클로로아세톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-브로모아세톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-벤조일옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-(4'-플루오로벤조일옥시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-사이클로헥실카보닐옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-아크릴로일옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-이소프로필티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-에틸티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-(2',2',2'-트리플루오로에틸티오)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-3급-부틸티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-메톡시메틸티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
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16-데아세톡시-16β-벤조일티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-에톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
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16-데아세톡시-16β-(2'-아지도에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산,
16-데아세톡시-16β-(2'-하이드록시에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산.
C-17 및 C-20이 이중 결합으로 연결되어 있는 천연 푸마르산(1)과 대조적으로, 본원에 기재되어 있는 모든 화합물 및 화학식 I 및 화학식 Ia는 C-17 및 C-20 사이에 단일 결합을 갖는다. 당해 2개의 비대칭 탄소원자의 배열은 17(S) 및 20(S)이다. 상기 에피머는 C-17 및 C-20의 배열에서만 상이한 4개의 가능한 에피머중의 하나이고, 생물학적 시험은 상기 에피머가 잠재적인 활성을 나타내는 유일한 에피머임을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 상기와 같거나, 염 또는 용이하게 가수분해가능한 에스테르(이하, 정의한 바와 같음) 형태로 사용될 수 있다. 상기 화합물의 염은 특히 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염 뿐만 아니라, 은 염, 및 암모니아와 같은 염기를 갖는 염 또는 저급 알킬아민과 같은 적합한 비독성 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 하이드록시-저급 알킬아민, 예를 들면, 2-하이드록시에틸아민, 비스-(2-하이드록시에틸)-아민, 사이클로알킬아민, 예를 들면, 디사이클로헥실아민, 또는 벤질아민, 예를 들면, N,N'-디벤질에틸렌디아민 및 디벤질아민과 같은 약제학적으로 허용되는 염이다. 당해 화합물의 은 염은 특히 국소 치료에 특히 유용하다.
"용이하게 가수분해가능한 에스테르"라는 표현은 본원에서 알카노일옥시알킬, 아르알카노일옥시알킬, 아로일옥시알킬, 예를 들면, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 벤조일옥시메틸 에스테르 및 상응하는 1'-옥시에틸 유도체 또는 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르, 예를 들면, 메톡시카보닐옥시메틸 에스테르 및 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르 및 상응하는 1'-옥시에틸 유도체 또는 락토닐 에스테르, 예를 들면 프탈리딜 에스테르, 또는 디알킬아미노알킬 에스테르, 예를 들면 디에틸아미노에틸 에스테르를 나타내는데 사용된다. "용이하게 가수분해가능한 에스테르"라는 표현은 생체내에서 본 발명의 화합물의 가수분해가능한 에스테르를 포함한다. 상기 에스테르는 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있으며, 본원에 참조로 인용된 영국 특허 제1 490 852호의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
명세서에 사용한 바와 같이, 달리 상술하지 않는 한, 다음 용어들은, 예를 들면, IUPAC 추천 1994 http://www.chem.qmw.ac.uk/iupac/class/에 나타낸 바와 같은 의미를 갖는다.
"알킬"은 탄소원자에서 수소원자를 제거함으로써 알칸으로부터 유도된 모든 1가 그룹을 나타내고, 정상 알킬(n-알킬)의 하위부류, 및 1급, 2급 및 3급 알킬 그룹을 각각 포함하고, 다수의 한정된 탄소원자를 가지며, 예를 들면, (C1-C4)알킬, (C1-C3)알킬, (C1-C2)알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 포함한다. 알칸은 화학식 CnH2n+2(여기서, n은 정수를 나타낸다)를 갖는 비환식 측쇄 또는 비측쇄 탄화수소를 나타내며, 따라서 전부 수소원자와 포화 탄소원자로만 이루어진다.
"올레핀 그룹"은 적합하게는 E 또는 Z 입체화학중의 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 상기한 다수의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 비환식 탄화수소를 나타낸다. 상기 용어에는, 예를 들면, (C2-C4)올레핀 그룹, 바람직하게는 (C2-C4)알케닐; (C2-C3)올레핀 그룹, 바람직하게는 (C2-C3)알케닐; 비닐; 알릴; 1-부테닐; 2-부테닐 및 2-메틸-2-프로페닐이 포함된다. 또한, "올레핀 그룹"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 알키닐 잔기를 나타낸다. 상기 용어에는, 예를 들면, 크로틸 및 프로파르길이 포함된다. 본원에서 알케닐로 불리는 하나의 탄소-탄소 이중 결합만을 갖는 올레핀 그룹이 바람직하다.
"아릴"은 환 탄소원자에서 수소원자를 제거함으로써 일환식 및 다환식 방향족 탄화수소(예: o-톨릴, 페닐 및 나프틸)로부터 유도된 그룹을 나타낸다. 아릴 그룹에서 탄소원자의 수는 통상 6 내지 10이다.
"아실"은 대체로 화학식 R-CO-(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같이 알킬이다)의 라디칼, 예를 들면, (C1-C6)아실을 나타낸다.
"알콕시"는 대체로 화학식 -OR(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같이 알킬이다), 예를 들면 (C1-C5)알콕시, (C1-C3)알콕시, 메톡시, n-프로폭시, t-부톡시 등을 나타낸다.
"할로겐"은 동일하거나 상이한 불소, 염소, 브로모 및 요오드를 의미하며, 본 발명의 화합물에 보다 유용하다.
"알카노일"은 대체로 화학식 -R-CO-(여기서 R은 위에서 정의한 바와 같은 알킬이다), 예를 들면, (C1-C8)알카노일, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐 및 부티릴을 나타낸다. "아르알카노일"은 대체로 화학식 -R(CH2)n-CO-(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같은 아릴이고, n은 정수이며, 바람직하게는 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다)의 라디칼을 나타내다. "아로일"은 대체로 R-CO-(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같은 아릴 그룹이다)를 나타낸다.
"알카노일옥시알킬" 또는 "아로일옥시알킬"은 대체로 화학식 -CH2-O-CO-R[여기서, R은 (C1-C6)알킬 그룹 또는 (C6-C8)아릴 그룹을 나타낸다]의 라디칼을 나타낸다. 아릴 및 알킬은 위에서 정의한 바와 같다.
"알콕시카보닐-" 및 "아릴옥시카보닐-"은 그룹 -CO-OR을 나타내거나 "아실옥시-"는 그룹 R-CO-O-(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같은 알킬 또는 아릴이다)을 나타낸다.
비대칭 탄소원자의 존재로 인해, 본 발명에 따른 화합물에 다수의 키랄 중심이 존재한다. 다수의 비대칭 탄소원자의 존재는 각각의 키랄 중심에서 R 또는 S 배열을 갖는 다수의 입체이성체를 유발시킨다. 당해 명세서에서 화학식 I 및 화학식 Ia 및 (달리 언급하지 않은) 모든 기타 제형은 배열을 명백히 나타낸 것을 제외하고는, 순수한 형태로 그리고 혼합물(예: 입체이성체 혼합물)로서 모든 상기한 입체이성체를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서, 바람직한 입체화학은 일반적으로 다음과 같다: Q1및 Q2이그룹을 나타내는 경우, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 C-3 및 C-11의 배열은 각각 3α 및 11α이다. A 그룹을 포함하는 C-16 원자는 이후 16β로 나타낸 (S)-배열을 갖는다. 본 발명의 화학식에서, 간단한 선은 도면의 평면에서 대체로 결합을 도시한 것이고, 평면 위 원자로의 결합은 쐐기꼴의 좁은 말단에서 도면의 평면에서 원자로부터 나타나는 고딕의 쐐기꼴로 나타내고, 평면 아래의 원자로의 결합은 점선(쐐기꼴)을 사용하여 나타낸다. 평면 아래 치환체는 β로서 기재되어 있으며 고딕의 쐐기꼴로 나타내고, 평면 아래 치환체는 α로서 기재되어 있으며 점선(쐐기꼴)을 사용한 선으로 나타낸다.
생물학적 활성
시험관내 연구로 스타피로코쿠스(staphylococcus), 스트렙토코쿠스(streptococcus), 코리네박테리움(corynebacterium) 및 미코박테리움(mycobacterium)을 포함하여 몇몇 세균에 대해 본 발명의 화합물의 고효능이 입증되었다. 생물학적 시험은 다수의 세균에 대해 2개의 언급한 화합물의 MIC 값을 나타내는 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 푸시드산(1)의 항균활성에 비해 17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(10)(화합물 101)의 필적할만한 항균활성을 나타내었다. 생물학적 시험은 브로스를 함유하는 액체 배지를 사용하여 미량역가 플레이트에서 수행한다.
또한, 본 발명의 기타 화합물은 몇몇 세균에 대해 높은 시험관내 활성을 나타낸다. 푸시드산에 비해 이들 화합물중의 몇몇의 항균 활성은 본 발명의 화합물에 대한 MIC 값을 나타내는 표 2에 나타낸다. 사용 방법은 항생력을 시험하기 위한 문헌[참조: European Pharmacopoeia 3rd Ed. (1997)]에 의해 추천된다. 동일 용적의 시험 용액을 한천내 공동에 첨가하는 한천내 확산법이 있다. 억제 영역은사용한 푸시드산 동족체의 농도의 함수이다. 대조용 물질로서 푸시드산(1)을 사용하여 모두 분석한다. 표 2의 결과는 사용한 상이한 시험법으로 인해 표 1의 결과와는 상이하다.
| 균주 | MIC 값[90% 억제률에 요구되는 농도(㎍/mL) | ||||||
| 푸시드산(1) | 101 | 102 | 105 | 113 | 123 | 128 | |
| 에스.아우레우스ATCC6538P | 0.013 | 0.002 | 0.016 | 0.22 | 16 | 0.02 | 0.26 |
| 에스.아우레우스*레오 이드.(Leo id.) CJ232 | 0.012 | 0.003 | 0.12 | 0.24 | 16 | 0.005 | ＞64 |
| 에스.아우레우스**레오 이드.CJ234(R) | 0.01 | 0.001 | 0.009 | 0.063 | 16 | 0.007 | ＞64 |
| 에스.아우레우스ATCC2977 | 0.01 | 0.001 | 0.02 | 0.19 | 16 | 0.02 | 0.19 |
| 스트렙토코쿠스 에피더미스ATCC12228 | 0.01 | 0.001 | 0.015 | 0.08 | ＞64 | 0.5 | 0.5 |
| 스트렙토코쿠스 파에칼리스ATCC10541 | 4.9 | 3.7 | MIC＞64 | ＞64 | ＞64 | 16 | 16 |
| 스트렙토코쿠스 파에시움***레오 이드. E119(P) | 2.7 | 1.2 | 3.9 | 3.9 | ＞64 | 16 | 16 |
| 스트렙토코쿠스 sp. Gr.B레오 이드. EF6 | 4.9 | 3.5 | 3.4 | ＞64 | 4 | 16 | 16 |
| * MRSA, **MRSA 및 리팜피신 내성, ***페니실린 내성. |
또한, 본 발명의 화합물은 푸시드산과 같은 17,20 이중 결합을 함유하는 상응하는 화합물에 필적하는 몇몇 이점을 갖는다:
- 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 아마도 포화된 17,20 결합의 저산도 및 카복실산과 탄소-탄소 이중결합과의 공액화의 부재로 인해 화학적으로 보다 안정하다.
