CS207758B2 - Method of making the,in position 17,substituted 11 beta-hydroxsteroids of the pregnan series - Google Patents
Method of making the,in position 17,substituted 11 beta-hydroxsteroids of the pregnan series Download PDFInfo
- Publication number
- CS207758B2 CS207758B2 CS80376A CS37680A CS207758B2 CS 207758 B2 CS207758 B2 CS 207758B2 CS 80376 A CS80376 A CS 80376A CS 37680 A CS37680 A CS 37680A CS 207758 B2 CS207758 B2 CS 207758B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- chlorine
- fluorine
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 title 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- -1 isopropil Chemical group 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N (8r,9s,10s,13s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1C1=CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 3,9-diazaspiro[5.5]undecane-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCNCC1 ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-UWKORSIYSA-N 6-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1C(C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-UWKORSIYSA-N 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N Fluocinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010064000 Lichenoid keratosis Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- 150000001885 cortisol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960001917 prednylidene Drugs 0.000 description 1
- WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N prednylidene Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001382 thioacetal group Chemical group 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N triethyltin Chemical compound CC[Sn](CC)CC CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby nových, v poloze 17 substituovaných ll(3-hydroxyste- roidů pregnanové řady obecného vzorce I ■OCHQR1 (I) X ve kterém značí vazby ....^ jednoduché vazby nebo dvojné vazby, X atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu, Y atom vodíku, Z atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru nebo Y a Z spolu tvoří vazbu uhlík-uhlík, Y skupinu ^-hydroxymethylenovou, skupinu (3-chlormethylenovou nebo skupinu karbonylovou,BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the production of novel 17-substituted 11 (3-hydroxystyrides of pregnane series I) ■ OCHQR1 (AND) X in which the bonds are single bonds or double bonds, X is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, Y is hydrogen, Z is hydrogen, fluorine or chlorine, or Y and Z together form a carbon-carbon bond. carbon, Y is N -hydroxymethylene, (3-chloromethylene or carbonyl,
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových, v poloze 17 substituovaných ll(3-hydroxysteroidů pregnanové řady obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of novel 17-substituted 11 (3-hydroxysteroids of the pregnane series of formula I)
OCHQR1 (I) ve kterém značí vazby ....^ jednoduché vazby nebo dvojné vazby,OCHQR 1 (I) wherein the bonds are .... single bonds or double bonds,
X atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu,X is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
Y atom vodíku,Y a hydrogen atom,
Z atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru neboZ is hydrogen, fluorine or chlorine;
Y a Z spolu tvoří vazbu uhlík-uhlík,Y and Z together form a carbon-carbon bond,
Y skupinu ^-hydroxymethylenovou, skupinu (3-chlormethylenovou nebo skupinu karbonylovou,Y a 4-hydroxymethylene group, a (3-chloromethylene group or a carbonyl group),
W skupinu methylenovou, skupinu ethylidenovou nebo skupinu vinylidenovou,W a methylene group, an ethylidene group or a vinylidene group,
Q atom kyslíku nebo atom síry,Q an oxygen atom or a sulfur atom,
Ri skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku, nebo skupinu benzylovou,R1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, optionally interrupted by an oxygen atom, or a benzyl group,
Ra atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku neboR a is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl;
Rl a R2 spolu skupinu trimelhylenovou nebo skupinu tetramethylenovou,R1 and R2 together are a trimelhylene group or a tetramethylene group,
R3 atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo volnou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, výhodně acyloxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátovou skupinu nebo fosfátovou skupinu.R @ 3 is hydrogen, fluorine, chlorine or a free or esterified hydroxy group, preferably an acyloxy group having 1 to 16 carbon atoms in the acyl radical, a sulfate group or a phosphate group.
Již dlouho je známé, že je možno u protizánětlivě účinných 17a-hydroxykortikoidů zvyšovat jejich topickou účinnost, když se jejich 17-hydroxyskupina esterifikuje [srovnej k tomu referát Thomase L. Poppera a Arthura S. Watnicka, „Antiinflammatory Steroids in Antiinflammatory Agents“, svazek 1, Academie Press, New York, San Francisco, London (1974), strana 268-271],It has long been known that the topical activity of anti-inflammatory 17α-hydroxycorticoids can be increased when their 17-hydroxy group is esterified [cf. Thomas L. Popper and Arthur S. Watnick, "Antiinflammatory Steroids in Antiinflammatory Agents", Vol. 1, Academic Press, New York, San Francisco, London (1974), pp. 268-271],
Nyní bylo nalezeno, že se topická účinnost a/nebo disociace mezi žádoucí topickou protizánětlivou účinností a nežádoucí systemickou účinností může ještě zvýšit, když se atom vodíku 17a-hydroxyskupin těchto kortikoidů nesubstituuje esterem, ale substituuje se acetalovým zbytkem nebo zbytkem thioacetalovým.It has now been found that topical activity and / or dissociation between desirable topical anti-inflammatory activity and undesirable systemic activity may be further increased when the hydrogen atom of the 17α-hydroxy groups of these corticoids is not substituted with an ester but substituted with an acetal or thioacetal residue.
