JPS6220197B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は高い抗炎症作用を有する新規なステロ
イド化合物およびそれらの製造に関する。而して
本発明の目的は局所的および／または全身的投与
において特に高い抗炎症活性を有する新規なステ
ロイド化合物を提供することである。 本発明の新規な化合物は一般式 （ただし式中、Ｒは水素およびアセチル基から成
る群中より選ばれたものであり、Ｘは弗素を表わ
し、Ｙはヒドロキシルを表わし、X′は水素また
はハロゲンを表わしそしてＺは水素またはα−ま
たはβ−メチルを表わす）を有するプレグナン系
ステロイドの21−サリチル酸エステルまたは21−
アセチルサリチル酸エステルである。 また本発明により一般式の化合物のいくつか
の製造法が提供され、そこにおて一般式 （ただし式中、Ｘ、X′、ＹおよびＺは上記の意味
を有する）の化合物はアセチルサリチル酸の反応
性誘導体と反応せしめられる。アセチルサリチル
酸の適当な誘導体の典型的な例は対応するアシル
ハロゲニドたとえばクロリドまたは活性化された
エステルである。本発明の化合物はまた一般式
（）の化合物をジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下に遊離のアセチルサリチル酸と反応せ
しめることにより製造できる。別法としては所望
のエステルを得るために、一般式（）の化合物
を対応する21−メシレートに変換し、後者を極性
溶媒の溶液中でアセチルサリチル酸のアルカリ金
属塩と反応せしめることによつて良好な結果が得
られる。このようにして得られた21−アセチルサ
リチル酸エステルを窒素気流中室温で穏和なアル
カリ性加水分解に付すと、対応する21−サリチル
酸エステルが製造でき、そして常法により単離で
きる。所望のステロイドの21−サリチル酸エステ
ルは極性溶媒の溶液中で対応する21−メシレート
をサリチル酸のアルカリ金属塩と反応せしめるこ
とにより直接製造することができる。 局所的および／または全身的投与のための著し
い抗炎症活性を有する薬学的組成物を提供するこ
とは、本発明のもう一つの目的である。それらは
粘膜および皮膚の数種の炎症性疾患たとえば直腸
または結腸の炎症、結膜炎、または耳および鼻の
炎症、種々の病因による皮膚炎、湿疹、乾癬およ
びアレルギー性疾患の治療に対して特に有用であ
る。それらはまた体内の炎症性疾患特にリウマチ
様関節炎およびアレルギー性疾患の治療に対して
も有用である。 局所的に適用するためには、一般式（）の活
性成分は、局所的投与に対して適当な薬学的組成
物を製造するために適合しうる普通の担体または
賦形剤と混合することができる。上記の組成物の
典型的な例は薬業界においてよく知られているよ
うな軟膏、ローシヨン、クリーム、乳液、点滴
剤、噴霧剤、坐剤である。軟膏はたとえば親水的
および疎水的適用の両方に対して処方することが
でき、そしてローシヨンが処方される場合にはそ
れらは水性または非水性基剤を含有することがで
きる。これらの処方物に対して適当な薬学的賦形
剤はたとえば動物の脂肪、植物油、脂肪油、ポリ
アルキレングリコール、蜜蝋、ポリエステルおよ
びその類似物である。本発明による薬学的組成物
また他の活性成分たとえば防腐剤または制菌剤を
含有することもできる。 本発明による薬学的組成物中の活性ステロイド
の割合は特定の組成物および治療されるべき炎症
性疾患による。有利には局所的組成物は0.01重量
％から５重量％までの量で活性成分を含有するで
あろう。これらの抗炎症性の局所的組成物は１日
に数回罹患した表面に適用することができる。所
望により他の物質たとえば制菌剤、抗生物質、抗
真菌剤、および局所麻酔剤をこれらの局所的抗炎
症性組成物中に含有することができる。 全身的に投与するためには経口的または非経口
的経路に対する薬学的組成物中に活性成分を含有
することができる。これらの薬学的組成物はたと
えば固体または液体であつてもよく、そして人医
学において一般的に使用される薬学的形態たとえ
ば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、溶液および懸濁剤
として実用に供され、これらには注射可能な形態
も含まれる。これらの処方物に対して適当な薬学
的賦形剤はたとえばタルク、アラビアゴム、乳
糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチ
レングリコールおよびその類似物である。全身的
に投与するためには組成物は薬量単位に対して
0.5mgから５mgまでの量で活性成分を含有し、そ
して１日あたりの投与量は１mgから100mgまでで
変えることができる。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明するが、本発明はそれらによ
り限定されるものではない。 実施例 １ ９α−フルオロ−プレドニソロン−21−アセチ
ルサリチレート 撹拌器、温度計、滴加漏斗およびCaCl₂管を装
備した四頚フラスコに９α−フルオロ−プレドニ
ソロン（10ｇ）および無水ピリジン（30ml）およ
びジオキサン（30ml）の混合物を注ぐ。５℃に冷
却したのちジオキサン16mlに溶解したアセチルサ
リチロイルクロリド８ｇを滴加し、且つその混合
物を約２℃で撹拌下に一夜放置する。この懸濁物
を砕氷に注ぎ生成した固体分を取して水洗し且
つ乾燥する。そのようにして得られた粗製の９α
−フルオロプレドニソロン−21−アセチルサリチ
レートを酢酸エチルから結晶化する。 実施例 ２ ９α−フルオロプレドニソロン−21−サリチレ
ート テトラヒドロフラン120ml中の９α−フルオロ
プレドニソロン−21−アセチルサリチレート（10
ｇ）を窒素気流中室温で1Mメタノール性水酸化
ナトリウムで処理する。２時間後にその混合物を
中和し真空下に蒸発させ、メタノールで希釈し且
つ水に注ぐ。粗製の９α−フルオロプレドニソロ
ン−21−サリチレートを酢酸エチルから結晶化す
る。 実施例 ３ ９α−フルオロ−プレドニソロン−21−サリチ
レート（中間体である９α−フルオロ−プレド
ニソロン−21−メシレートの製造を含む） 撹拌器、温度計、滴加漏斗およびCaCl₂管を装
備した四頚フラスコに９α−フルオロ−プレドニ
ソロン10ｇおよび無水ピリジン20mlを注ぐ。この
溶液を−５℃に冷却し且つメタンスルホクロリド
６mlを撹拌下に滴加する。その反応混合物を約０
℃で撹拌下にさらに６時間保持し、つぎにそれを
粋砕に注ぎ生成した固体分を過し水洗し且つ乾
燥する。 ジメチルホルムアミド100ml中の21−メシレー
ト10ｇの懸濁物にサリチル酸ナトリウム15ｇを室
温で撹拌下に加える。その反応混合物を撹拌下に
100℃に加熱しそしてこれらの条件下にさらに２
時間保持し、つぎにそれを冷水100mlに注ぐ。沈
澱を過して水洗し且つ乾燥する。粗製の生成物
をアセトンから再結晶するとつぎの特性を有する
純粋な生成物７ｇが得られる。m.p.209.3℃。
〔α〕^２０ _Ｄ＝＋152.07（ｃ＝１ジオキサン）、UVスペ
クトルλmax＝251ｍμ：Ｅ^１％_１cm476.2。IRスペク
トル（ヌジヨール）3290−1730−1710−1670−
1660−1610−1605−1580cm^-1。 実施例 ４ ６α・９α−ジフルオロ−16α−メチル−プレ
ドニソロン−21−サリチレート 実施例３に記載されたように操作することによ
り６α・９α−ジフルオロ−16α−メチル−プレ
ドニソロン（フルメタゾンとも呼ばれる）の21−
サリチル酸エステルルが製造され、それはつぎの
特性を有する。m.p.242.8℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝＋131.33
゜
（ｃ＝１ジオキサン）、UVスペクトルλmax240ｍ
μＥ^１％_１cm＝523.46。 実施例 ５ 実施例１、２および３に記載されたように操作
することにより、つぎのステロイドの21−アセチ
ルサリチル酸および21−サリチル酸エステルが得
られる。 ６α・９α−ジフルオロプレドニソロン、９α
−フルオロ−16α−メチル−プレドニソロン、９
α−フルオロ−16α−ヒドロキシ−プレドニソロ
ン、６α−フルオロ−16α−メチル−プレドニソ
ロン、６α−メチル−プレドニソロン、６α−メ
チル−９α−フルオロ−プレドニソロン、９α−
フルオロ−16β−メチル−プレドニソロン。 実施例 ６ 前記の実施例に記載されたようにして操作する
ことにより９α−フルオロ−16α−ヒドロキシ−
プレドニソロン16・21−ジサリチレートもまた得
ることができる。 実施例 ７ 生物学的検定 本発明の21−サリチル酸エステルおよび21−ア
セチルサリチル酸エステルの局所的抗炎症活性は
つぎの生物学的検定法を使用して決定された。 (a) 綿ペレツトにより誘発された肉芽腫の抑制 この試験はR.Meier、W.SchulerおよびP.