- 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 일광에 노출되면 덜 용이하게 분해된다.
- 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 용액내에서 보다 안정하다: 화학식 10의 화합물 용액은 0℃에서 1개월 동안 저장된 에탄올에서 초기 활성의 80%를 초과하는 반면, 푸시드산의 상응하는 용액은 초기 활성의 약 70% 정도만이 유지된다.
- 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 보다 친유성이고, 따라서, 국소 제형에 보다 안정하다.
- 화학식 I의 화합물의 반합성은 의약용으로 적합하지 않은 비교적 조악한 푸시드산 원료로부터 제조할 수 있다.
다음 표준 약어는 본원을 통해 사용된다:
AcOH = 아세트산,
Ac2O = 아세트산 무수물,
Ac = 아세틸,
Bu = n-부틸,
tBu, tBu = 3급-부틸,
Et = 에틸,
에테르 = 디에틸 에테르,
Me = 메틸,
MOM = 메톡시메틸,
MOMO = 메톡시메틸-O,
Ph = 페닐,
TBAF = 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드,
TBS = 3급-부틸 디메틸실릴,
TBSCl = 3급-부틸 디메틸실릴 클로라이드,
THF = 테트라하이드로푸란,
TLC = 박층 크로마토그래피 및
TMS = 트리메틸실릴.
본 발명의 화합물의 제조방법
17S,20S-디하이드로푸시드산(10)은 하기 반응식 1에 개략화한 순서에 의해 자연적으로 발생하는 푸시드산으로부터 개시하여 제조할 수 있다: 푸시드산(1)은 우선 탈아세틸화시킨 다음, 산화시킴으로써 락톤(2)으로 전환시킨다. 락톤(2)에서 C-17 및 C-20 사이의 이중 결합은 락톤(3)을 수득하는 분자의 α-면으로부터 시스 공격을 하는 수성 메탄올에서 NaBH4를 사용하여 감소된다. C-20에서의 전환은 28% 수성 수산화나트륨의 존재하에 락톤(3)을 가열함으로써 정량적으로 수득한다. 이 후, 락톤(4)의 C-3 및 C-11에서의 하이드록시 그룹은 메톡시메틸(MOM) 에테르로서 보호된다. LiAlH4를 사용하여 보호된 락톤(5)을 환원시켜, 디페닐메틸실릴 그룹을 갖는 C-21에서 1차 하이드록시 그룹에서 우선 선택적으로 보호한 다음, C-16에서 하이드록시 그룹을 아세틸화시킴으로써 디올(6)을 수득한다. 아세트산으로 완충된 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBA+F-)를 사용하여 화합물(7)을 탈실릴화시킨 후에, 화합물(8)중의 유리 하이드록시 그룹을 우선 데스-마르틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)에 의해 알데하이드로 산화시키고, 염화나트륨을 사용하여 카복실산(9)으로 추가로 산화시킬 수 있다. 화합물(10)은 무수 디클로로메탄에서 트리메틸실릴 브로마이드(TMSBr)로 처리함으로써 카복실산(1)의 MOM 그룹을 분할시킴으로써 최종 단계에서 수득한다.
화학식 10의 화합물은 본 발명의 화합물(화합물 101)이고, 또한 이후에 기재된 화학식 I에 상응하는 동족체에 대한 일반적인 개시 화합물이다.
a) EtOH중의 수성 NaOH, 환류, AcOH; b) MeOH중의 수성 NaBH4, AcOH; c) EtOH중의 수성 NaOH(28%), 환류; d) 디이소프로필에틸아민, MOMCl, CH2Cl2, 환류; e) LiAlH4, THF, 환류; f) (i) Ph2MeSiCl, Et3N, CH2Cl2, O℃; (ii) Ac2O/피리딘; g) TBA+F-, AcOH, THF, 환류; h) (i) 데스-마르틴 페리오디난, CH2Cl2/피리딘; (ii) NaClO2, 3급-BuOH; i) TMSBr, CH2Cl2.
화합물 101은 보호되지 않은 11-하이드록시 그룹이 잔류하는 화합물 4에서 3-하이드록시 작용기를 차폐하기 위한 TBS 보호 그룹을 사용하여 선택적으로 제조할 수 있다. 이어서, TBS 보호된 화합물 11(반응식 2)을 반응식 1에 나타낸 방식과 상응하는 방식으로 반응시킨다. TBS 그룹의 최종 분리는 화합물 16을 희석한 불화수소산으로 처리하여, 화학식 10(화합물 101)의 화합물을 수득함으로써 성취된다.
a) 이미다졸, TBSCl, CH2Cl2; b) LiAlH4, THF, 환류; c) Ph2MeSiCl, Et3N, CH2Cl2, 0℃; d) Ac2O/피리딘; e) TBA+F-, AcOH, THF, 환류; f) (i) 데스-마르틴 페리오디난, CH2Cl2/피리딘; (ii) NaClO2, 3급-BuOH; g) 수성 HF, 아세토니트릴/THF.
화학식 I의 화합물은 하기한 바와 같이 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 16-브로모 화합물로 전환시키는 제1 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식에서,
화학식 Q1' 및 Q2'는 -(CO)- 그룹,그룹 또는그룹(여기서, R3은 알카노일, 아르알카노일, 알카노일옥시알킬 또는 아로일, 또는 알킬, 옥시알킬, 아릴 또는 옥시아릴 그룹으로 치환된 삼치환된 실릴 라디칼과 같은 통상의 보호 그룹을 나타낸다)을 나타내고, R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼(예: 메틸, 에틸 또는 3급-부틸), 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 라디칼(예: 벤질, 니트로벤질 또는 알카노일메틸), 아로일메틸 라디칼(예: 아세토닐 또는 펜아실), 알카노일옥시알킬 또는 아로일옥시알킬 라디칼(예: 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 벤조일옥시메틸), 알콕시메틸 라디칼 또는 시아노메틸 라디칼, 알킬,알케닐, 옥시알킬, 옥시알케닐, 아릴 또는 옥시아릴 그룹으로 치환된 실릴 라디칼(예: 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디페닐메틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴 또는 3급-부톡시디페닐실릴)이고; C-24 및 C-25 사이의 점선의 의미는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 II의 화합물을 불활성 용매(예: 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드)에서 실온 이하에서 테트라브로모메탄/트리페닐포스핀 또는 N,N-디메틸포름이미데이트 브로마이드와 반응시킴으로써 전환시킨다[참조: von Daehne, W. and Rasmussen, P., 1975, 영국 특허 제1 523 803호].
화학식 II의 화합물은 문헌[참조: 영국 특허 제1 490 852호, 영국 특허 제1 523 803호]으로부터 공지되어 있는 방법 또는 유사한 방법으로 반응식 1의 화합물로부터 개시하여 제조한다. 화학식 III의 출발 화합물은, 예를 들면, 반응식 3에 개략화된 바와 같이, 화학식 10의 화합물 또는 보다 편리하게는 화학식 9의 화합물로부터 제조할 수 있다.
a) N,N-디메틸포름아미드-비스-3급-부틸 아세테이트, 벤젠, 환류; b) 2N 수성 NaOH, EtOH; 환류 c) CBr4, PPh3, CH2Cl2.
다음 단계에서, 화학식 III의 중간체를 화학식 IV의 화합물과 반응시켜, C-16에서의 배열이 전환된 화학식 V의 화합물을 형성한다.
상기 화학식에서,
화학식 Q1', Q2', A, R1, R2및 C-24 및 C-25 사이의 점선의 의미는 위에서 정의한 바와 같다.
전환은 문헌[참조: von Daehne, W. and Rasmussen, P., 1975, 영국 특허 제1 523 803호]에 공지되어 있는 공정에 따라 수행된다. 화학식 V에서의 A가 산소를 나타내고, R1이 아실과 상이한 경우, 화학식 IV의 반응 화합물은 용매로서 사용되는 것이 바람직하고, 반응은 은 또는 수은 염(예: 탄산은, 삼불화아세트산은 또는 아세트산은), 또는 염기(예: 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 나트륨(C1-C5)알콜레이트, 바람직하게는 나트륨 메탄올레이트 또는 나트륨 에탄올레이트)의 존재하에 실온 또는 약간의 승온하에 수행된다. 화학식 V에서의 A가 황을 나타내고, R1이 아실과 상이한 경우, 반응은 염기(예: 수산화칼륨 또는 수산화나트륨)의 존재하에 불활성 유기 용매, 바람직하게는 에탄올 또는 디메틸포름아미드에서 실온 또는 약간의 승온에서 수행된다.
화학식 V에서의 A가 산소를 나타내고, R1이 아실을 나타내는 경우, 반응은 불활성 용매(예: 벤젠)에서 실온 또는 약간의 승온하에 화학식 IV의 화합물의 상응하는 은 염을 사용하여 수행된다. 화학식 V에서의 A가 황을 나타내고, R1이 아실을 나타내는 경우, 화학식 IV의 반응 화합물은 바람직하게는 이들의 칼륨 또는 나트륨 염으로서 사용되고, 반응은 불활성 용매(예: 디메틸포름아미드)에서 실온하에 수행된다.
화학식 V의 화합물(여기서, A는 산소를 나타내고, R1은 (C1-C6)아실 그룹 또는 벤조일 그룹을 나타낸다)은 화학식 IV의 카복실산의 반응성 유도체(예: 산 클로라이드 또는 산 무수물)과 반응시켜 화학식 II의 화합물로부터 제조할 수 있다. 반응은 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재하에 불활성 용매(예: 디메틸포름아미드 또는 피리딘)에서 실온 또는 실온 이하에서 수행된다.
최종 단계에서, 화학식 V의 화합물은 Q1', Q2', R1및 R2의 성질에 따라 수성 메탄올 또는 에탄올에서 염기(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 또는 수성 테트라하이드로푸란에서 산(예: 염산 또는 p-톨루엔설폰산)의 존재하에 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Q1' 및 Q2'가그룹 또는 -(CO)-를 나타내고, R2는 용이하게 가수분해가능한 에스테르 라디칼을 나타내는 화학식 V의 화합물은 추가로 전환시킬 필요없이 본 발명의 화합물이다.
