CS202593B2 - Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone - Google Patents
Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone Download PDFInfo
- Publication number
- CS202593B2 CS202593B2 CS791501A CS150179A CS202593B2 CS 202593 B2 CS202593 B2 CS 202593B2 CS 791501 A CS791501 A CS 791501A CS 150179 A CS150179 A CS 150179A CS 202593 B2 CS202593 B2 CS 202593B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- fluoro
- dione
- pregnadien
- hydroxy
- acetone
- Prior art date
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 9-fluorprednisolonu. Dál se zde pojednává o farmaceutických přípravcích, které tyto účinné látky obsahují. 9-Fluorprednisolon (9«-fluor-ll/j,17a,21- -trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion) je znám dlouhou dobu (J. Am. Chem, Soc. 77, 4181, 1955) Tento kortikoid je nevhodný jako účinná látka pro farmaceutické přípravky, které slouží pro lokální ošetřování zá- nětlivých onemocnění, protože má velmi silné systemické účinky. Bylo objeveno, že až dosud neznámé deriváty 9-fluorprednisolonu jsou systemicky pouze slabě účinné, ale při lokálním použití mají překvapivě silný protizánětlivý účinek, který často předčí nejúčinnější kortikoidy komerčně dostupné. Nové deriváty 9-fluorprednisolonu mají o- becný vzorec IBACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of novel 9-fluoropropedisolone derivatives. Further, pharmaceutical compositions containing these active ingredients are discussed. 9-Fluoropropedisolone (9-fluoro-11 / 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione) has been known for a long time (J. Am. Chem, Soc. 77, 4181, 1955 ) This corticosteroid is unsuitable as an active ingredient for pharmaceutical preparations, which serves for the local treatment of inflammatory diseases because it has very strong systemic effects. It has been discovered that hitherto unknown derivatives of 9-fluoropropednisolone are systemically poorly effective, but have a surprisingly strong anti-inflammatory effect in topical use, which often outperforms the most effective corticoids commercially available. The novel 9-fluoropropedisolone derivatives have the general formula I
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 9-fluorprednisolonu. Dál se zde pojednává o farmaceutických přípravcích, které tyto účinné látky obsahují.The present invention relates to a process for the preparation of novel 9-fluorprednisolone derivatives. Hereafter, pharmaceutical preparations containing these active substances are discussed.
9-Fluorprednisolon (9«-fluor-ll/j,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion) je znám dlouhou dobu (J. Am. Chem, Soc. 77, 4181, 1955) Tento kortikoid je nevhodný jako účinná látka pro farmaceutické přípravky, které slouží pro lokální ošetřování zánětlivých onemocnění, protože má velmi silné systemické účinky.9-Fluorprednisolone (9'-fluoro-11β, 17α, 21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione) has been known for a long time (J. Am. Chem. Soc. 77, 4181, 1955) This corticoid is unsuitable as an active ingredient for pharmaceutical preparations which are used for the local treatment of inflammatory diseases because it has very strong systemic effects.
Bylo objeveno, že až dosud neznámé deriváty 9-fluorprednisolonu jsou systemicky pouze slabě účinné, ale při lokálním použití mají překvapivě silný protizánětlivý účinek, který často předčí nejúčinnější kortikoidy komerčně dostupné.It has been discovered that the hitherto unknown 9-fluorprednisolone derivatives are systemically only poorly effective, but have a surprisingly potent anti-inflammatory effect when topically applied, which often outperforms the most potent corticoids commercially available.
Nové deriváty 9-fluorprednisolonu mají obecný vzorec IThe new 9-fluoropredisolone derivatives have the general formula I
» kde»Kde
Ri představuje alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu aR 1 represents C 1 -C 8 alkanoyl or benzoyl;
X znamená atom fluoru, atom chloru nebo alkanoyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku.X is fluorine, chlorine or C 3 -C 8 alkanoyloxy.
Alkanoylovou skupinou Ri obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a alkanoyloxyskupinou X obsahující 3 až 8 atomů uhlíku je třeba rozumět skupinu odvozenou od karboxylových kyselin s otevřeným nebo cyklickým řetězcem, který je přímý nebo rozvětvený, jako· například odvozenou od kyseliny máselné, kyseliny isomáselné, kyseliny valerové, kyseliny isovalerové, kyseliny trimethyloctové, kyseliny kapronové, kyseliny terc.butyloctové, kyseliny cyklopentylkarboxylové, kyseliny cyklohexylkarboxylové nebo kyseliny kaprylové, nebo popřípadě od kyseliny mravenčí, kyseliny octové nebo kyseliny propionové.C1-C8-alkanoyl R1 and C3-C8-alkanoyloxy X is to be understood as meaning a straight or branched chain derivative of straight or branched carboxylic acids, such as butyric acid, isobutyric acid, acid valeric acid, isovaleric acid, trimethylacetic acid, caproic acid, tert-butyl acetic acid, cyclopentylcarboxylic acid, cyclohexylcarboxylic acid or caprylic acid, or optionally formic acid, acetic acid or propionic acid.
Zvláště výhodné alkanoylové skupiny Ri a alkanyloxyskupiny X jsou takové, které jsou odvozeny od alkankarboxylové kyseliny s až 6 atomy uhlíku.Particularly preferred alkanoyl groups R1 and alkanyloxy groups X are those derived from an alkanecarboxylic acid having up to 6 carbon atoms.
Deriváty 9-fluorprednisolonu obecného vzorce I a X znamenajícím atom chloru jsou například tyto sloučeniny:9-Fluoropredisolone derivatives of formula I and X representing chlorine are, for example, the following compounds:
17a!-acetoxy-21-chlor-9«-fluor-llíjS-hydroxy-l^-pregnadien-S^O-dión17α-Acetoxy-21-chloro-9'-fluoro-1 H -hydroxy-1 H -pregnadien-5 H -dione
21-chlor-9a-fluor-lljS'-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,21-chloro-9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione,
17«-butyryloxy-21-chlor-9«-fluor-Hj3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,17'-butyryloxy-21-chloro-9'-fluoro-11'-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione,
21-chlor-9a-fluor-lli3-hydroxy-17ia-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,21-chloro-9a-fluoro-l and 3-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l, 4-pregnadiene-3,20-dione,
21-chlor-9a-fluor-ll/3-hydroxy-17ía-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion a21-chloro-9α-fluoro-11β-hydroxy-17β-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione; and
17a-benzoyloxy-21-chlor-9a-fluor-llj3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.17α-benzoyloxy-21-chloro-9α-fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
Deriváty 9,21-difluorprednisolonu obecného vzorce I jsou například tyto sloučeniny:9,21-Difluoro-prednisolone derivatives of the formula I are, for example, the following compounds:
17ft-acetoxy-9a,21-difluor-ll(3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,17α-acetoxy-9α, 21-difluoro-11 (3-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione),
9a,21-difluor-H/3-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,9α, 21-difluoro-H / 3-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione,
17a-butryloxy-9a,21-difluor-llj3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion nebo17α-butryloxy-9α, 21-difluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione or
9ioř,21-difluor-ll!/3-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.N, 21-difluoro-11β / 3-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
Deriváty 9-fluorprednisolonu obecného vzorce I, kde X znamená alkanoyloxyskupinu jsou s výhodou ty, ve kterých zbytky Ri a X mají dohromady 5 až 14 atomů uhlíku. Takovými deriváty fluorprednlsolonu jsou například:The 9-fluoro-prednisolone derivatives of formula I wherein X is alkanoyloxy are preferably those in which the radicals R 1 and X together have 5 to 14 carbon atoms. Such fluoropredlsolone derivatives are, for example:
17(a-acetoxy-9a-fluor-ll/2-hydroxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion17«-acetoxy-21-butyryloxy-9a-fluor-ll/3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,17 ( α-acetoxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione 17α-acetoxy-21-butyryloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-1β) , 4-pregnadien-3,20-dione,
17w-acetoxy-9a-fluor-ll/3-hydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, lZa-acetoxy-ga-fluor-ll/ž-hydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,17α-acetoxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, 11α-acetoxy-ga-fluoro-11β-hydroxy-21-valeryloxy-1, 4-pregnadien-3,20-dione
21-butyryloxy-9a-fluor-lli/3-hydroxy-17oí-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,21-butyryloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione,
17a-benzyloxy-21-butyryloxy-9a-fluor-lli/3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, ůa-fluor-ll/l-hydroxy-l/^l-diisobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion a17α-benzyloxy-21-butyryloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, 8α-fluoro-11β-1-hydroxy-11,4-diisobutyryloxy-1,4 -pregnadien-3,20-dione a
Sa-fluor-lljS-hydroxy-iya.žl-divaleryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.Sa-fluoro-11β-hydroxy-1'-divaleryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
Nové deriváty 9-fluorprednisolonu se mohou vyrobit podle o sobě známého způsobu, který spočívá v tom, že se v poloze 21 halogenuje nebo esterifikuje 9-fluorderivát obecného vzorce IIThe novel 9-fluoro-predisolone derivatives can be prepared according to a process known per se which comprises halogenating or esterifying the 9-fluoro derivative of the general formula II at the 21-position.
