CH616946A5

CH616946A5 -

Info

Publication number: CH616946A5
Application number: CH728874A
Authority: CH
Inventors: Tibor Kekesy; Szabolcs Dr Szeberenyi; Gyoergy Beer; Antal Dudas; Gyoergy Dr Hajos; Laszlo Dr Szporny; Eva Czajlik-Csizer
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1973-07-09
Filing date: 1974-05-28
Publication date: 1980-04-30
Also published as: JPS5442973B2; DD113902A5; HU167833B; US3988322A; DK364774A; JPS5047972A; JPS5442971B2; JPS5484565A; JPS5526157B2; AT348692B; JPS5484567A; ATA436874A; JPS5442972B2; SE406768B; DE2431916C3; DE2431916B2; NL158184B; JPS5484566A; FR2236509A1; BE817351A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutisch wirksamer Acetylthio- und/oder Mercaptoderivate des Androst-4-en- (bzw. 4,6-dien)-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lactons der allgemeinen Formel

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Es ist bekannt, dass die in 7a- oder in 1 - und 7 a-Stellung Acetylthiogruppen und in 6-Stellung eine Doppelbindung enthaltenden Derivate des Androst-4-en-17a-(2'-carboxy-äthyl)-17ß-ol-3-on-lactons (J. Org. Chem. 24,1109[1959] USP 3 013 012) sowie das entsprechende a-Mercaptoderivat (USP 3 715 349) antialdosteron-diuretische Wirkung zeigen. Andere Publikationen (Science 169,775 [1970]; Arzneimittelforschung 21, Nr. 6, 815 [1971]; Steroids 20, (1) 41 [1972]) befassen sich mit der quecksilberentgiftenden Wirkung der 7 a-Acetylthio- und Mercapto- bzw. der la,7a-Diacetylthioste-roide der Androstanreihe. In Chem. Ber. 96 (10), 2803 (1963) sind anabolisch wirksame 4-Acetylthio- und Mercaptoderivate des Testosterons erwähnt. In Chem. Pharm. Bull. 12 (12), 1433 (1964) ist die Herstellung der 6a-Acetylthioderivate von eine 4-en-4-keto-Gruppe enthaltenden Verbindungen mit Androstan- und Pregnanstruktur beschrieben. Diese 6a-Ace-tylthioderivate zeigen antiÖstrogene und Gonadotrop-Inhibi-torwirkung.

Die Quecksilbervergiftung hat als Umweltschädigung und als industrielle Berufskrankheit im Gesundheitswesen steigende Bedeutung gewonnen. Für therapeutische Zwecke gegen Quecksilbervergiftung wird gegenwärtig als wirksamstes Mittel das Dimercaptopropanol (BAL) betrachtet und fast ausschliesslich verwendet, obwohl die Verabreichung ausserordentliche Umsicht erfordert, da die Verbindung toxisch ist und nicht per os verabreicht werden kann, sondern in Form öliger, intramuskulär applizierbarer Injektionen verwendet wird.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden in erster Linie in den für die Symptome der Quecksilbervergiftung am meisten kennzeichnenden drei Hauptrichtungen untersucht.

1) Wirkung bei akut tödlichen Quecksilbervergiftungen:

Wistar-Ratten wurde pro kg Körpergewicht 3,5 mg HgCh appliziert. Diese Dosis hatte 100%ige Mortalität zur Folge. Mit den erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann die giftige Wirkung des HgCh stark vermindert werden. So verursachte z.B. bei per os Verabreichung von 100 mg/kg 4-Mercapto-androst-4,6-dien-17a-(2/-carboxy-äthyl)-17ß-oI-3-on-lacton die Dosis von 3,5 mg HgCh pro kg Körpergewicht keinen letalen Ausgang (100%ige Schutzwirkung). Von den untersuchten Verbindungen gewährleistet auch die am schwächsten wirksame noch eine Überlebensrate von 48%.

2) Die pharmakologische Abwehrwirkung bei der für Quecksilbervergiftungen sehr charakteristischen Schädigung der Nieren:

Nephrocalcinose

Die intravenöse Verabreichung von 3,5 mg HgCb/kg verursacht in 90% der Fälle makroskopische Nephrocalcinose. Bei Behandlung mit den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wird die Nephrocalcinose völlig abgewehrt (100%).