화학식 V의 화합물(Q'1및/또는 Q'2는그룹 또는 -(CO)-을 나타내고, R3은 알카노일, 알콕시알킬, 아르알카노일 또는 아로일 라디칼이다)은 산(예: 염산, 아세트산 및 p-톨루엔설폰산)의 존재하에 수성 에탄올, 에탄올 또는 THF 속에서 가수분해시키거나 루이스산(예: 트리메틸실릴 브로마이드)의 존재하에 무수 비양성자성 유기 용매(예: 디클로로메탄) 속에서 가수분해시킴으로써 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다. R3이 알콕시 또는 아릴옥시 라디칼을 나타내는 경우, 화학식 V의 화합물은 염기(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)의 존재하에 수성 메탄올 또는 에탄올 속에서 가수분해시킴으로써 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 V의 화합물(여기서, Q1' 및 Q2'는각각그룹 또는 -(CO)-를 나타내고, R2는 치환되지 않거나 치환된 벤질 라디칼, 시아노메틸, 알카노일메틸 또는 아로일메틸을 나타낸다)은 환원시킴으로써 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수도 있다. R2가 벤질 또는 시아노메틸 라디칼을 나타내는 경우, 촉매 수소화가 바람직한 반면, R2가 아세토닐, 펜아실 또는 트리클로로에틸 라디칼을 나타내는 경우, 아세트산에서 아연을 사용하여 환원시킬 수 있다. R2가 치환된 실릴 라디칼인 경우, 희석산(예: 염산, 아세트산 또는 톨루엔설폰산) 또는 불소 분해법(예: 아세토니트릴중의 불화수소 또는 THF중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드)을 사용하여 산 가수분해시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물(여기서, A는 산소를 나타낸다)은 화학식 VI의 화합물을 하기한 바와 같이 화학식 VII의 16-아실옥시 또는 16-O-알킬 화합물로 전환시키는제1 단계를 포함하는 방법에 의해 선택적으로 제조될 수 있다:
상기 반응식에서,
Q1', Q2', R1및 C-24 및 C-25 사이의 점선의 의미는 위에서 정의한 바와 같고, R4는 통상의 보호 그룹(예: 알카노일, 아르알카노일, 알카노일옥시알킬 또는 아로일, 또는 알킬, 옥시알킬, 아릴 또는 옥시아릴 그룹으로 치환된 삼치환된 실릴 라디칼)을 나타낸다.
R4는 바람직하게는 실릴 보호 그룹(예: 디페닐메틸실릴 또는 3급-부톡시디페닐실릴) 또는 아실 보호 그룹(예: 아세틸 또는 피발로일)이다.
화학식 VII의 화합물(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다)에 있어서, 화학식 VI의 화합물을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 일반적인 에테르 제조방법에 따라 알킬할라이드 또는 알킬트리플레이트와 반응시킴으로써 전환시킨다. 화학식 VII의 화합물(여기서, R1은 아실 그룹을 나타낸다)에 있어서, 화학식 VI의 화합물을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 일반적인 아실화 방법에 따라 약염기의 존재하에 아실클로라이드 또는 상응하는 산 무수물과 반응시킴으로써 전환시킨다. 화학식 VII의 화합물은, 우선 공지된 방법을 사용하여 R4보호 그룹을 제거한 다음, 반응식 2에 기재되어 있는 바와 같은 동일한 반응 단계(f) 및 (g) 또는 관련 방법에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물(여기서, Q1및/또는 Q2는 -(CO)-를 나타낸다)은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 산화 방법에 의해 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, Q1및 Q2둘다는그룹을 나타낸다)로부터 제조될 수도 있다.
본 발명은 추가로 C-20이 진한 수산화나트륨의 존재하에 본원의 화학식 3의 락톤을 가열시킴으로써 정량적으로 전환되는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물의 용이하게 가수분해가능한 에스테르는 문헌에 기재되어 있는 방법에 의해 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
C-24 및 C-25가 단일 결합으로 연결되어 있는 본 발명의 화합물은 환원, 예를 들면, 촉매(예: 팔라듐 또는 백금)를 사용하여 촉매 수소화시킴으로써 상응하는 불포화 동족체로부터 제조할 수 있다. 헬볼산 및 세팔로스포린 P1과 같은 화합물은 화학식 Ia의 또다른 화합물 제조에 출발 물질로서 사용될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 문헌[참조: 영국 특허 제1 490 852호, 영국 특허 제1 523 803호]으로부터 공지되어 있는 방법 또는 유사한 방법에 의해 반응식 1에서의 화합물로부터 개시하여 제조할 수 있다. 화학식 III의 개시 화합물은, 예를 들면,화학식 10의 화합물 또는 보다 편리하게는 반응식 3에 개략화되어 있는 화학식 9의 화합물로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 사람 및 가축 치료에 있어 감염 질환 치료시 유용한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 고려하여, 본 발명의 조성물은 허용되는 염 및 허용되는 약제학적 담체 및/또는 희석액과 함께 이의 용이하게 가수분해가능한 에스테르를 포함하여, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물(이후, 활성 성분으로서 언급됨)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 구성원을 활성 성분으로서 함유한다.
당해 조성물에서, 치료학적 활성 물질 대 담체 물질의 비는 0.5 내지 95중량%로 가변적일 수 있다. 조성물은 다양한 약제학적 형태(예: 과립제, 정제, 환제, 당제, 좌제, 캡슐제, 서방성 정제, 현탁액 또는 주사제)로 후처리할 수 있으며, 병, 튜브 또는 유사한 용기에 충전시킬 수 있다. 약제학적 유기 또는 무기, 고체 또는 액체 담체 및/또는 경구, 소장, 비경구 또는 국소 투여에 적합한 희석액은 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다: 물, 젤라틴, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 오일, 동물성 오일, 지방, 벤질 알콜, 검(gum), 폴리알킬렌 글리콜, 석유 젤리, 코코아 버터, 라놀린 및 기타 유화제, 삼투압을 변화시키기 위한 염 또는 조성물의 적합한 pH-값을 보장하기 위한 완충액을 보조제로서 사용할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 감염 질환의 치료시 기타 적합한 항생제, 특히 활성을 향상시키고/시키거나 내성의 발생을 방지할 수 있는 항생제와 같은 본 발명의 화합물과 함께 적합하게 투여될 수 있는 기타 약제학적으로 활성인 성분을 함유할 수 있다. 상기 항생제에는 페니실린, 세파로스포린, 테트라사이클린, 리파마이신, 에리트로마이신, 린코마이신, 클린다마이신 및 플루오로퀴놀론이 포함된다. 유리하게는 본 발명의 화합물, 특히 국소 제제와 배합할 수 있는 기타 화합물에는, 예를 들면, 하이드로코르티손 또는 트리암시놀론과 같은 코르티코스테로이드가 포함된다. 또는, 상기한 기타 치료학적으로 활성인 화합물(들)은 본 발명의 조성물과 함께 (동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다.
과립제, 정제, 캡슐제, 당제에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 활성 물질 25 내지 98%를 대체로 함유하고, 경구 현탁액에 있어, 상응하는 양은 대체로 활성 성분 2 내지 20%이다.
상기 화합물이 약제학적으로 허용되는 비독성 염기를 갖는 염의 형태로 투여되는 경우, 바람직한 염은 특정 및 적합한 흡수율을 수득하기 위해, 예를 들면, 용이하게 수용성이거나 약간 수용성이다.
상기에 나타낸 바와 같이, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물, 및 이들의 염은 현탁액, 연고 및 크림을 포함하여 약제학적 투여 형태로 후처리할 수 있다: 경구 치료용 약제학적 제형은 활성 성분의 현탁액 형태 또는 부족하게는 수용성의 약제학적으로 허용되는 염 형태일 수 있으며, 당해 제형은 비히클 1mL당 20 내지 100mg을 함유한다. 국소 치료용 약제학적 제형은 제형의 0.5 내지 50%의 양으로 활성 성분을 함유하는 연고 또는 크림 형태일 수 있다. 국소 제형이 선호되는데, 그 이유는 광에 대한 안정성 및 본 발명의 화합물의 상대적 친유성 때문이다.
본 발명의 또다른 목적은, 목적하는 활성이 부작용의 동시 유발 없이 투여될 수 있는, 본 발명의 화합물의 투여량을 선택하는 것이다. 사람 전신 치료에서, 화합물 및 이의 염은 화학식 I의 화합물로서 계산하여 50mg 초과, 1000mg 이하, 바람직하게는 200 내지 750mg을 함유하는 용량 단위로 간편하게 (어른에게) 투여된다.
"용량 단위"라는 용어는 하나, 즉 환자에게 투여될 수 있고 활성 물질 또는 고체 또는 액체 약제학적 희석액 또는 담체를 갖는 이의 혼합물을 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 투여량으로서, 용이하게 취급하고 포장할 수 있는 단일 투여량을 의미한다.
용량 단위 형태에서, 상기 화합물은 적합한 간격으로 1일 1회 이상 투여할 수 있으나, 항상 환자의 상태 및 담당 의사의 처방전에 따른다.
따라서, 전신 치료에서, 1일 투여량은 활성 성분 0.5 내지 3g의 양이 바람직할 것이다.
국소 사용과 관련하여 "사용 단위"라는 용어는 하나, 즉 당해 활성 성분을 0.1 내지 10mg, 바람직하게는 0.2 내지 1mg의 감염 영역의 1cm2당 적용시 환자에게 국소적으로 투여될 수 있는 단일 투여량을 의미한다.
조성물이 주입될 경우, 밀봉된 앰플, 바이알 또는 유사한 용기는 활성 성분의 비경구적으로 허용되는 수성 또는 유성 주사액 또는 분산액을 용량 단위로서 함유할 수 있다.
비경구 제형은, 특히 치료에 대해 신속한 반응이 바람직한 상태를 치료하는데 유용하다. 감염 질환을 앓고 있는 환자를 지속적으로 치료하는 경우, 정제 또는 캡슐제는 약제가 경구로 제공되는 경우, 특히 서방성 정제 형태일 경우, 효과가 연장되기 때문에 약제학적 제형의 적합한 형태일 수 있다.
감염성 질환 치료시, 상기 정제는 유리하게는 상기한 바와 같은 기타 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 감염성 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 당해 방법은 환자에게 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 1 내지 3회 투여량으로 1일 0.03 내지 0.7g/kg(체중), 바람직하게는 0.5 내지 3g/kg 또는 상기한 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 염의 동일량을 투여함을 포함한다. 바람직하게는, 활성 성분은 상기한 바와 같은 용량 단위 형태로 제공된다.
본 발명은 다음의 비제한적인 제조방법 및 실시예에 추가로 기술될 것이다.
제조방법 및 실시예
일반원칙
모든 융점은 정정되지 않은 것이다.13C 핵자기공명(NMR) 스펙트럼(75.6 MHz)에 있어서, 달리 언급하지 않는 한, 내부 테트라메틸실란(δ=0.00) 또는 듀테리오클로로포름(13C NMR에 대해 δ=76.81)에 상대적인 듀테리오클로로포름 용액에 대한 화학적 이동값(δ)(ppm)을 인용한다. 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 저비등 석유 에테르를 사용하여 수행한다. 무수 용매는 4Å 분자체상에서 분석용 등급 용매를 저장함으로써 제조한다.