Nové kortikoidy obecného vzorce I mohou nésti jako substituentny Ri alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy výhodně s 1 až 6 atomy uhlíku. Tyto alkylové zbytky jsou například zbytek methylový, ethylový, propylový, isopropilový, butylový, isobutylový, terc.butylový, pentylový, isopentylový, hexylový, heptylový nebo oktylový. Alkylový zbytek substituentu Ri však může také být přerušen atomem kyslíku. Takové zbytky jsou například 2-methoxyethoxyzbytek, 3-methoxypropyloxyzbytek nebo 2-ethoxyethoxyzbytek.The novel corticoids of formula (I) may carry as substituent R 1 a straight or branched chain alkyl radical having 1 to 8 atoms, preferably having 1 to 6 carbon atoms. These alkyl radicals are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropil, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl or octyl. However, the alkyl radical of R 1 may also be interrupted by an oxygen atom. Such residues are, for example, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropyloxy or 2-ethoxyethoxy.
Jako substituenty Rz mohou kortikoidy obecného vzorce I nésti alkylovou skupinu sAs substituents R 2, the corticoids of the general formula I can carry an alkyl group s
I až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou. Pozoruhodné jsou ty kortikoidy obecného vzorce I, ve kterých R2 představuje atom vodíku, poněvadž tyto nemohou tvořit diastereomerní směsi.1-4 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl or butyl. Of note are those corticoids of formula I in which R2 represents a hydrogen atom, since they cannot form diastereomeric mixtures.
Začátek a doba účinku nových kortikoidů, jakož jejich rozpustnost ve fyziologicky nezávadných rozpouštědlech, jsou rovněž jakoThe onset and duration of action of new corticoids, as well as their solubility in physiologically acceptable solvents, are also
II známých kortikoidů závislé zejména od toho, zda a popřípadě kterou kyselinou je esterifikována hydroxyskupina stojící v poloze 21.The known corticosteroids depend, in particular, on whether and optionally by which acid the hydroxy group at the 21-position is esterified.
Jako esterifikované 21-hydroxyskupiny R3 přicházejí výhodně v úvahu acyloxyskupiny s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátové skupiny nebo fosfátové skupiny. Vhodné acyloxyskupiny jsou např. takové, které se odvozují od alifatických monokarboxylových nebo dikarboxylových kyselin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycených nebo nenasycených, které se mohou obvyklým způsobem substituovat, například hydroxyskupinami aminoskupinami nebo atomy halogenu.Suitable esterified 21-hydroxy groups R @ 3 are preferably acyloxy groups having 1 to 16 carbon atoms in the acyl radical, the sulfate group or the phosphate group. Suitable acyloxy groups are, for example, those derived from straight or branched chain aliphatic monocarboxylic or dicarboxylic acids, saturated or unsaturated, which can be substituted in the customary manner, for example by hydroxy, amino or halogen atoms.
Dále se jako acyloxyskupiny hodí také zbytky cykloalifatických kyselin, aromatických kyselin, směsi zbytků aromaticko-alifatických nebo heterocyklických kyselin, které rovněž mohou být obvyklým způsobem substituované.Also suitable as acyloxy groups are cycloaliphatic acid residues, aromatic acids, mixtures of aromatic-aliphatic or heterocyclic acid residues, which can also be substituted in the usual manner.
Jako vhodné acyloxyskupiny jmenujme například:Suitable acyloxy groups include, for example:
formyloxyskupinu, acetoxyskupinu, propionyioxyskupinu, butyryloxyskupinu, pentanoyloxyskupinu, hexanoyloxyskupinu, oktanoyloxyskupinu, undekanoyloxyskupinu, dimethylacetoxyskupinu, terc.butylacetoxyskupinu, bezoyloxyskupinu, fenacetyloxyskupinu, cyklopentylpropionyloxyskupinu, hydroxyacetoxyskupinu, monochloracetoxyskupinu, dichloracetoxyskupinu, tríchloracetoxyskupinu, dále dimethylaminoacetoxyskupinu, trimethylaminoacetoxyskupinu, diethylaminoacetoxyskupinu, piperidinoacetoxyskupinu, nikotinoyloxyskupinu, ω-karboxypropionyloxyskupinu a ω-karboxypentanoyloxyskupinu.formyloxy, acetoxy, propionyioxyskupinu, butyryloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy, oktanoyloxyskupinu, undekanoyloxyskupinu, dimethylacetoxyskupinu, terc.butylacetoxyskupinu, benzoyloxy, fenacetyloxyskupinu, cyklopentylpropionyloxyskupinu, hydroxyacetoxy, monochloracetoxyskupinu, dichloroacetoxy, tríchloracetoxyskupinu further dimethylaminoacetoxyskupinu, trimethylaminoacetoxyskupinu, diethylaminoacetoxyskupinu, piperidinoacetoxyskupinu, nicotinoyloxy, ω-karboxypropionyloxyskupinu and ω-carboxypentanoyloxy.