Wirkung auf die durch Quecksilbervergiftung verursachte Nierenbeckenentzündung:

Die Wirkung kann durch Bestimmen des Wassergehaltes des Nierengewebes gewertet werden. Bei intravenöser Verabreichung von 2,0 mg HgCh/kg wird ein pathologisches Anwachsen des Wassergehaltes um 42-54% beobachtet. Die erfindungsgemässen Verbindungen schützen die Nieren der vergifteten Tiere in verschiedenem Grade. Die Schutzwirkung ist unter den in diesem Test untersuchten Verbindungen am stärksten bei 6a-Acetylthio-androst-4-en-17a-(2'-carboxy-äthyl)-17ß-ol-3-on-lacton ausgeprägt, wo sie 71 % beträgt. Auch das Derivat mit der schwächsten Wirkung, das 4-Mer-capto-7 a-acetylthio-androst-4-en-l 7 a-(2'-carboxyäthyl)-l 7 ß-ol-3-on-lacton, bietet noch 32%igen Schutz.

3) Die beschleunigende Wirkung auf die Quecksilberausscheidung:

Das Quecksilber wird grösstenteils über die Galle bzw. mit dem Stuhl ausgeschieden. Die untersuchten Verbindungen verändern die Verteilung des Quecksilbers im Organismus und beschleunigen die Ausscheidung durch die Galle. Mit der wirksamsten Verbindung, dem 4-Acetylthio-androst-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton, wird die durch die Galle pro Zeiteinheit ausgeschiedene Quecksilbermenge um 376% gesteigert. Auch das am wenigsten aktive Derivat, das 2§,4-Dimercapto-androst-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß--ol-3-on-lacton, steigert die Menge der ausgeschiedenen Quecksilber(II)-Ionen um 273%.

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Sonstige pharmakologische Angaben:

Bei Quecksilbervergiftungen verschlechtert sich wesentlich die detoxizierende Wirkung der Leber gegenüber körperfremden Verbindungen. Die untersuchten Verbindungen wehren die leberschädigende Wirkung der Quecksilber(II)-Ionen ab. Bei in vivo vorgenommenen Untersuchungen der Hexabarbi-tur-oxydas-Aktivität wurde eine 70-85 %ige Schutzwirkung beobachtet.

In den verwendeten Dosen zeigen die Verbindungen keinerlei toxische Nebenwirkungen. Die bei einem grossen Teil der Verbindungen nachweisbare Antialdosteronwirkung hat auf die Anwendbarkeit der Verbindungen bei Quecksilbervergiftungen keinen nachteiligen Einfluss, da sie bei normalem Aldosteronhaushalt keinerlei Symptome verursachen.

Die Abwehrwirkung bzw. therapeutische Wirkung gegen Quecksilbervergiftungen wurde deshalb ausführlicher untersucht, weil diese Vergiftung unter dem Gesichtspunkt des Gesundheitswesens die grösste Bedeutung hat. Natürlich sind die erfindungsgemässen Verbindungen — wie bei Untersuchungen bezüglich der sonstigen Schwermetallvergiftungen gegenüber der erreichbaren Abwehrwirkung gezeigt werden konnte -auch bei Blei- und Arsenvergiftungen erfolgreich anwendbar.

Die Erfindung bezieht sich also auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, pharmazeutisch wirksamer Acetylthio- und/ oder Mercaptoderivate des Androst-4-en- (bzw. 4,6-dien)-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-actons der allgemeinen Formel worin Xi und X2 für Wasserstoff, eine Mercaptogruppe bzw. eine Acetylthiogruppe stehen und X3 und X4 Wasserstoff bzw. eine Acetylthiogruppe oder zusammen eine chemische Bindung bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten Xi, X2, X3 und X4 eine Mercapto- oder Acetylthiogruppe bedeutet, und im Falle, dass X4 für eine Acetylthiogruppe steht, mindestens einer der Substituenten Xi, X2 und Xs für eine Mercaptogruppe oder eine Acetylthiogruppe steht. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Androst-4-en-(bzw. 4,6-dien)-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton der allgemeinen Formel