제조방법
제조방법 1: 16-데아세틸-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 락톤(4)
락톤 3(20.2g, 44mmol)을 에탄올 100ml에 용해시키고, 28% 수산화나트륨(100ml) 수용액을 첨가한다. 생성된 황색 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물이 실온에 도달하면, 혼합물을 진한 아세트산을 사용하여 pH를 4로 산화시켜 거의 무색인 용액을 수득한다. 물(약 100ml)을 무색 결정이 침전할때까지 계속 교반하면서 서서히 첨가한다. 실온에서 밤새 계속해서 교반하고, 결정은 수득한 16-데아세틸-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 락톤(4) 20.0g을 여과함으로써 수거한다. 메탄올-물로부터 재결정화하여, 융점이 167-169℃인 18.5g을 수득한다.
13C NMR (CDCl3):181.0, 132.9, 122.9, 84.2, 71.4, 68.7, 49.7, 48.7, 46.8, 42.4, 41.4, 40.0, 38.8, 37.4, 36.6, 36.1, 33.9, 33.0, 32.9, 30.4, 30.0, 25.7, 25.7, 23.8, 22.6, 21.0, 17.8, 17.5, 16.0.
제조방법 2: 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세틸-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 락톤(5)
락톤(4)(34.4g, 75mmol)을 아르곤하에 콘덴서를 갖춘 오븐에서 건조된 2구 환저 플라스크에서 무수 디클로로메탄(350ml)에서 용해시킨다. N,N-디이소프로필에틸아민(52.3ml, 300mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 후에, 주사기로 서서히 메톡시메틸클로라이드(22.8ml, 300mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, TLC로 모니터링(약 4시간)한 바와 같이 반응이 완결될 때까지 환류시킨다. 반응 혼합물이 실온에 도달하면, 디클로로메탄 650mL를 사용하여 분별 깔때기로 옮긴다. 유기 용액을 물(500ml), 포화 중탄산나트륨(500ml), 물(2 x 200ml)로 2회, 염수(2 x 500ml)로 2회 연속적으로 세척한다. 유기 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 방치시켜, 결정화된 황색 오일을 수득한다. 결정성 화합물을 뜨거운 메탄올(200mL)로부터 재결정화시킨다. 무색 결정은 여과하여 수거하고, 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세틸-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 락톤(5) 31.5g(융점: 123 내지 125℃)을 수득한다. 모액을 결정화하여 융점이 119 내지 121℃인 동일한 화합물 6.5g을 추가로 수득한다.
13C NMR (CDCl3):180.9, 132.8, 123.0, 97.6, 95.3, 84.3, 77.7, 77.2, 55.8, 55.4, 50.1, 48.5, 47.1, 42.6, 41.6, 40.0, 39.4, 37.1, 36.9, 36.4, 34.0, 32.3, 30.2, 30.1, 26.8, 25.9, 25.7, 23.3, 23.1, 21.3, 17.8, 17.7, 16.1
제조방법 3: 16β,21-디올(6)
수소화알루미늄리튬(3.8g, 100mmol)을 아르곤하에 콘덴서를 갖춘 오븐에서 건조된 2구 환저 플라스크에서 무수 THF(175ml)에서 현탁시킨다. 교반한 현탁액에 약하게 환류할 정도로 무수 THF(150ml)에서 락톤(5)(26.7g, 48.9mmol) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 격렬하게 교반하여 환류시킨 다음, 방치하여 실온에 도달하게 한다. 과량의 수소화알루미늄리튬을 에틸 아세테이트(125ml)로 분쇄한 다음, 물(125ml)을 서서히 가한다. 생성된 현탁액을 묽은 염산을 사용하여 pH 5로 산화시킨다. 현탁액을 에틸 아세테이트(1000ml) 및 물(750ml)을 사용하여 분별 깔때기로 옮긴다. 2개의 층을 잘 교반한 다음, 분리시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(1000ml)로 추출시키고, 합한 유기 층을 염수(2 x 500ml)로 2회 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 무색 분말로서 본질적으로 순수한 표제 화합물 디올(6) 26.6g을 수득한다. 분석적으로 순수한 샘플(융점: 120 내지 131℃)을 고온 메탄올로부터 재결정화시킴으로써 수득한다.
13C NMR, (CDCl3): 131.5, 124.5, 97.3, 95.3, 78.0, 77.3, 74.7, 64.8, 55.7, 55.4, 50.5, 49.1, 48.5, 43.5, 41.3, 40.5, 39.5, 36.9, 36.6, 32.0, 31.8, 31.4, 30.0, 26.8, 25.9, 25.7, 23.5, 22.9, 21.5, 18.6, 17.7, 16.1.
제조방법 4: 21-디페닐메틸실릴 보호된 16β,21-디올(7)
디올(6)(5.5g, 10mmol)을 아르곤하에 오븐에서 건조된 2구 환저 플라스크에서 무수 디클로로메탄(50ml) 및 트리에틸아민(2.8ml, 20mmol)에서 용해시킨 다음, -10℃에서 냉각시킨다. 냉각된 용액에 무수 디클로로메탄(20ml)중의 디페닐메틸클로로실란(2.3ml, 11mmol) 용액을 15분 동안 첨가하여, 온도가 0℃를 초과하지 않도록 하고, 15분 동안 계속해서 교반한다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 디클로로메탄 100ml로 희석시킨다. 유기 용액을 포화된 중탄산나트륨(100ml), 물(100ml) 및 염수(100ml)로 연속적으로 세척한다. 유기 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜, 무색 시럽 9g을 수득한다. 조악한 혼합물을 정제 없이 피리딘(15ml) 및 아세트산 무수물(15ml)에서 용해시킴으로써 아세틸화시킨다. 생성된 혼합물을 마개로 막은 병에서 실온하에 밤새 교반한다. 상기 시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜, 담황색 오일을 수득한다. 용리액으로서 에틸 아세테이트와 저비등 석유 에테르와의 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피한 후에, 본질적으로 순수한 표제 화합물(7) 6.2g을 무색 시럽으로서 수득한다.
13C NMR, (CDCl3):170.1, 134.2, 129.5, 127.6, 124.6, 97.1, 95.0, 77.6, 77.1, 77.0, 64.9, 55.5, 55.1, 50.0, 48.3, 42.5, 40.9, 40.6, 38.9, 36.7, 36.3, 36.2, 31.7, 31.2, 30.3, 29.8, 26.6, 25.6, 25.5, 23.1, 22.8, 21.2, 21.1, 17.8, 17.5, 15.9, 14.0, -3.3.
제조방법 5: 16β,21-디올 16-아세테이트(8)
21-디페닐메틸실릴 보호된 16β,21-디올(7)(6.2g, 7.9mmol)을 테트라하이드로푸란(100ml) 및 빙초산(0.75ml)에서 용해시킨다. 상기 용액을 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 수화물(4g, 15.8mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 200ml를 사용하여 분별 깔때기로 옮긴다. 유기 용액을 물(2 x 100ml)로 2회 세척한 다음, 염수(100ml)로 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 무색 시럽을 수득한다. 순수한 표제 화합물(8) 4.3g을 용리액으로서 에틸 아세테이트와 저비등 석유 에테르와의 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피한 후에 무색 시럽으로서 수득한다.
13C NMR, (CDCl3):170.3, 131.7, 124.4, 97.4, 95.3, 77.9, 77.3, 64.9, 55.8, 55.4, 50.4, 48.6, 43.7, 41.3, 40.8, 39.1, 37.0, 36.6, 36.5, 31.9, 31.6, 30.9, 30.1, 26.8, 25.9, 25.7, 23.4, 23.1, 21.6, 21.3, 18.3, 17.8, 16.1.
제조방법 6: 3,11-비스-O-메톡시메틸-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(9)
무수 디클로로메탄(60ml)에서 용해된 데스-마르틴 페리오디난(3.7g, 8.7mmol)을 실온에서 디클로로메탄(50ml)중의 16β,21-디올 16-아세테이트(8)(4g, 6.7mmol) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한다. 상기 시간 후에, 1N 중탄산나트륨(50ml) 및 1N 티오황산나트륨(50ml)을 반응 혼합물에 부어넣고, 2개 층을 10분 동안 격렬하게 교반한다. 2개 층을 에틸 아세테이트(100ml)를 사용하여 분별 깔때기로 옮긴다. 2개 층을 분리시키고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨(100ml) 및 염수(100ml)로 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 무색 시럽 3.7g을 수득한다. 조 알데하이드(3.7g, 6.2mmol)는 정제 없이 3급-부탄올(50ml)에서 용해시킨다. 상기 용액에 물(20ml)중의 2-메틸-2-부텐(1.48ml, 16.8mmol), 1N 인산이수소나트륨(16ml) 및 아염소산나트륨(1.44g, 16 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 약 3시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 4로 산화시키고, 에틸 아세테이트(200ml)를 사용하여 분별 깔때기로 옮긴다. 2개 층을 교반하여 분리시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100ml)로 2회 재추출시킨다. 합한 유기 추출물을 염수(2 x 100ml)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜, 담황색 발포체 3.4g을 수득한다. 용리액으로서 에틸 아세테이트, 저비등 석유 에테르 및 소량의 포름산과의 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 반결정성 화합물로서 표제 화합물인 순수한 산(9) 2.9g을 수득한다.
13C NMR, (CDCl3):182.2, 170.1, 132.4, 123.2, 97.6, 95.3, 77.9, 77.3, 76.4, 55.8, 55.4, 49.9, 49.1, 45.2, 44.5, 40.9, 40.6, 38.8, 36.9, 36.6, 36.5, 32.6, 31.9, 31.5, 30.1, 26.8, 25.7, 25.2, 23.4, 23.2, 21.2, 20.6, 17.7, 17.6, 16.1.
제조방법 7: 3,11-비스-O-메톡시메틸-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르(17)
3,11-비스-O-메톡시메틸-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(9)(6.2g, 10.8mmol)을 무수 벤젠(40ml)에서 용해시킨다: 용액을 환류하에 가열시키고, 무수 벤젠(20ml)에 용해된 N,N-디메틸포름아미드 3급-부틸 아세테이트(10.4ml, 43.2mmol)를 4시간 동안 첨가한다. 반응을 1시간 동안 추가로 환류시키고, 냉각시킨 다음, 분별 깔때기에 옮기고, 에틸 아세테이트(150ml)로 희석시킨다. 유기 용액을 물(30ml), 포화 수성 중탄산나트륨(30ml) 및 염수(30ml)로 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 무색 발포체를 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 발포체로서 표제 화합물인 3급-부틸 에스테르(17)를 수득한다.