Desaulles氏等の方法〔Experientia第６巻、第
469頁（1950年）参照〕に従つて行なわれた。 体重150±10ｇのウイスター−モリニ系雄性
白ねずみを使用する。エーテルで軽く麻酔し背
中線を切開して背中の両側の皮下に１個ずつ綿
ペレツトを挿入する。それらのペレツトは歯科
用綿ロール（No.1Johnson＆Johnson）を切断し
たもので、一組の合計重量が100±１mgになる
ようにする。移植するまえにそれらのペレツト
を別々にカラゲエナン（ビスカリンカラゲエナ
ンREX7205、Marine colloids Inc.製品）の１
％水性懸濁物に浸し、紙上で一夜乾燥しその
後121℃でオートクレーブ中で１時間乾燥す
る。 本発明の２個の化合物すなわち９α−フルオ
ロ−プレドニソロン−21−サリチレートおよび
９α−フルオロ−プレドニソロン−21−アセチ
ルサリチレートの抗炎症活性は９α−フルオロ
−プレドニソロン−21−アセテートのそれと比
較される。 Ｎ・Ｎ−ジメチル−ホルムアミドに溶解した
段階的投与量の試験化合物は0.2mlの容量で各
ペレツトに加えられる。0.2mlのＮ・Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを加えたペレツトは対照とし
て使用される。ペレツトはオーブン中に60℃で
24時間放置して乾燥せしめられる。移植するま
えにそれらのペレツトは0.5％の抗生物質
（Combiotic Pfizer）の溶液に別々に浸され
る。 試験期間が終了した時点で（移植後第８日
目）CO₂で窒息させることによりそれらの動物
を殺す。周囲の肉芽腫とともにペレツトを除去
し60℃で恒量になるまで乾燥し且つ秤量する。
100mgを越えた量が肉芽腫の重量を表わし体重
100ｇあたりのmgで表わされる。結果はつぎの
表に記記される。かつこの中は動物数を表わ
す。

【表】 ート
データの統計学的評価により〔R.Borth
「Simplified Mathematics for Multiple
Bioassays」Acta Endocrinol.第35巻第454頁
（1960年）参照〕、９α−フルオロ−プレドニソ
ロン−21−サリチレートおよび９α−フルオロ
−プレドニソロン−21−アセチルサリチレート
はそれぞれ９α−フルオロ−プレドニソロン−
21−アセテートの12倍および22倍有効であるこ
とが示された。 (b) カラゲニンで誘発されたラツト足蹠浮腫の抑
制 NaCl0.9％、ポリソルベート80 0.4％、
CMC0.5％およびベンジルアルコール0.9％を含
有する水性ビヒクル中に懸濁されたフルメタゾ
ンサリチレートを経口投与した。体重150〜175
ｇの雄白子ラツト、ウイスター種を各10匹から
なる４個のグループにわけ、実験開始前に一夜
絶食させた。フルメタゾンサリチレートまたは
前記水性ビヒクルの投与直前に各動物に対して
水５mlを強制的に与えた。１時間後、カラニゲ
ン（Rex7205、Marine Colloids Inc.、U.S.A.
）の0.5％水性懸濁液0.1mlを20ゲージの針によ
りウインター（Winter）氏等の方法（P.S.E.
B.M.111、544、1962参照）に従つて右後足の
足蹠腱膜に注射した。足の体積を水銀プレスチ
モメーターによりカラゲニン投与の直前および
再び３時間後に測定した。この測定は未麻酔動
物の足を、水銀がその外踝水準に達する点まで
浸すことによつて行なわれた。足の体積の増加
分は前記炎症性剤の注射後０時間および３時間
後の体積の差から算出された。次の表に示され
るデータはフルメタゾンサリチレ−トのED₅₀
が0.34mg／Kgであることを指示する。

【表】 ゾンサリ
チレート
以下の実施例は本発明により製造される局所用
ならびに全身用処方を例示する。 実施例 ８ 局所的に使用するための軟膏が製造されそれは
つぎの組成を有する。 化 合 物 重量％ ９α−フルオロ−プレドニソロン−21−サリチレ
ート 0.250 ベンジルアルコール 0.50 セチルアルコール 0.50 蒸留水 5.00 ラノリン 5.00 白色液性パラフイン 100部（ｗ／ｗ）にする量 セチルおよびベンジルアルコールおよび白色液
性パラフインを約70℃で融解し、活性成分を加え
つぎに前以つて水と混合しておいたラノリンを加
える。 実施例 ９ つぎの組成を有する局所的に使用するための軟
膏が製造される。 化 合 物 重量 ９α−フルオロ−プレドニソロン−21−サリチレ
ート 0.125 ラノリン 24.0 流動パラフイン 7.0 ネオマイシンスルフエート 0.5 白色液性パラフイン
全量を100部（ｗ／ｗ）にする量 前以つて融解しておいた他の成分に活性成分を
加え、つぎに撹拌しながら抗生物質を加える。 実施例 10 つぎの組成を有する経口的に使用するためのカ
プセル剤が製造される。 ９α−フルオロ−プレドニソロン−21−アセチル
サリチレート ４mg 乳 糖 104mg 米の澱粉 26mg ステアリン酸マグネシウム 16mg 活性成分およびステアリン酸マグネシウムを加
えて篩にかけ、他の成分と混合し且つ硬質ゼラチ
ンカプセルに充填する。 実施例 11 つぎの組成を有する非経口的水性懸濁物 ６α・９α−フルオロ−16α−メチル−プレドニ
ソロン−21−サリチレート ５mg ポリエチレングリコール400（U.S.P.） 25mg ポリソルベート80（U.S.P.） 10mg ２回蒸留した水 全量２mlにする量 臨床試険例 患者は両方の性の成人である。この試験に対す
る適任者はステロイドに反応を示すと習慣的に考
えられている皮膚疾患を有すると診断された人で
ある。 使用された製剤は(a)９α−フルオロ−プレドニ
ソロン−21−サリチレート（FPS）を含む軟膏お
よび(b)９α−フルオロ−プレドニソロン−21−ア
セテート（FPA）を含有する軟膏である。 各処方物はどちらの製剤が使用されたかという
ことが試験者にわからないように同一の暗号を付
したチユーブに充填される。治療結果の評価はい
ずれの薬剤であるかということが知られない間に
それぞれの場合に行なわれる。 各患者は閉鎖包帯を使用することができる。 患者１（L.A.年令50才、主婦） ７年前より左右の手掌足底の慢性角化性湿疹に
罹患している。1977年４月21日から３日おきに
0.125％FPS（右足）または0.125％FPA（左足）
を投薬開始。 ７日後に右足の紅斑および角化症の両方が満足
できる程軽減したが、他方左足の紅斑はわずかに
減少したにすぎなかつた。 14日後には右足の紅斑が消滅し且つ角化症が著
しく軽減したが、他方左足についてはかろうじて
認められる程度に改善されただけであつた。 患者２（G.C.年令55才、主婦） ２ケ月前より左右の手掌足底の湿疹角化性皮膚
炎に罹患している。0.125％FPS（右手および右
足）または0.125％FPA（左手および左足）を用
いて1977年６月23日から治療を開始。３日後右手
および右足の痒疹および角化症は軽減されたが、
他方左手および左足については認めうる程の改善
はなされなかつた。６日後右手および右足の紅斑
および角化症は軽減したが、他方左手足の痒疹お
よび紅斑はわずかに軽減しただけである。この後
この患者は両側にFPSを用い完全に回復した。 患者３（M.G.年令74才、主婦） 長期間脚の前の部分の表面に大きな交会乾癬点
を有する乾癬に罹患している。0.250％FPS（右
脚）または0.250％FPA（左脚）を用いて1977年
６月29日に治療を開始した。３日後に右脚の紅斑
が減少したが、他方左脚については認めうる程の
改善はなされなかつた。６日後右脚の紅斑はさら
に減少しそして剥離は殆んど完全に消失したが、
他方左脚についてはごくわずかに改善されただけ
である。その後完全に回復するまでこの患者は両
方の脚にFPSを投与される。 患者４（C.G.年令29才、労働者） １年前以来脚に回帰性の連銭状湿疹ができ左脚
の方が重症である。1977年８月12日から治療を開
始し0.250％FPS（左脚）または0.250％FPA（右
脚）を用いて毎日治療を行なつた。７日後に両方
の脚の痒疹および紅斑が減少した。14日後に左脚
の紅斑は著しく改善され且つ剥離は消失したが、
一方右脚には紅斑および剥離が程度はさらに低い
がまだ存在している。 患者５（C.G.年令46才、実業家） １週間前から滲出液、剥離および痒疹を伴つた
紅斑水疱性発疹が生じ、右の前腕はさらに重症で
ある。1977年８月14日から治療を開始し、0.0625
％FPS（右前腕）または0.0625％FPA（左前腕）
を用いて毎日治療した。７日後に両方の前腕の痒
疹は減少しそして滲出液は消失した。右前腕の剥
離がわずかに減少した。14日後に両方の前腕の痒
疹および水疱が消失した。右前腕の剥離は消失し
たが左前腕のそれはまだ存在している。 患者６（B.G.年令69才、退職した大工） 両手に湿疹ができている。1977年９月16日に治
療を開始し0.250％FPS（右手）または0.250％
FPA（左手）を用いて毎日治療を行う。７日後
には両手の痒疹が減少してわずかに改善されたが
剥離はまだ残つている。14日後に右手の剥離は消
失しそして左手のそれはごくわずかに減少しただ
けである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ただし式中、Ｒは水素またはアセチル基を表わ
   し、Ｘは弗素を表わし、Ｙはヒドロキシルを表わ
   し、X′は水素またはハロゲンを表わしそしてＺ
   は水素またはα−またはβ−メチルを表わす）を
   有するプレグナン系ステロイドの21−サリチル酸
   エステルまたは21−アセチルサリチル酸エステル
   を製造するにあたり、一般式 （ただし式中、Ｘ、X′、ＹおよびＺは上記の意味
   を有する）の化合物をサリチル酸、アセチルサリ
   チル酸またはそれらの反応性誘導体と反応せしめ
   ることからなる、上記の一般式を有するプレグナ
   ン系ステロイドの21−サリチル酸エステルまたは
   21−アセチルサリチル酸エステルの製造法。 ２ 一般式 （ただし式中、Ｒは水素またはアセチル基を表わ
   し、Ｘは弗素を表わし、Ｙはヒドロキシルを表わ
   し、X′は水素またはハロゲンを表わしそしてＺ
   は水素またはα−またはβ−メチルを表わす）を
   有するプレグナン系ステロイドの21−サリチル酸
   エステルまたは21−アセチルサリチル酸エステ
   ル。 ３ ９α−フルオロープレドニソロン−21−アセ
   チルサリチレート、 ９α−フルオロ−プレドニソロン−21−サリチ
   レート、 ６α・９α−ジフルオロプレドニソロン−21−
   アセチルサリチレート、 ６α・９α−ジフルオロプレドニソロン−21−
   サリチレート、 ６α・９α−ジフルオロ−16α−メチル−プレ
   ドニソロン−21−アセチルサリチレート、 ６α・９α−ジフルオロ−16α−メチル−プレ
   ドニソロン−21−サリチレート、 ６α−フルオロ−16α−メチル−プレドニソロ
   ン−21−アセチルサリチレート、または ６α−フルオロ−16α−メチル−プレドニソロ
   ン−21−サリチレ−ト である特許請求の範囲第２項記載の21−サリチル
   酸エステルまたは21−アセチルサリチル酸エステ
   ル。 ４ 薬学的担体と組合せて、一般式 （ただし式中、Ｒは水素またはアセチル基を表わ
   し、Ｘは弗素を表わし、Ｙはヒドロキシルを表わ
   し、X′は水素またはハロゲンを表わしそしてＺ
   は水素またはα−またはβ−メチルを表わす）を
   有するプレグナン系ステロイドの21−サリチル酸
   エステルまたは21−アセチルサリチル酸エステル
   を活性成分として含有することを特徴とする、人
   および動物のための炎症治療用組成物。 ５ 活性成分が ９α−フルオロ−プレドニソロン−21−アセチ
   ルサリチレート、 ９α−フルオロ−プレドニソロン−21−サリチ
   レート、 ６α・９α−ジフルオロプレドニソロン−21−
   アセチルサリチレート、 ６α・９α−ジフルオロプレドニソロン−21−
   サリチレート、 ６α・９α−ジフルオロ−16α−メチル−プレ
   ドニソロン−21−アセチルサリチレート、 ６α・９α−ジフルオロ−16α−メチル−プレ
   ドニソロン−21−サリチレート、 ９α−フルオロ−16α−ヒドロキシ−プレドニ
   ソロン−21−アセチルサリチレート、 ９α−フルオロ−16α−ヒドロキシ−プレドニ
   ソロン−21−サリチレート、 ６α−フルオロ−16α−メチル−プレドニソロ
   ン−21−アセチルサリチレート、 ６α−フルオロ−16α−メチル−プレドニソロ
   ン−21−サリチレート、 ６α−メチル−プレドニソロン−21−アセチル
   サリチレート、 ６α−メチル−プレドニソロン−21−サリチレ
   ート、 ６α−メチル−９α−フルオロ−プレドニソロ
   ン−21−アセチルサリチレート、または ６α−メチル−９α−フルオロ−プレドニソロ
   ン−21−サリチレート である特許請求の範囲第４項記載の炎症治療用組
   成物。