K výrobě, ve vodě rozpustných účinných látek, se mohou 21-acyloxysloučeniny s bazickou dusíkatou skupinou v acylovém zbytku převádět v příslušné adiční soli s kyselinami, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, oxaláty, tartráty nebo maleáty. Dále se 21-monoestery dikarboxylových kyselin, jakož i estery kyseliny sírové a fosforečné, ke zvýšení rozpustnosti ve vodě nechají převádět ve své soli s alkalickými kovy, například v soli sodné nebo draselné.For the production of water-soluble active substances, the 21-acyloxy compounds having a basic nitrogen group in the acyl radical can be converted into the corresponding acid addition salts, such as, for example, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, oxalates, tartrates or maleates. Furthermore, the 21-monoesters of the dicarboxylic acids, as well as the sulfuric and phosphoric esters, can be converted into their alkali metal salts, for example sodium or potassium salts, to increase their water solubility.
Nové kortikoidy obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tak, že se z 9-halogensteroidu obecného vzorce IIAccording to the invention, the novel corticoids of the formula I are prepared by starting from a 9-halosteroid of the formula II
==
OCHQR1 (11/ ve kterémOCHQR 1 (11 / in which
....., X, W, Q, Ri, R2 a R3 mají význam uvedený u vzorce I,... X, W, Q, R 1, R 2 and R 3 are as defined for Formula I,
Z“ představuje atom chloru nebo bromu, odštěpí skupinu Z“ nebo HZ“, a v poloze 1,2 nasycené kortikoidy, se popřípadě v poloze 1,2 dehydrogenují a/nebo se 11/1-hydroxyskupina oxiduje na oxoskupinu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/ /nebo se 21-hydroxyskupiny esterifikují nebo vymění za atomy fluoru nebo chloru.Z 'represents a chlorine or bromine atom, cleaves the group Z' or HZ ', and in the 1,2-position saturated corticoids are optionally dehydrogenated in the 1,2-position and / or the 11/1-hydroxy group is oxidized to the oxo group and / or the ester groups are saponified and / or the 21-hydroxy groups are esterified or exchanged for fluorine or chlorine atoms.
K odštěpení halogenu z 9-halogensteroidů obecného vzorce II se mohou 9-halogensteroidy nechat reagovat s hydridy trialkylcínu (hydridem triethylcínu, hydridem tributylcínu) v inertním rozpouštědle za přítomnosti látek tvořících radikály (azodiisobutyronitrilu, di-terc.butylperoxidu, UF světla atd.). Vhodná inertní rozpouštědla jsou například ethery (diethylether, glykoldimethylether, dioxan, tetrahydrofuran) uhlovodíky (cyklohexan, benzen, toluen atd.), alkoholy (methanol, ethanol, isopropylalkohol atd.) nebo nitrily (acetonitril· atd.). Při této reakci se tvoří 11/2-hydroxykortikoidy obecného vzorce I nesubstituované v poloze 9a.To cleave the halogen from the 9-halosteroids of formula II, the 9-halosteroids can be reacted with trialkyltin hydrides (triethyltin hydride, tributyltin hydride) in an inert solvent in the presence of radical formers (azodiisobutyronitrile, di-tert-butylperoxide, UV light, etc.). Suitable inert solvents are, for example, ethers (diethyl ether, glycol dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran) hydrocarbons (cyclohexane, benzene, toluene, etc.), alcohols (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.) or nitriles (acetonitrile, etc.). In this reaction, 11/2-hydroxycorticoids of formula I are formed unsubstituted at the 9a position.
Odštěpování halogenvodíku z 9-halogensteroidů obecného vzorce II se provádí za podmínek používaných obvykle v chemii ste207758 roidů k odštěpování halogenvodíku z halogenhydrlnů.The hydrogen halide cleavage of the 9-halosteroids of the formula II is carried out under the conditions commonly used in the chemistry of ste207758 roids to cleave the hydrogen halide from the halohydrins.
Tak se například mohou sloučeniny obecného vzorce II zahřívat pod zpětným chladičem v terciárním aminu, jako v pyridinu, lutidinu nebo zejména v kolidinu. Další vhodná metoda k odštěpování bromovodíku je například reakce těchto sloučenin se solemi lithia (chloridem lithným atd.j a/nebo s uhličitanem vápenatým v dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu. Při těchto reakcích vznikají A8-kortikoidy obecného vzorce I.Thus, for example, the compounds of the formula II can be refluxed in a tertiary amine, such as pyridine, lutidine or, in particular, collidine. Another suitable method for cleavage of hydrogen bromide is, for example, the reaction of these compounds with lithium salts (lithium chloride, etc., and / or calcium carbonate in dimethylformamide or dimethylacetamide) to form 8 8- corticoids of formula I.
Výchozí substance potřebné pro způsob podle vynálezu, tj. látky obecného vzorce II še mohou vyrábět tím způsobem, že se příslušné 17ce-hydroxysteroidy acetalizují, nebo ze 17-acetalizovanýcb, v poloze 9 nesubstituovaných kortikoidů tím, že se tyto dehydratují na 9,11-dehydrosteroidy a na dvojnou vazbu 9,11 se aduje HBr.The starting substances required for the process according to the invention, i.e. the compounds of the general formula II, can be produced by acetylating the corresponding 17 [alpha] -hydroxysteroids or from the 17-acetalized at the 9-position of unsubstituted corticoids by dehydrating them to 9,11- dehydrosteroids and HBr is added to the 9.11 double bond.
