CS202591B2 - Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone - Google Patents
Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone Download PDFInfo
- Publication number
- CS202591B2 CS202591B2 CS781785A CS178578A CS202591B2 CS 202591 B2 CS202591 B2 CS 202591B2 CS 781785 A CS781785 A CS 781785A CS 178578 A CS178578 A CS 178578A CS 202591 B2 CS202591 B2 CS 202591B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dione
- fluoro
- pregnadien
- hydroxy
- acetone
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- -1 trimethylsilyl halide Chemical class 0.000 abstract description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 2
- WAIJIHDWAKJCBX-BULBTXNYSA-N 9-Fluoroprednisolone Chemical class O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WAIJIHDWAKJCBX-BULBTXNYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 abstract 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WUUGBBSQIZQMJR-ONKRVSLGSA-N (8S,10S,13S,14S,17R)-17-(2-fluoroacetyl)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound FCC([C@]1(CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(C=C[C@]4(C)C3=CC[C@]12C)=O)O)=O WUUGBBSQIZQMJR-ONKRVSLGSA-N 0.000 description 6
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 3
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical class C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- DNFMJYXRIMLMBZ-UHFFFAOYSA-N Clemizole hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1C[NH+]1CCCC1 DNFMJYXRIMLMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- NJCJHGJZWVIYPY-ACXQXYJUSA-N [2-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NJCJHGJZWVIYPY-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- FRJZOYQRAJDROR-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1CCCCC1 FRJZOYQRAJDROR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 239000011492 sheep wool Substances 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical group [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 9-fluorprednisolonu. Dále se zde pojednává o farmaceutických přípravcích, které tyto účinné látky obsahují.
9-Fluorprednisolon (9a-fluor-ll/3,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion) je znám dlouhou dobu (J. Am. Chem. Soc. 77, 4181, 1955). Tento kortikoid je nevhodný jako účinná látka pro farmaceutické přípravky, které slouží pro lokální ošetřování zánětlivých onemocnění, protože má velmi silné systemické účinky.
Bylo objeveno, že až dosud neznámé deriváty 9-fluorprednisolonu jsou systemicky pouze slabě účinné, ale při lokálním použití mají překvapivě silný protizánětlivý účinek, který často předčí nejúčinnější kortikoidy komerčně dostupné.
Nové deriváty 9-fluorprednisolonu mají obecný vzorec I
kde
Ri představuje alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu a
X znamená atom fluoru, atom chloru nebo alkanoyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku.
Alkanoylovou skupinou Ri obsahující 1 ' až 8 atomů uhlíku a alkanoyloxyskupinou X obsahující 3 až 8 atomů uhlíku je třeba rozumět skupinu odvozenou od karboxylových kyselin s ’ otevřeným nebo cyklickým řetězcem, který je přímý nebo rozvětvený, jako například odvozenou od kyseliny máselné, kyseliny valerové, kyseliny isovalerové, kyseliny trimethyloctové, kyseliny kapronové, kyseliny terc.butyloctové, kyseliny cyklopentylkarboxylové, kyseliny cyklohéxylkarboxylové nebo kyseliny kaprylové nebo popřípadě od kyseliny mravenčí, kyseliny octové nebo kyseliny propionové.
Zvláště výhodné alkanoylové ' skupiny Ri a alkanoyloxyskupiny X jsou takové, které jsou odvozeny od alkankarboxylové kyseliny s až 6 atomy uhlíku.
Deriváty 9-fluorprednisolonu obecného vzorce I s X znamenajícím atom chloru jsou například tyto sloučeniny:
17«-acxetoxy^214:hlcnr9rť-fhiQr-ll(l-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
21^^]hlor-9a-fluoi^(Гто:^ a·-propionyloxy-l^pregnadien-S^Of -dion,
17íИb.ιtyryloxy-21-chlrr-9α-fluor-ll?fhydroxy-l,4-pregnadien-3,2Cl· -dion,
21--chlrr-9a’-fluor-ll/3fhydrrxyf17αf -isobutyrylrxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
21-chlrг-9α-fluorcll/^hydroxy-17(rι-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,2C-dion a
17(a-benzyCoxy-21-chlrr-9α-fluorιl3βf -hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Deriváty 9,21-diiluorpгedmsolrnu obecného vzorce I jsou například tyto sloučeniny:
17tt-acetoxyf9a,2ЬdifCuorfC IjS-hydroxy-l^-pregnadien-S^C-dion,
9a,2ЬdifluoΓfll3fllyclmxyf17α-propionyloxy-l^-pregnadíen-S^C-dion,
17a-butyryloxy-9a,2 1 --ИЧиог-Ц^-hydroxy-l^-pregnadien-S^C-dion nebo
9a/21-Hfliior-l ísMlydгoxy-17afisOf butyryloxy-l^-pregnadíeibS^C-dfon.