13C NMR, (CDCl3): 174.3, 170.5, 131.9, 123.8, 97.6, 95.3, 79.8, 77.9, 77.3, 77.2, 55.8, 55.4, 49.7, 49.2, 47.3, 43.8, 40.9, 40.7, 39.0, 36.9, 36.7, 36.3, 32.5, 32.0, 31.5, 30.1, 28.0, 26.8, 25.7, 25.2, 23.4, 23.2, 21.5, 21.2, 17.8, 17.7, 16.1
제조방법 8: 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세틸-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르(18)
3급-부틸 에스테르(17)(4g, 6.8mmol)을 에탄올 및 4N 수성수산화나트륨(10ml)에서 용해시킨다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 염산을 사용하여 pH를 4로 산화시킨다. 물(50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)를 첨가하고, 혼합물을 분별 깔때기로 옮긴다. 2개 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50ml)를 사용하여 3회 재추출시킨다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물인 3급-부틸 에스테르(18)을 수득한다.
제조방법 9: 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16α-브로모-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르(19)
3급-부틸 에스테르(18)(2g, 3.4mmol) 및 테트라브로모메탄(1.32g, 4mmol)을 디클로로메탄(50ml)에서 용해시키고, 0℃에서 냉각시킨다. 냉각 용액을 소분획의 고체 트리페닐포스핀(1.05g, 4mmol)에 첨가한다. 1시간 후에, 트리에틸아민(3ml)을 첨가함으로써 반응을 급냉시킨다. 디에틸 에테르(50ml)를 첨가하여 트리페닐포스핀 산화물을 침전시킨 다음, 여과시킨다. 유기 용액을 분별 깔때기로 옮기고, 물(20ml), 포화 중탄산나트륨(20ml) 및 염수(20ml)로 세척한다. 유기 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 3급-부틸 에스테르(19)인 표제 화합물을 수득한다.
제조방법 10: 3 -O-TBS-16-데아세틸-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 락톤(11)
락톤(4)(15.25g, 33.2mmol)를 아르곤하에 오븐에서 건조된 2구 환저 플라스크에서 무수 DMF(75ml)에서 용해시킨다. 상기 용액에 이미다졸(4.5g, 66.4mmol)을 첨가한 다음, TBSCl(10g, 66.4mmol)을 첨가한다. 생성된 담황색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 연속적으로 세척한다. 유기 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 방치시 결정화되는 황색 오일을 수득한다. 결정성 화합물을 메탄올(100ml)로부터 재결정화시킨다. 무색 결정을 여과시킴으로써 수거하여, 3-O-TBS-16-데아세틸-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 락톤(11)(융점: 138.5 내지 140℃) 14.7g을 수득한다.
제조방법 11: 16β,21-디올(12)
수소화알루미늄리튬(2.5g, 65mmol)을 아르곤하에 콘덴서를 갖춘 오븐에서 건조된 2구 환저 플라스크에서 무수 DMF(125ml)에서 현탁시킨다. 교반된 현탁액에 약하게 환류할 정도로 무수 THF(75ml)중의 락톤(11)(18.4g, 32.1mmol) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 격렬한 교반하에 환류시킨 다음, 방치시켜, 실온에 도달하게 한다. 과량의 수소화알루미늄리튬을 에틸 아세테이트(125ml)로 분쇄한 다음, 물(125ml)을 서서히 가한다. 생성된 현탁액을 묽은 염산을 사용하여 pH 5로 산화시킨다. 현탁액을 에틸 아세테이트(500ml) 및 물(400ml)과 함께 분별 깔때기로 옮긴다. 2개의 층을 교반한 다음, 분리시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(500ml)로 추출시키고, 합한 유기 층을 염수(2 x 500ml)로 2회 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 무색 분말로서 거의순수한 표제 화합물 디올(12) 19g을 수득한다. 디올을 메탄올-물로부터 결정화시키고, 무색 결정을 여과에 의해 수거하여, 동결 건조후 디올(12)(융점: 122 내지 124℃) 14.7g을 수득한다.
제조방법 12: 21-디페닐메틸실릴 보호된 16β,21-디올(13)
디올(12)(14.5g, 24.4mmol)을 아르곤하에 오븐에서 건조된 2구 환저 플라스크에서 무수 디클로로메탄(125ml) 및 트리에틸아민(6.8ml, 48.8mmol)에서 현탁시킨 다음, -20℃에서 냉각시킨다. 냉각된 용액에 무수 디클로로메탄(50ml)중의 디페닐메틸클로로실란(25.7ml, 26.8mmol) 용액을 1시간 동안 첨가한다. 15분 동안 계속해서 교반한다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 디클로로메탄 500ml로 희석시킨다. 유기 용액을 포화 중탄산나트륨(250ml), 물(250ml) 및 염수(250ml)로 연속적으로 세척한다. 유기 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜, 무색 시럽 17g을 수득한다. 조악한 담황색 시럽을 에틸 아세테이트와 저비등 석유 에테르와의 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 발포체로서 21-디페닐메틸실릴 보호된 16β,21-디올(13) 1.47g을 수득한다.
제조방법 13: 화합물 14
21-디페닐메틸실릴 보호된 16β,21-디올(13)(9g, 11.0mmol)을 피리딘(30ml) 및 아세트산 무수물(15ml)에서 용해시킴으로써 아세틸화시킨다. 생성된 혼합물을 마개로 막은 병에서 실온하에 20시간 동안 교반한다. 상기 시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜, 담황색 오일 11g을 수득한다. 용리액으로서 에틸 아세테이트와 저비등 석유 에테르와의 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여, 순수한 아세틸화 화합물(14) 7.9g을 수득한다.
제조방법 14: 16β,21-디올 16-아세테이트(15)
화합물 14(7.5g, 9.2mmol)를 THF 100ml에 용해시킨다. 용액을 아세트산(3.2ml) 및 TBAF(4.69g, 18.4mmol)에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한다. 상기 시간 후에, 물(100ml) 및 에틸 아세테이트(200ml)를 첨가하고, 2개 층을 분별 깔때기에 옮긴다. 2개 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(200ml)로 재추출시킨다. 합한 유기 층을 물(2 x 100ml)로 2회 세척한 다음, 염수(100ml)로 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 무색 시럽을 수득한다. 용리액으로서 에틸 아세테이트와 저비등 석유 에테르와의 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피한 후에 순수한 표제 화합물(15) 5.7g을 무색 시럽으로서 수득한다.
제조방법 15: 3-O-TBS-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(16)
A. 0℃로 냉각된 무수 THF(125ml)중의 16β,21-디올 16-아세테이트(15)(5.4g, 8.75mmol) 용액에 1시간에 걸쳐 소분획으로 데스-마르틴 페리오디난(3.72g, 8.75mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 시간 후에, 1N 중탄산나트륨(90ml) 및 1N 티오황산나트륨(90ml)을반응 혼합물에 부어넣고, 2개 층을 10분 동안 격렬하게 교반한다. 2개 층을 디클로로메탄(400ml)과 함께 분별 깔때기로 옮긴다. 2개 층을 분리시키고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨(200ml) 및 물(200ml)로 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 시럽 5.4g을 수득한다. 용리액으로서 에틸 아세테이트와 저비등 석유 에테르와의 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피한 후에 순수한 알데하이드 5.0g을 무색 시럽으로서 수득한다.
B. 제조방법 15A의 알데하이드(5.18g, 8.4mmol)는 정제 없이 3급-부탄올(50ml)에서 용해시킨다. 당해 용액에 물(20ml)중의 2-메틸-2-부텐(3.55ml, 33.6mmol), 1N 인산이수소나트륨(34ml) 및 아염소산나트륨(3.84g, 34mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 4로 산화시키고, 에틸 아세테이트(200ml)를 사용하여 분별 깔때기로 옮긴다. 2개 층을 교반한 다음, 분리시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 × 200ml)를 사용하여 2회 재추출시킨다. 합한 유기 추출물을 염수(2 x 100ml)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜, 담황색 발포체 6g을 수득한다. 용리액으로서 에틸 아세테이트, 저비등 석유 에테르 및 소량의 포름산과의 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 반결정성 화합물로서 표제 화합물인 순수한 산(16) 4.2g을 수득한다.
실시예
실시예 1: 17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(10)(화합물 101)
화학식 9의 화합물(2g, 3.3mmol)을 아르곤하에 오븐에서 건조된 2구 환저 플라스크에서 무수 디클로로메탄(50ml)에서 용해시킨 다음, -20℃에서 냉각시킨다. 상기 용액에 4Å 분자체(6g)를 첨가하고, 트리메틸브로모실란(2.7ml, 20mmol)을 연속 교반하에 서서히 주입시킨다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지(약 5시간) 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 함께 분별 깔때기로 옮기고, 물 및 2개 층을 교반한 다음, 분리시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3×20ml)로 3회 추출시킨 다음, 합한 유기 층을 염수(30ml)로 세척한다. 유기 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 무색 고체로서 화합물(101) 1.4g을 수득한다. 메탄올-물로부터 재결정화시켜, 무색 결정 1.2g(융점 195 내지 195.5℃)을 수득한다.
13C NMR, (CD3OD), 173.1, 131.8, 126.2, 78.3, 72.6, 69.4, 50.8, 50.6, 46.6, 41.9, 41.8, 39.6, 38.2, 38.0, 37.1, 36.2, 35.2, 33.1, 31.1, 27.2, 25.9, 23.7, 23.6, 22.6, 21.2, 17.9, 16.5.
실시예 1a: 17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(10)(화합물 101)의 또다른 제조방법
화학식 16의 화합물(3.6g, 5.7mmol) 환저 플라스크 테플론 플라스크에서 THF(15ml) 및 40% 수성 불화수소(10ml)에서 용해시킨다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 이어서, 반응을 27% 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 8로 중화시키고, 아세트산을 사용하여 pH 4로 최종적으로 조절한다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 함께 분별 깔때기로 옮기고, 2개 층을 교반한 다음, 분리시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 3회 추출시키고, 합한 유기 층을 염수(50ml)로 세척한다. 유기 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 무색 고체로서 조악한 화합물(101) 4g을 수득한다. 에틸 아세테이트, 저비등 석유 에테르 및 소량의 포름산과의 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 결정성 화합물로서 표제 화합물인 17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(10)(화합물 101) 2.9g(융점: 195 내지 196℃)을 수득한다.
13C NMR, (CD3OD), 173.1, 131.8, 126.2, 78.3, 72.6, 69.4, 50.8, 50.6, 46.6, 41.9, 41.8, 39.6, 38.2, 38.0, 37.1, 36.2, 35.2, 33.1, 31.1, 27.2, 25.9, 23.7, 23.6, 22.6, 21.2, 17.9, 16.5
실시예 2: 17(S),20(S),24,25-테트라하이드로푸시드산(화합물 102)
에탄올(3ml)중의 화합물 101 용액(280mg, 0.54mmol)을 탄산칼륨(30mg)상의 5% 팔라듐의 존재하에 수소 1대기압하에 수소화시킨다. 수소의 이론량이 소모되고 촉매가 여과에 의해 제거될 때까지, 반응 혼합물을 격렬하게 교반한다. 물을 여액에 적가하여, 결정성 17(S),20(S),24,25-테트라하이드로푸시드산(융점: 138.5 내지 140℃)을 수득한다.
