CS207758B2 - Method of production in the pregnane series of 17 substituted 11β-hydroxysteroids - Google Patents
Method of production in the pregnane series of 17 substituted 11β-hydroxysteroids Download PDFInfo
- Publication number
- CS207758B2 CS207758B2 CS80376A CS37680A CS207758B2 CS 207758 B2 CS207758 B2 CS 207758B2 CS 80376 A CS80376 A CS 80376A CS 37680 A CS37680 A CS 37680A CS 207758 B2 CS207758 B2 CS 207758B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- chlorine
- hydrogen
- atom
- hydroxy
- Prior art date
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby nových, v poloze 17 substituovaných ll(3-hydroxyste- roidů pregnanové řady obecného vzorce I ■OCHQR1 (I) X ve kterém značí vazby ....^ jednoduché vazby nebo dvojné vazby, X atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu, Y atom vodíku, Z atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru nebo Y a Z spolu tvoří vazbu uhlík-uhlík, Y skupinu ^-hydroxymethylenovou, skupinu (3-chlormethylenovou nebo skupinu karbonylovou,The invention relates to a method for the production of new, 17-substituted 11(3-hydroxysteroids of the pregnane series of the general formula I ■OCHQR1 (I) X in which the bonds ....^ represent single bonds or double bonds, X a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group, Y a hydrogen atom, Z a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom or Y and Z together form a carbon-carbon bond, Y a 4-hydroxymethylene group, a (3-chloromethylene group or a carbonyl group,
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových, v poloze 17 substituovaných ll(3-hydroxysteroidů pregnanové řady obecného vzorce IThe invention relates to a process for the production of novel 17-substituted 11(3-hydroxysteroids of the pregnane series of general formula I
OCHQR1 (I) ve kterém značí vazby ....^ jednoduché vazby nebo dvojné vazby,OCHQR 1 (I) in which the bonds ....^ represent single bonds or double bonds,
X atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu,X is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group,
Y atom vodíku,Y hydrogen atom,
Z atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru neboFrom a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom or
Y a Z spolu tvoří vazbu uhlík-uhlík,Y and Z together form a carbon-carbon bond,
Y skupinu ^-hydroxymethylenovou, skupinu (3-chlormethylenovou nebo skupinu karbonylovou,Y is a 4-hydroxymethylene group, a (3-chloromethylene group or a carbonyl group,
W skupinu methylenovou, skupinu ethylidenovou nebo skupinu vinylidenovou,W is a methylene group, an ethylidene group or a vinylidene group,
Q atom kyslíku nebo atom síry,Q oxygen atom or sulfur atom,
Ri skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku, nebo skupinu benzylovou,R1 is an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms, optionally interrupted by an oxygen atom, or a benzyl group,
Ra atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku neboRa is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or
Rl a R2 spolu skupinu trimelhylenovou nebo skupinu tetramethylenovou,R1 and R2 together are a trimethylene group or a tetramethylene group,
R3 atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo volnou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, výhodně acyloxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátovou skupinu nebo fosfátovou skupinu.R3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a free or esterified hydroxy group, preferably an acyloxy group with 1 to 16 carbon atoms in the acyl residue, a sulfate group or a phosphate group.
Již dlouho je známé, že je možno u protizánětlivě účinných 17a-hydroxykortikoidů zvyšovat jejich topickou účinnost, když se jejich 17-hydroxyskupina esterifikuje [srovnej k tomu referát Thomase L. Poppera a Arthura S. Watnicka, „Antiinflammatory Steroids in Antiinflammatory Agents“, svazek 1, Academie Press, New York, San Francisco, London (1974), strana 268-271],It has long been known that it is possible to increase the topical efficacy of anti-inflammatory 17α-hydroxycorticoids by esterifying their 17-hydroxy group [cf. the paper by Thomas L. Popper and Arthur S. Watnick, "Antiinflammatory Steroids in Antiinflammatory Agents", volume 1, Academic Press, New York, San Francisco, London (1974), pages 268-271],
Nyní bylo nalezeno, že se topická účinnost a/nebo disociace mezi žádoucí topickou protizánětlivou účinností a nežádoucí systemickou účinností může ještě zvýšit, když se atom vodíku 17a-hydroxyskupin těchto kortikoidů nesubstituuje esterem, ale substituuje se acetalovým zbytkem nebo zbytkem thioacetalovým.It has now been found that the topical efficacy and/or dissociation between the desired topical anti-inflammatory efficacy and the undesirable systemic efficacy can be further increased when the hydrogen atom of the 17α-hydroxy groups of these corticosteroids is not substituted by an ester, but is substituted by an acetal residue or a thioacetal residue.
Nové kortikoidy obecného vzorce I mohou nésti jako substituentny Ri alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy výhodně s 1 až 6 atomy uhlíku. Tyto alkylové zbytky jsou například zbytek methylový, ethylový, propylový, isopropilový, butylový, isobutylový, terc.butylový, pentylový, isopentylový, hexylový, heptylový nebo oktylový. Alkylový zbytek substituentu Ri však může také být přerušen atomem kyslíku. Takové zbytky jsou například 2-methoxyethoxyzbytek, 3-methoxypropyloxyzbytek nebo 2-ethoxyethoxyzbytek.The novel corticosteroids of the general formula I may carry as substituent R1 a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 8 atoms, preferably with 1 to 6 carbon atoms. These alkyl radicals are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl or octyl radicals. However, the alkyl radical of the substituent R1 may also be interrupted by an oxygen atom. Such radicals are, for example, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropyloxy or 2-ethoxyethoxy.
Jako substituenty Rz mohou kortikoidy obecného vzorce I nésti alkylovou skupinu sAs substituents Rz, the corticosteroids of general formula I may carry an alkyl group with
I až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou. Pozoruhodné jsou ty kortikoidy obecného vzorce I, ve kterých R2 představuje atom vodíku, poněvadž tyto nemohou tvořit diastereomerní směsi.1 to 4 carbon atoms, for example a methyl, ethyl, propyl or butyl group. Of note are those corticoids of the general formula I in which R2 represents a hydrogen atom, since these cannot form diastereomeric mixtures.
Začátek a doba účinku nových kortikoidů, jakož jejich rozpustnost ve fyziologicky nezávadných rozpouštědlech, jsou rovněž jakoThe onset and duration of action of new corticosteroids, as well as their solubility in physiologically harmless solvents, are also
II známých kortikoidů závislé zejména od toho, zda a popřípadě kterou kyselinou je esterifikována hydroxyskupina stojící v poloze 21.II of known corticosteroids depends mainly on whether and, if so, with which acid the hydroxy group at position 21 is esterified.
Jako esterifikované 21-hydroxyskupiny R3 přicházejí výhodně v úvahu acyloxyskupiny s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátové skupiny nebo fosfátové skupiny. Vhodné acyloxyskupiny jsou např. takové, které se odvozují od alifatických monokarboxylových nebo dikarboxylových kyselin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycených nebo nenasycených, které se mohou obvyklým způsobem substituovat, například hydroxyskupinami aminoskupinami nebo atomy halogenu.As esterified 21-hydroxy groups R3, acyloxy groups with 1 to 16 carbon atoms in the acyl radical, sulfate groups or phosphate groups are preferably considered. Suitable acyloxy groups are, for example, those derived from straight-chain or branched, saturated or unsaturated, aliphatic monocarboxylic or dicarboxylic acids, which can be substituted in the usual manner, for example by hydroxyl groups, amino groups or halogen atoms.
Dále se jako acyloxyskupiny hodí také zbytky cykloalifatických kyselin, aromatických kyselin, směsi zbytků aromaticko-alifatických nebo heterocyklických kyselin, které rovněž mohou být obvyklým způsobem substituované.Furthermore, cycloaliphatic acid residues, aromatic acids, mixtures of aromatic-aliphatic or heterocyclic acid residues, which can also be substituted in the usual manner, are also suitable as acyloxy groups.
Jako vhodné acyloxyskupiny jmenujme například:Suitable acyloxy groups include, for example:
formyloxyskupinu, acetoxyskupinu, propionyioxyskupinu, butyryloxyskupinu, pentanoyloxyskupinu, hexanoyloxyskupinu, oktanoyloxyskupinu, undekanoyloxyskupinu, dimethylacetoxyskupinu, terc.butylacetoxyskupinu, bezoyloxyskupinu, fenacetyloxyskupinu, cyklopentylpropionyloxyskupinu, hydroxyacetoxyskupinu, monochloracetoxyskupinu, dichloracetoxyskupinu, tríchloracetoxyskupinu, dále dimethylaminoacetoxyskupinu, trimethylaminoacetoxyskupinu, diethylaminoacetoxyskupinu, piperidinoacetoxyskupinu, nikotinoyloxyskupinu, ω-karboxypropionyloxyskupinu a ω-karboxypentanoyloxyskupinu.formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy, octanoyloxy, undecanoyloxy, dimethylacetoxy, tert-butylacetoxy, bezoyloxy, phenacetyloxy, cyclopentylpropionyloxy, hydroxyacetoxy, monochloroacetoxy, dichloroacetoxy, trichloroacetoxy, dimethylaminoacetoxy, trimethylaminoacetoxy, diethylaminoacetoxy, piperidinoacetoxy, nicotinoyloxy, ω-carboxypropionyloxy and ω-carboxypentanoyloxy.
K výrobě, ve vodě rozpustných účinných látek, se mohou 21-acyloxysloučeniny s bazickou dusíkatou skupinou v acylovém zbytku převádět v příslušné adiční soli s kyselinami, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, oxaláty, tartráty nebo maleáty. Dále se 21-monoestery dikarboxylových kyselin, jakož i estery kyseliny sírové a fosforečné, ke zvýšení rozpustnosti ve vodě nechají převádět ve své soli s alkalickými kovy, například v soli sodné nebo draselné.To produce water-soluble active ingredients, 21-acyloxy compounds with a basic nitrogen group in the acyl residue can be converted into the corresponding acid addition salts, such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, oxalates, tartrates or maleates. Furthermore, 21-monoesters of dicarboxylic acids, as well as sulfuric and phosphoric acid esters, can be converted into their alkali metal salts, for example sodium or potassium salts, to increase their solubility in water.
Nové kortikoidy obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tak, že se z 9-halogensteroidu obecného vzorce IIThe novel corticoids of the general formula I are prepared according to the invention by reacting the 9-halogen steroid of the general formula II with
==
OCHQR1 (11/ ve kterémOCHQR 1 (11/ in which
....., X, W, Q, Ri, R2 a R3 mají význam uvedený u vzorce I,....., X, W, Q, R1, R2 and R3 have the meanings given in formula I,
Z“ představuje atom chloru nebo bromu, odštěpí skupinu Z“ nebo HZ“, a v poloze 1,2 nasycené kortikoidy, se popřípadě v poloze 1,2 dehydrogenují a/nebo se 11/1-hydroxyskupina oxiduje na oxoskupinu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/ /nebo se 21-hydroxyskupiny esterifikují nebo vymění za atomy fluoru nebo chloru.Z" represents a chlorine or bromine atom, the group Z" or HZ", is cleaved off, and in the 1,2-position saturated corticosteroids, are optionally dehydrogenated in the 1,2-position and/or the 11/1-hydroxy group is oxidized to an oxo group and/or the 21-ester groups are saponified and/or the 21-hydroxy groups are esterified or exchanged for fluorine or chlorine atoms.
K odštěpení halogenu z 9-halogensteroidů obecného vzorce II se mohou 9-halogensteroidy nechat reagovat s hydridy trialkylcínu (hydridem triethylcínu, hydridem tributylcínu) v inertním rozpouštědle za přítomnosti látek tvořících radikály (azodiisobutyronitrilu, di-terc.butylperoxidu, UF světla atd.). Vhodná inertní rozpouštědla jsou například ethery (diethylether, glykoldimethylether, dioxan, tetrahydrofuran) uhlovodíky (cyklohexan, benzen, toluen atd.), alkoholy (methanol, ethanol, isopropylalkohol atd.) nebo nitrily (acetonitril· atd.). Při této reakci se tvoří 11/2-hydroxykortikoidy obecného vzorce I nesubstituované v poloze 9a.To eliminate the halogen from 9-halogen steroids of the general formula II, the 9-halogen steroids can be reacted with trialkyltin hydrides (triethyltin hydride, tributyltin hydride) in an inert solvent in the presence of radical-forming substances (azodiisobutyronitrile, di-tert-butyl peroxide, UV light, etc.). Suitable inert solvents are, for example, ethers (diethyl ether, glycol dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran), hydrocarbons (cyclohexane, benzene, toluene, etc.), alcohols (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.) or nitriles (acetonitrile, etc.). In this reaction, 11/2-hydroxycorticoids of the general formula I unsubstituted in the 9a position are formed.
Odštěpování halogenvodíku z 9-halogensteroidů obecného vzorce II se provádí za podmínek používaných obvykle v chemii ste207758 roidů k odštěpování halogenvodíku z halogenhydrlnů.The elimination of hydrogen halide from 9-halosteroids of general formula II is carried out under conditions commonly used in steroid chemistry for the elimination of hydrogen halide from halohydrins.
Tak se například mohou sloučeniny obecného vzorce II zahřívat pod zpětným chladičem v terciárním aminu, jako v pyridinu, lutidinu nebo zejména v kolidinu. Další vhodná metoda k odštěpování bromovodíku je například reakce těchto sloučenin se solemi lithia (chloridem lithným atd.j a/nebo s uhličitanem vápenatým v dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu. Při těchto reakcích vznikají A8-kortikoidy obecného vzorce I.For example, compounds of the general formula II can be heated under reflux in a tertiary amine, such as in pyridine, lutidine or especially in collidine. Another suitable method for eliminating hydrogen bromide is, for example, the reaction of these compounds with lithium salts (lithium chloride, etc.) and/or with calcium carbonate in dimethylformamide or dimethylacetamide. In these reactions, A 8 -corticoids of the general formula I are formed.
Výchozí substance potřebné pro způsob podle vynálezu, tj. látky obecného vzorce II še mohou vyrábět tím způsobem, že se příslušné 17ce-hydroxysteroidy acetalizují, nebo ze 17-acetalizovanýcb, v poloze 9 nesubstituovaných kortikoidů tím, že se tyto dehydratují na 9,11-dehydrosteroidy a na dvojnou vazbu 9,11 se aduje HBr.The starting substances required for the process according to the invention, i.e. the substances of the general formula II, can be prepared by acetalizing the corresponding 17-hydroxysteroids, or from 17-acetalized, 9-unsubstituted corticosteroids by dehydrating them to 9,11-dehydrosteroids and adding HBr to the 9,11 double bond.
Produkty získané způsobem podle vynálezu se mohou popřípadě dále přeměňovat tím, že se kortikoidy nasycené v poloze 1,2 v poloze 1,2 dehydrogenují a/nebo se 11/3-hydroxyskupina těchto sloučenin oxiduje na 11-oxoskupiňu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/nebo se 21-hydroxyskupiny esterifikují nebo se zamění za atomy fluoru nebo chloru.The products obtained by the process according to the invention can optionally be further converted by dehydrogenating the 1,2-saturated corticosteroids in the 1,2 position and/or by oxidising the 11/3-hydroxy group of these compounds to the 11-oxo group and/or by saponifying the 21-ester groups and/or by esterifying the 21-hydroxy groups or by exchanging them for fluorine or chlorine atoms.
Přednostní metoda spočívá v tom, že se 21-hydroxyskupína esterifikuje sulfonovou kyselinou, výhodně kyselinou methansulfonovou nebo p-toluensulfonovou, a potom se skupina kyseliny sulfonové vymění za halogen. Esterifikace 21-hydroxyskupiny se provádí například tím, že se chlorid kyseliny sulfonové nechá působit na 21-hydroxysteroidy v přítomnosti organické báze, jako pyridinu nebo v přítomnosti vodné alkálie. Záměna skupiny kyseliny sulfonové halogenem se výhodně provádí tím, že se 21-ester kyseliny sulfonové nechá reagovat s halogenidem alkalického kovu, například s chloridem lithným nebo s hydrogenfluoridem draselným v přítomnosti polárního rozpouštědla, například dimethylformamidu, při reakční teplotě 50 až 180 °C.A preferred method is to esterify the 21-hydroxy group with a sulfonic acid, preferably methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, and then exchange the sulfonic acid group for a halogen. The esterification of the 21-hydroxy group is carried out, for example, by allowing the sulfonic acid chloride to act on the 21-hydroxysteroids in the presence of an organic base, such as pyridine, or in the presence of aqueous alkali. The exchange of the sulfonic acid group with a halogen is preferably carried out by reacting the 21-sulfonic acid ester with an alkali metal halide, such as lithium chloride or potassium hydrogen fluoride, in the presence of a polar solvent, such as dimethylformamide, at a reaction temperature of 50 to 180°C.
Je známé vyrábět protizánětlivě účinné 11,6-hydroxysteroidy (například kortikoidy: hydrocortison, prednisolon, dexamethason, betamethason, prednyliden, triacinolon, fluocinolon nebo flurandrenolon) pomocí velmi nákladné vícestupňové syntézy z přírodních steroidů (jako diosgeninuj, které se mohou stále obtížněji opatřovat v dostatečném množství. Během vícestupňové syntézy těchto sloučenin je zpravidla nejnákladnější a nejztrátovější mikrobiologické zavádění 11/S-hydroxyskupiny do steroidní struktury.It is known to produce anti-inflammatory 11,6-hydroxysteroids (for example corticosteroids: hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone, betamethasone, prednylidene, triacinolone, fluocinolone or flurandrenolone) by means of a very expensive multi-step synthesis from natural steroids (such as diosgenin), which can be increasingly difficult to obtain in sufficient quantities. During the multi-step synthesis of these compounds, the most expensive and wasteful microbiological introduction of the 11/S-hydroxy group into the steroid structure is usually the most expensive and wasteful.
Dehydrogenace v poloze 1 nesycených Δ4-steroidů obecného vzorce I, navazující jako případné opatření, se může provádět jak mikrobiologickými pracovními metodami, tak také čistě chemickými metodami. Tak se například A4-steroidy mohou v poloze 1 dehydrogenovat za obvyklých podmínek kulturami bakterií druhu Bacillus (například Bacillus lentus nebo Bacillus sphaericus), nebo Arthrobacter (například Arthrobacter simplex). Jinak je však také možné A4-dehydrogenaci provádět tím způsobem, že se A4-steroidy zahřívají v inertním rozpouštědle s oxidačními prostředky obvyklými pro tuto reakci, například s kysličníkem seleničitým nebo sThe dehydrogenation in position 1 of unsaturated Δ 4 -steroids of the general formula I, which follows as an optional measure, can be carried out both by microbiological working methods and by purely chemical methods. For example, Δ 4 -steroids can be dehydrogenated in position 1 under customary conditions by cultures of bacteria of the genus Bacillus (for example Bacillus lentus or Bacillus sphaericus) or Arthrobacter (for example Arthrobacter simplex). Alternatively, however, it is also possible to carry out the Δ 4 -dehydrogenation by heating the Δ 4 -steroids in an inert solvent with oxidizing agents customary for this reaction, for example selenium dioxide or
2,3-díchlor-5,6-dikyanobenzochinonem.2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone.
Získané produkty se mohou jednoduchým způsobem štěpit na odpovídající 11/3,17α-,21~ -trihydroxysteroidy.The products obtained can be cleaved in a simple manner to the corresponding 11/3,17α-,21~-trihydroxysteroids.
Štěpení se provádí za podmínek, které se konvenčně používají k hydrolýze nebo alkoholýze acetalů. Tak se například sloučeniny mohou štěpit tím, že se v nízkém alkoholu, jako v methanolu nebo ethanolu, nebo v organickém rozpouštědle s obsahem vody, jako v glykolmonomethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, acetonu, nechají reagovat s minerální kyselinou, jako s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, chloristou, sulfonovou, jako kyselinou p-toluensulfonovou, nebo se silně acidickou kyselinou karboxylovou, jako s kyselinou mravenčí, octovou, trifluoroctovou, s kyselými lontoměniči nebo s Lewisovou kyselinou, jako s bortrifluoridem, chloridem zinečnatým, bromidem zinečnatým nebo s chloridem titaničitým.The cleavage is carried out under conditions conventionally used for the hydrolysis or alcoholysis of acetals. For example, the compounds can be cleaved by reacting them in a lower alcohol such as methanol or ethanol or in an organic solvent containing water such as glycol monomethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, acetone with a mineral acid such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric, perchloric, sulfonic, such as p-toluenesulfonic acid, or with a strongly acidic carboxylic acid such as formic, acetic, trifluoroacetic acid, with acidic ion exchangers or with a Lewis acid such as boron trifluoride, zinc chloride, zinc bromide or titanium tetrachloride.
Nové kortikoidy obecného vzorce I se vyznačují, jak již bylo zmíněno, při topické aplikaci velmi dobrou protizánětlivou účinností a mají velmi příznivou disociaci mezi žádaným topickým účinkem a nežádoucím systemickým vedlejším účinkem.The new corticosteroids of general formula I are characterized, as already mentioned, by very good anti-inflammatory efficacy upon topical application and have a very favorable dissociation between the desired topical effect and the undesirable systemic side effect.
Topická účinnost se může stanovit vasokonstrikčním testem takto:Topical efficacy can be determined by a vasoconstriction test as follows:
Tesť se provádí vždy na 8 zdravých jedincích obojího pohlaví, kteří v uplynulých dvou týdnech nebyli lokálně ošetřováni kortikosteroidy. Po odstranění Stratům corneum až ke Stratům licidum na zádech zkoušených jedinců (20 až 40 útržků tesafilmuj se nanese vždy 0,1 g přípravků na 4 cm2 velká políčka bez okluzního obvazu. Aby se zabránilo aplikaci stejného přípravku na identické kožní plochy, nanáší se v otáčivém pořadí.The test is always performed on 8 healthy individuals of both sexes who have not been treated topically with corticosteroids in the past two weeks. After removing the stratum corneum to the stratum licidum on the back of the test individuals (20 to 40 pieces of tesafilm), 0.1 g of the preparations are applied to 4 cm2 large areas without an occlusive dressing. In order to avoid applying the same preparation to identical skin areas, they are applied in a rotating order.
Vasokonstrikce se posuzuje vizuálně po 4 až 8 hodinách podle stupňů účinnosti: 1 = — absolutní zblednutí, 2 = malý zbytkový erythem, 3 = erythem středního stupně, intenzita červeného zbarvení ve středním rozsahu přelepené, neošetřené a nepoškozené kůže, 4 = erythem s malými vyjasněními, 5 — bez zblednutí, nebo zesílení erythemu.Vasoconstriction is assessed visually after 4 to 8 hours according to the degrees of effectiveness: 1 = — absolute pallor, 2 = small residual erythema, 3 = moderate erythema, intensity of red color in the medium range of taped, untreated and undamaged skin, 4 = erythema with small brightening, 5 — no pallor or increased erythema.
Z jednotlivých výsledků byl brán střed.The average of the individual results was taken.
V každé pokusné řadě byl jako referenční substance používán difluorcortolon-21-valeran (=6«,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion = = DFVj.In each experimental series, difluorocortolone-21-valerane (=6,9a-difluoro-11/3-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione = = DFVj) was used as a reference substance.
Zjišťuje se vždy diference středních stupňů účinnosti DFV a testované substance, zjiš207758 těných v jednotlivých pokusných řadách. Pozitivní odchylky Δ ukazují příznivé substance, negativní odchylky ukazují nepříznivé posouzení testované substance ve srovnání s DFV.The difference between the mean levels of efficacy of the DFV and the test substance, determined in individual experimental series, is always determined. Positive deviations Δ indicate favorable substances, negative deviations indicate unfavorable assessments of the test substance in comparison with the DFV.
V následujících tabulkách jsou uvedené pozorované výsledky testů dosažené při ošetření jedinců přípravkem, obsahujícím 0,1 ppm účinné látky.The following tables show the observed test results obtained when treating individuals with a preparation containing 0.1 ppm of the active ingredient.
Systemická účinnost sloučenin se může zjistit testem adjuvantního edemu takto:The systemic efficacy of compounds can be determined by the adjuvant edema test as follows:
SPF-krysy o hmotnosti 130 až 150 g k vytvoření ohniska zánětu injikují 0,1 ml 0,5% suspenze Mycobacterium butyricum do pravé zadní packy. Před injekcí se změří objem packy, 24 hodiny po injekci se objem packy opět měří za účelem zjištění rozsahu edemu. Potom se krysám aplikují orálně nebo subkutanně různá množství testované substance, rozpuštěné ve směsi 29 % benzylbenzoátu a 71 % ricinového oleje. Po dalších 24 hodinách se znovu zjišťuje objem packy.SPF rats weighing 130 to 150 g are injected with 0.1 ml of a 0.5% suspension of Mycobacterium butyricum into the right hind paw to create a focus of inflammation. The paw volume is measured before the injection and again 24 hours after the injection to determine the extent of edema. The rats are then administered orally or subcutaneously with various amounts of the test substance, dissolved in a mixture of 29% benzyl benzoate and 71% castor oil. The paw volume is measured again after another 24 hours.
Kontrolní zvířata se ošetří stejným způsobem, ale s tím rozdílem, že se jim podávají injekce směsi benzylbenzoátu s ricinovým olejem bez testované substance.Control animals are treated in the same way, but with the difference that they are injected with a mixture of benzyl benzoate and castor oil without the test substance.
Ze získaných objemů pacek se obvyklým způsobem stanoví množství testované substance, které je potřebné k dosažení 50% zmenšení experimentálně vytvořeného edemu pacek.From the paw volumes obtained, the amount of test substance required to achieve a 50% reduction in experimentally produced paw edema is determined in the usual manner.
V dále uvedených tabulkách jsou uvedeny výsledky testů, přičemž se substance podle vynálezu vždy srovnávají se strukturně analogickými, dříve známými kortikoidy, obsaženými v obchodních přípravcích.The following tables show the test results, in which the substances according to the invention are always compared with structurally analogous, previously known corticoids contained in commercial preparations.
č. SubstanceNo. Substance
Tabulka 1Table 1
Výsledky testů derivátů hydrocortisonuHydrocortisone derivatives test results
Vasokonstrikční test Test adjuvantního edemu (mg/kg zvířete jVasoconstriction test Adjuvant edema test (mg/kg animal)
Apo4h Δ po 8 h EDso p. o. ED50 s. c.Apo4h Δ after 8 h EDso p.o. ED50 s.c.
17«-Butyryloxy-ll/2-di.hydroxy-4-pregnen-3,20-dion (=hydrocortison-17-butyrát) —0.2 ll/?,21-Dihydroxy-17«-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion +0,317«-Butyryloxy-1/2-di.hydroxy-4-pregnen-3,20-dione (=hydrocortisone-17-butyrate) —0.2 ll/?,21-Dihydroxy-17«-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dione +0.3
17«-Ethoxymethoxy-ll/3',21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion 0,0 ll(3,21-Dihydroxy17 «-pr opoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion +0,417«-Ethoxymethoxy-11/3',21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dione 0.0 11(3,21-Dihydroxy17«-propoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dione +0.4
11^,21-Dihydroxy17«-isopr opoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion i+0,911^,21-Dihydroxy17'-isopropoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dione i+0.9
17«-Butoxymethoxy-11/3,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion +0,9 ll(S,21-Dihydroxy-17«(2‘-tetrahydropyr anyloxy j -4-pregnen-3,20-dion - + 0,8 —0,3 54 13 : + 0,7 67 13 i + 0,7 14,5 + 0,4 ca. 10 + 0,5 >30 (42%) + 0,6 20 + 0,617«-Butoxymethoxy-11/3,21-dihydroxy-4-pregnene-3,20-dione +0.9 ll(S,21-Dihydroxy-17«(2'-tetrahydropyr anyloxy j -4-pregnene-3,20-dione - + 0.8 —0.3 54 13 : + 0.7 67 13 i + 0.7 14.5 + 0.4 approx. 10 + 0.5 >30 (42%) + 0.6 20 + 0.6
υ. Tabulka 2Table 2
- ,'**! ' V,.,., . Výsledky testů derivátů predníšolonu- ,'**! ' V,.,., . Test results of prednisolone derivatives
Vasokonstrikční testVasoconstriction test
Test adjuvantního edemuAdjuvant edema test
Tabulka 3Table 3
zemů různého druhu, neurodermatos, erythrodermií, popálenin, pruritis vulvae et ani, rosacea, kožního lupusu Erythrematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verrucusus a podobných kožních onemocnění.various types of dermatitis, neurodermatitis, erythroderma, burns, pruritis vulvae et ani, rosacea, cutaneous lupus Erythrematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verrucusus and similar skin diseases.
Výroba lékových specialit se provádí obvyklým způsobem tím, že se účinné látky se vhodnými přísadami převedou v žádané aplikační formy, například v roztoky, lotiony, se výhodně používá koncentrace účinné látky 0,001 až 1 %.The production of pharmaceutical specialties is carried out in the usual manner by converting the active substances with suitable additives into the desired application forms, for example into solutions, lotions, preferably using an active substance concentration of 0.001 to 1%.
Mimoto se nové sloučeniny, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami, také dobře hodí k přípravě inhalačních prostředků, které se mohou používat k terapii alergických onemocnění cest dýchacích, například bronchiálního astma nebo rhinitidy.Furthermore, the new compounds, optionally in combination with conventional carriers and excipients, are also well suited for the preparation of inhalation compositions which can be used for the treatment of allergic diseases of the respiratory tract, for example bronchial asthma or rhinitis.
lf*lf*
Dále se nové kortikoidy ve formě kapslí,! · tablet nebo dražé, které výhodně obsahají ,10· až 200 mg účinné látky a aplikují se orálně, nebo ve formě suspenzí, které výhodně obsahují 100 až 500 mg účinné látky a aplikují se rektálně, hodí také k léčení alergických onemocnění střevního traktu, jako ulcerosní a granulosní kolitis.Furthermore, the new corticosteroids in the form of capsules, tablets or dragees, which preferably contain 10 to 200 mg of active ingredient and are administered orally, or in the form of suspensions, which preferably contain 100 to 500 mg of active ingredient and are administered rectally, are also suitable for the treatment of allergic diseases of the intestinal tract, such as ulcerative and granulomatous colitis.
Příklad 1 aj 1,8 g 21-Acetoxy-17a-(l,3,6-trioxaheptyl)-l,4,9-pregnatrien-3,20-dionu se rozpustí v 18 ml dioxanu a přidá se 1,6 g N-bromsukcinimidu. Po kapkách se přidá 8,5 ml 10% vodné kyseliny chloristé a po 30 minutách se dá do roztoku ledová voda-kuchyňská sůl-hydrogensiřlčitan sodný. Po zpracování se získá 2,3 g surového 21-acetoxy-9«-brom-ll/3-hydroxy-17a-(l,3,6-trioxaheptyl)-l,4-pregnadien-3,20-dionu.Example 1 aj 1.8 g of 21-Acetoxy-17a-(1,3,6-trioxaheptyl)-1,4,9-pregnatriene-3,20-dione are dissolved in 18 ml of dioxane and 1.6 g of N-bromosuccinimide are added. 8.5 ml of 10% aqueous perchloric acid are added dropwise and after 30 minutes ice water-common salt-sodium hydrogen sulfite is added to the solution. After work-up, 2.3 g of crude 21-acetoxy-9a-bromo-11/3-hydroxy-17a-(1,3,6-trioxaheptyl)-1,4-pregnadiene-3,20-dione are obtained.
bj 2,0 g uvedeného surového produktu se rozpustí ve 20 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné a při 80 °C se 0,5 hodiny míchá s 2,4 g chloridu lithného. Po sražení směsí ledové vody a kuchyňské soli se odfiltruje a zpracuje jako obvykle. Surový produkt se čistí na 350 g silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylenchlorid-aceton (0 až 15 % acetonu]. Výtěžek 570 miligramů 21-acetoxy-llíSi-hydroxy-17a (1,3,6-trioxaheptyl)-l,4,8-pregnatrien-3,20 dionu. Teplota tání 170 °C.bj 2.0 g of the above crude product is dissolved in 20 ml of hexamethyl phosphoric acid triamide and stirred at 80 °C for 0.5 hour with 2.4 g of lithium chloride. After precipitation with a mixture of ice water and common salt, it is filtered off and worked up as usual. The crude product is purified on 350 g of silica gel using a gradient elution with a methylene chloride-acetone mixture (0 to 15% acetone). Yield 570 milligrams of 21-acetoxy-111 - S i -hydroxy-17a (1,3,6-trioxaheptyl)-1,4,8-pregnatriene-3,20 dione. Melting point 170 °C.
Příklad 2 aj Analogicky příkladu la se na 1,0 g 21-fluor-17ai-methoxymethoxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dionu působí 900 mg N-bromsukcinimidu a 5 ml 10% vodné kyseliny chloristé. Izoluje ^e 1, l, g -pa-brom-21-fluor-ll(3-hydroxy-17a-methoxýmethoxy-l,4-pregnadien-3,204di0llu.Example 2 aj Analogously to Example 1a, 1.0 g of 21-fluoro-17α-methoxymethoxy-1,4,9-pregnatriene-3,20-dione is treated with 900 mg of N-bromosuccinimide and 5 ml of 10% aqueous perchloric acid. 1,1,g-pa-bromo-21-fluoro-11(3-hydroxy-17α-methoxymethoxy-1,4-pregnadiene-3,204diol is isolated.
bj *1,1, g surového 9«-brom-2f»*fluor-lljS-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se, analogicky příkladu lb, nechá reagovat s 1,4 g chloridu lithného na 21-fluor-ll^-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion.bj *1.1, g of crude 9«-bromo-2f»*fluoro-11jS-hydroxy-17a-methoxymethoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione is reacted, analogously to Example 1b, with 1.4 g of lithium chloride to give 21-fluoro-11^-hydroxy-17a-methoxymethoxy-1,4,8-pregnatriene-3,20-dione.
Výtěžek 490 mg. Teplota tání 218 °C.Yield 490 mg. Melting point 218 °C.
Příklad 3Example 3
a] 3,3 g 21-chlor-17a-hydroxy-l,4,9-pregnatrlen-3,20-dionu se nechá reagovat s formaldehyddimethylacetalem. Izoluje se 2,4 g 21-chlor-17«-methoxymethoxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dionu.a] 3.3 g of 21-chloro-17α-hydroxy-1,4,9-pregnatriene-3,20-dione are reacted with formaldehyde dimethyl acetal. 2.4 g of 21-chloro-17α-methoxymethoxy-1,4,9-pregnatriene-3,20-dione are isolated.
bj Na 1,4 g 21-chlor-17o:-methoxymethoxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dionu se, analogicky příkladu la, působí N-bromsukcinimidem a izoluje se 1,7 g 9a-brom-21-chlor-ll/3'-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu jako surový produkt.bj 1.4 g of 21-chloro-17α-methoxymethoxy-1,4,9-pregnatriene-3,20-dione are treated with N-bromosuccinimide in analogy to Example 1a and 1.7 g of 9α-bromo-21-chloro-11β-hydroxy-17α-methoxymethoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are isolated as crude product.
c) Za podmínek příkladu lb se nechá reagovat 1,7 g 9a-brom-21-chlor-ll1!3,-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu s 2,1 g chloridu lithného.c) Under the conditions of Example 1b , 1.7 g of 9α-bromo-21-chloro- 11113 ,-hydroxy-17α-methoxymethoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are reacted with 2.1 g of lithium chloride.
Surový produkt se čistí na 300 g silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylenchlorid-aceton (0 až 8 % acetonu). Výtěžek 530 mg 21-chlor-llJ3-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4,8-pregnatrlen-3,20-dionu.The crude product was purified on 300 g of silica gel using a gradient elution with methylene chloride-acetone (0 to 8% acetone). Yield 530 mg of 21-chloro- 11,3 -hydroxy-17a-methoxymethoxy-1,4,8-pregnatrilene-3,20-dione.
Teplota tání 166 °C.Melting point 166 °C.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS80376A CS207758B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of production in the pregnane series of 17 substituted 11β-hydroxysteroids |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782855465 DE2855465A1 (en) | 1978-12-19 | 1978-12-19 | 17-Alpha-hydroxy-corticoid derivs. substd. by acetal or thio:acetal - antiinflammatories with greater topical activity than unsubstituted cpds. |
| CS79568A CS207753B2 (en) | 1978-01-25 | 1979-01-25 | Method of making the 11 beta-hydroxysteroids |
| CS80376A CS207758B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of production in the pregnane series of 17 substituted 11β-hydroxysteroids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207758B2 true CS207758B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25745305
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80372A CS207754B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making the ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids |
| CS80374A CS207756B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making,in position 17,substituted 11 beta hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80375A CS207757B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80373A CS207755B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making,inposition 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80376A CS207758B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of production in the pregnane series of 17 substituted 11β-hydroxysteroids |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80372A CS207754B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making the ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids |
| CS80374A CS207756B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making,in position 17,substituted 11 beta hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80375A CS207757B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80373A CS207755B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making,inposition 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (5) | CS207754B2 (en) |
-
1980
- 1980-01-18 CS CS80372A patent/CS207754B2/en unknown
- 1980-01-18 CS CS80374A patent/CS207756B2/en unknown
- 1980-01-18 CS CS80375A patent/CS207757B2/en unknown
- 1980-01-18 CS CS80373A patent/CS207755B2/en unknown
- 1980-01-18 CS CS80376A patent/CS207758B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS207757B2 (en) | 1981-08-31 |
| CS207755B2 (en) | 1981-08-31 |
| CS207756B2 (en) | 1981-08-31 |
| CS207754B2 (en) | 1981-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4242334A (en) | Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation | |
| US4172132A (en) | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| EP0100874B1 (en) | 6,16-dimethyl corticoids, their preparation and their use | |
| EP0110041B1 (en) | 6-alpha-methyl-corticoids, their preparation and utilization | |
| DE3102397A1 (en) | 17 (ALPHA) ACYLOXY-5 (BETA) CORTICOIDS AND 17 (ALPHA) ACYLOXY-5 (ALPHA) CORTICOIDS | |
| US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
| US5082835A (en) | Novel steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4207316A (en) | Novel 17-substituted 11 β-hydroxy steroids of the pregnane series, their manufacture, preparation and use | |
| CS207758B2 (en) | Method of production in the pregnane series of 17 substituted 11β-hydroxysteroids | |
| FI62317C (en) | FRAMEWORK FOR THE PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF DIFFERENT D-HOMOSTEROIDER | |
| DE3400188A1 (en) | NEW 6 (ALPHA), 16 (ALPHA) DIMETHYL CORTICOIDS | |
| JPS6129960B2 (en) | ||
| EP0014005A1 (en) | Novel alkylated pregnanes, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4185101A (en) | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
| GB1603281A (en) | Derivatives of 9-fluoroprednisolone | |
| JPH0121840B2 (en) | ||
| PL121296B1 (en) | Process for preparing novel corticoids | |
| FI70718C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA KORTIKOIDER | |
| US3931167A (en) | Process for the manufacture of 3-keto-6-azido-4,6-bis-dehydro-steroids and intermediates useful therein | |
| EP0000609B1 (en) | Novel 19-nor-pregnahexaenes, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB1589585A (en) | 12a-halocorticoids | |
| EP0049783B1 (en) | D-homo corticoids, their preparation and utilization | |
| PL121467B1 (en) | Process for preparing novel corticoids | |
| HU176255B (en) | Process for producing new d-homo-steroides |