Deriváty ' 9-f obecného vzorce I, kde X znamená alkanoyloxyskupinu jsou s výhodou ty, ve kterých zbytky Ri a X mají dohromady 5 až 14 atomů uhlíku. Takovými deriváty fluorprednisolonu jsou například:
17a^acetoxy-9affluor-113^hydгoxyf -21-prrpionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17α-acetrxyf21-butyryCrxy-9a'-fCuor-llβ'-hydroxy-l,4-pregnadien-3,2C-dion,
17a--acetoxyd)affCuoL-118j-hydгoxy-21f -isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,2C-dim, ^-acetoxy-ScHluor-llJ-hydroxy4
-21-valeryioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
21-butyryloxy-9tt-fluor-ll?-hydro.xy-17(a-valeryCrxy-l,4-pregnadien-3,2C-dion,
17a-benzyloxy-21-butyryloxy-9a-fluor-l13-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20f -dion,
9α:flclOΓ-llзз-hydrrxy-17,21-<Шsrb1ltyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dim a
9α-fluor-113-hydroxy-17α,21-divaCef ryloxy-l,4-pregnadiemЗ,2C-dirn.
Nové deriváty 9-flurrprednisrConu se mohou vyrobit podle o sobě známého způsobu, který spočívá v tom, že se působením fluorovodíku otevře epoxidový kruh ve sloučenině obecného vzorce II
CH2X
kde
Ri a X mají shora uvedený význam.
Způsob podle vynálezu se může provádět za podmínek, které jsou popsány v US patentech č. 3 678 034, 3 718 671 a 3 828 083. Výchozí sloučeniny pro tyto postupy se mohou vyrobit za podmínek popsaných v US patentu č. 3 152 154 a v německých spisech DOS č. 2 340 591 a 2 055 221.
Způsob podle vynálezu se může provádět rovněž za o sobě známých podmínek, s výhodou, když se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat v inertním rozpouštědle · s obsahem fluorovodíku. Vhodná inertní rozpouštědla jsou například ethery (diethylether, d^sopropylether, tetrahydrofuran, pyridin a podobně] nebo chlorované uhlovodíky (methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, tetrachlorethan a podobně].
Výchozí sloučeniny pro způsob podle vynálezu se mohou · vyrobit jednoduchým způsobem a ve vysokém výtěžku z prednisilonu, který se může sám relativně jednoduše syntetizovat z diosgeninu. Následkem toho je, že se sloučeniny podle vynálezu mohou vyrobit z diosgeninu s relativně nízkými náklady v celkovém výtěžku přibližně 15%. Naproti tomu je syntéza známých vysoce účinných kortikoidů z diosgeninu podstatně nákladnější a docilované celkové výtěžky jsou podstatně nižší (asi 0,5 až 5 %]. To není bez významu vzhledem k narůstajícím obtížím se získáním vhodných výchozích lá tek pro syntézy kortikoidů v dostatečném množství a s ohledem na výdaje za účinné látky, které prodražují speciální léčiva obsahující kortikoid.
Jak již bylo uvedeno, sloučeniny podle vynálezu mají při lokální aplikaci silný protizánětlivý účinek, ale při systemické aplikaci jsou jen slabě účinné.
Protizánětlivý účinek se stanoví takto:
Na lidské kůži se vyvolá překrvení tak, že se na zádech dobrovolných pokusných osob mužského a ženského pohlaví rozloží dvacetkrát přes sebe položenými útržky s 2 centimetry širokým tesafilmem Stratům corneum. ·
Na označená políčka o velikosti 4 cm2 uvnltř odřené plochy se nanese přibližně 50 miligramů přípravku ve formě masti.
Aby se získala srovnatelná výchozí hodnota, použilo se relativních čísel, protože barva neošetřené kůže, stejně jako zčervenání překrvené plochy je u každé osoby odlišné.
Hodnota barvy neošetřené kůže se - udává jako 100 a hodnota barvy odřené kůže jako O.
Hodnota barvy kůže, která se zjistila na kůži při vasokonstrikci (100), je poměrným « údajem.
Vasokonstrikce malého, středního a vysokého stupně se ohodnotí hodnotou odpovídající 0 až 100.
V následující tabulce jsou uvedeny průměrné hodnoty, které byly zjištěny při zkouškách různých pozorovaných osob a z různých oblasti zad.
Systemický . účinek sloučenin se stanoví pomocí adjuvanového edémového testu takto:
Krysám SPF o hmotnosti 130 až 150 kg se pro dosažení ohniska zánětu injekčně do pravé zadní tlapky vpraví 0,1 ml 0,5% suspenze Mycohacterium butyricum (lze získat od firmy Difco, USA). Před injekcí se změří objem tlapek krys a 24 hodiny po injekci se opět změří objem tlapek, pro stanovení rozsahu -edému. Konečně se krysám orálně aplikuje rozdílné množství testovaných látek. Po dalších 24 hodinách se znovu změří objem tlapky.
Ze získaných údajů o objemech tlapek se obvyklým způsobem stanoví množství testované látky, které je potřebné, . aby se dosáhlo 50 % zahojení edému tlapky.
