CS207757B2 - Method of making ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series - Google Patents
Method of making ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series Download PDFInfo
- Publication number
- CS207757B2 CS207757B2 CS80375A CS37580A CS207757B2 CS 207757 B2 CS207757 B2 CS 207757B2 CS 80375 A CS80375 A CS 80375A CS 37580 A CS37580 A CS 37580A CS 207757 B2 CS207757 B2 CS 207757B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- atom
- chlorine
- fluorine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
(54 j Způsob výroby v poloze 17 substituovaných lljS-hydroxysteroidů pregnanové řady(54) A method for producing the 17-position of the substituted 11β-hydroxysteroids of the pregnane series
Vynález se týká způsobu výroby nových, v poloze 17 substituovaných 11^-hydroxysteroidů pregnanové řady obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of novel, 17-position substituted 11? -Hydroxysteroids of the pregnane series of formula I
ve kterém značí vazby jednoduché vazby nebo dvojné vazby,in which bonds are single bonds or double bonds,
X atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu,X is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
Y atom vodíku,Y a hydrogen atom,
Z atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru neboZ is hydrogen, fluorine or chlorine;
Y a Z spolu tvoří vazbu uhlík-uhlík,Y and Z together form a carbon-carbon bond,
Y skupinu β-hydroxymethylenovou, skupinu p-chlormethylenovou nebo skupinu karbonylovou,Y a β-hydroxymethylene group, a p-chloromethylene group or a carbonyl group,
W skupinu methylenovou, skupinu ethylidenovou nebo skupinu vinylidenovou,W a methylene group, an ethylidene group or a vinylidene group,
Q atom kyslíku nebo síry,Q an oxygen or sulfur atom,
Rl skupinu alkylovou s obsahem 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku, nebo skupinu benzylovou,R1 is C1-C8alkyl optionally interrupted by oxygen or benzyl,
R2 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku neboR2 is hydrogen or C1-C4alkyl;
Ri a Rz spolu skupinu trimethylenovou nebo skupinu tetramethylenovou,R1 and R2 together are trimethylene or tetramethylene,
Rs atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo volnou nebo esterifikovanou hydroxyskuplnu, výhodně acyloxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátovou skupinu nebo fosfátovou skupinu.R 5 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a free or esterified hydroxyl group, preferably an acyloxy group having 1 to 16 carbon atoms in the acyl radical, a sulfate group or a phosphate group.
Již dlouho je známé, že je možno u protizánětlivě účinných 17a-hydroxykortikoidů zvyšovat jejich topickou účinnost, když se jejich 17-hydroxyskupina esterifikuje. (Srovnej k tomu referát Thomase L. Poppera a Arthura S. Watnicka, „Antiinflammatory Steroids in Antiinflammatory Agents“, svazek 1, Academie Press, New York, San Francisco, London (1974), strana 268-271.]It has long been known that the topical activity of anti-inflammatory 17α-hydroxycorticoids can be increased when their 17-hydroxy group is esterified. (Compare Thomas L. Popper and Arthur S. Watnick's paper, "Antiinflammatory Steroids in Antiinflammatory Agents," Volume 1, Academic Press, New York, San Francisco, London (1974), pages 268-271.]
Nyní bylo nalezeno, že se topická účinnost a/nebo disociace mezi žádoucí topickou protizánětlivou účinností a nežádoucí systemickou účinností může ještě zvýšit, když se atom vodíku 17a-hydroxyskupin těchto kortikoidů nesuhstituuje esterem, ale substitu207757 uje se acetalovým zbytkem nebo zbytkem thioacetalovým.It has now been found that topical activity and / or dissociation between desirable topical anti-inflammatory activity and undesirable systemic activity may be further increased when the hydrogen atom of the 17α-hydroxy groups of these corticoids is not substituted with an ester but substituted with 207757 with acetal or thioacetal.
Nové kortikoidy obecného vzorce I mohou nésti substituenty Ri alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 nebo výhodně s 1 až 6 atomy uhlíku. Tyto alkylové zbytky jsou například zbytek methylový, ethylový, propylový, isopropylový, butylový, isobutylový, terc.butylový, pentylový, isopentylový, hexylový, heptylový nebo oktylový. Alkylový zbytek substituentu Ri však muže také být přerušen atomem kyslíku. Takové zbytky jsou například 2-methoxyethoxyzbytek,3-meťhoxypropyloxyzbytek nebo 2-ethoxyethoxyzbytek.The novel corticoids of formula (I) may carry R 1 straight or branched chain alkyl radicals having 1 to 8 or preferably 1 to 6 carbon atoms. These alkyl radicals are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl or octyl. However, the alkyl radical of R 1 may also be interrupted by an oxygen atom. Such residues are, for example, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropyloxy or 2-ethoxyethoxy.
Jako substituenty Rz mohou kortikoidy obecného vzorce I nést alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou. Pozoruhodné jsou ty kortikoidy obecného vzorce I, ve kterých Rz představuje atom vodíku, poněvadž tyto nemohou tvořit diastereomerní směsi.As substituents R 2, the corticoids of the formula I can carry an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl or butyl. Of note are those corticoids of formula I in which R2 represents a hydrogen atom, since they cannot form diastereomeric mixtures.