Produkty získané způsobem podle vynálezu se mohou popřípadě dále přeměňovat tím, že se kortikoidy nasycené v poloze 1,2 v poloze 1,2 dehydrogenují a/nebo se 11/3-hydroxyskupina těchto sloučenin oxiduje na 11-oxoskupiňu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/nebo se 21-hydroxyskupiny esterifikují nebo se zamění za atomy fluoru nebo chloru.The products obtained by the process according to the invention can optionally be further transformed by dehydrogenating the corticoids saturated at the 1,2-position at the 1,2-position and / or by oxidizing the 11/3-hydroxy group to 11-oxo and / or 21-ester groups. the saponification groups and / or the 21-hydroxy groups are esterified or exchanged for fluorine or chlorine atoms.
Přednostní metoda spočívá v tom, že se 21-hydroxyskupína esterifikuje sulfonovou kyselinou, výhodně kyselinou methansulfonovou nebo p-toluensulfonovou, a potom se skupina kyseliny sulfonové vymění za halogen. Esterifikace 21-hydroxyskupiny se provádí například tím, že se chlorid kyseliny sulfonové nechá působit na 21-hydroxysteroidy v přítomnosti organické báze, jako pyridinu nebo v přítomnosti vodné alkálie. Záměna skupiny kyseliny sulfonové halogenem se výhodně provádí tím, že se 21-ester kyseliny sulfonové nechá reagovat s halogenidem alkalického kovu, například s chloridem lithným nebo s hydrogenfluoridem draselným v přítomnosti polárního rozpouštědla, například dimethylformamidu, při reakční teplotě 50 až 180 °C.A preferred method is to esterify the 21-hydroxy group with a sulfonic acid, preferably methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, and then exchange the sulfonic acid group with a halogen. Esterification of the 21-hydroxy group is carried out, for example, by allowing the sulfonic acid chloride to act on the 21-hydroxysteroids in the presence of an organic base such as pyridine or in the presence of an aqueous alkali. Halogenation of the sulfonic acid group is preferably carried out by reacting the sulfonic acid 21-ester with an alkali metal halide such as lithium chloride or potassium hydrogen fluoride in the presence of a polar solvent such as dimethylformamide at a reaction temperature of 50-180 ° C.
Je známé vyrábět protizánětlivě účinné 11,6-hydroxysteroidy (například kortikoidy: hydrocortison, prednisolon, dexamethason, betamethason, prednyliden, triacinolon, fluocinolon nebo flurandrenolon) pomocí velmi nákladné vícestupňové syntézy z přírodních steroidů (jako diosgeninuj, které se mohou stále obtížněji opatřovat v dostatečném množství. Během vícestupňové syntézy těchto sloučenin je zpravidla nejnákladnější a nejztrátovější mikrobiologické zavádění 11/S-hydroxyskupiny do steroidní struktury.It is known to produce anti-inflammatory 11,6-hydroxysteroids (for example, corticoids: hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone, betamethasone, prednylidene, triacinolone, fluocinolone or flurandrenolone) using very costly multi-step synthesis from natural steroids (such as diosgeninate During the multistep synthesis of these compounds, the most costly and lossy microbiological introduction of the 11 / S-hydroxy group into the steroid structure is generally the most costly and lossy.
Dehydrogenace v poloze 1 nesycených Δ4-steroidů obecného vzorce I, navazující jako případné opatření, se může provádět jak mikrobiologickými pracovními metodami, tak také čistě chemickými metodami. Tak se například A4-steroidy mohou v poloze 1 dehydrogenovat za obvyklých podmínek kulturami bakterií druhu Bacillus (například Bacillus lentus nebo Bacillus sphaericus), nebo Arthrobacter (například Arthrobacter simplex). Jinak je však také možné A4-dehydrogenaci provádět tím způsobem, že se A4-steroidy zahřívají v inertním rozpouštědle s oxidačními prostředky obvyklými pro tuto reakci, například s kysličníkem seleničitým nebo sThe dehydrogenation at the 1-position of the unsaturated Δ- 4- steroids of the general formula I, as a possible measure, can be carried out both by microbiological working methods and also by purely chemical methods. Thus, for example, the 4 4 -steroids can be dehydrogenated at the 1-position under conventional conditions with cultures of Bacillus (e.g. Bacillus lentus or Bacillus sphaericus) or Arthrobacter (e.g. Arthrobacter simplex). Otherwise, it is also possible to perform -dehydrogenaci A 4 in such a way that A 4 -steroids heated in an inert solvent with oxidising agents customary for this reaction, for example with selenium dioxide, or
2,3-díchlor-5,6-dikyanobenzochinonem.2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone.
Získané produkty se mohou jednoduchým způsobem štěpit na odpovídající 11/3,17α-,21~ -trihydroxysteroidy.The products obtained can be readily cleaved to the corresponding 11 / 3,17α-, 21'-trihydroxysteroids.