Výsledky získané při uvedených testech jsou uvedeny v následující tabulce. k
Tabulka
| Číslo | Látka | Koncentrace (%) | Test vasokonstrikce | Adjuvantový edémový test ED50 (mg/kg) | |
| 4 h | Výsledky po 8 h | ||||
| I | Sa,9jdifluor-ll^-hydroxy- | 0,1 | 58 | 68 | |
| -21-valeryloxy-l,4-pregna- | 0,001 | 54 | 66 | 0,04 | |
| dien-3,20-dion (difluortolonvalerát ) | 0,00001 | 32 | 36 | ||
| II. | 21-acetoxy-9a--llor-llβ- | 0,1 | 55 | 66 | |
| -hydroxy-17<a-valeryloxy-l,4- | 0,001 | 52 | 63 | 3,8 | |
| -pregnadien-3,20-dion (DOS 2 055 221) | 0,00001 | 31 | 42 | ||
| III | 17a-acetoxy-9a-fluor-HS- | 0,1 | 67 | 78 | |
| -hydroxy-21-hexanoyloxy- | 0,001 | 60 | 74 | 7,7 | |
| -l,4-pregnadien-3,20-dion | 0,00001 | 23 | 36 | ||
| IV | 17a-acetoxy-9«-fluor-113- | 0,1 | 57 | 74 | |
| -hydroxy-21--rimethylaceto- | 0,001 | 57 | 68 | 7,0 | |
| xy-l,4-pregnadien-3,20-dion | 0,00001 | 33 | 42 | ||
| v | 9a-fluor-113-hyd roxy-17u,21- | 0,1 | 65 | 83 | |
| -dipropionyloxy-l,4-pregna- | 0,001 | 58 | 76 | 5,0 | |
| dien-3,20-dion | 0,00001 | 39 | 47 | ||
| VI | 21-butyryloxy-9a-fluor-ll.3- | 0,1 | 62 | 83 | |
| -hydroxy-17a-propionyloxy- | 0,001 | 58 | 76 | 5,7 | |
| -l,4-pregnadien-3,20-dion | 0,00001 | 43 | 47 | ||
| VII | 9ai-fluor-113-hydroxy-17ia- | 0,1 | 60 | 75 | |
| -propionyloxy-21-valeryloxy- | 0.001 | 57 | 76 | 6,0 | |
| ’l,4'’pregnadien-3,20-dion | 0,00001 | 40 | 43 |
| Číslo | Látka | Koncentrace (%) | Test vasokonstrikce | Adjuvantový edémový test ED50 (mg/kg) | |
| 4 h | Výsledky po 8 h | ||||
| VIII | 17a-benzoyloxy-9a-fluor- | 0,1 | 62 | 78 | |
| -ll/S-hydroxy-21-proplonyl- | 0,001 | 59 | 70 | nad 10 | |
| oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion | 0,00001 | 40 | 43 | ||
| IX | 17a-benzoyloxy-21-buty- | 0,1 | 68 | 82 | |
| ryloxy-9a-fluor-U/3-hydroxy- | 0,001 | 67 | 80 | nad 10 | |
| -l,4-pregnadien-3,20-dion | 0,00001 | 51 | 58 | ||
| X | 17a-benzyloxy-21-chlor-9a- | 0,1 | 60 | 72 | |
| -fluor-ll/3-hydroxy-l,4-preg- | 0,001 | 56 | 64 | nad 10 | |
| nadien-3,20-dion | 0,00001 | 43 | 45 |
К podobným výsledkům se dospěje, když se systemický účinek derivátů 9-fluorprednisolonu podle vynálezu stanoví pomocí známého thyomolyzového testu nebo známého testu zadržování sodíku a draslíku.
Nové sloučeniny se hodí v kombinaci s nosiči obvyklými v galenické farmacii pro lokální ošetřování kontaktních dermatid, ekzémů různého druhu, neurodermatóz, erythrodermie, popálenin, Pruritis vulvae et ani, trudoviny růžovité, Erythematodes cutaneus, lupénky, lišeje plochého a bradavčitého a podobných onemocnění.
Výroba speciální léčiv se provádí obvyklým způsobem, kdy se účinná látka převede s vhodnými přísadami na požadovanou aplikační formu, jako například na roztoky, lotiony, masti, krémy nebo náplasti. V takto připravených léčivech je koncentrace účinné látky závislá na aplikační formě. U lotionů a mastí se s výhodou používá 0,001 až % koncentrace účinné látky.
Kromě toho jsou nové sloučeniny popřípadě vhodné v kombinaci s běžnými nosiči a pomocnými látkami také pro výrobu inhalačních prostředků, které se mohou používat při léčení alergických onemocnění dýchacích cest, jako například bronchiálního astmatu nebo rýmy.
Následující příklady slouží к osvětlení vynálezu.
I. Příklady syntézy
Příklad 1
a) Suspenze 8,7 g 21-fluor-17a-hydroxy-1,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20-dionu ve 100 ml diethylenglykoldimethyletheru se míchá s 12 g Ν,Ν-dimethylaminopyridinu a 8,8 ml acetanhydrldu 6,5 hodiny při 80 °C. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje
N kyselinou chlorovodíkovou. Po destilaci s vodní párou se provede extrakce methylenchloridem a sušení síranem sodným. Po odpaření se izoluje 7,9 g 17a-acetoxy-21-fluor1,4,9 (lij -pregnatrien-3,20-dionu.
b) 7,6 g 17a-acetoxy-21-fluor-l,4,9(llJ
-pregnatrien-3,20-dionu se rozpustí v 76 ml dioxanu a přidá 7,2 g N-bromsukcinimidu. Po přikapání 38 ml 10% vodné kyseliny chloristé se dále míchá 30 minut při teplotě místnosti a reakční směs se vnese do roztoku 3,5 g kyselého siřičitanu sodného ve 350 ml vody. Sraženina se odsaje a po vysušení se získá 10 g 17a-acetoxy-9a-brom-21-fluor-ll|S-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
c) 10 g shora uvedeného surového produktu se vaří při zpětném toku v 600 ml ethanolu s 14,0 g octanu draselného 2 hodiny za teploty 110 °C. Reakční roztok se odpaří ve vakuu a vylije na ledovou vodu. Sraženina se odfiltruje a surový produkt čistí na 700 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 6% acetonu). Výtěžek činí 3,4 g 17a-acetoxy-9,ll/3-epoxy-21-fluor-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
d) 31 ml 70% roztoku (HF)n v pyridinu se ochladí na —60 °C a smíchá s roztokem 3 g 17a-acetoxy-9,ll/3-epoxy-21-fluor-l,4-pregnadien-3,20-dionu ve 3 ml pyridinu. Reakční roztok se míchá 10 hodin při —5 °C a potom uloží na 3 dny do chladničky. Směs se vylije na ledovou vodu zalkalizovanou amoniakem a sraženina se odfiltruje. Surový produkt se čistí na 350 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 2,15 g 17«-acetoxy-9a,21-difluor-ll/?-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Teplota tání 276 °C (rozklad);
[ια]0 25=+16° (chloroform);
UV: £239=15 800 (methanol).
Příklad 2
a) Obdobně jako v příkladu la) se vyrobí ze 7,9 g 21-fluor-17a-hydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu a anhydridu kyseliny propionové, 5 g 21-fluor-17a-propionyloxy-1,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20-dionu, který se nechá reagovat s N-bromsukcinimidem za podmínek popsaných v příkladu lb. Výtěžek činí 8,5 g 9a-brom-21-fluor-ll/3-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
b) 8,5 g shora uvedeného surového produktu se nechá reagovat s octanem draselným za podmínek popsaných v příkladu lc. Surový produkt se čistí na 700 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem o proměnné koncentraci (0 až 6 % acetonu). Výtěžek činí 5,3 g 9,ll/3-epoxy-21-fluor-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
c) 5,0 g 9,ll^-epoxy-21-fluor-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se zpracuje analogicky, jako v příkladu ld) se 70% roztokem (HF)n v pyridinu. Reakční produkt se čistí na 700 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 15% acetonu). Výtěžek činí 3,98 g 9a,21-difluor-ll^-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Teplota tání 214 °C;
[ια 1 d25 = 4-15° (chloroform);
UV: £239 =15 800 (methanol).
Příklad 3
a) 20,0 g 17a-butyryloxy-21-fluor-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu, vyrobeného analogicky jako v příkladu la) z 21-fluor-17a;-hydroxy-1,4,9 (11 )-pregnatrien-3,20-dionu a anhydridu kyseliny máselné, se zpracuje analogicky jako v příkladu lb s N-bromsukcinimidem. Výtěžek činí 24,9 g 9a-brom-17a-butyryloxy-21-fluor-lliS-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
b) Za podmínek popsaných v příkladu lc) se zpracuje shora uvedený surový produkt s octanem draselným. Izoluje se 16,1 g 17a-butyryloxy-9,ll/3-epoxy-21-fíuor-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
c) 15,1 g 17a-butyryloxy-9,ll/l-epoxy-21-fluor-l,4-pregnadien-3,20-dionu se zpracuje obdobně jako v příkladu ld) se 70:% roztokem (HF)n v pyridinu. Surový produkt se čistí na 1,5 g silikagelu methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 15 % acetonu). Získá se 13,4 g 17a-butyryloxy-9a,21-difluor-ll^-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Teplota tání 126 °C;
[ia]D 25= 4-11° (chloroform);
UV: £239=15 300 (methanol).
Příklad 4
a) Analogicky jako v příkladu la) se z 9,0 g 21-fluor-17a-hydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu a anhydridu kyseliny valerové vyrobí 7,1 g 21-fluor-17a-valeryloxy-1,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20-dionu. Tato sloučenina se zpracuje s N-bromsukcinimidem analogicky jako v příkladu lb). Výtěžek činí
8,7 g 9a-brom-21-fluor-ll^-hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
b) 8,0 g shora uvedeného surového produktu se nechá reagovat s octanem drasel- ným obdobně jako v příkladu lc). Po vyčištění reakčního produktu na 700 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 5 % acetonu) se získá 4,2 g 9,ll^-epoxy-21-fluor-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
c) Reakcí 3,8 g 9,ll^-epoxy-21-fluor-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion se 70 procentním roztokem (HF)n v pyridinu, provedenou analogicky jako v příkladu ld) se vyrobí 3,1 g 9a,21-difluor-ll/?-hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu, který se čistí na 450 g silikagelu methylenchloridem a acetonem s proměnnou koncentrací (0 až 15 % acetonu).