13C NMR, (DMSO-d6): 210.7, 176.6, 169.1, 131.2, 123.7, 75.3, 69.0, 57.7, 48.9, 43.8, 43.6, 43.3, 41.8, 41.7, 37.7, 37.2, 34.4, 32.6, 30.1, 27.9, 25.3, 24.8, 22.7, 20.6, 20.4, 20.1, 17.4, 16.3, 16.0.
실시예 3: 11-데하이드로-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 103)
A. 3-O-포르밀-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산
17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(260mg, 0.5mmol)은 5℃에서 50℃로 증가시키면서 포름산 무수물, 디클로로메탄(4.4ml) 및 디메틸아미노피리딘(30mg)을 함유하는 아세트산 무수물과 포름산 (2:1, v/v)으로부터 제조된 혼합 무수물 용액에서 용해시킨 다음, 20시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트(25ml)에서 용해시킨 다음, 물(10ml) 및 염수(10ml)로 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 방치시 결정화되는 3-O-포르밀-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 250mg을 오일성 생성물로서 수득한다.
B. 3-O-포르밀-11-데하이드로-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산
아세트산(2.5ml)에 용해된 A로부터의 조 3-O-포르밀-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 물(0.65ml)중의 크롬산 용액(65mg, 0.65mmol)에 첨가하고, 생성된 녹색 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 디에틸에테르(40ml)로 희석시키고, 물(20ml)로 세척한 다음, 염수(2×10ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜, 3-O-포르밀-11-데하이드로-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 255mg을 무색 오일로서 수득한다.
C. 11-데하이드로-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산
0℃에서 냉각된 메탄올(3ml)중의 B로부터의 조 3-O-포르밀-11-데하이드로-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 용액에 고체 탄산칼륨(130mg)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 혼합물을 2N 염산을 사용하여 pH 3으로 산화시키고, 에틸 아세테이트(40ml)로 희석시킨 다음, 분별 깔때기로 옮기고, 물(15ml)로 세척한 다음, 염수(2 x 10ml)로 2회 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 담황색 오일성 생성물을 생성한 다음, 용리액으로서 저비등 석유 에테르 및 소량의 포름산과 에틸 아세테이트와의 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 무색 반결정성 생성물 11--데하이드로-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 메탄올-물로부터 수득한다.
13C NMR, (CD3OD): 180.5, 172.1, 77.9, 72.5, 69.2, 50.8, 50.6, 47.2, 46.2, 41.8, 40.2, 39.6, 38.2, 38.0, 37.0, 36.0, 34.5, 33.0, 31.1, 29.1, 25.7, 23.7, 23.6, 23.1, 23.0, 22.6, 20.8, 17.7, 16.5.
실시예 4: 3-데하이드로-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 104)
17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(260mg, 0.5mmol)을 테트라하이드로푸란(10ml)에서 용해시키고, 0℃에서 냉각시킨다. 고체 데스-마르틴 페리오디난(250mg, 0.59mmol)을 소분획으로 첨가하고, 반응을 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40ml)로 희석시키고, 분별 깔때기로 옮긴다. 유기 용액을 10% 수성 티오황산나트륨(15ml)으로 격렬하게 교반하고, 물(10ml)로 세척한 다음, 염수(10ml)로 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 무색 시럽을 제공한다. 용리액으로서 석유 에테르-에틸 포름산의 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-데하이드로-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 215mg을 수득한다.
실시예 5: 16-데아세톡시-16β-프로피오닐옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 105)
A. 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-프로피오닐옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산
화합물 18(288mg, 0.5mmol)을 디클로로메탄(2ml), 프로피온산 무수물(2ml) 및 피리딘(2ml)의 혼합물에서 용해시키고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 진공하에 농축시켜, 근본적으로 순수한 무색 오일인 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-프로피오닐옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 수득한다.
B. 16-데아세톡시-16β-프로피오닐옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산
테트라하이드로푸란(5ml)중의 A로부터의 3급-부틸 에스테르 용액을 2N 수성 염산(5ml)에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25ml)를 사용하여 희석시키고, 분별 깔때기로 옮긴다. 2개 층을 분리시키고, 유기 층을 물(2 x 5ml)로 2회 세척한 다음, 염수(2 x 5ml)로 2회 세척한다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 16-데아세톡시-16β-프로피오닐옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 수득한다.
13C NMR, (CDCl3): 180.9, 173.4, 132.4, 123.3, 76.2, 71.4, 68.8, 49.4, 45.2, 44.3, 40.7, 40.6, 38.3, 37.2, 36.4, 36.2, 34.4, 32.8, 32.6, 30.4, 30.0, 27.4, 25.7, 25.4, 23.9, 22.6, 20.9, 17.7, 17.3, 15.9, 8.9.
실시예 6: 16-데아세톡시-16β(3'-클로로프로피오닐옥시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 106)
A. 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-(3'-클로로프로피오닐옥시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르
피리딘(3ml)중에 용해된 화합물 18(588mg, 1mmol)에 3-클로로피오닐 클로라이드(0.29ml, 3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜, 근본적으로 순수한 무색 오일인 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-(3'-클로로프로피오닐옥시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르를 수득한다.
B. 16-데아세톡시-16β-(3'-클로로프로피오닐옥시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산.
테트라하이드로푸란(5ml)중의 A로부터의 3급-부틸 에스테르 용액에 2N 수성 염산(5ml)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25ml)를 사용하여 희석시키고, 분별 깔때기로 옮긴다. 2개 층을 분리시키고, 유기 층을 물(2 x 5ml)로 2회 세척한 다음, 염수(2 x 5ml)로 2회 세척한다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 16-데아세톡시-16β-(3'-클로로프로피오닐옥시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 수득한다.
실시예 7 내지 14: 16-데아세톡시-16β-아실옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 107 내지 114)
A. 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르의 16β-아실옥시 유도체
실시예 6A의 공정을 수행하고, 표 3에 기재되어 있는 아실 클로라이드로 3-클로로프로피오닐 클로라이드를 대체시켜, 표 3에 나타낸 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르의 16β-아실옥시 유도체를 제조한다.
B. 16-데아세톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산의 16β-아실옥시 유도체
실시예 6B의 공정을 수행하고, 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16b-(3'-클로로프로피옥시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르를 표 2에 기재되어 있는 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르로 대체시켜, 표 4에 나타낸 16-데아세톡시-16β-아실옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 제조한다.
화합물 107 내지 113에 대한13C NMR 데이타:
화합물 107,13C NMR, (CD3OD): 180.7, 175.9, 132.3, 123.4, 76.3, 71.4, 68.8, 49.4, 45.2, 44.0, 40.8, 40.6, 38.3, 37.2, 36.4, 36.2, 34.5, 33.6, 32.7, 32.6, 30.4, 30.0, 25.7, 25.3, 23.9, 22.7, 20.9, 19.1, 18.1, 17.8, 17.5, 15.9.
화합물 108,13C NMR, (CHCl3): 180.3, 173.9, 132.3, 123.4, 76.4, 71.4, 68.9, 49.4, 45.2, 44.3, 40.7, 40.6, 38.3, 37.2, 36.4, 36.2, 34.5, 32.7, 32.6, 30.4, 30.0, 25.7, 25.4, 23.9, 22.7, 21.0, 17.7, 17.4, 15.9, 12.7, 8.0.
화합물 109,13C NMR, (CD3OD): 180.1, 168.0, 133.2, 124.7, 79.9, 72.5, 69.1, 50.8, 50.7, 46.7, 46.2, 41.8, 41.7, 41.6, 39.7, 38.1, 38.0, 37.1, 35.9,34.4, 33.1, 31.1, 26.4, 25.9, 23.7, 23.6, 22.5, 17.8, 17.7, 16.5.
화합물 110,13C NMR, (CHCl3): 180.5, 166.4, 154.3, 132.4, 123.3, 78.7, 71.5, 68.8, 49.5, 49.3, 45.2, 44.5, 40.7, 40.6, 38.4, 37.2, 36.4, 36.2, 34.3, 32.7, 32.5, 30.4, 29.9, 25.7, 25.4, 23.8, 22.7, 20.9, 17.7, 17.4, 15.9.
화합물 111,13C NMR, (CD3OD): 179.8, 167.2, 134.1, 133.1, 131.6, 131.0, 129.4, 124.9, 78.7, 72.5, 69.2, 50.8, 50.7, 46.7, 45.9, 42.2, 41.9, 39.8, 38.1, 38.0, 37.1, 36.1, 34.4, 33.1, 31.1, 26.3, 25.9, 23.7, 23.6, 22.5, 18.1, 17.8, 16.5.
화합물 112,13C NMR, (CD3OD): 179.8, 166.2, 167.3, 133.8, 133.1, 128.0, 124.8, 116.3, 78.9, 72.5, 69.2, 50.8, 50.7, 46.7, 46.0, 42.1, 41.9, 39.8, 38.1, 38.0, 37.1, 36.1, 34.4, 33.1, 31.1, 26.4, 25.9, 23.7, 23.6, 22.5, 18.2, 17.8, 16.5.
화합물 113,13C NMR, (CHCl3): 180.0, 174.9, 132.3, 123.4, 76.1, 71.4, 68.8, 49.4, 49.3, 45.2, 44.0, 42.7, 40.9, 40.5, 38.4, 37.2, 36.4, 36.1, 34.5, 32.7, 30.4, 30.0, 29.1, 28.1, 25.8, 25.7, 25.3, 25.1, 23.9, 22.6, 20.9, 17.8, 17.5, 15.9.
실시예 15: 16-데아세톡시-16β-이소프로필티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 115)
A. 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-이소프로필티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르
3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16α-브로모-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르(19)(700mg, 1mmol)를 에탄올(25ml)중의 수산화칼륨(250mg) 및 이소프로필 머캅탄(0.75ml, 8mmol) 용액에 첨가하고, 현탁액을 1일 동안 교반시킨다. 상기 시간 후에, 물(약 10ml)을 목적하는 화합물의 침전을 완결시키기 위해 첨가한다. 침전물을 여과시킴으로써 수거하고, 에탄올과 물(2:1)과의 냉 혼합물로 세척한 다음, 건조시켜, 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-이소프로필티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르를 제공한다.
B. 16-데아세톡시-16β-이소프로필티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산
테트라하이드로푸란(5ml)중의 상기 3급-부틸 에스테르 용액에 2N 수성 염산(5ml)을 가하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25ml)로 희석시키고, 분별 깔때기로 옮긴다. 2개 층을 분리시키고, 유기 층을 물(2 x 5ml)로 2회 세척한 다음, 염수(2 x 5ml)로 2회 세척한다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 16-데아세톡시-16β-이소프로필티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 수득한다.