kdewhere
Ri má shora uvedený význam.R1 is as defined above.
Způsob podle vynálezu se může provádět za podmínek, které jsou popsány v US patentech č. 3 678 034, 3 718 671 a 3 828 083. Výchozí sloučeniny pro tyto postupy se mohou vyrobit za podmínek popsaných v US patentu č. 3 152 154 a v německých spisech DOS č. 23 40 591 a 20 55 221.The process of the invention can be carried out under the conditions described in US Patent Nos. 3,678,034, 3,718,671 and 3,828,083. The starting compounds for these processes can be prepared under the conditions described in US Patent No. 3,152,154 and in U.S. Pat. German DOS Nos 23 40 591 and 20 55 221.
Způsob podle vynálezu se provádí za podmínek o sobě známých.The process according to the invention is carried out under conditions known per se.
Tak například hydroxysteroidy se mohou esterifikovat chloridy nebo anhydridy karboxylových kyselin v přítomnosti kyselin, jako například kyseliny chlorovodíkové a kyseliny p-toluensulfonové nebo kyseliny trifluoroctové, nebo v přítomnosti bází, jako uhličitanu vápenatého, pyridinu, kollidinu nebo p-dimethylaminopyridinu.For example, hydroxysteroids can be esterified with carboxylic acid chlorides or anhydrides in the presence of acids such as hydrochloric acid and p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid, or in the presence of bases such as calcium carbonate, pyridine, collidine or p-dimethylaminopyridine.
Výhodná metoda k chloraci sloučenin obecného vzorce II spočívá v tom, že se 21-hydroxyskupina esterifikuje kyselinou sulfonovou, s výhodou kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou p-toluensulfonovou a nakonec se skupina sulfonové kyseliny vy202593A preferred method for chlorinating the compounds of formula II is to esterify the 21-hydroxy group with sulfonic acid, preferably methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, and finally the sulfonic acid group is 202093
S mění za chlor. Esterifikace 21-hydroxyskupiny probíhá například když se chlorid sulfonové kyseliny v přítomnosti organické báze, jako pyridinu nebo v přítomnosti vodného roztoku alkálie nechá působit na sloučeniny obecného vzorce II. Výměna skupiny sulfonové kyseliny za atom chloru s výhodou proběhne, když se nechá reagovat ester 21-sulfonové kyseliny s chloridem alkalického kovu, jako například s chloridem lithným, v přítomnosti polárního rozpouštědla, jako například dimethylformamidu.S changes to chlorine. Esterification of the 21-hydroxy group occurs, for example, when sulfonic acid chloride is treated with compounds of formula II in the presence of an organic base such as pyridine or in the presence of an aqueous alkali solution. The exchange of the sulfonic acid group to the chlorine atom is preferably carried out by reacting the 21-sulfonic acid ester with an alkali metal chloride such as lithium chloride in the presence of a polar solvent such as dimethylformamide.
Výchozí sloučeniny pro způsob podle vynálezu se mohou vyrobit jednoduchým způsobem a ve vysokém výtěžku z prednisolonu, který se může sám relativně jednoduše syntetizovat z diosgeninu. Následkem toho je, že se sloučeniny podle vynálezu mohou vyrobit z diasgeninu s relativně nízkými náklady v celkovém výtěžku přibližně 15 %. Naproti tomu je syntéza známých vysoce úěinných kortikoidů z diosgeninu podstatně nákladnější a docilované celkové výtěžky jsou podstatně nižší (asi 0,5 až 5 %). To není bez významu vzhledem k narůstajícím obtížím se získáním vhodných výchozích látek pro syntézy kortikoidů v dostatečném množství a s ohledem na výdaje za účinné látky, které prodražují speciální léčiva obsahující kortikoid.The starting compounds for the process according to the invention can be prepared in a simple manner and in high yield from prednisolone, which itself can be synthesized relatively simply from diosgenin. As a result, the compounds of the invention can be prepared from diasgenin at relatively low cost in an overall yield of about 15%. On the other hand, the synthesis of known high-activity corticoids from diosgenin is considerably more expensive and the overall yields achieved are substantially lower (about 0.5 to 5%). This is of no significance in view of the increasing difficulty in obtaining appropriate starting materials for corticoid synthesis in sufficient quantities and in view of the expense of the active substances which increase the cost of special corticoid-containing drugs.
Jak již bylo uvedeno, sloučeniny podle vynálezu mají při lokální aplikaci silný protizánětlivý účinek, ale při systemické aplikaci jsou jen slabě účinné.As already mentioned, the compounds of the invention have a strong anti-inflammatory effect when topically applied, but are only weakly effective when administered systemically.
Protizánětlivý účinek se stanoví takto:The anti-inflammatory effect is determined as follows:
Na lidské kůži se vyvolá překrvení tak, že se na zádech dobrovolných pokusných osob mužského a ženského pohlaví rozloží dvacetkrát přes sebe položenými útržky s 2 centimetry širokým tesafilmem Stratům corneum.Blood on the human skin is induced by spreading on the backs of volunteer male and female test subjects twenty times overlapped fragments of 2 centimeters wide tesafilm Stratum corneum.
Na označená políčka o velikosti 4 cm2 uvnitř odřené plochy se nanese přibližně 50 miligramů přípravku ve formě masti.Approximately 50 milligrams of the ointment preparation are applied to the marked 4 cm 2 patches inside the scuffed area.
Aby se získala srovnatelná výchozí hodnota, použilo se relativních čísel, protože barva neošetřené kůže, stejně jako zčervenání překrvené plochy je u každé osoby odlišné.To obtain a comparable baseline, relative numbers were used because the color of the untreated skin as well as the redness of the bloodied area is different for each person.
Hodnota barvy neošetřené kůže se udává jako 100 a hodnota barvy odřené kůže jakoThe color value of the untreated skin is given as 100 and the color value of the scuffed skin is given as
0.0.
Hodnota barvy kůže, která se zjistila na kůži při vasokonstrikci (100), je poměrným údajem.The skin color value found on the skin during vasoconstriction (100) is a relative value.
Vasokonstrikce malého, středního a vysokého stupně se ohodnotí hodnotou odpovídající 0 až 100.Vasoconstriction of small, medium and high grade is evaluated with a value of 0 to 100.
V následující tabulce jsou uvedeny průměrné hodnoty, které byly zjištěny při zkouškách různých pozorovaných osob a z různých oblastí zad.The following table shows the average values obtained from the tests of the various observers and from different areas of the back.
Systemický účinek sloučenin se stanoví pomocí adjuvantového edémového testu takto:The systemic effect of the compounds is determined by the adjuvant edema test as follows:
Krysám SPF o hmotnosti 130 až 150 g se pro dosažení ohniska zánětu injekčně do pravé zadní tlapky vpraví 0,1 ml 0,5% suspenze Mycobacterium butyricum (lze získat od firmy Difco, USAJ. Před injekcí se změří objem tlapek krys a 24 hodiny po injekci· se opět změří objem tlapek, pro stanovení rozsahu edému. Konečně se krysám orálně aplikuje rozdílné množství testovaných látek. Po dalších 24 hodinách se znovu změří objem tlapky.SPF rats weighing 130-150 g were injected into the right hind paw by injection of 0.1 ml of a 0.5% suspension of Mycobacterium butyricum (available from Difco, USA) to measure the inflammation of the rats. Injection · Paw volume is again measured to determine the extent of edema Finally, different rats are orally administered to the rats and paw volume is again measured after a further 24 hours.
Ze získaných údajů o objemech tlapek se obvyklým způsobem stanoví množství testované látky, které je potřebné, aby se dosáhlo 50 % zahojení edému tlapky.From the paw volume data obtained, the amount of test substance needed to achieve 50% healing of paw edema is determined in the usual manner.
Výsledky získané při uvedených testech jsou uvedeny v následující tabulce.The results obtained in these tests are shown in the following table.
TabulkaTable
Číslo LátkaNumber Substance
Test vasokonstrikce Koncentrace Výsledky po (%) 4h 8hVasoconstriction Test Concentration Results after (%) 4h 8h
Adjuvantový edémový test EDso (mg/kg)Adjuvant edema test ED 50 (mg / kg)
K podobným výsledkům se dospěje, když se systemický účinek derivátů 9-fluorprednisolonu podle vynálezu stanoví pomocí známého thymolyzového testu nebo známého testu zadržování sodíku a draslíku.Similar results are obtained when the systemic effect of the 9-fluorprednisolone derivatives according to the invention is determined by a known thymolysis test or a known sodium and potassium retention test.
Nové sloučeniny se hodí v kombinaci s nosiči obvyklými v galenické farmacii pro lokální ošetřování kontaktních dermatid, ekzémů různého druhu, neurodermatóz, erythrodermie, popálenin, Pruritis vulvae et ani, trudoviny růžovité. Erythematodes cutaneus, lupénky, lišeje plochého a bradavčitého a podobných onemocnění.The novel compounds are useful in combination with carriers customary in galenical pharmacy for the topical treatment of contact dermatides, eczema of various kinds, neurodermatoses, erythrodermia, burns, Pruritis vulvae et ani, rosacea. Erythematodes cutaneus, psoriasis, flat and warty lichen and similar diseases.
Výroba speciálních léčiv se provádí obvyklým způsobem, kdy se účinná látka převede s vhodnými přísadami na požadovanou aplikační formu, jako například na roztoky, lotiony, masti, krémy nebo náplasti. V takto připravených léčivech je koncentrace účinné látky závislá na aplikační formě. U lotionů a mastí se s výhodou používá 0,001 až 1 % koncentrace účinné látky.The manufacture of special medicaments is carried out in the usual manner by converting the active ingredient with suitable additives into the desired dosage form, such as solutions, lotions, ointments, creams or patches. In the medicaments thus prepared, the concentration of active ingredient is dependent on the dosage form. For lotions and ointments, a concentration of active compound of 0.001 to 1% is preferably used.
Kromě toho jsou nové sloučeniny popřípadě vhodné v kombinaci s běžnými nosiči a pomocnými látkami také pro výrobu inhalačních prostředkůků, které se mohou používat při léčení alergických onemocnění dýchacích cest, jako například bronchiálního astmatu nebo rýmy.In addition, the novel compounds are optionally suitable in combination with conventional carriers and excipients also for the manufacture of inhalants which can be used in the treatment of allergic airway diseases, such as bronchial asthma or rhinitis.
Následující příklady slouží k osvětlení vynálezu.The following examples serve to illustrate the invention.
I. příklady syntézyI. examples of synthesis
Příklad 1 aj 500 mg pyridintosylátu dvakrát odpařeného s benzenem ve vakuu do sucha v 500 mililitrech benzenu a 40 ml N,N-dimethylformamidu se přidá k 5 g 9a-fluorprednisolonu. Při teplotě lázně 130 °C se oddestiluje 50 ml rozpouštědla a přidá 6 ml triethylesteru kyseliny orthooctové. Během 2,5 hodiny se oddestiluje zbývající benzen a po přidání 2,4 ml pyridinu zahustí ve vakuu. Izoluje se 17a,21-(l-ethoxyethylidendioxy)-9afluor-lL/S-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion jako žlutá olejovitá směs epimerů.Example 1 and 500 mg of pyridintosylate twice evaporated with benzene under vacuum to dryness in 500 ml of benzene and 40 ml of N, N-dimethylformamide are added to 5 g of 9α-fluorprednisolone. At a bath temperature of 130 [deg.] C., 50 ml of solvent was distilled off and 6 ml of triethyl orthoacetic acid ester were added. The remaining benzene was distilled off over 2.5 hours and, after addition of 2.4 ml of pyridine, concentrated in vacuo. 17α, 21- (1-ethoxyethylidenedioxy) -9afluoro-1 H / S-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione is isolated as a yellow oily mixture of epimers.
b) Roztok získaného oleje ve 150 ml methanolu se vaří při zpětném toku se směsí 54 ml 0,1 N kyseliny octové a 6 ml 0,1 N vodného roztoku octanu sodného 1 hodinu při 90 °C. Vše se odpaří do sucha, vylije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou, suší a odpaří ve vakuu. Ve formě pěny se dostane 9 g 17a-acetoxy-9a-fluor-ll(S,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.b) A solution of the obtained oil in 150 ml of methanol was refluxed with a mixture of 54 ml of 0.1 N acetic acid and 6 ml of 0.1 N aqueous sodium acetate solution for 1 hour at 90 ° C. Evaporate to dryness, pour into water and extract with ethyl acetate. The organic extracts were washed with water, dried and evaporated in vacuo. 9 g of 17α-acetoxy-9α-fluoro-11 (S, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione) are obtained in the form of a foam.
cj 3,0 g 17a-acetoxy-9-a-fluor-llj3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu v 17 ml pyridinu a 8 ml anhydridů kyseliny propionové se míchají 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Po vysráženi ledovou vodou se provede filtrace, zbytek se vyjme methylenchloridem a po promytí a sušení síranem sodným odpaří. Izoluje se 4,9 g látky, která se chromatografuje na 450 g silikagelu methylenchlorldem a acetonem s proměnnou koncentrací (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 2,96 gramu l/a-acetoxy-ga-fluor-ll^-hydroxy-21-priOpionylOxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.cj 3.0 g of 17α-acetoxy-9-α-fluoro-11,3,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione in 17 ml of pyridine and 8 ml of propionic anhydride are stirred at room temperature for 1.5 hours. rooms. After precipitation with ice water, filtration is carried out, the residue is taken up in methylene chloride and, after washing and drying with sodium sulphate, evaporated. 4.9 g of material are isolated, which is chromatographed on 450 g of silica gel with methylene chloride and acetone of variable concentration (0-15% acetone). The yield was 2.96 g of 1? -Acetoxy-ga-fluoro-11? -Hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
Teplota tání 219 °C;Mp 219 ° C;
[at]D 25 = + 81 °C (pyridin);[α] D 25 = + 81 ° C (pyridine);
UV: £239 — 15100 (methanol).UV: £ 239-15100 (methanol).
Příklad 2Example 2
4,5 g 17a-acetoxy-9a-fluor-ll/?,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se míchá v 50 ml pyridinu a 25 ml anhydridů kyseliny máselné přes noc při teplotě místnosti. Reakční produkt se vysráží ledovou vodou, odfiltruje a rozpustí v methylenchloridu. Roztok se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje při proměnné koncentraci methylenchloridu a acetonu (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 3,6 g 17a- acetoxy-21-butyryloxy-9a-fluor-lT|á-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.4.5 g of 17α-acetoxy-9α-fluoro-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione are stirred in 50 mL of pyridine and 25 mL of butyric anhydride overnight at room temperature. The reaction product is precipitated with ice water, filtered off and dissolved in methylene chloride. The solution was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed at varying concentrations of methylene chloride and acetone (0-15% acetone). The yield is 3.6 g of 17α-acetoxy-21-butyryloxy-9α-fluoro-1H-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
Teplota tání 218 °C.Melting point 218 ° C.
Příklad 3Example 3
1,0 g 17a-acetoxy-9a-fluor-ll^,21-dihydroxy-l,4-pregnádien-3,20-dionu se nechá reagovat obdobně jako v příkladu 2 se 6 ml anhydridu kyseliny valerové, místo s anhydridem kyseliny máselné, v 10 ml pyridinu. Výtěšsk Činí 680 fflg 17«-acetoxy-9a-fluoMl/3-hydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 213 °C.1.0 g of 17α-acetoxy-9α-fluoro-11,21,2-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione was reacted in analogy to Example 2 with 6 ml of valeric anhydride instead of butyric anhydride , in 10 ml of pyridine. Yield: 680 .mu.g of 17.alpha.-acetoxy-9.alpha.-fluoro / 3-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione. Melting point 213 ° C.
Příklad 4Example 4
3,0 g 17a-acetoxy-9a-fluor-ll(3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu v 30 ml pyridinu se míchají s 15 ml anhydridů kyseliny kapronové 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Zpracování probíhá analogicky jako v příkladě 2. Surový produkt se čistí chromatografií s proměnnou koncentrací methylenchloridu a acetonu (0 až 12% acetonu). Izoluje se 2,36 g 17a-acetoxy-9a-fluor-21-hexanoyloxy-ll/3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu..3.0 g of 17α-acetoxy-9α-fluoro-11 (3,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione in 30 ml of pyridine are stirred with 15 ml of caproic anhydride for 1.5 hours at room temperature. The crude product is purified by chromatography with varying concentrations of methylene chloride and acetone (0-12% acetone) and 2.36 g of 17α-acetoxy-9α-fluoro-21-hexanoyloxy-11 / 3- is isolated. hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
Teplota tání 222 °C;Mp 222 ° C;
[|a]D 25=+82° (pyridin);[α] D 25 = + 82 ° (pyridine);
UV: £239=15 500 (methanol).UV: 239 239 = 15,500 (methanol).
Příklad 5Example 5
3,0 g 17a-acetoxy-9a-fluor-ll/3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se míchají s 15 mililitry anhydridů kyseliny trimethyloctové ve 30 ml pyridinu 48 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt se izoluje, jako je popsáno v příkladu 2 a chromatografuje na 700 gramech silikagelu při proměnné koncentraci methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu).3.0 g of 17α-acetoxy-9α-fluoro-11 / 3,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione were stirred with 15 ml of trimethylacetic anhydride in 30 ml of pyridine for 48 hours at room temperature. The crude product is isolated as described in Example 2 and chromatographed on 700 grams of silica gel with varying concentrations of methylene chloride and acetone (0-12% acetone).
Výtěžek činí 2,06 g 17a-acetoxy-9af-fluor-lll3-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.Yield: 2.06 g 17-acetoxy-9AF-fluoro-l l 3-hydroxy-21-trimethylacetoxy-L 4_pregnadiene-3,20-dione.
Teplota tání 227 °C;Melting point 227 ° C;
[|«)d25= +79° (pyridin);[Α] D 25 = + 79 ° (pyridine);
UV: £239=15 500 (methanol).UV: 239 239 = 15,500 (methanol).
Příklad 6Example 6
5,0 g 9a-fluor-ll(S,21-dihydroxy-17a-propionyloxv-l,4-pregnadien-3,20-dionu vyrobeného z 9a-fluorprednisolonu analogicky jako v příkladu la a lb reakcí s triethylesterem kyseliny orthopropionové místo s triethylesterem kyseliny orthooctové se míchá v 50 ml pyridinu s 25 ml anhydridů kyseliny propionové 2 hodiny při teplotě místnosti. Zpracování se provádí jako je popsáno v příkladu 2. 4,8 g surového produktu se čistí na 450 g silikagelu při proměnné koncentraci methylenchloridu a acetonu (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 4,62 g 9a-fluor-ll/3-hydroxy-17«i,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.5.0 g of 9α-fluoro-11 (S, 21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione made from 9α-fluorprednisolone analogously to Example 1a and 1b by reaction with triethyl orthopropionate instead of s) The triethyl orthoacetate was stirred in 50 ml of pyridine with 25 ml of propionic anhydride for 2 hours at room temperature The treatment was carried out as described in Example 2. 4.8 g of crude product was purified on 450 g of silica gel with varying concentrations of methylene chloride and acetone ( Yield: 4.62 g of 9α-fluoro-11β-hydroxy-17,11-dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
Teplota tání 191 °C;Mp 191 ° C;
[|a]D 25=+51°, (chloroform);[α] D 25 = + 51 °, (chloroform);
UV: £239 = 15 700 (methanol).UV: 239 239 = 15,700 (methanol).
Příklad 7Example 7
5,0 g 9a-fluor-ll/5,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 2 s an11 hydridem kyseliny máselné. Surový produkt se chromatografuje na 450 g silikagelu s proměnnou koncentrací methylenchlorldu a acetonu (0 až 12 % acetonu). Izoluje se 4,93 gramů 21-butyryloxy-9a-fluor-ll/3-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dlonu.5.0 g of 9α-fluoro-11 / 5,21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione were reacted in analogy to Example 2 with butyric acid hydride. The crude product is chromatographed on 450 g of silica gel with varying concentrations of methylene chloride and acetone (0-12% acetone). 4.93 grams of 21-butyryloxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dlone is isolated.
Teplota tání 179 °C;Mp 179 ° C;
[)a]D 25=’ + 51° (chloroform);[ .alpha. ] D @ 25 = + 51 DEG (chloroform);
UV: £239=15 700 (methanol).UV: 239 239 = 15,700 (methanol).
Příklad 8 g 9a-fluor-lliíí,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 2 s anhydridem kyseliny valerové místo s anhydridem kyseliny máselné. Zpracování se provádí rovněž jako je popsáno v příkladu 2. Surový produkt se čistí na 750 g silikagelu při proměnné koncentraci methylenchloridu a acetonu (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 5,03 g Sa-fluor-lljá-hydroxy-iya-propionyloxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.Example 8 g of 9a-fluoro-II I II, 21-dihydroxy-17.alpha.-propionyloxy-l, 4-pregnadiene-3,20-dione is reacted analogously to Example 2 with valeric anhydride instead of butyric anhydride. The work-up is also carried out as described in Example 2. The crude product is purified on 750 g of silica gel with varying concentrations of methylene chloride and acetone (0-15% acetone). Yield: 5.03 g of S-fluoro-11α-hydroxy-iya-propionyloxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
Teplota tání 190 °C;Mp 190 ° C;
[ia]D 25—+54° (chloroform);[α] D 25 - + 54 ° (chloroform);
UV: £239=15 800 (methanol).UV: 239 239 = 15,800 (methanol).
Příklad 9Example 9
5,0 g 9a-fluor-lli/3,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladu 2 s anhydridem kyseliny kapronové místo s anhydridem kyseliny máselné. Surový produkt o hmotnosti 5,8 g se čistí na 700 gramů silikagelu s methylenchloridem a acetonem o proměnné koncentraci (0 až 12 procent acetonu). Izoluje se 4,32 g 9of-fluor-21-hexanoyloxy-HjS-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.5.0 g of 9α-fluoro-11β / 3,21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione were reacted analogously to Example 2 with caproic anhydride instead of butyric anhydride . The crude product (5.8 g) is purified on 700 g of silica gel with methylene chloride and acetone of varying concentration (0-12 percent acetone). 4.32 g of 9of-fluoro-21-hexanoyloxy-1H-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione are isolated.
Teplota tání 208 °C;Mp 208 ° C;
[/a]D 25—+52° (chloroform);[α] D 25 - + 52 ° (chloroform);
UV: £239=15 900 (methanol).UV: 239 239 = 15,900 (methanol).
Příklad 10Example 10
5,0 g 9a-fluor-ll(3,21-dihydroxy-17tf-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat a zpracuje jako v příkladu 2 s anhvlridsm kyseliny trimethyloctové místo s anhydridem kyseliny máselné. 5,9 g surového produktu se chromatografuje na 450 g silikagelu při proměnné koncentraci methylenchloridu a acetonu (0 až 12 % acetonu). Výtěžek činí 2,23 g 9a-fluor-ll|3-hydroxy-17a-propionyloxy-21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.5.0 g of 9α-fluoro-11 (3,21-dihydroxy-17H-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione) was reacted and treated as in Example 2 with trimethyl acetic acid anhydride instead of butyric acid anhydride. The crude product (5.9 g) is chromatographed on 450 g of silica gel with varying concentrations of methylene chloride and acetone (0-12% acetone) to yield 2.23 g of 9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-21-trimethylacetoxy- 1,4-pregnadien-3,20-dione.
Teplota tání 214 °C;Mp 214 ° C;
[(a[D 25=+53° (chloroform);[ .alpha. ] D @ 25 = + 53 DEG (chloroform);
UV: £239=15 700 (methanol).UV: 239 239 = 15,700 (methanol).
PřikladliThey did
a) 25 g 9a-fluorprednisolonu se míchá přes noc při teplotě místnosti ve 250 ml pyridinu a 125 ml anhydridů kyseliny máselné. Po vysrážení ledovou vodou se provede filtrace a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 2,5 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 23,1 g 21-butyryloxy-9a-fluor-ll/S,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.(a) 25 g of 9α-fluorprednisolone are stirred at room temperature overnight in 250 ml of pyridine and 125 ml of butyric anhydride. After precipitation with ice water, filtration is carried out and the residue is dissolved in methylene chloride. The solution was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on 2.5 g of silica gel with methylene chloride and acetone at varying concentrations (0-15% acetone). Yield: 23.1 g of 21-butyryloxy-9α-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
b) K suspenzi 24 g jodidu měďného ve 480 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0 °C přikape pod argonovou atmosférou 100 ml 5% roztoku methyllithia v etheru. Žlutá směs se ochladí na —30 °C a pak se přikape roztok 22,3 g 21-butyryloxy-9afluor-ll/3,17a-dlhydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu ye 400 mililitrech suchého tetrahydrofuranu a při této teplotě míchá 3 až 4 hodiny. Přebytečné reakčni činidlo se rozloží vodným roztokem chloridu amonného. Po extrakci methylenchloridem se organická fáze promyje, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Výtěžek činí 20,3 g 17a-butyryloxy-9a-fluor-llj3,21-di-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.b) To a suspension of copper (I) iodide (24 g) in dry tetrahydrofuran (480 ml) at 0 ° C was added dropwise a 5% methyllithium solution in ether (100 ml) under argon. The yellow mixture was cooled to -30 ° C and then a solution of 22.3 g of 21-butyryloxy-9afluoro-11 / 3,17α-dlhydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione was added dropwise to 400 mL of dry tetrahydrofuran at This temperature is stirred for 3 to 4 hours. Excess reagent is quenched with aqueous ammonium chloride solution. After extraction with methylene chloride, the organic phase is washed, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo. Yield: 20.3 g of 17.alpha.-butyryloxy-9.alpha.-fluoro-11,13,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
c) 2,0 g 17a-butyryloxy-9,a-fluor-ll/3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechají reagovat obdobně jako v příkladu lc s anhydridem kyseliny propionové, produkt se zpracuje a čistí. Izoluje se 1,4 g 17«-butyryloxy-9í«-fluor-llj3-hydroxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 146 stupňů Celsia.c) 2.0 g of 17α-butyryloxy-9, α-fluoro-11 / 3,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione were treated with propionic anhydride in a similar manner as in Example 1c, processes and cleans. 1.4 g of 17'-butyryloxy-9'-fluoro-11β-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione is isolated. Melting point 146 degrees Celsius.
Příklad 12Example 12
1,5 g lZa-butyryloxy-ga-fluor-lljS^l-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20 dionu se nechá reagovat obdobně jako v příkladu 2 s anhydridem kyseliny valerové místo s anhydridem kyseliny máselné na 17a-butyryloxy-9a-fluor-ll|/3-hydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Teplota tání 220 °C.1.5 g of 1α-butyryloxy-ga-fluoro-11,14,4-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20 dione were reacted in analogy to Example 2 with valeric anhydride instead of butyric anhydride to 17α-butyryloxy- 9α-Fluoro-11β-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione. Melting point 220 ° C.
Příklad 13Example 13
1,4 g 17a-butyryloxy-9«-fluor-ll/3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se míchají v 15 ml pyridinu a 10 ml anhydridů kyseliny enantové přes noc při teplotě místnosti. Směs se potom vylije do ledové vody a extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Ze zbytku se odstraní přebytečná kyselina enantová destilací s vodní párou. Surový produkt se chromatografuje na 250 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem o průměrné koncentraci (0 až 12 % acetonu). Izoluje se 790 mg 17«-butyryloxy-9a2025931.4 g of 17α-butyryloxy-9'-fluoro-11,11,11-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione are stirred in 15 ml of pyridine and 10 ml of enantic anhydride at room temperature overnight. The mixture was then poured into ice water and extracted with methylene chloride. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The excess enantic acid is removed from the residue by distillation with water vapor. The crude product is chromatographed on 250 g of silica gel with methylene chloride and acetone of average concentration (0-12% acetone). 790 mg of 17'-butyryloxy-9a202593 is isolated
-fluor-21-heptanoyloxy-ll/3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.-fluoro-21-heptanoyloxy-11β-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
Příkladl4Example 14
4,5 g 17a-butyryloxy-9a-fluor-llj3,2l-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 2, avšak s anhydridem kyseliny isomáselné místo s anhydridem kyseliny máselné. Surový produkt se čistí na 700 g silikagélu methylenchloridem a acetonem o proměnné koncentraci (0 až 12 % acetonu). Výtěžek činí 2,1 g 17a-butyryloxy-9or-fluor-lljS-hydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.4.5 g of 17α-butyryloxy-9α-fluoro-11,2,2,1-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione were reacted analogously to Example 2 but with isobutyric anhydride instead of butyric anhydride. The crude product was purified on 700 g silica gel with methylene chloride and acetone of varying concentration (0-12% acetone). The yield was 2.1 g of 17α-butyryloxy-9or-fluoro-11β-hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
Příklad 15Example 15
a) 3 g 9a-fluorprednisolonu se míchají ve 30 ml pyridinu a 15 ml anhydridu kyseliny valerové přes noc při teplotě místnosti. Potom se vše zamíchá do ledové vody a extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu; ze zbytku se odstraní přebytečná kyselina valerová destilací s vodní párou. Surový produkt se chromatografuje na 300 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem o proměnné koncentraci (0 až 15% acetonu). Výtěžek činí 2,87 g 9«-fluor-ll/j,17a-dihydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.(a) 3 g of 9α-fluorprednisolone are stirred in 30 ml of pyridine and 15 ml of valeric anhydride at room temperature overnight. It is then stirred into ice water and extracted with methylene chloride. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo; the excess valeric acid is removed from the residue by distillation with water vapor. The crude product is chromatographed on 300 g of silica gel with methylene chloride and acetone of varying concentration (0-15% acetone). The yield was 2.87 g of 9'-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
b) 2 g 9a-fluor-lljS,17a-dihydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se přesmykne analogicky jako v příkladu 11b pomocí lithiumdimethylkuprátu na 1,86 g 9a-fluor-llj3,21-dihydroxy-17«-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.b) 2 g of 9α-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione was rearranged in analogy to Example 11b with lithium dimethyl acetate to 1.86 g of 9α-fluoro-11,13,21 -dihydroxy-17'-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
c) 1,8 g 9a-fluor-ll/,21-dihydroxy-17«-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 2, avšak s anhydridem kyseliny propionové místo s anhydridem kyseliny máselné, na 920 miligramů 9a-fluor-l!/3-hydroxy-21-propionyloxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 206 °C.c) 1.8 g of 9α-fluoro-11 ', 21-dihydroxy-17'-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione was reacted analogously to Example 2, but with propionic anhydride instead of anhydride butyric acid, to 920 milligrams of 9α-fluoro-11β-hydroxy-21-propionyloxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione. Mp 206 ° C.
Příklad 16Example 16
Na 3,4 g 9a-fluor-ll/l,21-dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se působí obdobně jako v příkladu 2 anhydridem kyseliny máselné a tamtéž uvedeným způsobem se provede další zpracování. Izoluje se 1,96 gramů 21-butyryloxy-9a-fluor-llj3-hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 234 °C.3.4 g of 9α-fluoro-11,11,2-dihydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione are treated in a manner similar to Example 2 with butyric anhydride and further processing is carried out in the same manner. . Isolated 1.96 g of 21-butyryloxy-9a-fluoro-l j 3-hydroxy-17a-valeryloxy-l, 4-pregnadiene-3,20-dione. Mp 234 ° C.
Příklad 17 iExample 17 i
Roztok 2,0 g 9«-fluor-ll(3,21-dihydroxy-17«-valeryloxy-pregnadien-3,20-dionu ve 20 mililitrech pyridinu se míchá s 10 ml anhydridu kyseliny kapronové 1,5 hodiny při teplBtě místnosti. Reakční produkt se vysráží ledovou vodou, odfiltruje a rozpustí v methy14 lenchloridu. Roztok se promyje vodou, suší a odpaří ve vakuu. Zbytek 1,96 g surového produktu se chromatografuje na 200 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 12 % acetonu). Výtěžek činí 1,58 g 9a-fluor-21-hexanoyloxy-ll/-hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.A solution of 2.0 g of 9'-fluoro-11 (3,21-dihydroxy-17'-valeryloxy-pregnadien-3,20-dione in 20 ml of pyridine is stirred with 10 ml of caproic anhydride for 1.5 hours at room temperature. The reaction product is precipitated with ice water, filtered and dissolved in methylene chloride, the solution is washed with water, dried and evaporated in vacuo and the residue of 1.96 g of crude product is chromatographed on 200 g of silica gel with methylene chloride and acetone at varying concentrations (0-12%). The yield was 1.58 g of 9α-fluoro-21-hexanoyloxy-11H-hydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
Příklad 18Example 18
a) 12 g 9a-fluorprednisolonu se nechá reagovat obdobně jako v příkladu 11a, avšak s anhydridem kyseliny isomáselné místo s anhydridem kyseliny máselné, na 10,4 g 9a-fluor-H0,17«-dihydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.a) 12 g of 9α-fluoro-prednisolone were reacted as in Example 11a, but with isobutyric anhydride instead of butyric anhydride, to 10.4 g of 9α-fluoro-H, 17,7-dihydroxy-21-isobutyryloxy-1,4 -pregnadien-3,20-dione.
b) 10 g 9a-fluor-ll)3,17a-dihydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se analogicky jako v příkladu 11b přesmykne pomocí lithiumdimethylkuprátu na 6,9 g 9a-fluor-llj3,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.b) 10 g of 9a-fluoro-11) 3,17a-dihydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione was analogously to Example 11b switched to 6.9 g of 9a-fluoro-11j3 using lithium dimethyl acetate. 21-dihydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
c) 2,1 g 9a-fluor-ll/3,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat obdobně jako v příkladu lc s anhydridem kyseliny propionové na 1,3 g 9a-fluor-ll+hydroxy-17a-isobutyryloxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.c) 2.1 g of 9α-fluoro-11 / 3,21-dihydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione were reacted in analogy to Example 1c with propionic anhydride to 1.3 g 9α-fluoro-11 + hydroxy-17α-isobutyryloxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
P ř í k 1 a d 1 9Example 1 9
1,2 g 9a-fluor-ll(3,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dicnu se nechá reagovat s anhydridem kyseliny máselné, zpracuje se a chromatografuje obdobně jako v příkladě 2. Izoluje se 670 mg 21-butyryloxy-9a-fluor-ll(S-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.1.2 g of 9α-fluoro-11 (3,21-dihydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dicne) was reacted with butyric anhydride, worked up and chromatographed as in Example 2. with 670 mg of 21-butyryloxy-9α-fluoro-11 (S-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione).
Příklad 20Example 20
a) 5,0 g 9a-fluor-ll/3,17a-dihydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se analogicky jako v příkladu 11b přesmykne pomocí lithiumdimethylkuprátu na 3,4 g 9a-fluor-ll/S,21-dihydroxy-17a-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.a) 5.0 g of 9α-fluoro-11 / 3,17α-dihydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione was analogously to Example 11b switched to 3.4 g of 9α-fluoro with lithium dimethyl acetate. - 11 / S, 21-dihydroxy-17α-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
b) 2,4 g 9a-fluor-llj3,21-dihydroxy-17a-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se analogicky jako v příkladu lc nechá reagovat s anhydridem kyseliny propionové na 1,2 gramů 9a-fluor-ll+hydroxy-21-propionyloxy-17a-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20dionu.(b) 2.4 g of 9α-fluoro-11,13,21-dihydroxy-17α-trimethylacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione were reacted with propionic anhydride to 1.2 grams of 9α- fluoro-11 + hydroxy-21-propionyloxy-17α-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20dione.
Příklad 21Example 21
3,1 g 17a-benzoyloxy-9a-fluor-llj3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu, vyrobeného obdobně jako v příkladu la a lb reakcí s triethylesterem kyseliny orthobenzoové místo s triethylesterem kyseliny orthooctové z 9a-fluorprednisolonu, se míchají ve 30 ml pyridinu a 15 ml anhydridu kyseliny propionové 1 hodinu při teplotě místnosti. Zpracování se provede analogicky jako v příkladu lc. Surový produkt se čistí na 450 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem o proměnné koncentraci (0 až 12 % acetonu). Výtěžek činí 1,34 g 17a:-benzyloxy-9cř-fluor-ll^-hydroxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.3.1 g of 17α-benzoyloxy-9α-fluoro-11,2,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione, prepared analogously to Example 1a and 1b by reaction with triethyl orthobenzoate instead of triethyl orthoacetate of 9a -fluoropredisolone, are stirred in 30 ml of pyridine and 15 ml of propionic anhydride for 1 hour at room temperature. The treatment is carried out analogously to Example 1c. The crude product is purified on 450 g silica gel with methylene chloride and acetone of varying concentration (0-12% acetone). The yield is 1.34 g of 17α: -benzyloxy-9α-fluoro-11'-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
Teplota tání 235 °C (rozklad);235 ° C (dec.);
[ia]D 25l=+22° (pyridin);[.alpha.] D @ 25 = + 22 DEG (pyridine);
UV: s234-28 800(methanol).UV: ε 2 34-28 800 (methanol).
Příklad 22Example 22
3,0 g 17at-benzyloxy-9a-fluor-ll/3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dlonu se nechá reagovat ve 30 ml pyridinu a 15 ml anhydridu kyseliny máselné analogicky jako v příkladu 2 a stejně tak se zpracuje. Po čištění surového produktu se 450 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem o proměnné koncentraci (0 až 12% acetonu) se izoluje3.0 g of 17α-benzyloxy-9α-fluoro-11 / 3,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dlone was reacted in 30 ml of pyridine and 15 ml of butyric anhydride analogously to Example 2 and it is also processed. After purification of the crude product, 450 g of silica gel with methylene chloride and acetone of varying concentration (0-12% acetone) was isolated.
1,9 g 17a;-benzoyloxy-21-butyryloxy-9of-fluor-lljS-hydroxy-l^-pregnadien-S^O-dionu.1.9 g of 17? -Benzoyloxy-21-butyryloxy-9? -Fluoro-11? -Hydroxy-1? -Pregnadien-S? O-dione.
Teplota tání 218 °C (rozklad);Mp 218 ° C (dec.);
[(ee]D 25 — +21° (pyridin);[α] D 25 - + 21 ° (pyridine);
UV: £234=28 900 (methanol).UV: 234 234 = 28,900 (methanol).
Příklad 23Example 23
2.8 g 17«-benzoyloxy-9a-fluor-ll^,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 2, avšak s anhydridem kyseliny valerové místo s anhydridem kyseliny máselné a stejně tak se zpracuje. Surový produkt se čistí na 450 gramů silikagelu s methylenchloridem a acetonem o proměnné koncentraci (0 až 12 procent acetonu). Získá se 1,81 g 17a-benzoyloxy-9a-fluor-llj/3-hydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.2.8 g of 17.beta.-benzoyloxy-9.alpha.-fluoro-11,21,2-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione was reacted analogously to Example 2, but with valeric anhydride instead of butyric anhydride and the same so it is processed. The crude product is purified on 450 grams of silica gel with methylene chloride and acetone of varying concentration (0-12 percent acetone). 1.81 g of 17α-benzoyloxy-9α-fluoro-11β / 3-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione is obtained.
Teplota tání 208 °C;Mp 208 ° C;
[i«]d 25= +22° (pyridin);[α] D 25 = + 22 ° (pyridine);
UV: £234 = 29 000 (methanol).UV: 234 234 = 29,000 (methanol).
Příklad 24Example 24
2,1 g 17a-benzoyloxy-9o:-fluor-ll/3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 2 s anhydridem kyseliny isomáselné místo s anhydridem kyseliny máselné a stejně tak se zpracuje. Surový produkt se chromatografuje na 200 g silikagelu methylenchloridem a acetonem o proměnné koncentraci (0 až 12 procent acetonu). Získá se 1,09 g 17a-benzoyloxy-9a-fluor-ll/j-hydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.2.1 g of 17α-benzoyloxy-90: -fluoro-11 / 3,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione was reacted analogously to Example 2 with isobutyric anhydride instead of butyric anhydride and it is also processed. The crude product is chromatographed on 200 g of silica gel with methylene chloride and acetone of varying concentration (0-12 percent acetone). 1.09 g of 17α-benzoyloxy-9α-fluoro-11 H -hydroxy-21-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione is obtained.
Příklad 25Example 25
1.8 g 17a-benzoyloxy-9a-fluor-llj3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat obdobně jako v příkladu 2 s anhydridem kyseliny trimethyloctové místo s anhydridem kyseliny máselné a odpovídajícím způsobem se zpracuje a chromatografuje jak popsáno v uvedeném příkladě. Izoluje se 720 mg lZa-benzyloxy-Oof-fluor-ll/S-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.1.8 g of 17α-benzoyloxy-9α-fluoro-11,3,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione was reacted in analogy to Example 2 with trimethylacetic anhydride instead of butyric anhydride and treated accordingly and chromatographed as described in the example. 720 mg of 1α-benzyloxy-Oof-fluoro-11H-hydroxy-21-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione are isolated.
Příklad 26 ml hexamethylamidu kyseliny fosforečné se míchá při 0 °C s' 1,3 ml thionylcbloridu 30 minut. Potom se přidá 800 mg 17a-acetoxy-9as-fluor-lli|3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu a dále míchá 5,5 hodiny při 0°C. Směs se vylije na ledovou vodu, extrahuje ethylacetátem, extrakt promyje hydrogenuhličitanem sodným, promyje vodou do neutrální reakce, suší síranem sodným a po odpaření ve vakuu se izoluje 1 g surového produktu, který se čistí na 65 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem, při proměnné koncentraci (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 535 mg 17a-acetoxy-21-chlor-9ia-fluor-llijS-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.Example 26 ml of phosphoric acid hexamethylamide was stirred at 0 ° C with 1.3 ml of thionyl chloride for 30 minutes. Then 800 mg of 17α-acetoxy-9α-fluoro-11β, 3,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione was added and stirred for 5.5 hours at 0 ° C. The mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, the extract washed with sodium bicarbonate, washed with water until neutral, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo to isolate 1 g of crude product which was purified on 65 g silica gel with methylene chloride and acetone concentration (0-15% acetone). The yield was 535 mg of 17α-acetoxy-21-chloro-9α-fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
Teplota tání 265 °C (rozklad);Melting point 265 ° C (dec.);
[|a]D 25=+101° (pyridin);[α] D 25 = + 101 ° (pyridine);
UV: £239 =15 800 (methanol).UV: 239 239 = 15,800 (methanol).
Příklad 27Example 27
Nechá se reagovat 1,2 g 9α-ί1ηοΓ-11(3,21-dibydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu s thionylchloridem v hexamethylamidu kyseliny fosforečné analogicky jako je uvedeno v příkladu 26. Surový produkt se chromatografuje na 150 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 860 mg 21-chlor-9«-fluor-ll|3-hydroxy-17tó-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-d’onu.1.2 g of 9α-β1-η-11 (3,21-dibydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione) are reacted with thionyl chloride in phosphoric acid hexamethylamide analogously to Example 26. Crude product The residue was chromatographed on 150 g of silica gel with methylene chloride and acetone at varying concentrations (0-15% acetone) to give 860 mg of 21-chloro-9'-fluoro-11,3-hydroxy-17-t-propionyloxy-1,4-pregnadien- 3,20-d'one.
Teplota tání 229°C (rozklad);Mp 229 ° C (dec.);
[i«]d25=' + 98° (pyridin);[α] D 25 = + 98 ° (pyridine);
UV: £239 =15 900 (methanol).UV: 239 239 = 15,900 (methanol).
Příklad 28Example 28
950 mg 9a-fluor-ll/3,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se zpracuje analogicky jako v příkladu 26 s thionylchloridem v hexamethylamidu kyseliny fosforečné. Vyčištění surového produktu se provede na 120 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 520 mg 21-chlor-9of-fluor-lll3-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 216 °C.950 mg of 9α-fluoro-11 / 3,21-dihydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione were treated analogously to Example 26 with thionyl chloride in hexamethylammonium phosphate. The crude product is purified on 120 g of silica gel with methylene chloride and acetone at varying concentrations (0-15% acetone). Yield: 520 mg of 21-chloro-9 alpha-fluoro-l l 3-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l 4_pregnadiene-3,20-dione. Mp 216 ° C.
Příklad 29Example 29
2,5 g 17a-benzoyloxy-9«-fluor-ll/3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat obdobně jako v příkladu 26 a surový produkt se čistí na 250 g silikagelu methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 12 % acetonu). Výtěžek činí 1,1 g 17a-benzoyloxy-21-chlor-9ia-fluor-ll/3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.2.5 g of 17α-benzoyloxy-9'-fluoro-11 / 3,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione was reacted as in Example 26 and the crude product was purified on 250 g of silica gel with methylene chloride. and acetone at varying concentrations (0-12% acetone). The yield was 1.1 g of 17α-benzoyloxy-21-chloro-9α-fluoro-11β-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
Teplota tání 256 °C (rozklad);Mp 256 ° C (dec.);
[)a]D 25=+15° (pyridin);[α] D 25 = + 15 ° (pyridine);
UV: £23^=28 600 (methanol).UV:? 23? = 28 600 (methanol).
II. Farmaceutické přípravkyII. Pharmaceutical preparations
Příklad AExample A
Složení mastiOintment composition
0,03 % 9«-fluor-ll|S-hydroxy-17ár,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu0.03% 9'-fluoro-11β-hydroxy-17α, 21-dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione
2,50 % Allercurhexachlorfenátu [mikronizovaný, velikost částic asi 8 μνη (Allercur=' + zapsaná ochranná známka pro 1-p-chlorbenzyl-2-pyrrolidylmethylbenzimidazol) ]2.50% Allercurhexachlorophenate [micronized, particle size about 8 μνη (Allercur = + registered trademark for 1-p-chlorobenzyl-2-pyrrolidylmethylbenzimidazole)]
6,00 % terč.esteru kyseliny orthofosforečné a tetraglykoletheru alkoholu obsaženého ve vosku (Hostaphatu KW 340 (R))6,00% tartaric acid orthophosphoric ester and tetraglycol ether alcohol contained in wax (Hostaphatu KW 340 (R) )
0,10 % kyseliny sorbové0,10% sorbic acid
10,00 % neutrálního oleje (Migloyol 812,R))10.00% neutral oil (Migloyol 812 , R) )
3.50 % stearylalkoholu3.50% stearyl alcohol
1.50 % vosku z ovčí vlny bezvodého (DAB 6)1.50% Wax of anhydrous sheep wool (DAB 6)
76,36 % odsolené vody76.36% desalinated water
Příklad BExample B
Výroba inhalačního prostředkuManufacture of inhalation agent
1,000 g mikronizovaného 9a-fluor-llj3-hydroxy-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu (průměrná velikost zrna menší než 7 fim) se smísí s 39,000 g umleté laktózy.1,000 g of micronized 9α-fluoro-11β-hydroxy-17α, 21-dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione (average grain size less than 7 µm) was mixed with 39,000 g of ground lactose.
K inhalacím se používají dávky s 20 mg inhalačního prostředku.Doses with 20 mg of inhalation agent are used for inhalations.
PREDMETSUBJECT
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS791501A CS202593B2 (en) | 1977-03-21 | 1979-03-06 | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2712862A DE2712862C2 (en) | 1977-03-21 | 1977-03-21 | Derivatives of 9-fluorprednisolone, process for their preparation and pharmaceuticals containing them |
DE19782809732 DE2809732C2 (en) | 1978-03-03 | 1978-03-03 | Derivatives of 9-fluorprednisolone, process for their production, and pharmaceutical preparations containing these active ingredients |
CS781785A CS202591B2 (en) | 1977-03-21 | 1978-03-21 | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone |
CS791501A CS202593B2 (en) | 1977-03-21 | 1979-03-06 | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS202593B2 true CS202593B2 (en) | 1981-01-30 |
Family
ID=27179348
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS791501A CS202593B2 (en) | 1977-03-21 | 1979-03-06 | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone |
CS791500A CS202592B2 (en) | 1977-03-21 | 1979-03-06 | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS791500A CS202592B2 (en) | 1977-03-21 | 1979-03-06 | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (2) | CS202593B2 (en) |
-
1979
- 1979-03-06 CS CS791501A patent/CS202593B2/en unknown
- 1979-03-06 CS CS791500A patent/CS202592B2/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS202592B2 (en) | 1981-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3333210B2 (en) | Novel prednisolone derivative and drug containing the compound | |
CZ361698A3 (en) | Androstene derivatives and pharmaceutical composition containing such derivatives | |
JPS6040439B2 (en) | hydrocortisone derivatives | |
US5972922A (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
HU186965B (en) | Process for producing new 6-alpha-methyl-prednisolone derivatives | |
HU191539B (en) | Process for producing new 6,16-dimethyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
HU190746B (en) | Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS6043358B2 (en) | Method for producing esters of 9α-halo-18-methyl-21-desoxyprednisolone | |
US4243664A (en) | Novel corticoids | |
US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
IE56022B1 (en) | Pregnane compounds | |
CS202593B2 (en) | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone | |
US4232013A (en) | 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives | |
JPS6129960B2 (en) | ||
CS202591B2 (en) | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone | |
SU902668A3 (en) | Method of preparing 9-chloroprednisolone derivatives | |
EP0000609B1 (en) | Novel 19-nor-pregnahexaenes, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
CS244663B2 (en) | Production method of new 9-chlorprednisolone derivatives | |
HU181970B (en) | Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone | |
CS244662B2 (en) | Production method of new 9-chlorprednisolone derivatives | |
IE44866B1 (en) | New halogenated derivatives of the 16a-methylpregnane series,processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
GB1589585A (en) | 12a-halocorticoids | |
DE2809732C2 (en) | Derivatives of 9-fluorprednisolone, process for their production, and pharmaceutical preparations containing these active ingredients | |
CS207756B2 (en) | Method of making,in position 17,substituted 11 beta hydroxysteroids of the pregnan series | |
CS199512B2 (en) | Method of producing corticoids |