Teplota tání 139 °C;
Md25= 4-10° (chloroform);
ÚV: £239 = 15 800 (methanol).
P ř í к 1 a d 5
a) Za podmínek popsaných v příkladu la) se vyrobí z 8,9 g 21-fluor-17a-hydro.xy-1,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20-dionu a anhydridu kyseliny kapronové 7,3 g 21-fluor-17a-hexanoyloxy-1,4,9 (11) -pregnatrien-3,20-dionu, který se nechá reagovat s N-bromsukcinimidem analogicky jako v příkladu lb). Výtěžek činí 8,2 g 9a-brom-21-fluor-17a-hexanoyloxy-ll^-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
b) 8,0 g shora uvedeného surového produktu se zpracuje analogicky jako v příkladu lc) s octanem draselným a surový produkt se čistí s methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 5 % acetonu). Izoluje se 5,8 g 9,ll/3-epoxy-21-fluor-17a-hexanoyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
c) 3,2 g 9,110-epoxy-21-fluor-17a-hexanoyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se zpracuje ze 70% roztokem (HF)n v pyridinu, jako je popsáno v příkladu ld. Reakční produkt se čistí na 350 g silikagelu methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 2,6 g 9a,21-difluor-17a-hexanoyloxy-ll^-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Příklad 6
a) Z 8,1 g 21-fluor-17a-hydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu a anhydridu kyseliny isomáselné se analogicky jako v příkladu la) vyrobí 6,2 g 21-fluor-17a-isobutyryloxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu, který se nechá reagovat s N-bromsukcinimidem, obdobně jako v příkladu lb. Výtěžek činí 6,9 gramů 9a-brom-21-fluor-ll^-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
b) 6,0 g shora uvedeného surového produktu se nechá reagovat s octanem draselným obdobně jako v příkladu lc) a reakční produkt se čistí na 600 g silikagelu methylenchloridem a acetonem s proměnnou koncentrací (0 až 5% acetonu). Získá se 4,1 g
9J13-epoxy-21Tluor-17aisobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
c) 3,5 g 943/--epoxy-21-ftuo-i77č-iisobutyryloxy-l,4p:>ee-gnadien-3,20-clionu se nechá reagovat se 70% roztokem (HF)n v pyridinu obdobně jako v příkladu ld. Surový produkt se čistí na 400 g silikagelu methylenchloridem a acetonem o proměnné koncentraci (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 2,9 g 9a,21<ШΊusrill3-hydroxy-17αisobutyгylsxy-l)4-pгegnadien·320-disπu.
Příklad 7
a) 8,0 g 21---uoг-117-hyУcosχ-li4,9(ll)-pregnatrieib3,20-dionu se přidá ke směsi 80 ml kyseliny isovalerové a 32 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové a potom se 2,5 hodiny míchá při 80 °C. Směs se vnese . do teplé vody, aby se rozložil přebytek anhydridu a potom se extrahuje methylenchloridem. Po neutralizaci 1% roztokem pyridinu ve vodě a sušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Látka se rozpustí v malém množství pyridinu, vylije na ledovou vodu a pyridin se neutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Po obvyklém zpracování se izoluje 5,8 g 21-fluop-17a:-issvaleгyloxy-1,4,9 (11) -pregnatrie^r^'^3,20-dionu.
b) 5,3 g 21--luor-17a4sovaleryloxy-l,4,9(l))-pregaatrien-3,20-dionu se zpracuje s N-bromsukcinimidem analogicky jako v příkladu lb. Získá se 6,2 g 9a'-brom-21-fluoril1L-hydsxxy-17a-issvalrryloxyil,4-preega(^№-3,20^^11.
c) 6,0 g shora uvedeného surového produktu se nechá reagovat s octanem draselným obdobně jako- v příkladu lc. Reakční produkt se čistí na 600 g silikagelu methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 5 % -acetonu). Výtěžek činí
3,7 g 9,llS-epoxy-21--luor-17a-isovaleryloxy-lj4-preggadieg-3,20-diogu.
d) 3 g gJl-^rpsxy-21i-ltlstil77iissvalrttli oxy-14-pregnadien--3,20-dlonu se nechají reagovat se 70% roztokem (HF)n v pyridinu, za podmínek popsaných v příkladu ld. Surový produkt se čistí na 300 g silikagelu methy^01^^^1 a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 2,1 g 9w,21-di-luoг-ll/--hdPsχyy-17aiisovaie ryloxy-l,4-pregnadien-3,20-disnu.
Příklad 8
a) Jako je popsáno v příkladu la) se 8,7 gramů 21-fluor-r7a-hydroxy-l,4,9 (11 j-pregIeatrien-3,20-diOIeu nechá reagovat s trimethylacetaghydridem na 6,3 g . 21--luop-17a-tPimethylaceSoxy-l,4,9 (11) -pregnatrien-320-Сюш1, který se zpracuje s N-btomsukcigimidrm analogicky jako v příkladu lb. Po obvyklém zpracování se izoluje 6,5 g 9aibгsm^2MiLlts213-hydгoxyil7a--гimethyli acetoxyif,4-pregnadieei-3,2θ-dionu.
b) 6,0 g shora uvedeného surového produktu se nechá reagovat s octanem drasel ným obdobně jako je uvedeno v příkladu lc) a surový produkt se čistí na 600 g silikagelu methylrgchlsρidem a acetonem - při proměnné koncentraci (0 až 5 % acetonu). Výtěžek činí 3,1 g 9,ll-S-epoxy-21--luor-17a-ttimrthylacetoxy-l,4-pregnadieg-3,20-·diogu.
c) 3,0 g 9,llii-eoxxy-21-ftuor-17a-trimethylaoetoxy-l,4-pregnadien-3,20idiontι se nechají reagovat analogicky jako v příkladu ld) se 70% roztokem (HF)n v pyridinu -na
1,9 g 9921-1iCluop-rlЗ-hydcpoχ-117-trtmethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu, který se získá po čištění na 300 g silikagelu pomocí methylenohloridu a acetonu při poměrné koncentraci (0 až 15 % acetonu).
příklad 9
a) Obdobně jako v příkladu la) se vyrobí z 15,4 g 21---uoг-il77~hyУcosχ-li4,9(И)ipгri gnatpieg-320-diogu a chloridu kyseliny 2--enylpropionové 7,0 g 21-fluor-17a-(2--egylptspisgyloxy) -1,4,9 (11) -ppegnatrieg-3,20-(Юпи, který se nechá reagovat s N-bromsukcigimidem analogicky jako- v příkladu lb). Dostane se 6,9 g 9a-brom-21--luot-l113-hydroxy-17«- (2-- enχlprspiogylsxχ) -1,4-preggadieg-3,20-dionu.
b) 6,5 g shora uvedeného surového produktu se nechá reagovat s octanem draselným za podmínek z příkladu lc). Surový produkt se čistí na 650 g silikagelu methy^chloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 5 % acetonu). Výtěžek činí
3,8 g 9,l1-^epoxyi2ú-luor-17a-(2i-enylpropiony loxy) -1,4-^^1^^-3,20-dionu.
c) 3,5 g 9,113-epoxy-21-fluor-17a-(2--enyl·· propionyloxy) -l,4-pregnadien-3,20-dionti se zpracuje analogicky jako- v příkladu lb) se 70% roztokem (HF)n v pyridinu a surový produkt se čistí na 400 g silikagelu methylrgchlotidem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 2,1 g -9211-Ciuos-113'--hydгoxy-117-i2---ngtl propionyloxy) -l,4-pгeдnadieg-3,20-diogu.
Příklad 10
a) Z 9,1 g 21---uor-177-hyycoox-l,4,9(ll)-ppeдnatrieg-3,20-diogu, 91 ml kyseliny cyklopentanové- a 44 ml anhydridu kyseliny tti-luoroctové se obdobně jako v příkladu 7 vyrobí 5,8 g 177-cyklopeiitankarbonyloxy-21--luor-l,4,9(ll) -pregaatrien-3,20-disgu, který se zpracuje s N-bromsukcinimidem analogicky jako v příkladu lb). Po obvyklém zpracování se izoluje 6,1 g 9a-brom-17a-cyklopegtankarbonyloxy^l-nu oř- 113-hydtoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
b) 6,0 g shora uvedeného surového produktu se nechá reagovat s octanem draselným obdobně jako v příkladu lc) a surový produkt se čistí na 600 g silikagelu methylegchloridem a acetonem při proměnné kon202591 centraci (0 až 5 % acetonu). Získá se 4,5 g 17a-cyklopentankarbonyloxy-9,ll/3-epoxy-21fluor-l,4-pragnadien-3,20-dionu.
c) 4,0 g 17a-cyklopentankarbonyloxy-9,llj3-epoxy-21-fluor-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechají reagovat se 70% roztokem (HF)n v pyridinu analogicky jako v příkladu ld). Surový produkt se čistí na 400 g silikagelu methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 15 % acetonu). Výtěžek činí 2,8 g 17a-cyklopentankarbonyloxy-9a,21difluor-ll^-hydro.xy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Příklad 11
a) Z 9,2 g 21-fluor-17a-hydroxy-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dionu, 92 ml kyseliny cyklohexankarbonylové a 40 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové se za podmínek uvedených v příkladu 7 vyrobí 5,8 g 17a-cyklohexankarbonyloxy-21-fluor-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu, který se nechá reagovat s N-bromsukcinimidem analogicky jako je uvedeno v příkladu lb). Výtěžek činí 6,1 g 9a-brom-17a-cyklohexankarbonyloxy-21-fluor-ll^-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20dionu.
(b) 6,0 g shora uvedeného surového produktu se nechá reagovat s octanem draselným obdobně jako v příkladu lc) a surový produkt se čistí na 600 g silikagelu s methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 5 % acetonu). Výtěžek činí
3,4 g 17a-cyklohexankarbonyloxy-9,ll^-epoxy-21-fluor-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
c) Z 3,1 g 17a-cyklohexankarbonyloxy-9,ll/?-epoxy-21-fluor-l,4-pregnadien-3,20dionu se reakcí analogickou jako v příkladu ld), se 70% roztokem (HF)n v pyridinu vyrobí 2,4 g 17a-cyklohexankarbonyloxy-9a,21-difluor-ll^-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu, který se získá po čištění na 300 g sili kagelu s methylenchloridem a acetonem při proměnné koncentraci (0 až 15 % acetonu).
II. Farmaceutické přípravky
Příklad A
Složení masti
0,03 % 9a-fluor-llt6-hydroxy-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu
2.50 % Allercurhexachlorofenátu [mikronizovaný, velikost částic asi 8 ^m (Allercur = zapsaná ochranná známka pro 1-p-chlorbenzyl-2-pyrrolidylmethylbenzimida201]]
6,00 % terc.esteru kyseliny orthofosforečné a tetraglykoletheru alkoholátu obsaženého ve vosku (Hostaphatu KW 340(R)).
0,10 % kyseliny sorbové
10,00 % neutrálního oleje (Migloyol 812(R))
3.50 % stearylalkoholu
1.50 % vosku z ovčí vlny, bezvodého (DAB 6)
76,36 % odsolené vody.
Příklad В
Výroba inhalačního prostředku
1,000 g mikronizovaného 9a-fluor-ll/?-hydroxy-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu (průměrná velikost zrna menší než 7 ^m) se umístí s 39,000 g umleté laktózy.
К inhalacím se používají dávky s 20 mg inhalačního prostředku.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby derivátu 9-fluorprednisolonu obecného vzorce II;kdeRi představuje alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu aX znamená atom fluoru, atom chloru nebo alkanoyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se o sobě známým způsobem působením fluorovodíku otevře epoxidový kruh ve sloučenině obecného vzorce II0' kdeRi a X mají shora uvedený význam,
- 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu dertvátů 9i-luorprednisslsnu -obecného vzorce lX má význam uvedený v tomto- bodě.
- 3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu derivátů 9--luorpredgisolsgu - obecného vzorce l kde kdeRl má význam uvedený v bodě 1 a X znamená atom -luoruRi má význam uvedený v bodě 1 aX znamená atom chloru -nebo a^anovloxySkupigu se 3 až 8 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se o sobě známým způsobem působením - fluorovodíku otevře epoxidový kruh ve sloučenině - obecného vzorce ll vyznačující se tím, že . se o sobě známým způsobem působením fluorovodíku otevře -epoxidový kruh ve sloučenině obecného vzorce ll kde kdeRi má význam uvedený v bodě 1 aRi má význam uvedený v bodě 1 a X má význam uvedený v tomto bodě.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS791500A CS202592B2 (cs) | 1977-03-21 | 1979-03-06 | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu |
| CS791501A CS202593B2 (cs) | 1977-03-21 | 1979-03-06 | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2712862A DE2712862C2 (de) | 1977-03-21 | 1977-03-21 | Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE19782809732 DE2809732C2 (de) | 1978-03-03 | 1978-03-03 | Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202591B2 true CS202591B2 (en) | 1981-01-30 |
Family
ID=25771793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS781785A CS202591B2 (en) | 1977-03-21 | 1978-03-21 | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53130651A (cs) |
| AT (1) | AT365203B (cs) |
| AU (1) | AU525614B2 (cs) |
| CA (1) | CA1104124A (cs) |
| CH (1) | CH638226A5 (cs) |
| CS (1) | CS202591B2 (cs) |
| DD (1) | DD134955A5 (cs) |
| DK (1) | DK126378A (cs) |
| ES (1) | ES468107A1 (cs) |
| FR (1) | FR2384792A1 (cs) |
| GB (1) | GB1603281A (cs) |
| GR (1) | GR70385B (cs) |
| IE (1) | IE46584B1 (cs) |
| IL (1) | IL54308A (cs) |
| IT (1) | IT1095477B (cs) |
| LU (1) | LU79271A1 (cs) |
| NO (1) | NO151043C (cs) |
| NZ (1) | NZ186735A (cs) |
| RO (1) | RO81525B (cs) |
| SE (1) | SE431656B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2853785A1 (de) * | 1978-12-11 | 1980-06-19 | Schering Ag | Neue prednison-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung |
| JPH07116215B2 (ja) * | 1989-04-19 | 1995-12-13 | エスエス製薬株式会社 | 新規なステロイド化合物 |
| JPH07213320A (ja) * | 1994-02-04 | 1995-08-15 | Daiwa:Kk | 長尺物用バック |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2055221A1 (en) * | 1970-11-10 | 1972-05-18 | Laboratorio Chimico Farmaceutico Dr. P. Blasina S.R.L., Mailand (Italien) | 17-acyloxy-3-keto-pregn-4-enes prepn - by acylating 17-hydroxy steroids in presence ofstannic chloride |
| CH529739A (fr) * | 1972-02-28 | 1972-10-31 | Sdc Steroidi Dev Co | Procédé pour la préparation d'un stéroïde de la série des prégnadiènes |
| US3832366A (en) * | 1973-07-30 | 1974-08-27 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing 21-chloro-17-acyloxy-20-ketosteroids |
-
1978
- 1978-03-17 DD DD78204259A patent/DD134955A5/xx unknown
- 1978-03-17 CH CH296278A patent/CH638226A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-18 RO RO93558A patent/RO81525B/ro unknown
- 1978-03-20 SE SE7803168A patent/SE431656B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-20 NO NO780984A patent/NO151043C/no unknown
- 1978-03-20 IT IT21364/78A patent/IT1095477B/it active
- 1978-03-20 NZ NZ186735A patent/NZ186735A/xx unknown
- 1978-03-20 GB GB10925/78A patent/GB1603281A/en not_active Expired
- 1978-03-20 LU LU79271A patent/LU79271A1/de unknown
- 1978-03-20 CA CA299,299A patent/CA1104124A/en not_active Expired
- 1978-03-20 IE IE545/78A patent/IE46584B1/en unknown
- 1978-03-20 IL IL54308A patent/IL54308A/xx unknown
- 1978-03-20 JP JP3225378A patent/JPS53130651A/ja active Granted
- 1978-03-20 GR GR55756A patent/GR70385B/el unknown
- 1978-03-20 AT AT0195978A patent/AT365203B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-21 FR FR7808099A patent/FR2384792A1/fr active Granted
- 1978-03-21 CS CS781785A patent/CS202591B2/cs unknown
- 1978-03-21 DK DK126378A patent/DK126378A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-03-21 AU AU34346/78A patent/AU525614B2/en not_active Expired
- 1978-03-21 ES ES468107A patent/ES468107A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO81525A (ro) | 1983-04-29 |
| ES468107A1 (es) | 1979-07-01 |
| GB1603281A (en) | 1981-11-25 |
| LU79271A1 (de) | 1978-06-29 |
| NO151043B (no) | 1984-10-22 |
| JPS6131116B2 (cs) | 1986-07-17 |
| IE780545L (en) | 1978-09-21 |
| IL54308A0 (en) | 1978-06-15 |
| SE431656B (sv) | 1984-02-20 |
| FR2384792B1 (cs) | 1980-04-04 |
| ATA195978A (de) | 1981-05-15 |
| IT7821364A0 (it) | 1978-03-20 |
| AT365203B (de) | 1981-12-28 |
| GR70385B (cs) | 1982-10-05 |
| NO151043C (no) | 1985-01-30 |
| FR2384792A1 (fr) | 1978-10-20 |
| IL54308A (en) | 1984-03-30 |
| RO81525B (ro) | 1983-04-30 |
| NO780984L (no) | 1978-09-22 |
| NZ186735A (en) | 1980-10-24 |
| IT1095477B (it) | 1985-08-10 |
| CA1104124A (en) | 1981-06-30 |
| AU3434678A (en) | 1979-09-27 |
| AU525614B2 (en) | 1982-11-18 |
| DD134955A5 (de) | 1979-04-04 |
| IE46584B1 (en) | 1983-07-27 |
| SE7803168L (sv) | 1978-09-22 |
| JPS53130651A (en) | 1978-11-14 |
| DK126378A (da) | 1978-09-22 |
| CH638226A5 (en) | 1983-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3333210B2 (ja) | 新規プレドニソロン誘導体および該化合物を含有する薬剤 | |
| JPS6040439B2 (ja) | ヒドロコルチゾン誘導体 | |
| NO156203B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6alfa-methylprednisolon-derivater. | |
| HU191539B (en) | Process for producing new 6,16-dimethyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0072546B1 (de) | Neue Hydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| HU190746B (en) | Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
| CS202591B2 (en) | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone | |
| US4243664A (en) | Novel corticoids | |
| EP0072268B1 (fr) | Stéroides estérifiés en la position 17 et thioestérifiés en la position 21, leur procédé de préparation et leur application comme médicament | |
| EP0141684B1 (fr) | 17-oxo-21-thioesters d'hydrocortisone, leur préparation et leurs applications comme médicament | |
| JPH0412279B2 (cs) | ||
| US3899581A (en) | Triamcinolone acetonide derivative | |
| CS231199B2 (en) | Processing method of derivative of 6alpha-methylhydrokortisone | |
| JPS6129960B2 (cs) | ||
| CS202593B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu | |
| DE2809732C2 (de) | Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten | |
| JPS6150960B2 (cs) | ||
| HU181970B (en) | Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone | |
| CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| DE2645105A1 (de) | Neue derivate des 9-chlorprednisolons | |
| CS244663B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| CS248730B2 (cs) | Způsob výroby derivátů Ba-methylkortikoidu | |
| CS199512B2 (cs) | Způsob výroby kortikoidfi | |
| JPH046200B2 (cs) |