실시예 16 내지 19: 16-데아세톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 116-119)의 16β-티오에테르
A. 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르의 16β-티오에테르
실시예 15A의 공정을 수행하여, 이소프로필 머캅탄을 표 5에 기재되어 있는 머캅탄으로 대체시켜, 표 5에 나타낸 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르의 16β-티오에테르를 제조한다.
B. 16-데아세톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산의 16β-티오에테르
실시예 15B의 공정을 수행하고, 16-데아세톡시-16β-알킬티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 표 5에 나타낸 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르의 16β-티오에테르로 대체시켜, 표 6의 16-데아세톡시-16β-알킬티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 수득한다.
실시예 20: 16-데아세톡시-16β-이소프로필티오-17(S),20(S),24,25-테트라하이드로푸시드산(화합물 120)
실시예 2의 공정을 수행하고, 17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 16-데아세톡시-16b-이소프로필티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산으로 대체시켜, 16-데아세톡시-16β-이소프로필티오-17(S),20(S),24,25-테트라하이드로푸시드산을 제조한다.
실시예 21: 16-데아세톡시-16β-아세틸티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 121)
A. 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세틸-16β-아세틸티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르
디메틸포름아미드(6ml)중의 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16α-브로모-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르(19) 용액(700mg, 1mmol)에 고체 칼륨 티오아세테이트(228mg, 2mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 상기 시간 후에, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(50ml)로 희석시키고, 분별 깔때기에 옮긴 다음, 물(2 x 10ml)로 2회 세척하고, 염수(10ml)로 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세틸-16β-아세틸티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르를 수득한다.
B. 16-데아세톡시-16β-아세틸티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산
테트라하이드로푸란(5ml)중의 A로부터의 3급-부틸 에스테르 용액에 2N 수성 염산(5ml)을 첨가하고, 60℃에서 4시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 반응 혼합물이 실온으로 도달하면, 에틸 아세테이트(25ml)로 희석시킨 다음, 분별 깔때기로 옮긴다. 2개 층을 분리시키고, 유기 층을 물(2 x 5ml)로 2회 세척한 다음, 염수(2 x 5ml)로 2회 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 16-데아세톡시-16β-아세틸티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 무색 발포체로서 수득한다.
실시예 22: 16-데아세톡시-16β-벤조일티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 122)
A. 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-벤조일티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르
칼륨 티오아세테이트를 칼륨 티오벤조에이트로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 17A의 공정을 수행하여, 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-벤조일티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르를 수득한다.
B. 16-데아세톡시-16β-벤조일티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산
3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-아세틸티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르를 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-벤조일티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르로 대체시키는 것을 제외하고는, 실시예 17B의 공정을 수행하여, 16-데아세톡시-16β-벤조일티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 수득한다.
실시예 23: 16-데아세톡시-16β-에톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 123)
탄산은(550mg, 2mmol)을 에탄올(10ml)중의 3,11-O-비스-메톡시메틸-16-데아세톡시-16α-브로모-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 펜아실 에스테르현탁액(750mg, 1mmol)에 첨가한 다음, 광으로부터 보호하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 불용성 물질을 여과제거하고, 에탄올(2 x 2ml)로 2회 세척한다. 합한 여액 및 세척액에 5N 수성 수산화나트륨(4ml)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물이 실온으로 도달하면, 4N 염산으로 산화시킨다. 에탄올의 주요 부분을 진공하에 제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트(50ml) 및 물(20ml)을 첨가한다. 2개 층을 30분 동안 격렬하게 교반시키고, 분별 깔때기로 옮긴 다음, 분리시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50ml)로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 물(20ml) 및 염수(20ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜, 오일성 잔류물을 수득한다. 조 생성물을 아르곤하에 무수 디클로로메탄에서 용해시키고, 0℃에서 냉각시킨다. 냉각된 혼합물에 4Å 분자체(1g) 및 트리메틸 브로모실란(1.1ml, 8.8mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 교반시킨다. 상기 시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml) 및 물(20ml)로 희석시킨 다음, 분별 깔때기로 옮긴다. 2개 층을 교반시킨 다음, 분리시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50ml)로 세척하고, 합한 유기 추출물을 염수(30ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 16-데아세톡시-16β-에톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 수득한다.
13C NMR, (CD3OD): 181.2, 132.8, 125.1, 82.9, 72.5, 69.4, 66.4, 50.8, 47.5, 46.6, 41.9, 39.3, 39.1, 38.2, 37.9, 37.1, 36.1, 34.4, 33.1, 31.1, 26.5,25.9, 23.8, 23.6, 22.7, 17.8, 17.3, 16.5, 15.2.
실시예 24 내지 29:
16-데아세톡시-16β-알킬옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 124 내지 129)
실시예 21의 공정으로 에탄올로 실시예 6에 기재되어 있는 알콜을 대체시킴으로써, 표 7에 기재되어 있는 16-데아세톡시-16β-알킬옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 수득한다.
화합물 126,13C NMR, (CD3OD): 181.1, 132.9, 125.0, 99.3, 83.6, 72.5, 69.4, 56.3, 50.9, 50.6, 47.7, 46.7, 41.9, 41.3, 39.3, 38.2, 37.9, 37.0, 36.2, 34.2, 33.1, 31.1, 26.5, 25.9, 23.8, 23.5, 22.7, 17.8, 17.3, 16.5.
실시예 30:
16-데아세톡시-16β-(2'-아지도에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 130)
A. 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-(2'-하이드록시에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르
에틸렌 글리콜 모노- 및 디아세테이트(8ml)의 1:1 혼합물중의 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16α-브로모-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르(19) 용액(1400mg, 2mmol)에 탄산은(1.1g, 4mmol)을 첨가한다. 광으로부터 보호하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한 후에, 액체 잔류물을 메탄올(40ml)로 희석시키고, 탄산칼륨을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 진곤하에 농축시키고, 생성된 오일성 잔류물을 디에틸 에테르(40ml) 및 물(40ml)에서 용해시킨 다음, 묽은 염산으로 중화시킨다. 2개 층을 분리시키고, 수성 층을 디에틸 에테르(20ml)로 재추출시킨다. 합한 유기 층을 물(20ml) 및 염수(20ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 저비등 석유 에테르를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-(2'-하이드록시에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르를 수득한다.
B. 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-(2'-브로모에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르
페닐 N,N-디메틸포름이미데이트 브로마이드(740mg, 3.2mmol)를 A로부터의 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-(2'-하이드록시에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르 용액(670mg)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 디에틸 에테르(30ml)로 희석시킨 후에, 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 물(3 x 10ml)로 3회 세척한 다음, 염수(10ml)로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 담적색 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 저비등 석유 에테르를 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여, 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-(2'-브로모에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르를 수득한다.
C. 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-(2'-아지도에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르
디메틸포름아미드(8ml)중의 B로부터의 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-(2'-브로모에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르(370mg, 0.5mmol) 및 아지드화리튬(125mg, 2.5mmol) 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 이후, 용액을 디에틸 에테르(40ml)로 희석시키고, 물(3 x 10ml)로 3회 세척한 다음, 염수(10ml)로 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜,3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-(2'-아지도에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르를 수득한다.
D. 16-데아세톡시-16β-(2'-아지도에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산
테트라하이드로푸란(5ml)중의 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-(2'-아지도에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르(300mg, 0.4mmol)를 2N 수성 염산(5ml)에 첨가하고, 60℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물이 실온에 도달하면, 에틸 아세테이트(25ml)로 희석시킨 다음, 분별 깔때기로 옮긴다. 2개 층을 분리시키고, 유기 층을 물(2 x 5ml)로 2회 세척한 다음, 염수(2 x 5ml)로 2회 세척한다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 16-데아세톡시-16β-(2'-아지도에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 수득한다.
실시예 31: 16-데아세톡시-16β-(2'-하이드록시에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 131)
3,11-비스-O-메톡시-메틸-16-데아세톡시-16β-(2'-아지도에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르를 실시예 30A로부터의 3,11-비스-O-메톡시메틸-16-데아세톡시-16β-(2'-하이드록시-에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 3급-부틸 에스테르로 대체시킴으로써 실시예 30D의 공정을 수행하여, 16-데아세톡시-16β-(2'-하이드록시에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 수득한다.
실시예 32: 17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 나트륨 염
17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(400mg, 0.77mmol)을 메탄올(0.4ml) 및 아세톤(1.2ml)에서 용해시키고, 4N 수산화나트륨으로 중화시킨다. 디에틸 에테르를 무색 결정이 침전될때까지 서서히 첨가한다. 무색 결정 350mg을 여과함으로써 수거하고, 공기중에서 건조시킨다.
13C NMR, (CD3OD), 173.1, 131.8, 126.2, 78.3, 72.6, 69.4, 50.8, 50.6, 46.6, 41.9, 41.8, 39.6, 38.2, 38.0, 37.1, 36.2, 35.2, 33.1, 31.1, 27.2, 25.9, 23.7, 23.6, 22.6, 21.2, 17.9, 16.5.
실시예 33: 17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 디에탄올아민 염
17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(450mg, 0.87mmol)을 아세톤(1ml) 및 디에탄올아민(0.1ml, 1mmol)에서 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 저장한다. 상기 시간 후에, 디에틸 에테르를 서서히 첨가하고, 생성된 용액을 2℃에서 수일 동안 저장하여, 반결정성 화합물 380mg을 수득한다.
실시예 34: 크림제
| 16-데아세톡시-16β-에톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산나트륨 염 | 1g |
| 광유 | 7.5g |
| 액체 파라핀 | 7.5g |
| 경뇌 | 2.5g |
| 소르비탄 모노팔미테이트 | 2.5g |
| 폴리옥시에틸렌 소르비탄 | |
| 모노팔미테이트 | 2.5g |
| 물 | 26.5g |
| 50g |
광유, 파라핀, 경뇌, 소르비탄 모노팔미테이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트를 70℃로 가열하고, 계속해서 교반하면서 물을 서서히 첨가한다. 크림이 냉각될 때까지 계속해서 교반시킨다. 16-데아세톡시-16β-에톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 나트륨 염을 크림 기저로 분쇄하고, 롤러 밀을 사용하여 균일하게 한다. 크림을 알루미늄 접이식 튜브내로 충전시킨다.
실시예 35: 연고제
| 16-데아세톡시-16β-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산나트륨 염 | 1g |
| 액체 파라핀 | 6.9g |
| 세탄올 | 0.2g |
| 라놀린 무수물 | 2.3g |
| 광유 | 39.6g |
| 50g |
파라핀, 세탄올, 라놀린 및 광유를 70℃에서 용융시킨다. 40℃ 이하로 냉각시킨 후에, 16-데아세톡시-16β-에톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 나트륨 염을 분쇄시킨다. 연고를 래커 칠한 접이식 알루미늄 튜브내로 충전시킨다.