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worin Zi Wasserstoff, Z2 Wasserstoff oder eine Acetylthiogruppe bedeutet oder Zi und Z2 zusammen eine chemische Bindung bedeuten, bromiert und das erhaltene Bromderivat der allgemeinen Formel

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y worin Yi, Y2 und Ys Wasserstoff oder Brom, Y4 Wasserstoff oder eine Acetylthiogruppe oder Y3 und Y4 zusammen eine chemische Bindung bedeuten, mit einem Alkalithioacetat oder mit einem Alkalihydrogensulfid umsetzt, wobei die Bromatome gegen Acetylthio- bzw. Mercaptogruppen ausgetauscht werden.

Die in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt (J. Org. Chem. 24,1109 [1959]), die in dem Verfahren als Intermediäre erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind jedoch - mit Ausnahme des 6ß-Brom-androst-4-en-17 a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-oI-3-on-lac-tons - ebenso wie die Endprodukte in der Literatur nicht beschriebene, neue Verbindungen.

Im Sinne der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) durch Bromieren mittels folgender Methoden hergestellt werden:

a) Androst-4-(2n-17a'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-Iacton wird in Gegenwart von Tetrachlorkohlenstoff mit Bromsukcinimid zu 6ß-Brom-androst-4-en-17a-(2 -carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton umgesetzt (USP

Nr. 3 036 069).

b) Androst-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton wird in Gegenwart von Lösungsmittel, zweckmässig eines Lösungsmittelgemisches wie z.B. Dioxan-Wasser, und in Gegenwart von Perchlorsäure mit N-Bromsukcinimid, oder s

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aber mit in einem Dioxan-Äther-Gemisch, zweckmässig jedoch in Eisessig gelöstem Brom bei Temperaturen von vorzugsweise unter Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht und das erhaltene Produkt bei erhöhter Temperatur mit Pyridin behandelt (Chem. Ber. 94,1225 [1961]), wobei das neue 4-Brom-androst-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton entsteht.

c) Androst-4-en-7 a-acetylthio-17 a-(2'-carboxyäthyl)-17 ß-ol-3-on-lacton wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, zweckmässig in ätherischer Suspension und in Gegenwart von Bromwasserstoff mit 2 Mol in Eisessig gelöstem Brom (J. A. C. S. 72, 4534 [1950]) oder mit in Dioxan gelöstem Brom zur Reaktion gebracht. Es entsteht das neue 2a,6ß-Dibrom-7 a-acetylthio-androst-4-en-17 a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in folgender Weise hergestellt werden:

a) Die Acetylthioderivate können durch Reaktion der entsprechenden Bromderivate mit Kaliumthioacetat in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines dipolaren aprotischen Lösungsmittels wie z.B. Dimethylformamid, bei Zimmertemperatur (Chem. Pharm. Bull. 12 [12] 1433 [1964]; Chem. Ber. 96 [10] 1803 [1963]) hergestellt werden. Durch Addition von Thioessigsäure an bereits einen schwefelhaltigen Substituenten und in 6-Stellung eine Doppelbindung aufweisende Verbindungen kann eine weitere Acetylthiogruppe eingeführt sowie bei Mercaptoderivaten zusätzlich die Mercaptogruppe gegen die Acetylthiogruppe ausgetauscht werden. Die Addition der Thioessigsäure kann im Überschuss von Thioessigsäure (USP

3 013 012) oder unter Verwendung eines geringen Überschusses von Thioessigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Dimethylformamid, vorgenommen werden (ungarische Patentschrift Nr. 160 369). Auf diese Weise kann z.B. 6a-Acetylthio-androst-4-en-17a-(2'-carboxyäthyl)-17 ß-oI-3-on-Iacton aus dem entsprechenden Bromderivat, 4-Ace-tylthio-androst-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-oI-3-on-lacton aus dem entsprechenden 4-Brom-derivat hergestellt werden. Bei der Reaktion von 2a,6ß-Dibrom-7a-acetylthio-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton mit Kaliumthioacetat entsteht durch gleichzeitig auftretende Eliminierung und Umlagerung in unerwarteter Weise das 2§,4-Diacetylthio-androst-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-oI-3-on-lacton.