Štěpení se provádí za podmínek, které se konvenčně používají k hydrolýze nebo alkoholýze acetalů. Tak se například sloučeniny mohou štěpit tím, že se v nízkém alkoholu, jako v methanolu nebo ethanolu, nebo v organickém rozpouštědle s obsahem vody, jako v glykolmonomethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, acetonu, nechají reagovat s minerální kyselinou, jako s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, chloristou, sulfonovou, jako kyselinou p-toluensulfonovou, nebo se silně acidickou kyselinou karboxylovou, jako s kyselinou mravenčí, octovou, trifluoroctovou, s kyselými lontoměniči nebo s Lewisovou kyselinou, jako s bortrifluoridem, chloridem zinečnatým, bromidem zinečnatým nebo s chloridem titaničitým.The cleavage is carried out under conditions conventionally used for hydrolysis or alcoholysis of acetals. Thus, for example, the compounds can be cleaved by reacting with a mineral alcohol in a low alcohol such as methanol or ethanol or in a water-containing organic solvent such as glycol monomethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, acetone. an acid such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric, perchloric, sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid, or a strongly acidic carboxylic acid such as formic, acetic, trifluoroacetic acid, acidic ion exchangers or Lewis acid such as boron trifluoride, chloride zinc, zinc bromide or titanium tetrachloride.
Nové kortikoidy obecného vzorce I se vyznačují, jak již bylo zmíněno, při topické aplikaci velmi dobrou protizánětlivou účinností a mají velmi příznivou disociaci mezi žádaným topickým účinkem a nežádoucím systemickým vedlejším účinkem.The novel corticosteroids of the formula (I), as already mentioned, have a very good anti-inflammatory activity when topically applied and have a very favorable dissociation between the desired topical effect and the undesirable systemic side effect.
Topická účinnost se může stanovit vasokonstrikčním testem takto:Topical efficacy can be determined by a vasoconstriction assay as follows:
Tesť se provádí vždy na 8 zdravých jedincích obojího pohlaví, kteří v uplynulých dvou týdnech nebyli lokálně ošetřováni kortikosteroidy. Po odstranění Stratům corneum až ke Stratům licidum na zádech zkoušených jedinců (20 až 40 útržků tesafilmuj se nanese vždy 0,1 g přípravků na 4 cm2 velká políčka bez okluzního obvazu. Aby se zabránilo aplikaci stejného přípravku na identické kožní plochy, nanáší se v otáčivém pořadí.The test is performed on 8 healthy individuals of both sexes who have not been treated locally with corticosteroids for the past two weeks. After removal of Stratum corneum up to Stratum licidum on the back of test subjects (20-40 pieces of tesafilm, 0.1 g of formulations are applied per 4 cm 2 large patches without occlusive dressing. rotating order.
Vasokonstrikce se posuzuje vizuálně po 4 až 8 hodinách podle stupňů účinnosti: 1 = — absolutní zblednutí, 2 = malý zbytkový erythem, 3 = erythem středního stupně, intenzita červeného zbarvení ve středním rozsahu přelepené, neošetřené a nepoškozené kůže, 4 = erythem s malými vyjasněními, 5 — bez zblednutí, nebo zesílení erythemu.Vasoconstriction is assessed visually after 4 to 8 hours according to efficiency levels: 1 = - absolute fading, 2 = small residual erythem, 3 = moderate erythem, medium intensity of red stained, untreated and unharmed skin, 4 = erythem with little clarification , 5 - without fading or thickening of erythema.
Z jednotlivých výsledků byl brán střed.From the individual results the center was taken.
V každé pokusné řadě byl jako referenční substance používán difluorcortolon-21-valeran (=6«,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion = = DFVj.Difluorocortolone-21-valeran (= 6, 9? -Difluoro-11? -Hydroxy-16? -Methyl-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione = =? -? -? DFVj.
Zjišťuje se vždy diference středních stupňů účinnosti DFV a testované substance, zjiš207758 těných v jednotlivých pokusných řadách. Pozitivní odchylky Δ ukazují příznivé substance, negativní odchylky ukazují nepříznivé posouzení testované substance ve srovnání s DFV.The difference in the mean degrees of DFV activity and the test substance ascertained in the individual experimental series is always determined. Positive deviations Δ show favorable substances, negative deviations show unfavorable assessment of the test substance compared to DFV.
V následujících tabulkách jsou uvedené pozorované výsledky testů dosažené při ošetření jedinců přípravkem, obsahujícím 0,1 ppm účinné látky.The following tables show the observed test results obtained in the treatment of individuals with a formulation containing 0.1 ppm of active ingredient.
Systemická účinnost sloučenin se může zjistit testem adjuvantního edemu takto:The systemic activity of the compounds can be determined by adjuvant edema assay as follows:
SPF-krysy o hmotnosti 130 až 150 g k vytvoření ohniska zánětu injikují 0,1 ml 0,5% suspenze Mycobacterium butyricum do pravé zadní packy. Před injekcí se změří objem packy, 24 hodiny po injekci se objem packy opět měří za účelem zjištění rozsahu edemu. Potom se krysám aplikují orálně nebo subkutanně různá množství testované substance, rozpuštěné ve směsi 29 % benzylbenzoátu a 71 % ricinového oleje. Po dalších 24 hodinách se znovu zjišťuje objem packy.SPF rats weighing 130-150 g inject 0.1 ml of a 0.5% suspension of Mycobacterium butyricum into the right hind paw to create an outbreak of inflammation. The paw volume is measured before injection, and the paw volume is again measured 24 hours after injection to determine the extent of edema. Thereafter, rats are administered orally or subcutaneously with different amounts of test substance dissolved in a mixture of 29% benzyl benzoate and 71% castor oil. After a further 24 hours, the paw volume is again determined.