실시예 36: 캡슐제
| 16-데아세톡시-16β-아세틸티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 나트륨 염 | 25g |
| 마이크로결성정 셀룰로스 | 14.5g |
| 마그네슘 스테아레이트 | 0.5g |
| 40g |
60메쉬 체를 통해 성분을 통과시키고, 10분 동안 혼합한다. 혼합물을 400mg의 캡슐제 충전을 사용하여 경질 젤라틴 캡슐내로 충전시킨다.
실시예 37: 정제
| 16-데아세톡시-16β-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 나트륨 염 | 25g |
| 아비셀(Avicel)TM | 12g |
| STA-Rx 1500 | 12g |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1g |
| 50g |
16-데아세톡시-16β-(2',2',2'-트리불소에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 나트륨 염, 아비셀TM및 STA-Rx을 함께 혼합하고, 0.7mm 체를 통해 체질한 다음, 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼합한다: 혼합물을 각 500mg의 정제로 압축시킨다.
실시예 38: 현탁제
| 16-데아세톡시-16β-아세틸티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 나트륨 염 | 1g |
| 시트르산 | 0.09g |
| 인산일수소나트륨 | 0.14g |
| 슈크로스 | 5g |
| 트윈(Tween)TM80 | 0.01g |
| 칼륨 소르베이트 | 0.04g |
| 카복시메틸셀룰로스-Na | 0.1g |
| 물 | 100ml 현탁액까지 첨가 |
결정을 미분화시키고, 물 10ml중의 시트르산, 인산일수소나트륨, 슈크로스,칼륨 소르베이트 및 트윈TM80을, 경우에 따라, 약간 가온시키면서 현탁시킨다. 카복시메틸셀룰로스-Na를 4ml 비등수에서 용해시킨다. 냉각시킨 후에, 기타 성분에 첨가한다. 현탁액을 블렌더에서 균일화시키고, 최종적으로 물을 전체 용적 100ml에 첨가한다.
실시예 39: 연고제
| A: 16-데아세톡시-16β-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 나트륨 염 | 1g |
| B: 하이드로코느티손, 트리아미시놀론 또는 플루오로시놀론 화합물중의 하나 | 0.5g |
| 액체 파라핀 | 6.9g |
| 세탄올 | 0.2g |
| 라놀린 무수물 | 2.3g |
| 광유 | 39.1g |
| 50g |
파라핀, 세탄올, 라놀린 및 광유를 70℃에서 용융시킨다. 40℃ 이하로 냉각시킨 후에, A 및 B를 분쇄시킨다. 연고를 래커칠한 알루미늄 튜브내로 충전시킨다.
실시예 40: 연고제
| A: 16-데아세톡시-16β-(2',2',2',-트리불소에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 나트륨 염 | 1.5g |
| B: 테트라사이클린 | 1.5g |
| 액체 파라핀 | 13.8g |
| 세탄올 | 0.4g |
| 라놀린 무수물 | 4.6g |
| 광유 | 78.2g |
| 100g |
파라핀, 세탄올, 라놀린 및 광유를 70℃에서 용융시킨다. 40℃ 이하로 냉각시킨 후에, A 및 B를 분쇄시킨다. 연고를 래커칠한 접이식 알루미늄 튜브내로 충전시킨다.
실시예 41: 안구용 겔제
| 17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 | 10g |
| 벤즈알코늄 클로라이드 | 0.1g |
| 카보머 | 5g |
| 만니톨 | 50g |
| 에데트산나트륨 | 0.5g |
| 수산화나트륨 | q.s. |
| 무균수 | 100g까지 첨가 |
에데트산이나트륨 및 만니톨을 교반 용기 및 빌트인 균일화기를 갖춘 스테인레스 스틸 강에서 주입용 물속에서 용해시킨다. 카보머(Carbomer) 934P를 첨가하고, 용기를 소개시킨 다음, 서서히 교반하면서 분산액을 오토클레이빙시키고, 고속으로 균일화시킨다. 70℃ 이하로 냉각시키고, 교반기와 균일화기를 멈춘다. 균일화되고 무균의 17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 가하고, 용기를 소개시킨 다음, 서서히 교반하는 동안 17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을 가라앉힌다. 70℃에서 10분 동안 고속으로 균일화시킨다. 교반 동안 30℃ 이하로 냉각시킨 다음, 저속으로 균일화시킨다. 서서히 교반하면서 주입용 물속에서 벤즈알코늄 클로라이드 무균액을 첨가한다. 주입용 물속에서 수산화나트륨 무균액 1.050kg을 첨가함으로써 카보머 934 P를 중화시킨다. 저속으로 5분 동안 교반하고 균일화시킨다. 경우에 따라, pH를 5.4 내지 5.8로 조절한다. 안구용 겔을 질소압 및 저속 균일화 이동 시스템하에 저장 탱크로 옮긴다. 충전될 때까지 실온에서 저장한다. 안구용 겔을 중량이 3.5g인 충전제를 사용하여 무균 튜브에서 무균 충전시킨다.
Claims (24)
- 화학식 Ia의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용이하게 가수분해가능한 이의 에스테르.화학식 Ia상기 화학식에서,Q1, Q2및 Q3은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 -(CO)- 그룹; -(CHOH)- 그룹; -(CHOR)- 그룹; -(CHSH)- 그룹; -(NH)- 그룹; -(CHNH2)- 그룹; 또는 -(CHNHR)- 그룹(여기서, R은 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4의 아실 라디칼을 나타낸다)을 나타내고, Q2및 Q3은 또한 독립적으로 -(CH2)- 그룹을 나타내고,Y는 수소, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼 또는 탄소수 1 내지 4의 아실 라디칼을 나타내고,A는 산소 또는 황원자를 나타내고,R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼, 탄소수 2 내지 4의 올레핀 그룹, (C1-C6)아실 그룹, (C3-C7)사이클로알킬카보닐 그룹 또는 벤조일 그룹을 나타내고, R1은 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 하이드록시, 알콕시 또는 아지도 그룹으로 임의로 치환된다.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용이하게 가수분해가능한 이의 에스테르.화학식 I상기 화학식에서,Q1및 Q2는 동일하거나 상이하고, 둘다 -(CHOH)- 그룹; -(CO)- 그룹; 또는 -(CHSH)- 그룹을 나타내고,A는 산소 또는 황원자를 나타내고,R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼, 탄소수 2 내지 4의 올레핀 그룹, (C1-C6)아실 그룹, (C1-C7)사이클로알킬카보닐 그룹 또는 벤조일 그룹을 나타내고, R1은 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 하이드록시, 알콕시 또는 아지도 그룹으로 임의로 치환된다.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Q1및 Q2가 둘다그룹을 나타내는 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Q1및 Q2가그룹을 나타내는 경우, 탄소원자 C-3 및 C-11의 입체화학이 각각 3α-OH 및 11α-OH이고, A 그룹을 포함하는 C-16 원자가 16β를 나타내는 배열 -(S)를 갖는 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, Q1및 Q2중의 하나가 -(CO)-를 나타내는 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 산소를 나타내는 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 아지도, 하이드록시, 및 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택된 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 그룹을 나타내는 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 불소 및 염소로부터 선택된 하나 이상의 할로겐 그룹으로 치환된 (C1-C4)알킬 그룹을 나타내는 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-아지도에틸, 2-하이드록시에틸, 프로필, 이소프로필, 1,3-디플루오로이소프로필, 3급-부틸, 아세틸, 프로피오닐, 클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-아지도에틸, 이소프로필, 3급-부틸 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, C-24 및 C-25 사이의 결합이 이중 결합인 화합물.
- 17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 101),17(S),20(S),24,25-테트라하이드로푸시드산(화합물 102),11-데하이드로-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 103),3-데하이드로-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 104),16-데아세톡시-16β-프로피오닐옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물105),16-데아세톡시-16β-(3'-클로로프로피오닐옥시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 106),16-데아세톡시-16β-(2'-메틸프로피오닐옥시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 107),16-데아세톡시-16β-사이클로프로필카보닐옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 108),16-데아세톡시-16β-클로로아세톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 109),16-데아세톡시-16β-브로모아세톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 110),16-데아세톡시-16β-벤조일옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 111),16-데아세톡시-16β-(4'-플루오로벤조일옥시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 112),16-데아세톡시-16β-사이클로헥실카보닐옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 113),16-데아세톡시-16β-아크릴로일옥시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 114),16-데아세톡시-16β-이소프로필티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물115),16-데아세톡시-16β-에틸티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 116),16-데아세톡시-16β-(2',2',2'-트리플루오로에틸티오)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 117),16-데아세톡시-16β-3급-부틸티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 118),16-데아세톡시-16β-메톡시메틸티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 119),16-데아세톡시-16β-이소프로필티오-17(S),20(S),24,25-테트라하이드로푸시드산(화합물 120),16-데아세톡시-16β-아세틸티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 121),16-데아세톡시-16β-벤조일티오-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 122),16-데아세톡시-16β-에톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 123),16-데아세톡시-16β-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 124),16-데아세톡시-16β-프로폭시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 125),16-데아세톡시-16β-이소프로폭시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 126),16-데아세톡시-16β-(1',3'-디플루오로이소프로폭시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 127),16-데아세톡시-16β-메톡시메톡시-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 128),16-데아세톡시-16β-(2',2',2'-트리클로로에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 129),16-데아세톡시-16β-(2'-아지도에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 130)(화합물 130),16-데아세톡시-16β-(2'-하이드록시에톡시)-17(S),20(S)-디하이드로푸시드산(화합물 131)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용이하게 가수분해가능한 이의 에스테르.
- 제12항에 있어서, 17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 나트륨 염 및 17(S),20(S)-디하이드로푸시드산 디에탄올아민 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
- 순수한 형태의 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 입체이성체 또는 이러한 입체이성체들의 혼합물.
- 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을, 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 비독성 담체 및/또는 보조제와 함께, 그리고 임의로 하나 이상의 기타 치료학적 활성 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물.
- 화학식 10의 17(S),20(S)-디하이드로푸시드산을, 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 비독성 담체 및/또는 보조제와 함께, 그리고 임의로 하나 이상의 기타 치료학적 활성 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 국소 제형 형태의 약제학적 조성물.
- 제15항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 연고 형태의 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 유효량의 하나 이상의 화합물을 임의로 하나 이상의 기타 치료학적 활성 성분과 함께 또는 동시에 환자에게 투여함을 포함하여, 항균 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법.
- 약제 제조시의 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
- 감염의 전신 치료용 약제 제조시의 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
- 피부 및/또는 안구 감염의 국소 치료용 약제 제조시의 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
- 제22항에 있어서, 약제가 하나 이상의 기타 치료학적 활성 성분을 추가로 포함하는 용도.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 약제가 하나 이상의 기타 치료학적 활성 성분과 동시에 투여하기 위한 것인 용도.
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