DE1238016B - Verfahren zur Herstellung von S-alkylierten oder S-acylierten 7alpha-Mercapto-delta 1,4-3-keto-steroiden - Google Patents

Description

UNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

PATENTAMT

ÄUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche KL: 12o-25/0/<

Nummer: 1238016

Aktenzeichen: M 64033IV b/12 ο

Anmeldetag: 4. Februar 1965

Auslegetag: 6. April 1967

Das Hauptpatent 1 195 746 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls S-alkylierten oder S-acylierten Tu-Mercapto-J^{1 4}-3-keto-stcroiden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein la,7a-Diacylthio-J⁴-3-keto-steroid mit einer Base in Lösung, zweckmäßig unter Sauerstoffausschluß, behandelt und das erhaltene 7«-Mercapto- 1¹⁴-3-keto-steroid gegebenenfalls mit alkylierenden oder aeylierenden Mitteln in an sich bekannter Weise umsetzt.

Es wurde nun gefunden, daß man die besonders wertvollen 7a-Alkylthio- und 7a-Acylthio- l¹⁴-3-ketosteroide aus den entsprechenden la,7_a-Dia1kylthio- bzw. l(z,7a-Diacylthio-J⁴-3-keto-steroiden direkt in einer Stufe und in einfacherer Weise erhalten kann, wenn man die Umsetzung in organischen Basen, vorzugsweise Pyridin oder Kollidin, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol und/oder eines Acylierungsmittels, durchführt. Unter diesen Bedingungen wird die la-Alkylthio- bzw. la-Acylthiogruppe unter Bildung einer l(2)-ständigen Doppelbindung eliminiert, während die 7u-Alkylthio- bzw. 7a-Acylthiogruppe weder eliminiert noch verseift wird:

~~ SR

tert. Base .

SR

II

R — eine Alkyl- oder Acylgruppe

Diese Vermeidung einer Verseifung ist auch deswegen von Vorteil, weil die nach dem Hauptpatent erhältlichen 7a-Mercapto-steroide sehr oxydationsempfindlich sind und nur unter besonderen Schutzmaßnahmen rein erhalten werden können. Es entfällt somit auch die Notwendigkeit, die Umsetzung unter Sauerstoffausschluß durchzuführen.

Will man solche Ausgangsverbindungen, die veresterbare Hydroxygruppen enthalten, verestern, so kann man dem Reaktionsgemisch ein Acylierungsmittel, vorzugsweise ein Säureanhydrid oder -chlorid, zusetzen. Unter solchen Bedingungen wird ebenfalls unter Eliminierung der RS-Gruppe in 1-Stellung eine Doppelbindung in 1(2)-Stellung eingeführt; gleichzeitig findet die gewünschte Veresterung der Hydroxygruppe(n) statt. Wenn man mit einem Verfahren zur Herstellung von S-alkylierten oder S-acylierten 7a-Mercapto-J ^M-3-keto-steroiden

Zusatz zum Patent: 1 195 746

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,

Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Als Erfinder benannt:

Dr. Klaus Irmscher,

Dr. Hans-Günther Kraft,

Dr. Herbert Nowak, Darmstadt

Acylierungsmittel arbeitet, das nicht dem Acylrest in der 7-Acylthiogruppe entspricht, wird eine gegebenenfalls vorhandene 7-Acylthiogruppe nicht umgeestert.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von S-alkylierten bzw. S-acylierten Ta - Mercapto - J * ⁴ - 3 - keto - steroiden nach Patent 1 195 746, dadurch gekennzeichnet, daß man hierein la,7«-Dialkylthio- oder ein l«,7a-Diacylthio-J⁴-3~keto-stcroid mit einer tertiären organischen Base, vorzugsweise Pyridin oder Kollidin, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und/ oder eines Acylierungsmittels behandelt.

An den Schwefelatomen der Ausgangs- und Endprodukte können sich vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 3 bzw. Acylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen befinden. Im einzelnen sind vor allem die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Isobutyrylgruppcn geeignet, fernerauch der Valeryl-, Isovaleryl-, Trimethylacetyl-, Capronyl-, Isocapronyl-, önanthoyl-, Caprylyl-, Caprinyl-, Palmityl-, Stearyl-, Undecylenyl-, Benzoyl-, Hexahydrobenzoyl-, Phenylacetylrest.