Kontrolní zvířata se ošetří stejným způsobem, ale s tím rozdílem, že se jim podávají injekce směsi benzylbenzoátu s ricinovým olejem bez testované substance.Control animals are treated in the same manner, but injected with a mixture of benzyl benzoate and castor oil without the test substance.
Ze získaných objemů pacek se obvyklým způsobem stanoví množství testované substance, které je potřebné k dosažení 50% zmenšení experimentálně vytvořeného edemu pacek.The amount of test substance required to achieve a 50% reduction in the experimentally generated paw edema is determined in the usual manner from the obtained paw volumes.
V dále uvedených tabulkách jsou uvedeny výsledky testů, přičemž se substance podle vynálezu vždy srovnávají se strukturně analogickými, dříve známými kortikoidy, obsaženými v obchodních přípravcích.The results of the tests are shown in the tables below, in which the substances according to the invention are always compared with structurally analogous, previously known corticoids, contained in commercial preparations.
č. SubstanceNo. Substance
Tabulka 1Table 1
Výsledky testů derivátů hydrocortisonuTest results of hydrocortisone derivatives
Vasokonstrikční test Test adjuvantního edemu (mg/kg zvířete jVasoconstriction test Adjuvant edema test (mg / kg animal j
Apo4h Δ po 8 h EDso p. o. ED50 s. c.Apo4h Δ after 8 h ED50 p.o. ED50 p. C.
17«-Butyryloxy-ll/2-di.hydroxy-4-pregnen-3,20-dion (=hydrocortison-17-butyrát) —0.2 ll/?,21-Dihydroxy-17«-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion +0,317 '-Butyryloxy-11/2-dihydroxy-4-pregnene-3,20-dione (= hydrocortisone-17-butyrate) - 0.2 II / R, 21-Dihydroxy-17'-methoxymethoxy-4-pregnen-3 , 20-dione +0.3
17«-Ethoxymethoxy-ll/3',21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion 0,0 ll(3,21-Dihydroxy17 «-pr opoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion +0,417'-Ethoxymethoxy-11/3 ', 21-dihydroxy-4-pregnene-3,20-dione 0.0 11 (3,21-Dihydroxy-17'-propoxymethoxy-4-pregnene-3,20-dione +0, 4
11^,21-Dihydroxy17«-isopr opoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion i+0,911β, 21-Dihydroxy-17'-isopropoxymethoxy-4-pregnene-3,20-dione + 0,9
17«-Butoxymethoxy-11/3,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion +0,9 ll(S,21-Dihydroxy-17«(2‘-tetrahydropyr anyloxy j -4-pregnen-3,20-dion - + 0,8 —0,3 54 13 : + 0,7 67 13 i + 0,7 14,5 + 0,4 ca. 10 + 0,5 >30 (42%) + 0,6 20 + 0,617 '-Butoxymethoxy-11 / 3,21-dihydroxy-4-pregnene-3,20-dione + 0.91 (S, 21-Dihydroxy-17' (2'-tetrahydropyrropyloxy) -4-pregnen-3, 20-dione - + 0.8 - 0.3 54 13: + 0.7 67 13 i + 0.7 14.5 + 0.4 ca. 10 + 0.5> 30 (42%) + 0.6 20 + 0.6
υ. Tabulka 2υ. Table 2
- ,'**! ' V,.,., . Výsledky testů derivátů predníšolonu-, '**! 'V,.,.,. Test results of predsonol derivatives
Vasokonstrikční testVasoconstriction test
Test adjuvantního edemuAdjuvant edema test
Tabulka 3Table 3
zemů různého druhu, neurodermatos, erythrodermií, popálenin, pruritis vulvae et ani, rosacea, kožního lupusu Erythrematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verrucusus a podobných kožních onemocnění.soils of different species, neurodermatos, erythrodermias, burns, pruritis vulvae et ani, rosacea, cutaneous lupus Erythrematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verrucusus and similar skin diseases.
Výroba lékových specialit se provádí obvyklým způsobem tím, že se účinné látky se vhodnými přísadami převedou v žádané aplikační formy, například v roztoky, lotiony, se výhodně používá koncentrace účinné látky 0,001 až 1 %.The preparation of the drug specialties is carried out in a customary manner by converting the active compounds with suitable additives into the desired dosage forms, for example in solutions, lotions, preferably using an active compound concentration of 0.001 to 1%.