b) Durch Addition der Thioessigsäure an ein in 4-Stellung substituiertes Derivat des Androst-4,6-dien-17a-(2'-carboxy-äthyl)-17ß-ol-3-on-lactons ist das 4,7a-Diacetylthio-androst-4-en-17a-(2'-carboxyäthyl)-17 ß-ol-3-on-lacton zugänglich. Da die Addition der Thioessigsäure an 4-Acetylthio-Derivate nur unbefriedigend verläuft, wird bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens die obige Verbindung aus dem 4-Mercaptoderivat hergestellt, wobei in der Reaktion ausser der Addition der Thioessigsäure an die Doppelbindung in 6-Stellung überraschenderweise auch die in 4-Stellung befindliche Mercaptogruppe acetyliert wird und auf diese Weise das Produkt in kurzer Reaktionszeit mit guter Ausbeute erhalten wird.

c) Die Mercaptoderivate können durch Reaktion der entsprechenden Bromverbindungen mit Natriumhydrogensulfid hergestellt werden. Die Substitution wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei erhöhter Temperatur, zweckmässig am Siedepunkt des Systems durchgeführt, andererseits kann ausgehend von den die entsprechenden Acetylthiogruppen enthaltenden Verbindungen durch Alkoholyse, vorzugsweise in wasserfreiem Methanol in Gegenwart eines Alkalimethylates, und zwar durch vorzugsweise bei Zimmertemperatur ausgeführte Alkoholyse der Acetylthioverbindungen, die jeweilige Mercap-toverbindung erhalten werden (Chem. Ber. 96 [10] 2803 [1963]; USP. 3 154 542). Auf diese Weise wurde aus den entsprechenden 4-Brom- bzw. 4-Acetylthio-Verbindungen das 4-Mercapto-androst-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-Iacton, von der entsprechenden 2^,4-Dithioacetyl-Verbin-dung ausgehend das 2|,4-Dimercapto-androst-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton hergestellt. Bei der mit Methanol in Gegenwart von Natriummethylat vorgenommenen Alkoholyse des 4,7a-Diacetylthio-androst-4-en-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lactons wurde beobachtet, dass eine Acetylthiogruppe eliminiert wird, während sich aus der anderen eine Mercaptogruppe bildet und auf diese Weise die 4-Mercapto-4,6-dien-3-keto-Verbindung zurückgebildet wird. Wird diese Reaktion unter Einleiten von Schwefelwasserstoff bzw. mit Natriumhydrogensulfid in Methanol durchgeführt, so wird selektiv nur die in 4-Stellung befindliche Acetylthiogruppe zur Mercaptogruppe umgesetzt und man erhält 4-Mercapto-7 a-acetylthio-androst-4-en-17a-(2'-carboxyäthyl)-l -7ß-ol-3-on-lacton.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen gelangen in der Pharmazie in Form der mit den üblichen Trägerstoffen bereiteten pharmazeutischen Präparate zur Anwendung. Als Trägerstoffe kommen organische und anorganische Substanzen in Frage, die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten und zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeignet sind.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in den pharmazeutischen Präparaten für sich allein oder zusammen mit anderen, bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die diese Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Präparate können gegebenenfalls sterilisiert werden, ferner können sie noch sonstige Hilfsstoffe, z.B. zur Beeinflussung des osmotischen Druckes geeignete Salze oder Puffer enthalten.

Die einzelnen Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens werden anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

3,40 g Androst-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton werden in einem Gemisch aus 28 ml Dioxan und 42 ml Äther gelöst. In die auf 10°C gekühlte Lösung werden innerhalb von 2 Minuten 1,70 g Brom in 9 ml Eisessig gegeben. Aus dem Reaktionsgemisch wird der Äther im Vakuum abdestilliert, die verbleibende Dioxanlösung wird in 250 ml Wasser gegossen, das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und der noch nutschenfeuchte Stoff in 80 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird eine Stunde lang am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und in 500 ml 10%ige wässrige Salzsäure gegossen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,80 g 4-Brom-androst-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton.

Ausbeute: 43%

Schmelzpunkt: 193-194°C

[aß« = +101° (c = 1, Chloroform)

Xmax 302 nm (em 22.000)

òmax 1780,1670,1615,1550 cm"1

Beispiel 2

4,16 g 7a-Acetylthio-androst-4-en-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-oI-3-on-lacton wird in 160 ml Dioxan gelöst und der Lösung innerhalb von 20 Minuten bei Zimmertemperatur 3,36 g Brom in 80 ml Dioxan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang nachgerührt und dann in 2 Liter Wasser s

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gegossen. Das Produkt wird abfiltriert, neutral gewaschen, gut abgesaugt, dann in Methanol suspendiert, erneut filtriert, dann getrocknet und schliesslich aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 4,20 g 2«-6ß-Dibrom-7a-acetylthio-androst-4-en-17a-(2 -carboxyäthyl)-17 ß-ol-3-on-Iacton.

Ausbeute: 73%

Schmelzpunkt: 186—187° C [aß0 = +1,2° (c = 1, Chloroform)

imax 254 nm (bm 14.200)

òmax 1775,1700,1685,1612 cm"1

Beispiel 3

4,21 g 6ß-Brom-androst-4-en-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton werden in 62 ml Dimethylformamid gelöst und der Lösung bei Zimmertemperatur unter Rühren 3,4 g Kaliumthioacetat zugesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch noch drei Stunden lang gerührt und anschliessend in 300 ml Wasser gegossen. Der sich abscheidende Niederschlag wird abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,00 g 6a-Acetylthio-androst-4-en-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton.

Ausbeute: 72%

Schmelzpunkt: 194—196°C [a]^° = +37° (c = 1 ; Chloroform)

Xmax 236 nm (bm 15.900)

òmax 1770,1700,1675,1620 cm"1

Beispiel 4

4,19 g 4-Brom-androst-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren werden bei Zimmertemperatur 2,8 g Kaliumthioacetat zu der Lösung gegeben und dann das System 10 Stunden lang gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen. Der abgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, scharf abgesaugt und dann im nutschfeuchten Zustand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,5 g 4-Acetylthio-androst-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-l 7 ß-ol-3-on-lacton.

Ausbeute: 61%

Schmelzpunkt: 230-233°C

Md0 = +52,5° (c = 1 ; Chloroform)

Xmax 300 nm (bm 18.600)

òmax 1780, 1705,1670,1610,1545 cm"1

Beispiel 5

4,19 g 4-Brom-androst-4,6-dien-17a-(2-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton werden unter Ausschluss der Feuchtigkeit im Stickstoffstrom in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 5,6 g Natriumhydrogensulfid versetzt und dann 5 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, sein pH-Wert wird mit Eisessig auf 6 eingestellt und die Flüssigkeit in 400 ml Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, gewaschen, im nutschfeuchten Zustand in Methanol suspensiert, erneut filtriert und dann getrocknet. Man erhält 2,20 g 4-Mercapto-androst-4,6-dien-17 a(2'-carboxyäthyl)-17 ß-ol-3-on-lacton.

Ausbeute: 59%

Schmelzpunkt: 180-185°C

Md = +140,8° (c = 1; Chloroform)

Xmax 338 nm (bm 11.700)

òmax 2545,1775,1660,1612,1545 cmT».

Beispiel 6

0,46 g metallisches Natrium werden unterAusschluss der Feuchtigkeit im Stickstoffstrom in 170 ml wasserfreiem Methanol gelöst und der Lösung unter Rühren 4,14 g 4-Acetylthio-androst-4,6-dien-17 «-(2-carboxyäthyl)-17 ß-ol-3-on-lacton zugegeben. Nachdem sich alles gelöst hat, wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur noch 30 Minuten lang nachgerührt, danach der pH-Wert mit Eisessig auf 6 eingestellt und das Reaktionsgemisch im Stickstoffstrom auf ein Fünftel seines Volumens eingedampft. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2,50 g 4-Mercapto-androst-4,6-dien-17a-(2-carboxyäthyl)-! 7 ß-ol-3-on-lacton.

Ausbeute: 67 %

Schmelzpunkt: 188—192°C

[a]^° = +146,8° (c = 1; Chloroform)

imax 338 nm (bm 11,900)

òmax 2545,1775,1660,1612,1545 cm"1

Beispiel 7

5,74 g 2a-6ß-Dibrom-7a-acetylthio-androst-4-en-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton werden in 90 ml Dimethylformamid gelöst und der Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur 4,56 g Kaliumthioacetat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch zwei Stunden lang nachgerührt und dann in 400 ml Wasser gegossen. Das wässerige Gemisch wird mit 3x100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Natriumsulfat abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4,00 g 2§,4-DiacetyIthio-androst-4,6-dien-17a-(2/-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton.

Ausbeute: 82%

Schmelzpunkt: 160-170°C

Xmax 231, 301 nm (bm 14.700,11.900)

òmax 1775,1705,1680,1610,1545 cm"1

Beispiel 8

0,92 g metallisches Natrium werden unter Ausschluss der Feuchtigkeit im Stickstoffstrom in 240 ml wasserfreiem Methanol gelöst und der Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur 4,88 g 2^,4-Diacetylthio-androst-4,6-dien-17a-(2 -carb-oxyäthyI)-17ß-ol-3-on-lacton zugesetzt. Man Iässt das Gemisch, nachdem sich alles gelöst hat, noch 5 Minuten lang nachreagieren. Dann wird der pH-Wert mit Eisessig auf 6 eingestellt und das Reaktionsgemisch im Stickstoffstrom auf ein Viertel seines Volumens eingedampft. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2,95 g 2|,4-Dimercapto-androst-4,6-dien-17 a-(2 -carboxyäthyl)-17 ß-ol-3-on-lacton.

Ausbeute: 73%

Schmelzpunkt: 233—240° C

Xmax 337 nm (em 6.200)

òmax 2550,1775,1660,1610,1545 cm-1

Beispiel 9

3,72 g 4-Mercapto-androst-4,6-dien-17a-(2'-carboxy-äthyl)-17ß-oI-3-on-lacton werden in 20 ml Thioessigsäure gelöst. Die Lösung wird 1,5 Stunde lang am Rückfluss gekocht. Der Überschuss der Thioessigsäure wird im Vakuum abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,00 g 4,7a-Diacetylthio-androst-4-en-17 a-(2 -carboxyäthyl)-! 7 ß-ol-3-on-lacton.

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Ausbeute: 61%

Schmelzpunkt: 186—194°C

[a]2° = +72,8° (c = 1; Chloroform)

Xmax 234 nm(eM 14.100)

W 1775,1705,1685,1575 cnT1

Beispiel 10

0,46 g metallisches Natrium werden unter Ausschluss von Feuchtigkeit in 250 ml wasserfreiem Methanol gelöst. In die Lösung wird bei Zimmertemperatur 15 Minuten lang Schwefelwasserstoff eingeleitet. Der mit Schwefelwasserstoff gesättigten Lösung werden nun 4,90 g 4,7<x-Diacetylthio-androst-4-en-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton zugesetzt. Das

Reaktionsgemisch wird unter Einleiten von weiterem Schwefelwasserstoff bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird der pH-Wert der Lösung mit Eisessig auf 6 eingestellt und die Lösung zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird mit 5 Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2,45 g 4-Mercapto-7a-acetylthio-androst-4-en-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton.

Ausbeute: 55%

io Schmelzpunkt: 186-188°C

[a]2° = + 37,2° (c = 1; Chloroform)

Xmax 302 nm (sm 6.300)

òmax 2550,1770,1695,1680,1580 cm-1

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2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 2,4-Dimercaptoderivats, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene 2,4-Diacetylthio- A4'6-steroid der Formel I einer Alkoholyse unterwirft.

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PATENTANSPRÜCHE 1 Verfahren zur Herstellung von neuen Acetylthio- und/ oder Mercaptoderivaten des Androst-4-en- (bzw. 4,6-dien)-17 «-(2 -carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lactons der allgemeinen Formel worin Xi und X2 für Wasserstoff, eine Mercaptogruppe bzw. eine Acetylthiogruppe stehen und X3 und X4 Wasserstoff bzw. eine Acetylthiogruppe oder zusammen eine chemische Bindung bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten Xi, X2, X3 und X4 eine Mercapto- oder Acetylthiogruppe bedeutet, und im Falle, dass X4 für eine Acetylthiogruppe steht, mindestens einer der Substituenten Xi, X2 und X.i für eine Mercaptogruppe oder eine Acetylthiogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Androst-4-en- (bzw. 4,6-dien)-17a-(2'-carboxyäthyl)-17ß-ol-3-on-lacton der allgemeinen Formel

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worin Zi Wasserstoff, Z2 Wasserstoff oder eine Acetylthiogruppe bedeutet oder Zi und Z2 zusammen eine chemische Bindung bedeuten, bromiert und das erhaltene Mono-, Dioder Tribromderivat der allgemeinen Formel worin Yi, Y2 und Y3 Wasserstoff oder Brom, Y4 Wasserstoff oder eine Acetylthiogruppe oder Y3 und Y4 zusammen eine chemische Bindung bedeuten, mit einem Alkalithioacetat oder mit einem Alkalihydrogensulfid umsetzt, wobei die Bromatome gegen Acetylthio- bzw. Mercaptogruppen ausgetauscht werden.
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rem Brom bromiert, und das erhaltene Bromderivat der allgemeinen Formel II, worin Yi und Y3 Brom bedeuten, Y2 für Wasserstoff und Y4 für eine Acetylthiogruppe stehen, mit Alkalithioacetat zu einem Acetylthioderivat der allgemeinen Formel I umsetzt, worin Xi und X2 Acetylthiogruppen bedeuten und X3 und X4 zusammen eine weitere Bindung bilden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 4-Mercaptoderivats, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene 4-Acetylthio-A4'6steroid der Formel I einer Alkoholyse unterwirft.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass die Bromierung mit N-Brom-succinimid oder mit Brom, vorzugsweise in Dioxan, vorgenommen wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass als Alkalithioacetat Kaliumthioacetat verwendet und die Reaktion in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass die Reaktion mit dem Alkalihydrogensulfid in Gegenwart eines Lösungsmittels, zweckmässig in Gegenwart von Tetrahy-drofuran, vorgenommen wird.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

dass die Alkoholyse mit einem Alkohol, zweckmässig mit Methanol, in Gegenwart eines Alkalialkoholats durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine zunächst erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Yi, Y2 und Y4 Wasserstoff bedeuten und Y3 für Brom steht, mit einem Alkalithioacetat zu einem Actyl-thioderivat der Formel I, worin Xi, X2 und X4 Wasserstoff bedeuten und X3 für die Acetylthiogruppe steht, umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Zi und Z2 zusammen eine Doppelbindung bilden, mit elementarem Brom und dann mit Pyridin reagieren lässt und das so erhaltene Bromderivat der allgemeinen Formel II, worin Yi Wasserstoff, Y2 Brom, Y3 und Y4 zusammen eine Doppelbindung bedeuten, mit Alkalithioacetat bzw. mit einem Alkalihydrogensulfid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Xi Wasserstoff, X2 eine Acetylthiogruppe bzw. eine Mercaptogruppe und X3 und X4 zusammen eine Doppelbindung bedeuten, umsetzt.
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10. Verfahren zur Herstellung des neuen 2,4-Diacetylthio-A4'6-steroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Zi Wasserstoff und Z2 eine Acetylthiogruppe bedeuten, mit elementa5
11. Verfahren zur Herstellung des neuen 2,4-Dimercapto-A4'6-steroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 10 das 2,4-Diacetyl-thio-A4'6-steroid der Formel I herstellt und dieses anschliessend der Alkoholyse unterwirft.
12. Verfahren zur Herstellung der neuen 4-Mercapto-7-acetylthioverbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 das 4-Acetylthio-A4'6-steroid der Formel I herstellt, dass man dieses einer Alkoholyse unterwirft, das so erhaltene 4-Mercapto-A4'6-derivat mit Thioessigsäure umsetzt unter Bildung der 4,7-Bis(acetylthio)-verbindung und diese mit Schwefelwasserstoff und Natriummethylat oder mit Natriumhydrogensulfid in Methanol in das 4-Mercapto-7-acetylthioderivat überführt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Addition der Thioessigsäure als Lösungsmittel ein grosser Überschuss von Thioessigsäure oder ein Alkohol oder ein Lösungsmittel mit einem tertiären Stickstoffatom verwendet wird.