Das Verfahren nach der Erfindung ist grundsätzlich auf alle Steroide anwendbar, die das System der Formel I enthalten. So können diese Steroide der Androstan-, Pregnan-, Cholestan-, Sapogeninreihe oder anderen Reihen angehören. Die Steroide können weitersubstituiert und/oder ungesättigt sein. So können sich Substituenten z. B. in den Stellungen 2, 4, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 oder an

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anderen Seitenketten-Kohlenstoffatomen befinden. Als Substituenten kommen z.B. in Frage: Alkylgruppen, wie Methyl- oder Äthylgruppen, Alkenylgruppen, Alkinylgruppen, wie Äthinylgruppen, Alkylidengruppen, wie Methylengruppen, ferner Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Formyl-, Keto-, Carboxyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen oder Halogenatome, wie Fluor- oder Chloratome. Die Substituenten können auch in funktionell abgewandelter Form vorliegen. So können z. B. zwei Hydroxygruppen mit einer Carbonylverbindung acetalartig verknüpft sein, ferner kann eine Hydroxygruppe mit einer Carboxylgruppe ein Lacton bilden; Carbonylgruppen können z. B. als inneres oder äußeres Halbacetal oder als Acetal vorliegen. Die Steroide können ferner Doppelbindungen, z. B. in einer oder mehreren der Stellungen 8, 9(11), 11, 14, 15,16,17(20), 20,22, enthalten. Bevorzugte Ausgangsmaterialien sind solche Steroide der Formel I, die der Androstan- oder Pregnanreihe angehören.

Im einzelnen seien als bevorzugte Ausgangsverbindungen genannt: la,7a-Diacetylthio-, -Dipropionylthio-, -Dimethylthio-, Diäthylthio-, -Di-n-propylthio-, -Diisopropylthio-testosteron, -17a-methyltestosteron, -Ha-äthinyl-testosteron, -IJa-propinyltestosteron, -na-chloräthinyl-testosteron, -17a-butadiinyl-testosteron, -9a-fluor-l 1 /5-hydroxy-testosteron, -9 a- fluor - 11/5 - hydroxy -17« - methyl - testesteron, -4-chlor-testosteron, -4-hydroxy-testosteron, -2a-methyl-testosteron, -ia-formyl-testosteron, -2a-cyantestosteron, - 4 - hydroxy - 17α - methyl - testosteron, -lu^a-dimethyl-testosteron, ^«-formyl-l 7u-methyltestosteron, - 2a - cyan - 17« - methyl - testosteron, -17« - hydroxy - progesteron, -16 - methylen -17a - hydroxy-progesteron und die 17-Ester dieser Verbindungen, ferner -na-methyl-progesteron, -cortison, -hydrocortison, -16-methylen-cortison, -16-methylenhydrocortison, ^a-fluor-hydrocortison, -9a-fluor-16 - methylen - hydrocortison, - 9a - fluor - 16a - oder - 16/?-mcthyl -hydrocortison, -9a, 16a-difluor-hydrocortison, ^a-fluor-loa-chlor-hydrocortison, -9a-fluor-16a-hydroxy-hydrocortison sowie die 21-Ester dieser Verbindungen, -15-keto-progesteron, -11,15-diketoprogesteron, - 3 - keto - Π β - hydroxy - 4 - androsten-17« - yl - propionsäurelacton, - 3 - keto -1Ίβ - hydroxy-4-androsten-17α-yl-proρionaldehyd-cyclohalbacetalthioacetat, -3-keto-4-androsten-l 7-spiro-2'-(l'-/J-oxacyclopentan).

Als tertiäre organische Basen kommen grundsätzlich alle in Frage. Vorzugsweise werden neben Pyridin und Kollidin auch deren Homologe verwendet, beispielsweise 2-, 3- oder 4-Picolin, Lutidin, 2-Methyl-5-äthylpyridin, femer Chinolin, Triäthylamin, Dimethylanilin, Diäthylanilin.

Zweckmäßigerweise werden die Ausgangsverbindungen mit der tertiären Base erhitzt und dann nach üblichen Methoden aufgearbeitet. Allgemein kommen Reaktionstemperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der verwendeten Base bzw. des verwendeten Lösungsmittels in Frage. Als zusätzliche inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol geeignet. Führt man die Reaktion in siedendem Pyridin durch, so ist sie in der Regel nach 1 bis 500 Stunden beendet, wobei die Dialkylthiosteroide langsamer reagieren als die Diacylthiosteroide.

Falls gewünscht, sind als zusätzliche Acylierungsmittel alle diejenigen zur Acylierung geeigneten Carbonsäurederivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben, z. B. Derivate der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimetbylessigsäure, Capronsäure, önanthsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylcnsäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Arylessig- und -propionsäuren, wie Phenylessig- oder Phenylpropionsäure, sowie Halogencarbonsäuren, wie Chloressigsäure,

το Äthersäuren oder heterocyclische Säuren, wie Furancarbonsäure-(2) oder Nicotinsäure. Zur Acylierung geeignete Carbonsäurederivate sind beispielsweise deren Halogenide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketene.

Die als Ausgangsmaterial für das Verfahren nach der Erfindung erforderlichen la,7«-Diacylthio- bzw. la,7o-Dialkylthio-J⁴-3-keto-steroide sind durch Addition von Thiocarbonsäuren bzw. Alkylmercaptanen an die entsprechenden . I^1<l-⁶-3-Keto-steroide leicht zugänglich.

Nach dem Verfahren der Erfindung sind vorzugsweise Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formeln erhältlich:

- SR

R — Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Acylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen,

Ri = H oder Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R₂ = H, Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Acylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen,

R₃ - H,H; H,CH:j oder ^CH₂,

R₄ - H,H; a-H, /J-OH oder = O,

Rö = H oder F.

CH₂Rc

R₄

R, Re, Ri und Rs haben die oben angegebene Bedeutung,

R« = H, OAlkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder OAcylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen,

R₇-H oder Acylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen.

-SR

R, R₄ und R₅ haben die oben angegebene Bedeutung.

- SR

= X

X = OH, Alkoxyrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder SAcylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen,

Y=H oder CH₃,

R hat die oben angegebene Bedeutung.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 200 mg bei oraler, von 2 bis 100 mg bei parenteraler Gabe verwendet.

Beispiel 1

5 g 1α,7α - Diacetylthio - 17a - methyl - testosteron werden in 50 ml absolutem Pyridin 8 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Am nächsten Tag rührt man in 500 ml 5%ige Salzsäure ein, filtriert das 1 - Dehydro - 7a - acetylthio -17« - methyl - testosteron ab, trocknet es und kristallisiert aus Cyclohexan um. F. 93 bis 95^CC.

Analog sind erhältlich:

aus ld,7«-Diacetylthio-hydrocortison-21 -acetat das 7(i - Acetylthio - prednisolon - 21 - acetat, F. 262 bis 264⁰C;

aus I α,7α - Diacetylthio - cortison - 21 - acetal das 7« - Acetylthio - prednison - 21 - acetat, F. 249 bis 251⁰C;

aus 1α,7α - Diacetylthio -17/? - hydroxy - 3 - keto-4 - androsten - 17« - yl - propionsäurelacton das 7rt-Acetylthio-17ji(-hydroxy-3-keto-l,4-androstadien-17a-yl-propionsäurelacton,F. 193 bis 198^CC.

Beispiel2

600 mg la,7a - Di - η - propylthio - 17a - methyltestosteron werden in 6 ml Pyridin 65 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man gießt in 60 ml 5°/_oige SaIzsäure und arbeitet mit Chloroform und Wasser auf. Das Rohprodukt wird durch präparative Dünnschichtchromaiographie gereinigt. Das l-Dehydro-7a-n-propylthio-17«-methyl-testostcron ist ein gelbliches Harz. A,«_e.,· = 244 bis 245 ηψ, EJ* = 285 (in Äthanol):

[«]>? =, -81° (Chloroform).

Die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Je nach dem Grundkörper haben die Verfahrensprodukte z. B. anabole, androgene, progestative, antiinflammatorische, glucocorticoide und/oder antimineralocortocoide Eigenschaften.

Die Verfahrensprodukte können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgcrn in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenteral, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den erhaltenen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die entcrale Applikation eignen sich ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffcn, wie Konservicrungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, oder mit Puffersubstanzen versetzt sind.

Analog sind erhältlich:

aus laJa-Diäthylthio-testostcron-n-propionat das 1 - Dehydro - In - äthylthio - testosteron-17-propionat, F. 179 bis 180"C;

aus la,Ta - Dimethylthio - testosteron -17 - propionat das 1 - Dehydro - Ta - methylthio - testosteron-17-propionat, F. 214 bis 216⁰C;

aus la,7a-Diäthylthio-testosteron das 1-Dehydro-7n-äthylthio-testosteron, F. 208 bis 209⁰C;

aus l(i,7«-Dimethylthio-testosteron das 1-Dehydro-7«-rnethylthio-testosttτon,F.202bis204^>C.

Beispiel 3

4 g 1 α,7α - Diacetylthio - 17a - methyl - testosteron werden in 40 ml absolutem Pyridin gelöst, mit 6,5 g Propionsäureanhydrid versetzt und 5 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Man läßt abkühlen, rührt in eiskalte 5°/oige Salzsäure ein und arbeitet mit Chloroform wie üblich auf. Das Rohprodukt wird an 100 g Kieselgel Chromatographien. Man entwickelt mit Benzol und eluiert das 1-Dehydro-7«-acetylthio-17a-methyl-testosteron-17-propionat mit Benzol—Chloroform (4 : 1). Nach Umkristalli-

Claims (1)

1. 7 8

   sation aus Älher—Petroläthcr F. 120 bis J 24°C. gekennzeichnet, daß man hier ein

   Ä,„„:r = 240 ιη_μ, EU = 428 (in Äthanol). 1α_?7α-Dialkylthio- oder ein la,7,.<-Diacyltfüo-

   p , . J⁴-3-keto-steroid mit einer tertiären organischen

   r-atentansprucn: _{Base ώ50β5Οη(1ει}._{& Pyr}idin oder Koliidin, gege-

   Verfahren zur Herstellung von S-alkylierten 5 benenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungs-

   bzw. S-acylierten 7a - Mercapto - J' ⁴ - 3 - keto- mittels und/oder eines Acylierungsmittels, be-

   stcroiden nach Patent 1195 746, dadurch handelt.

   709 548/424 3.67 Q Bundesdruckerei Berlin