Mimoto se nové sloučeniny, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami, také dobře hodí k přípravě inhalačních prostředků, které se mohou používat k terapii alergických onemocnění cest dýchacích, například bronchiálního astma nebo rhinitidy.In addition, the novel compounds, optionally in combination with conventional carriers and excipients, are also well suited for the preparation of inhalants which can be used for the treatment of allergic respiratory diseases such as bronchial asthma or rhinitis.
lf*lf *
Dále se nové kortikoidy ve formě kapslí,! · tablet nebo dražé, které výhodně obsahají ,10· až 200 mg účinné látky a aplikují se orálně, nebo ve formě suspenzí, které výhodně obsahují 100 až 500 mg účinné látky a aplikují se rektálně, hodí také k léčení alergických onemocnění střevního traktu, jako ulcerosní a granulosní kolitis.Furthermore, the new corticoids in the form of capsules. Tablets or dragees which preferably contain from 10 to 200 mg of active ingredient and are administered orally or in the form of suspensions, preferably containing 100 to 500 mg of active ingredient and administered rectally, also suitable for the treatment of allergic diseases of the intestinal tract, such as ulcerative and granulous colitis.
Příklad 1 aj 1,8 g 21-Acetoxy-17a-(l,3,6-trioxaheptyl)-l,4,9-pregnatrien-3,20-dionu se rozpustí v 18 ml dioxanu a přidá se 1,6 g N-bromsukcinimidu. Po kapkách se přidá 8,5 ml 10% vodné kyseliny chloristé a po 30 minutách se dá do roztoku ledová voda-kuchyňská sůl-hydrogensiřlčitan sodný. Po zpracování se získá 2,3 g surového 21-acetoxy-9«-brom-ll/3-hydroxy-17a-(l,3,6-trioxaheptyl)-l,4-pregnadien-3,20-dionu.Example 1 and 1.8 g of 21-Acetoxy-17a- (1,3,6-trioxaheptyl) -1,4,9-pregnatriene-3,20-dione are dissolved in 18 ml of dioxane and 1.6 g of N are added. -bromosuccinimide. 8.5 ml of 10% aqueous perchloric acid is added dropwise, and after 30 minutes ice water-sodium salt-sodium bisulfite is added to the solution. After work-up, 2.3 g of crude 21-acetoxy-9'-bromo-11β-hydroxy-17α- (1,3,6-trioxaheptyl) -1,4-pregnadien-3,20-dione are obtained.
bj 2,0 g uvedeného surového produktu se rozpustí ve 20 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné a při 80 °C se 0,5 hodiny míchá s 2,4 g chloridu lithného. Po sražení směsí ledové vody a kuchyňské soli se odfiltruje a zpracuje jako obvykle. Surový produkt se čistí na 350 g silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylenchlorid-aceton (0 až 15 % acetonu]. Výtěžek 570 miligramů 21-acetoxy-llíSi-hydroxy-17a (1,3,6-trioxaheptyl)-l,4,8-pregnatrien-3,20 dionu. Teplota tání 170 °C.bj 2.0 g of the crude product is dissolved in 20 ml of hexamethylphosphoric triamide and stirred at 80 DEG C. for 0.5 hours with 2.4 g of lithium chloride. After precipitation of a mixture of ice water and table salt, it is filtered and processed as usual. The crude product is purified on 350 g of silica gel using gradient elution with methylene chloride-acetone (0-15% acetone]. Yield: 570 mg of 21-acetoxy-l l i S i -hydroxy-17 (1,3,6-trioxaheptyl) -L 170 ° C, 4,8-pregnatriene-3.20 dione.
Příklad 2 aj Analogicky příkladu la se na 1,0 g 21-fluor-17ai-methoxymethoxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dionu působí 900 mg N-bromsukcinimidu a 5 ml 10% vodné kyseliny chloristé. Izoluje ^e 1, l, g -pa-brom-21-fluor-ll(3-hydroxy-17a-methoxýmethoxy-l,4-pregnadien-3,204di0llu.Example 2 and Analogously to Example 1a, 1.0 g of 21-fluoro-17α-methoxymethoxy-1,4,9-pregnatriene-3,20-dione was treated with 900 mg of N-bromosuccinimide and 5 ml of 10% aqueous perchloric acid. It isolated 1.1 g-p-bromo-21-fluoro-11 (3-hydroxy-17? -Methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,204diol).
bj *1,1, g surového 9«-brom-2f»*fluor-lljS-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se, analogicky příkladu lb, nechá reagovat s 1,4 g chloridu lithného na 21-fluor-ll^-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion.bj * 1.1 g of crude 9 ' -bromo-2 ' -fluoro-11 [beta] -hydroxy-17 [alpha] -methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione was reacted, analogously to Example 1b, with 1.4 g lithium chloride to 21-fluoro-11'-hydroxy-17α-methoxymethoxy-1,4,8-pregnatriene-3,20-dione.
Výtěžek 490 mg. Teplota tání 218 °C.Yield 490 mg. Melting point 218 ° C.