Začátek a doba účinku nových kortlkoidů, jakož jejich rozpustnost ve fyziologicky nezávadných rozpouštědlech, jsou rovněž jako u známých kortlkoidů, závislé zejména od toho, zda a popřípadě kterou kyselinou je esterifikována hydroxyskupina stojící v poloze 21.The onset and duration of action of the new corticosteroids, as well as their solubility in physiologically acceptable solvents, are also, as with the known corticosteroids, dependent in particular on whether and optionally by which acid the hydroxy group standing at position 21 is esterified.
Jako esteriflkované 21-hydroxyskupiny R3 přicházejí výhodně v úvahu acyloxyskupiny s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátové skupiny nebo fosfátové skupiny. Vhodné acyloxyskupiny jsou například takové, které se odvozují od alifatických monokarboxylových nebo dikarboxylových kyselin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycených nebo nenasycených, které se mohou obvyklým způsobem substituovat například hydroxyskupinami nebo atomy halogenu.Suitable esterified 21-hydroxy groups R @ 3 are preferably acyloxy groups having 1 to 16 carbon atoms in the acyl radical, sulphate group or phosphate group. Suitable acyloxy groups are, for example, those derived from straight or branched chain aliphatic monocarboxylic or dicarboxylic acids, saturated or unsaturated, which can be substituted in the customary manner, for example, by hydroxy or halogen atoms.
Dále se jako acyloxyskupiny hodí také zbytky cykloalifatických kyselin, aromatických kyselin, směsi zbytků aromaticko-alifatických nebo heterocyklických kyselin, které rovněž mohou být obvyklým způsobem substituované. Jako vhodné acyloxyskupiny jmenujme například:Also suitable as acyloxy groups are cycloaliphatic acid residues, aromatic acids, mixtures of aromatic-aliphatic or heterocyclic acid residues, which can also be substituted in the usual manner. Suitable acyloxy groups include, for example:
formyloxyskupinu, acetoxyskupinu, propionyloxyskupinu, butyryloxyskupinu, pentanoyloxyskupinu, hexanoyloxyskupinu, oktanoyloxyskupinu, undekanoyloxyskupinu, dimethylacetoxyskupinu, trimethylacetoxyskupinu, diethylacetoxyskupinu, ter c.butylacetoxyskuplm,, benzoyloxyskupinu,formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy, octanoyloxy, undecanoyloxy, dimethylacetoxy, trimethylacetoxy, diethylacetoxy, tert-butylacetyl
1'enacetyloxyskupinu, cyklopentylpropionyloxyskuplnu, hydroxyacetoxyskupinu, monochloracetoxyskupinu, dichloracetoxyskupinu, trichloracetoxyskupinu, dále dimethylaminoacetoxyskupinu, trimethylaminoacetoxyskupinu, diethylaminoacetoxyskupinu, piperidinoacetoxyskupinu, nikotinoyloxyskupinu, ω-karboxypropionyloxyskupinu a ω-karboxypentanoyloxyskupinu.1'-acetyloxy, cyclopentylpropionyloxy, hydroxyacetoxy, monochloroacetoxy, dichloroacetoxy, trichloroacetoxy, dimethylaminoacetoxy, trimethylaminoacetoxy, diethylaminoacetoxy, piperidinoacetoxy, carboxy, carboxylic acid, carboxylic acid, carboxylic acid groups
K výrobě ve vodě rozpustných účinných látek se mohou 21-acyloxysločeniny s bazickou dusíkatou skupinou v acylovém zbytku převádět v příslušné adiční soli s kyselinami, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, oxaláty, tartráty nebo maleáty. Dále se 21-monoestery dikarboxylových kyselin, jakož i estery kyseliny sírové a fosforečné, ke zvýšení rozpustnosti ve vodě nechají převádět ve své soli s alkalickými kovy, například v soli sodné nebo draselné.In order to produce water-soluble active substances, the 21-acyloxy compounds having a basic nitrogen group in the acyl radical can be converted into the corresponding acid addition salts, such as, for example, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, oxalates, tartrates or maleates. Furthermore, the 21-monoesters of the dicarboxylic acids, as well as the sulfuric and phosphoric esters, can be converted into their alkali metal salts, for example sodium or potassium salts, to increase their water solubility.
Způsob výroby nových kortikoidů obecného vzorce I spočívá v tom, že se fluorovodíkem nebo chlorovodíkem otevře epoxidový kruh 9,11-epoxysteroidu obecného vzorce IIA process for the preparation of the novel corticoids of formula I is to open the epoxy ring of the 9,11-epoxysteroid of formula II with hydrogen fluoride or hydrogen chloride.
kde ....., X, W, Q, Ri, R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I, a získané kortikoidy nasycené v poloze 1,2 se popřípadě v poloze 1,2 dehydrogenují a/ /nebo se 11/2-hydroxyskupina oxiduje na oxoskupinu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/nebo se 21-hydroxyskupiny esterifikují nebo se vymění za atomy fluoru nebo chloru.wherein ....., X, W, Q, R 1, R 2 and R 3 are as defined for formula (I), and the corticoids saturated at the 1,2-position are optionally dehydrogenated and / or 11 / The 2-hydroxy group is oxidized to the oxo group and / or the 21-ester groups are saponified and / or the 21-hydroxy groups are esterified or exchanged for fluorine or chlorine atoms.
Způsob podle vynálezu se může provádět za podmínek, které jsou známé. Epoxidový kruh 9,11-epoxysteroidů obecného vzorce II se může otevřít chlorovodíkem nebo fluorovodíkem tím, že se sloučeniny obecného vzorce IIIThe process according to the invention can be carried out under conditions which are known. The 9,11-epoxysteroid epoxide ring of formula II can be opened with hydrogen chloride or hydrogen fluoride by treating compounds of formula III
Hal—R2CH—ORi (III), kde Ri a R2 mají dříve uvedený význam a Hal představuje atom chloru, bromu nebo jodu, rozpustí v inertním rozpouštědle, nasyceném chlorovodíkem nebo fluorovodíkem a do tohoto roztoku se popřípadě ještě navíc uvádí plynný chlorovodík. Vhodná inertní rozpouštědla jsou například ethery (diethylether, diisopropylether, dioxan, tetrahydrofuran atd. J nebo chlorované uhlovodíky (methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, tetrachlorethan atd.). Při této reakci vzni207757 kají Oa-chlor-lljž-hydroxykortikoidy obecného vzorce I.Hal-R 2 CH-OR 1 (III), wherein R 1 and R 2 are as previously defined and Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, is dissolved in an inert solvent saturated with hydrogen chloride or hydrogen fluoride and optionally hydrogen chloride gas is added to this solution. Suitable inert solvents are, for example, ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.) or chlorinated hydrocarbons (methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, tetrachloroethane, etc.).
Výchozí substance potřebné pro způsob podle vynálezu, tj. látky obecného vzorce II se mohou vyrábět tím způsobem, že se příslušné 17«-hydroxysteroidy acetalizují, nebo ze 17-acetalizovaných, v poloze 9 nesubstituovaných kortikoidů tím, že se tyto dehydratují na 9,11-dehydrosteroidy, na dvojnou vazbu 9,11 se aduje HBr a získané bromsteroidy se pomocí bází převedou v epoxidy vzorce II.The starting substances required for the process according to the invention, i.e. the compounds of the general formula II, can be prepared by acetylating the respective 17 ' -hydroxysteroids or from 17-acetalized, 9-position unsubstituted corticoids by dehydrating them to 9.11 -dehydrosteroids, HBr is added to the 9,11 double bond, and the bromo steroids obtained are converted into the epoxides of the formula II by means of bases.
Produkty získané způsobem podle vynálezu se mohou popřípadě dále přeměňovat tím, že se v poloze 1,2 nasycené kortikoidy v poloze 1,2 dehydrogenují a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/nebo se 21-hydroxyskupiny esterifikují nebo se zamění za atomy fluoru nebo chloru.The products obtained by the process according to the invention can optionally be further transformed by dehydrogenating the saturated 1,2-corticoids at the 1,2-position and / or 21-ester groups are saponified and / or the 21-hydroxy groups are esterified or exchanged for fluorine atoms or chlorine.
Přednostní metoda spočívá v tom, že se 21-hydroxyskupina esterifikuje sulfonovou kyselinou, výhodně kyselinou methansulfonovou nebo p-toluensu]fonovou a potom se skupina kyseliny sulfonové vymění za halogen. Esterifikace 21-hydroxyskupiny se provádí například tím, že se chlorid kyseliny sulfonové nechá působit na 21-hydroxysteroidy v přítomnosti organické báze, jako pyridinu nebo v přítomnosti vodné alkálie. Záměna skupiny kyseliny sulfonové halogenem se výhodně provádí tím, že se 21-ester kyseliny sulfonové nechá reagovat s halogenidem alkalického kovu, například s lithiumchloridem nebo hydrogenfluoridem draselným v přítomnosti polárního rozpouštědla, teplotě 50 až 180 °C.A preferred method is to esterify the 21-hydroxy group with a sulfonic acid, preferably methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, and then exchange the sulfonic acid group with a halogen. Esterification of the 21-hydroxy group is carried out, for example, by allowing the sulfonic acid chloride to act on the 21-hydroxysteroids in the presence of an organic base such as pyridine or in the presence of an aqueous alkali. Halogenation of the sulfonic acid group is preferably carried out by reacting the sulfonic acid 21-ester with an alkali metal halide such as lithium chloride or potassium hydrogen fluoride in the presence of a polar solvent at a temperature of 50-180 ° C.
Dehydrogenace v poloze 1 nasycených Δ4-steroidů obecného vzorce I, navazující jako případné opatření, se může provádět jak mikrobiologickými pracovními metodami, tak také čistě chemickými metodami. Tak se například A4-steroidy mohou v poloze 1 dehydrogenovat za obvyklých podmínek kulturami bakterií druhu Bacillus (například Bacillus lentus nebo Bacillus sphaericusj, nebo Arthrobacter (například Arthrobacter simplex). Jinak je však také možné A4-dehydrogenaci provádět tím způsobem, že se A4-steroidy zahřívají v inertním rozpouštědle s oxidačními prostředky obvyklými pro tuto reakci, například s kysličníkem seleničitým nebo s 2,3-dichlor-5,6-dikyanobenzochinonem.The dehydrogenation at the 1-position of the saturated Δ- 4- steroids of the general formula (I), as a possible follow-up, can be carried out by both microbiological working methods and purely chemical methods. Thus, for example, A 4 -steroids can be dehydrogenated at the 1-position under normal conditions of culture of the bacteria Bacillus (e.g., Bacillus lentus or Bacillus sphaericusj or Arthrobacter (e.g., Arthrobacter simplex). Otherwise it is also possible to perform -dehydrogenaci A 4 in such a way that A 4 -steroids heated in an inert solvent with oxidising agents customary for this reaction, for example with selenium dioxide or 2,3-dichloro-5,6dicyanobenzoquinone.
Získané produkty se mohou jednoduchým způsobem štěpit na odpovídající 11/3,17«,21-trihydroxysteroidy.The products obtained can be cleaved in a simple manner into the corresponding 11 / 3,17, 1,2-trihydroxysteroids.
Štěpení se provádí za podmínek, které se konvenčně používají k hydrolýze nebo alkoholýze acetalů. Tak se například sloučeniny mohou štěpit tím, že se v nízkém alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu, nebo v organickém rozpouštědle s obsahem vody, jako v glykolmonomethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimetliylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, acetonu nechají reagovat s minerální kyselinou, jako s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, chloristou, sulfonovou, jako kyselinou p-toluensulfonovou, nebo silně acidickou kyselinou karboxylovou, jako s kyselinou mravenčí, octovou, trifluoroctovou, s kyselými iontoměniči nebo s Lewisovou kyselinou, jako s bortrifluoridem, chloridem zinečnatým, bromidem zinečnatým nebo s chloridem titaničitým.The cleavage is carried out under conditions conventionally used for hydrolysis or alcoholysis of acetals. Thus, for example, the compounds can be cleaved by reacting in a low alcohol such as methanol or ethanol or in a water-containing organic solvent such as glycol monomethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, acetone with a mineral acid, such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric, perchloric, sulfonic, such as p-toluenesulfonic acid, or a strongly acidic carboxylic acid, such as formic, acetic, trifluoroacetic acid, acidic ion exchangers or Lewis acid, such as boron trifluoride, zinc chloride, bromide zinc or titanium tetrachloride.
Nové kortikoidy obecného vzorce I se vyznačují, jak již bylo zmíněno, při topické aplikaci velmi dohrou protizánětlivou účinností a mají velmi příznivou disociaci mezi žádaným topickým účinkem a nežádoucím systemlckým vedlejším účinkem.The novel corticoids of the formula I, as already mentioned, are characterized by very good anti-inflammatory activity when topically applied and have a very favorable dissociation between the desired topical effect and the undesirable systemic side effect.
Topická účinnost se může stanovit vasokonstrikčním testem takto:Topical efficacy can be determined by a vasoconstriction assay as follows:
test se provádí vždy na 8 zdravých jedincích obojího pohlaví, kteří v uplynulých dvou týdnech nebyli lokálně ošetřováni kortikosteroidy. Po odstranění Stratům corneum až ke Stratům lucidum na zádech zkoušených jedinců (20 až 40 útržků tesafilmu) se nanese vždy 0,1 g přípravku na 4 cm2 velká políčka bez okluzního obvazu. Aby se zabránilo aplikaci stejného přípravku na identické kožní plochy, nanáší se v otáčivém pořadí.the test is performed on 8 healthy individuals of both sexes who have not been treated locally with corticosteroids for the past two weeks. After removal of Stratum corneum up to Stratum lucidum on the backs of test subjects (20 to 40 fragments of tesafilm), 0.1 g of the preparation is applied to 4 cm 2 large patches each without occlusive dressing. To prevent application of the same preparation to identical skin areas, it is applied in a rotating order.
Vasokonstrikce se posuzuje vizuálně po 4 a 8 hodinách podle stupňů účinnosti: 1— absolutní zblednutí, 2 =!malý zbytkový erythem, 3 = erythem středního stupně, intenzita červeného zbarvení ve středním rozsahu přelepené, neošetřené a nepoškozené kůže, 4 — = erythem s malými vyjasněními, 5 = bez zblednutí, nebo zesílení erythemu.Vasoconstriction is assessed visually after 4 and 8 hours according to degrees of efficacy: 1 - absolute fading, 2 = ! small residual erythem, 3 = medium grade erythem, medium intensity of red staining in the mid-range of sticky, untreated and undamaged skin, 4 = erythem with little clarification, 5 = no fading or thickening of erythema.
Z jednotlivých výsledků je brán střed.From the individual results the center is taken.
V každé pokusné řadě byl jako referenční substance používán diflucortolon-21-valeran (=;6a,9a-difluor-ll<3-hydroxy-16a;-niethyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadíen-3,20-dion = = DFV).Diflucortolone-21-valeran (=; 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α; -methyl-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione) was used as reference substance in each experimental series = = DFV).
Zjišťuje se vždy diference středních stupňů účinnosti DFV a testované substance, zjištěných v jednotlivých pokusných řadách. Pozitivní odchylky Δ ukazují příznivé posouzení testované substance, negativní odchylky ukazují nepříznivé posouzení testované substance ve srovnání s DFV.The difference between the mean degrees of DFV activity and the test substance found in the individual experimental series is always determined. Positive deviations Δ show favorable assessment of test substance, negative deviations show unfavorable assessment of test substance compared to DFV.
V následujících tabulkách jsou uvedené pozorované výsledky testů, dosažené při ošetření jedinců přípravkem, obsahujícím 0,1 ppm účinné látky.The following tables show the observed test results obtained in the treatment of individuals with a formulation containing 0.1 ppm of active ingredient.
Systemická účinnost sloučenin se může zjistit testem adjuvantního edemu takto:The systemic activity of the compounds can be determined by adjuvant edema assay as follows:
SPF-krysy o hmotnosti 130 až 150 g se k vytvoření ohniska zánětu injikují 0,1 ml 0,5% suspenze Mycobacterium butyricum do pravé zadní packy. Před injekcí se změří objem packy. 24 hodiny po injekci se objem packy opět měří za účelem zjištění rozsahu edemu. Potom se krysám aplikují orálně nebo subkutanně různá množství testované substance, rozpuštěné ve směsi 29 % benzylbenzoátu a 71 % ricinového oleje. Po dalších 24 hodinách se znovu zjišťuje objem packy.SPF rats weighing 130-150 g are injected with 0.1 ml of a 0.5% suspension of Mycobacterium butyricum into the right hind paw to create an outbreak of inflammation. The paw volume is measured before injection. 24 hours after injection, the paw volume is again measured to determine the extent of edema. Thereafter, rats are administered orally or subcutaneously with different amounts of test substance dissolved in a mixture of 29% benzyl benzoate and 71% castor oil. After a further 24 hours, the paw volume is again determined.
Kontrolní zvířata se ošetří stejným způso207757 bem s tím rozdílem, že se jím podávají injekce směsi benzylbenzoátu s ricinovým olejem bez testované substance.Control animals were treated in the same manner except that they were injected with a mixture of benzyl benzoate and castor oil without the test substance.
Ze získaných objemů pacek se obvyklým způsobem stanoví množství testované substance, které je potřebné k dosažení 50% zmenšení experimentálně vytvořeného objemu pacek.The amount of test substance required to achieve a 50% reduction in the experimentally generated pellet volume is determined in the usual manner from the obtained pellet volumes.
V dále uvedených tabulkách jsou uvedené výsledky testů, přičemž se substance podle vynálezu vždy srovnávají se strukturně analogickými, dříve známými kortikoidy, obsaženými v obchodních přípravcích.The results of the tests are shown in the tables below, in which the substances according to the invention are always compared with structurally analogous, previously known corticoids, contained in commercial preparations.
Tabulka 1Table 1
Výsledky testů 9-chlorkortikoidůTest results of 9-chlorocorticoids
Vasokonstrikční test Test adjuvantního edemuVasoconstriction test Adjuvant edema test
9a-Fluor-ll/3-hydroxy-lůý-methyl-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (= betamethasondipropionát) —0,59α-Fluoro-11β-hydroxy-1-methyl-17α, 21-dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione (= betamethasone dipropionate) - 0.5
21-Chlor-9a-fluor-ll/3-hydroxy-16/3'-methyl-17a;-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dlon (clobetasolpropionát) +0,521-Chloro-9α-fluoro-11β-hydroxy-16β-methyl-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dlonone (clobetasol propionate) +0.5
21-Chlor-9a-fluor-ll/3-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion +0,521-Chloro-9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione +0,5
21-Acetoxy-9ai-fluor-ll/3-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion + 0,621-Acetoxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnene-3,20-dione + 0.6
-0,7 + 1,1 + 0,5 + 0,5-0.7 + 1.1 + 0.5 + 0.5
2,12.1
0,130.13
1,91.9
2,02,0
č. SubstanceNo. Substance
9a-Fluor-llj3-hydroxy-17a:-methoxymethoxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion9α-Fluoro-11β-hydroxy-17α: -methoxymethoxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione
9a-Fluor llj3-hydroxy-17a-methoxymethoxy-16j1d-methyl-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion9a-Fluoro llj3-hydroxy-17.alpha.-methoxymethoxy-d 16j 1-methyl-21-propionyloxy-l, 4-pregnadiene-3,20-dione
21-Acetoxy-9a-fluor-llj3-hydroxy-16/l-methyl-17a-methylthlomethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion21-Acetoxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-16β-methyl-17α-methylthlomethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione
Vasokonstrikční testVasoconstriction test
Δ po 4 h Δ po 8 h + 0,2 + 0,7 i+0,5 +1,0 + 0,5 +0,2Δ after 4 h Δ after 8 h + 0,2 + 0,7 i + 0,5 +1,0 + 0,5 +0,2
Test adjuvantního edemu (mg/kg zvířete)Adjuvant edema test (mg / kg animal)
ED50 p. o. EDso s. c.ED50 p. O. ED50 p.
3,03.0
3,0 ca. 13,0 ca. 1
Nové sloučeniny se v kombinaci s nosiči, obvyklými v galenické farmacii, hodí k lokálnímu ošetřování kontaktní dermatitis, ekzému různého druhu, neudodermatos, erythrodermií, popálenin, Pruritis vulvae et ani, rosacea, kožního lupusu Erythematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus a podobných kožních onemocnění.The novel compounds, in combination with carriers customary in galenic pharmacy, are suitable for the topical treatment of contact dermatitis, eczema of various kinds, neudodermatoses, erythrodermias, burns, Pruritis vulvae et ani, rosacea, cutaneous lupus Erythematodes cutaneus, psoriasis and Lichen rubus planus similar skin diseases.
Výroba lékových specialit se provádí obvyklým způsobem tím, že se účinné látky s vhodnými přísadami převedou v žádané aplikační formy, například v roztoky, lotiony, masti, krémy nebo náplasti. V takto vytvořených léčivech je koncentrace účinné látky závislá na formě aplikace. U lotionů a mastí se výhodně používá koncentrace účinné látky 0,001 až 1 °/o.The manufacture of the medicament specialties is carried out in the usual manner by converting the active ingredients with suitable additives into the desired dosage forms, for example solutions, lotions, ointments, creams or patches. In the medicaments thus formed, the concentration of active ingredient is dependent on the form of administration. For lotions and ointments a concentration of active compound of 0.001 to 1% is preferably used.
Mimo to se nové sloučeniny, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami, také dobře hodí k přípravě inhalačních prostředků, které se mohou používat k terapii alergických onemocnění cest dýchacích například bronchiálního astma nebo rhinitidy.In addition, the novel compounds, optionally in combination with conventional carriers and excipients, are also well suited for the preparation of inhalants which can be used for the treatment of allergic airway diseases such as bronchial asthma or rhinitis.
Dále se nové kortikoidy ve formě mastí, tablet nebo dražé, které výhodně obsahují 10 až 200 mg účinné látky a aplikují se orálně, nebo ve formě suspenzí, které výhodně obsahují 100 až 500 mg účinné látky a aplikují se rektálně, hodí také k léčení alergických onemocnění střevního traktu, jako ulcerosní a granulomatosní kolitis.In addition, the novel corticoids in the form of ointments, tablets or dragees, which preferably contain 10 to 200 mg of active ingredient and are administered orally, or in the form of suspensions, preferably containing 100 to 500 mg of active ingredient and administered rectally, are also suitable for the treatment of allergic intestinal tract diseases such as ulcerative and granulomatous colitis.
Příklad 1Example 1
a) 2 g 21-Acetoxy-ll/3-hydroxy-17«-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu se rozpustí ve 20 ml pyridinu a za chlazení ledem se přidá 0,6 ml thionylchloridu. Po 30 minutách se srazí v ledové vodě a odsaje se. Získá se 1,76 g 21-acetoxy-17a-methoxymethoxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dionu, který po překrystalování z methanolu a málo methylenchloridu taje při 194 až 196 °C.a) 2 g of 21-Acetoxy-11/3-hydroxy-17'-methoxymethoxy-4-pregnene-3,20-dione are dissolved in 20 ml of pyridine and 0.6 ml of thionyl chloride are added under ice-cooling. After 30 minutes, it precipitates in ice water and aspirates. 1.76 g of 21-acetoxy-17.alpha.-methoxymethoxy-4,9 (11) -pregnadien-3,20-dione is obtained, which, after recrystallization from methanol and little methylene chloride, melts at 194-196 ° C.
b) 5,0 g 21-Acetoxy-17a-methoxymethoxy-4,9(ll}-pregnadien-3,20'dionu se suspenduje v 50 ml tetrahydrofuranu a při +20 °C se přidá 20,56 ml 1 N kyseliny chloristé a 5,14 gramu N-bromsukcinimidu. Míchá se 15 minut. Reakční směs se srazí v roztoku 5,14 g siřičitanu sodného a 350 ml ledové vody. Krystalizát se odsaje, promyje vodou do neutrální reakce a ještě vlhký krystalizát se překrystaluje z methanolu/vody. Získá se 5,0 g 21-acetoxy-9«-brom-ll/?-hydroxy-17«-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 130 až 131 °C.b) 5.0 g of 21-Acetoxy-17.alpha.-methoxymethoxy-4,9 (11) -pregnadien-3,20-dione is suspended in 50 ml of tetrahydrofuran and 20.56 ml of 1N perchloric acid are added at +20 ° C. The reaction mixture is precipitated in a solution of 5.14 g of sodium sulfite and 350 ml of ice water, the crystallizate is filtered off with suction, washed with water until neutral and the still wet crystallizate is recrystallized from methanol. 5.0 g of 21-acetoxy-9'-bromo-11H-hydroxy-17'-methoxymethoxy-4-pregnene-3,20-dione, m.p. 130-131 ° C, is obtained.
c) 51,8 g 21-Acetoxy-9a-brom-ll;3'-hydroxy-17a-inethoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu se suspenduje v 518 ml ethanolu a přidá se 45,3 g bezvodého acetátu draselného. Směs se hodinu refluxuje a po vychlazení na +20 stupňů Celsia se srazí v 5 180 ml ledové vody. Krystalizát se odsaje, promyje vodou a suší se při + 20 °C. Získá se 41,75 g 21-acetoxy-9$ ll,jS-epoxy-17 a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu, který po překcystalování z methanolu taje při 138 až 13.9,5 °C.c) 51.8 g of 21-Acetoxy-9α-bromo-11,3'-hydroxy-17α-inethoxymethoxy-4-pregnene-3,20-dione was suspended in 518 ml of ethanol and 45.3 g of anhydrous potassium acetate was added. . The mixture was refluxed for one hour and, after cooling to +20 degrees Celsius, precipitated in 5180 ml of ice water. The crystallizate is filtered off with suction, washed with water and dried at + 20 ° C. 41.75 g of 21-acetoxy-9,11,5-epoxy-17 α-methoxymethoxy-4-pregnene-3,20-dione is obtained, which melts at 138 to 13.9.5 ° C after recrystallization from methanol.
d) 1,0 g 21-Acetoxy-9/l,llf3-e,poxy-17a'-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu se rozpustí v 10 ml methylenchlaridu a ochladí se ledovou vodou.d) 1.0 g of 21-Acetoxy-9,1,11f3-e, poxy-17α'-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dione was dissolved in 10 ml of methylene chloride and cooled with ice water.
Pomalým proudem se uvádí plynný chlorovodík sušený kyselinou sírovou, až v chromatogramu na tenké vrstvě není přítomen žádný výchozí materiál. Reakční směs se srazí ve 120 ml 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Methylenchloridová fáze se oddělí, promyje vodou do neutrální reakce, suší se a odpaří k suchu. Získá se 1,1 g 21-acetoxy-9a;-chlor-ll/Í-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregen-3,20-dionu, který po překrystalování má teplotu tání 194,5 °CSulfuric acid-dried hydrogen chloride gas is introduced in a slow stream until no starting material is present in the thin-layer chromatogram. The reaction mixture is precipitated in 120 ml of a 1% sodium bicarbonate solution. The methylene chloride phase is separated, washed with water until neutral, dried and evaporated to dryness. 1.1 g of 21-acetoxy-9α-chloro-11H-hydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregen-3,20-dione are obtained, which, after recrystallization, has a melting point of 194.5 ° C.
Příklad 2Example 2
a) 9,0 g 21-Acetoxy-17a-hydroxy-4,9(llj-pregnadien-3,20-dionu se rozpustí se 72 ml formaldehyddiethylacetalu a 280 ml methylenchloridu a ochladí se na 0 °C. Za míchání se vnese směs 9,0 g kysličníku fosforečného a 18 g křemeliny a 2,5 hodiny se míchá v ledové lázni. Směs se filtruje a promyje methylenchloridem. Roztok se triethylaminem upraví na pH 9, koncentruje se zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí toluen-ethylacetát. Získá se 5,93 g 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-4,9 (11) -pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 167 až 169 °C.(a) 9.0 g of 21-Acetoxy-17α-hydroxy-4,9 (11j-pregnadien-3,20-dione) are dissolved with 72 ml of formaldehyde diethyl acetal and 280 ml of methylene chloride and cooled to 0 ° C. 9.0 g of phosphorus pentoxide and 18 g of diatomaceous earth were stirred in an ice bath for 2.5 hours, filtered and washed with methylene chloride, adjusted to pH 9 with triethylamine, and concentrated on silica gel with toluene-ethyl acetate. 5.93 g of 21-acetoxy-17.alpha.-ethoxymethoxy-4,9 (11) -pregnadien-3,20-dione, m.p. 167-169 ° C.
bj 5,8 g 21-Acetoxy-17a-ethoxymethoxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dionu reaguje, za podmínek uvedených v příkladu lb, ale bez překrystalování a získá se 7,6 g surového 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-9a-brom-ll/S-hydroxy-4-pregnen-3,20-dionu jako sklovitá substance.bj 5.8 g of 21-Acetoxy-17α-ethoxymethoxy-4,9 (11) -pregnadien-3,20-dione is reacted under the conditions of Example 1b but without recrystallization to give 7.6 g of crude 21-acetoxy -17? -Ethoxymethoxy-9? -Bromo-11? -Hydroxy-4-pregnene-3,20-dione as a glassy substance.
cj 7,6 g surového 21-acetoxy-17-a-ethoxymeťhoxy-9tó-brom-ll/J-hydroxy-4-pregnen-3,20-dionu reaguje za podmínek jmenovaných v příkladu lc a methanolický roztok surového produktu se filtruje přes silkagel. Získá se 5,49 g surového 21-acetoxy-17#-ethoxymethoxy-9(3,-ll/2-epoxy-4-pregnen-3,20-dionu jako amorfní substance.cj 7.6 g of crude 21-acetoxy-17-α-ethoxymethoxy-9-bromo-11 H -hydroxy-4-pregnene-3,20-dione was reacted under the conditions of Example 1c and the methanolic crude product solution was filtered through silkagel. 5.49 g of crude 21-acetoxy-17 H -ethoxymethoxy-9 (3, 11/2-epoxy-4-pregnene-3,20-dione) are obtained as an amorphous substance.
dj 5,4 g surového 21-acetoxy-17«-ethoxymethoxy-9(3',ll;jŽ-epoxy-4-pregnen-3,20-dionu reaguje za podmínek jmenovaných v příkladu ld. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu směsí toluen-exnyiacetát a získá se 1,78 g 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-9a-chlor-ll/l-hydroxy-4-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 148 až 151 °C.dj 5.4 g of crude 21-acetoxy-17'-ethoxymethoxy-9 (3 ', 11'-epoxy-4-pregnene-3,20-dione) was reacted under the conditions described in Example 1d. The crude product was chromatographed on silica gel with a mixture of: toluene-exnyl acetate and 1.78 g of 21-acetoxy-17α-ethoxymethoxy-9α-chloro-11β-hydroxy-4-pregnene-3,20-dione, m.p. 148-151 ° C, were obtained.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS80375A CS207757B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782855465 DE2855465A1 (en) | 1978-12-19 | 1978-12-19 | 17-Alpha-hydroxy-corticoid derivs. substd. by acetal or thio:acetal - antiinflammatories with greater topical activity than unsubstituted cpds. |
| CS79568A CS207753B2 (en) | 1978-01-25 | 1979-01-25 | Method of making the 11 beta-hydroxysteroids |
| CS80375A CS207757B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207757B2 true CS207757B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25745305
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80376A CS207758B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making the,in position 17,substituted 11 beta-hydroxsteroids of the pregnan series |
| CS80374A CS207756B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making,in position 17,substituted 11 beta hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80373A CS207755B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making,inposition 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80372A CS207754B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making the ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids |
| CS80375A CS207757B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80376A CS207758B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making the,in position 17,substituted 11 beta-hydroxsteroids of the pregnan series |
| CS80374A CS207756B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making,in position 17,substituted 11 beta hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80373A CS207755B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making,inposition 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80372A CS207754B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making the ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (5) | CS207758B2 (en) |
-
1980
- 1980-01-18 CS CS80376A patent/CS207758B2/en unknown
- 1980-01-18 CS CS80374A patent/CS207756B2/en unknown
- 1980-01-18 CS CS80373A patent/CS207755B2/en unknown
- 1980-01-18 CS CS80372A patent/CS207754B2/en unknown
- 1980-01-18 CS CS80375A patent/CS207757B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS207756B2 (en) | 1981-08-31 |
| CS207758B2 (en) | 1981-08-31 |
| CS207754B2 (en) | 1981-08-31 |
| CS207755B2 (en) | 1981-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4607028A (en) | Novel carboxylic acid esters | |
| US4172132A (en) | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4619921A (en) | Polyhalogeno-steroids | |
| EP0100874B1 (en) | 6,16-dimethyl corticoids, their preparation and their use | |
| EP0110041B1 (en) | 6-alpha-methyl-corticoids, their preparation and utilization | |
| US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
| US4243664A (en) | Novel corticoids | |
| US5082835A (en) | Novel steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| EP0003341B1 (en) | 11,17-substituted pregnanes, their preparation and application for the preparation of pharmaceutical compositions | |
| CS207757B2 (en) | Method of making ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series | |
| US3681405A (en) | Novel 21,21-dichlorosteroids | |
| US4232013A (en) | 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives | |
| EP0149222A2 (en) | 6-Alpha, 16 alpha-dimethyl corticoids | |
| US4185101A (en) | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4008313A (en) | Novel corticoids | |
| JPS6129960B2 (en) | ||
| GB1589585A (en) | 12a-halocorticoids | |
| GB1603281A (en) | Derivatives of 9-fluoroprednisolone | |
| EP0164298A2 (en) | 6-Alpha-methyl-D-homo-corticoids | |
| EP0000609B1 (en) | Novel 19-nor-pregnahexaenes, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI70718C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA KORTIKOIDER | |
| CS202593B2 (en) | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone | |
| PL121296B1 (en) | Process for preparing novel corticoids | |
| PL121467B1 (en) | Process for preparing novel corticoids | |
| JPH0415800B2 (en) |