Příklad 3Example 3
a] 3,3 g 21-chlor-17a-hydroxy-l,4,9-pregnatrlen-3,20-dionu se nechá reagovat s formaldehyddimethylacetalem. Izoluje se 2,4 g 21-chlor-17«-methoxymethoxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dionu.a] 3.3 g of 21-chloro-17α-hydroxy-1,4,9-pregnatrlene-3,20-dione were reacted with formaldehyde dimethyl acetal. 2.4 g of 21-chloro-17'-methoxymethoxy-1,4,9-pregnatriene-3,20-dione are isolated.
bj Na 1,4 g 21-chlor-17o:-methoxymethoxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dionu se, analogicky příkladu la, působí N-bromsukcinimidem a izoluje se 1,7 g 9a-brom-21-chlor-ll/3'-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu jako surový produkt.bj 1.4 g of 21-chloro-17o: methoxymethoxy-1,4,9-pregnatriene-3,20-dione were treated with N-bromosuccinimide analogously to Example 1a and 1.7 g of 9a-bromo-21 were isolated. -chloro-11 / 3'-hydroxy-17α-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione as a crude product.
c) Za podmínek příkladu lb se nechá reagovat 1,7 g 9a-brom-21-chlor-ll1!3,-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu s 2,1 g chloridu lithného.c) Under the conditions of Example Ib were reacted 1.7 g of 9a-bromo-21-chloro-l 1! 3-hydroxy-17.alpha.-methoxymethoxy-l 4_pregnadiene-3,20-dione, 2.1 g NaCl lithium.
Surový produkt se čistí na 300 g silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylenchlorid-aceton (0 až 8 % acetonu). Výtěžek 530 mg 21-chlor-llJ3-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4,8-pregnatrlen-3,20-dionu.The crude product is purified on 300 g of silica gel using a gradient elution with methylene chloride-acetone (0 to 8% acetone). Yield: 530 mg of 21-chloro-LL J 3-hydroxy-17.alpha.-methoxymethoxy-l, 4,8-pregnatrlen-3,20-dione.
Teplota tání 166 °C.Melting point 166 ° C.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS80376A CS207758B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making the,in position 17,substituted 11 beta-hydroxsteroids of the pregnan series |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782855465 DE2855465A1 (en) | 1978-12-19 | 1978-12-19 | 17-Alpha-hydroxy-corticoid derivs. substd. by acetal or thio:acetal - antiinflammatories with greater topical activity than unsubstituted cpds. |
| CS79568A CS207753B2 (en) | 1978-01-25 | 1979-01-25 | Method of making the 11 beta-hydroxysteroids |
| CS80376A CS207758B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making the,in position 17,substituted 11 beta-hydroxsteroids of the pregnan series |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207758B2 true CS207758B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25745305
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80374A CS207756B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making,in position 17,substituted 11 beta hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80372A CS207754B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making the ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids |
| CS80375A CS207757B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80373A CS207755B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making,inposition 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80376A CS207758B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making the,in position 17,substituted 11 beta-hydroxsteroids of the pregnan series |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80374A CS207756B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making,in position 17,substituted 11 beta hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80372A CS207754B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making the ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids |
| CS80375A CS207757B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80373A CS207755B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making,inposition 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (5) | CS207756B2 (en) |
-
1980
- 1980-01-18 CS CS80374A patent/CS207756B2/en unknown
- 1980-01-18 CS CS80372A patent/CS207754B2/en unknown
- 1980-01-18 CS CS80375A patent/CS207757B2/en unknown
- 1980-01-18 CS CS80373A patent/CS207755B2/en unknown
- 1980-01-18 CS CS80376A patent/CS207758B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS207754B2 (en) | 1981-08-31 |
| CS207757B2 (en) | 1981-08-31 |
| CS207756B2 (en) | 1981-08-31 |
| CS207755B2 (en) | 1981-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0100874B1 (en) | 6,16-dimethyl corticoids, their preparation and their use | |
| EP0110041B1 (en) | 6-alpha-methyl-corticoids, their preparation and utilization | |
| EP0072546B1 (en) | Hydrocortisone derivatives, their preparation and their utilization | |
| US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
| US5082835A (en) | Novel steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4207316A (en) | Novel 17-substituted 11 β-hydroxy steroids of the pregnane series, their manufacture, preparation and use | |
| CS207758B2 (en) | Method of making the,in position 17,substituted 11 beta-hydroxsteroids of the pregnan series | |
| EP0149222A2 (en) | 6-Alpha, 16 alpha-dimethyl corticoids | |
| US4232013A (en) | 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives | |
| JPS6129960B2 (en) | ||
| CA1104124A (en) | Derivatives of 9-fluoroprednisolone | |
| CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
| FI70718C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA KORTIKOIDER | |
| GB1589585A (en) | 12a-halocorticoids | |
| EP0049783B1 (en) | D-homo corticoids, their preparation and utilization | |
| PL121296B1 (en) | Process for preparing novel corticoids | |
| PL121467B1 (en) | Process for preparing novel corticoids | |
| EP0078432A1 (en) | Corticoids, their preparation and utilization | |
| CS236900B2 (en) | Processing of 6alpha-methylprednisolon derivatives | |
| CS244663B2 (en) | Production method of new 9-chlorprednisolone derivatives | |
| CS199512B2 (en) | Method of producing corticoids | |
| DE2809732A1 (en) | 17-Acylated 9-fluoro-prednisolone derivs. - which are local antiinflammatories free of systemic effects and useful for treating e.g. eczema and asthma | |
| CS244662B2 (en) | Production method of new 9-chlorprednisolone derivatives | |
| CS202593B2 (en) | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone |