SE453961B - Anvendning av substituerad 1,8-dihydroxi-9-antron for framstellning av ett lekemedel for behandling av psoriasis genom anbringande pa huden - Google Patents

Anvendning av substituerad 1,8-dihydroxi-9-antron for framstellning av ett lekemedel for behandling av psoriasis genom anbringande pa huden

Info

Publication number
SE453961B
SE453961B SE8107468A SE8107468A SE453961B SE 453961 B SE453961 B SE 453961B SE 8107468 A SE8107468 A SE 8107468A SE 8107468 A SE8107468 A SE 8107468A SE 453961 B SE453961 B SE 453961B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
anthron
dihydroxy
psoriasis
treatment
preparation
Prior art date
Application number
SE8107468A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8107468L (sv
Inventor
B Shroot
J Maignan
G Lang
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of SE8107468L publication Critical patent/SE8107468L/sv
Publication of SE453961B publication Critical patent/SE453961B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

_10 15 20 25 30 35 455 961 heximid eller ett derivat av cykloheximid med en anti-inflammato- risk glukokortikoid steroid. Även om dessa olika behandlingar i vissa fall medger en lindring av de ursprungliga symptomen har var och en av dessa behandlingar vis- sa olägenheter t.ex. en temporär och ofullständig dämpning av symp~ tomen, en snabb återhämtning av psoriasisen när dämpningen är av- slutad, en allvarlig förändring och ibland en atrofi som ett resul- tat av topisk applicering av glukokortikoid under långa perioder.
Enligt uppfinningen anses det att psoriasis dämpas när en psoriasis- skada avsevärt är minskad till tjockleken eller avsevärt men ofull- ständigt utplånats eller fullständigt utplânats.
Dethar konstaterats att psoriasis kan dämpas genom behandling av de drabbade regionerna med hjälp av en komposition, som i en vehikel, lämplig för en topisk administrering, innehåller minst en förening med formeln I nedan.
Uppfinningen avser därför användning av en förening med formeln OH 0 OH (I) vari 3 betecknar en grupp, Vald bläflå O °\ (i) - cn/ o I CH2\ / c C O å och (ii) * çH»T C02 R1 CH2" C02 R'1 10 15 20 25 30 35 40 453 961 R1 och R'1, lika eller olika, betecknar en väteatom eller en me- tyl-eller etylgrupp eller en av dess isomerer för framställning av läkemedel för behandling av psoriasis genom anbringande på huden.
Bland föreningarna med formeln (I) ovan, som kan användas i kom- positionerna enligt uppfinningen för behandling av psoriasis kan man nämna: _ - 1,8-dihydroxíd-9-antron-10-yl-bärnstenssyraanhydrid - 1,8-dihydroxi-9-antron-10-yl-bärnstenssyra - dimetyl-(1,8-dihydroxi-9-antron-10-yl)-succinat - metyl-[3-karboxi-3-(1,8~dihydroxi-9-antron-10-ylL]-propionat - dietyl-(1,8-dihydroxi-9-antron-10-yl)-succinat - etyl-[Ü-karboxi-3-(1,8-dihydroxi-9-antron-10-ylL7-propionat.
Med topisk applicering avses användningen av den aktiva föreningen inkorporerad i en bärare eller i en farmaceutiskt lämplig vehikel och anbringad på stället för skadan för att utöva en lokal verkan.
Kompositionerna för topisk administrering kan t.ex. vara lösningar, lotions, suspensioner, pastor, pomador, geler, aerosolkompositioner etc.
Uttrycket “pomada“ täcker formuleringar såsom krämer, som innehål- ler absorberbara oljeaktiga baser av vattenlösligt slag och av typ i emulsion t.ex. vaselin, lanolin, polyetylenglykoler samt bland- ningar därav.
Pomadorna kan beredas genom dispersion av den aktiva föreningen i en lämplig bas såsom vaselin, lanolin, polyetylenglykoler och bland- ningar därav. Företrädesvis finfördelas den aktiva föreningen med en kolloidkross under användning av t.ex. lätt vätskeformig vaselin som slipmedel före dispersionen i basen för pomador. Krämerna, va- re sig de är av typ olja-i-vatten eller vatten-i-olja, framställes genom dispergering av den aktiva föreningen i oljefasen innan den- na fas emulgeras med vattenfasen.
Kompositionerna innehåller i allmänhet från 0,05 till 5 % och före- trädesvis från 0,1 till 3 vikt% av den aktiva föreningen med formeln (I) i förhållande till kompositionens totala-vikt.
Kompositionerna kan även innehålla andra aktiva 10 15 20 25 30 35 HO '453 961 N huvudbeståndsdelar såsom salicylsyra, hydrokortison etc...
Behandlingen av psoriasis består i att på skadorna, efter det att de rengjorts, anbringa en tillräcklig mängd av en komposition en-, ligt uppfinningen och att skydda det så behandlade stället genom eventuell användning av ett skyddsbandage.
Denna behandling kan eventuellt åtföljas av en behandling med ultravioletta strålar, varvid man utnyttjar upprepade exponering- ar genom att anta en exponering med avtagande veckofrekvens, tills de olika skadorna är dämpade eller fullständigt försvunnit.
De aktiva föreningarna, som användes i kompositionerna enligt upp- finningen, är i de flesta fall kända och framställes genom Michael- -reaktion, som består i att man under inert atmosfär i ett orga- niskt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, kloroform eller aceto- nitril, omsätter 1,8-dihydroxi-9-antron (eller antralin) eventuellt i närvaro av en basisk katalysator, med en omättad förening, vari dubbelbindningen är konjugerad och aktiverad med en omättad elektro- negativ grupp.
Omsättningen utföres företrädesvis vid det organiska lösningsmed- lets kokpunkt, och man använder företrädesvis H-dimetylamino-pyri- din eller natriummetylat som basisk katalysator.
När produkten kristalliserar i reaktionsblandningen under bild- ningen eller genom kylning centrifugeras den, tvättas och torkas sedan under sänkt tryck.
I de övriga fallen koncentreras reaktionsmiljön under sänkt tryck, och återstoden kristalliseras antingen i ett lämpligt lösningsme- del eller renas genom kromatografi på silikagel. _ Nedan återges såsom illustration och utan någon som helst begrän- sande karaktär, flera framställningsexempel för de aktiva före- ningarna samt flera exempel på kompositioner för topisk administre- ring, användbara vid behandlingen av psoriasis.
Exempel 1 Framställning av 1,8-dihydroxi-9-antron-10-yl-bärnstensyraanhydrid. 10 15 20' 25 30 35 453 961 En blandning av 28,6 g antralín (0,13 mol), 15 g omkristalliserad maleinsyraanhydrid (O,15 mol) i 250 ml dimetylformamid, placerad under inert atmosfär, skyddad från luftfuktighet och ljus, bringas under en timme till en temperatur av 120°C. Reaktionsblandningen filtreras vid denna temperatur. Till filtratet, som bringats till normal temperatur, sätter man några cm3 vatten, tills dess att produkten börjar kristallisera. Efter några timmar centrifugeras den fasta substansen, torkas och analyseras sedan. Man isolerar sålunda 26 g 1,8-díhydroxi-9-antron-10-yl-bärnstenssyraanhydrid -med gul färg, som nedbrytes vid 260oC.
Analys: C18H12O6 C 66,57 66,53 beräknat; H 3,73 o 29,60 funnet: 3,82 29,5H Enligt O. Schultz et G. Frey, Arch. Pharm. 310, sid; 776-780 (1977) har denna förening en smältpunkt under nedbrytning vid 230-253°c. ' ,Exempel 2 Framställníng av 1,8-dihydroxi-9-antron-10-yl-bärnstenssyra.
Den anhydrid, som framställdes i exempel 1 (10 g) löses i 350 ml av en blandning av vatten och ättiksyra (1-1) vid 100°C, och den erhållna lösningen filtreras i värme. Filtratet får stå vid nor- mal temperatur under skydd från ljus. Den kristalliserade dísyran centrifugeras, torkas sedan. Man erhåller sålunda 10 g skarpt gula kristaller med en smältpunkt av ca 23700.
Analys: C18H1uO7 beräknat: C 63;16 H ä,12 0 32,72 funnet 63,2U ä,16 32,91 Enligt 0. Schultz et G. Frey (loc. cít.) har denna förening en smäitpunxt på 232-233°c.
Exempel 3 .
Framställning av metyl-(1,8-dihydroxi-9-antron-10-yl)-succinat. 10 15 20 25 30 35 '4sz 961 C* Till en lösning av 6,78 g antralin (0,03 mol) och ett överskott av dimetylmaleat (0,06 mol) i 50 ml kloroform, placerad under inert atmosfär, under skydd från luftfuktighet och ljus, sätter man 0,5 ml av en 1-%-ig natriummetylatlösning. Reaktionsbland- ningen bringas därefter till kokning under 2 timmar. Efter kyl- ning placeras den direkt på en kromatograferingskolonn med silika- gel. Den önskade produkten elueras med kloroform. Kloroformfaserna koncentreras. Den kristalliserade diestern centrifugeras och tor- kas sedan. Man erhåller sålunda 10 g blekgula kristaller, vars smältpunkt är 13700.
Analys: c20H18o7 beräknat: C 6ü,86 H H,9O 0 30,2H funnet: 6U,72 H,92 30,05 Exempel H Framställning av metyl-LÉ-karboxi-}-(1,8-dihydroxi-9-antron-10-yll7- -propionat. I ' En blandning av 7 g antralin (0,0}1 mol), ë,H2 g metylmonomaleat (0,03H mol) i 100 ml acetonitril bringas under inert atmosfär och under skydd från ljus och luftfuktighet att koka under 2 timmar, under vilken tid allt antralin omvandlas. Lösningsmedlet avdrives därefter under sänkt tryck.
Den erhållna fasta substansen tvättas med en blandning av vatten- -ättíksyra, löses sedan i metanol. Lösningen filtreras och koncent- reras sedan.
De erhållna gula kristallerna (10 g) torkas. De nedbrytes med bör- jan vid 168°c.
Analys: C19H16O7 S beräknat: c 6u,oh H u,52 o 31,43 funnet : 63,88 H,53 31,36 1).
Man framställer enligt uppfinningen pomadora avsedda att anbringas på skadorna, utgående ifrån följande ingredienser: 10 15 20 25 50 35 453 Exempel A - 1,B-díhydroxí-9-antron-10-yl-bärnstenssyra....... 2 - vaselín Codex . . . . . . . . ............... . . . . . . . . . .... 98 Exempel B - 1,8~dihydroxí-9-antron-10-yl-bärnstenssyra . . . . ... 2 - hydrokortison............... . . . . . . . . . . . .......... 1 - vaselin Codex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............. . 97 Exempel C - metyl-[3-karboxi-3-(1,8-dihydroxi-9-antron-10- yllï-propíonat . . . . . . . . . . ......................... 2 - salicylsyra...................................... 2 - vaselín Codex . . . . .¿....................... . . . . ... 96 Exemgel D - etyl-[B-karboxi-3-(1,8-dihydroxi-9-antron-10- ylL7-propionat............................ . . . . ... - hydrokortíson... . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . ........ - vaselin Codex......... . . . . .............. . . . . . . . .. 97 Exempel E - 1,8-dihydroxi-9-antron-10-yl-bärnstenssyra.,..... 0,5 - sa1icylsyra...................................... 2 - vaselín Codex........... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 97,5 Exempel F _ - dimetyl-(1,8-dihydroxi~9-antron-10-yl)-succinat.. 3 - salícylsyra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 2 - vaselin Codex. . . . . . . . ............... . . . . . . . ...... 95 Exempel G - 1,8-dihydroxí-9-antron-10-yl-bärnstenssyra....... 1 hårdparaffin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .._ . . . . . . . . . . . . . . _. stärkelse.. vitt mjukparaffín............ -n-.unuoioaaonqø-ø- ......... . . . . . . . . . .. UU 961 ß (N (Fl GQ GQ 09 UQ 0510120110!!

Claims (4)

10 15 20 25 30 35 453 961 Patentkrav
1. Användning av en förening med formeln:y UA OH O OH | \ <1) ../ R vari R betecknar en grupp, vald bland: O l| a C \\\ ' - CH (1) I O cH2\C / H O och (ii) - çfl - C02 R1 CH2- C02 R 1 R1 och R'1, lika eller olika, betecknar en väteatom eller en metyl- eller etylgrupp, eller en av dess isomerer, för fram- ställning av ctt läkemedel för behandling av psoriasis genom anbringande på huden.
2. Användning enligt krav 1, k ä n n e t é c k n a d av att läkemedlet föreligger som lösning, lotion, suspension, pasta, pomada, gel eller aerosol.
3. Användning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den aktiva föreningen med formeln (I) är: - 1,8-dihydroxi-9-antron-10-yl-bärnstenssyraanhydrid, - 1,8-dihydroxi-9-antron-10-yl-bärnstenssyra, - dimetyl-(1,8-dihydroxi-9-antron-10-yl)-succinat, - metyl-1f3-karboxi~3-(1,8-dihydroxi-9-antron-10-ylL7- < -propionat, - dietyl-(1,8-hydroxi-9-antron-10-yl)-succinat, - etyl-1f3-karboxi-3-(1,8-dihydroxi-9-antron-10-ylljl -propionat. 453 961
4. Användning enligt vilket som helst av föregående krav, k ä n n e t e c k n a d av att: den aktiva föreningen med formeln (I) föreligger i en proportnïon av mellan 0,05 och 5 viktfà, företrädesvis mellan 0,1 och 3 viktflš i förhållande till läkemedlets totala vikt.
SE8107468A 1980-12-15 1981-12-14 Anvendning av substituerad 1,8-dihydroxi-9-antron for framstellning av ett lekemedel for behandling av psoriasis genom anbringande pa huden SE453961B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8026550A FR2495934A1 (fr) 1980-12-15 1980-12-15 Composition pour le traitement du psoriasis a base d'une dihydroxy-1,8 anthrone-9 substituee en position 10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8107468L SE8107468L (sv) 1982-06-16
SE453961B true SE453961B (sv) 1988-03-21

Family

ID=9249080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8107468A SE453961B (sv) 1980-12-15 1981-12-14 Anvendning av substituerad 1,8-dihydroxi-9-antron for framstellning av ett lekemedel for behandling av psoriasis genom anbringande pa huden

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4405615A (sv)
JP (1) JPS57163311A (sv)
BE (1) BE891467A (sv)
CA (1) CA1186228A (sv)
CH (1) CH649708A5 (sv)
DE (1) DE3149528C2 (sv)
FR (1) FR2495934A1 (sv)
GB (1) GB2091999B (sv)
IT (1) IT1142097B (sv)
NL (1) NL8105618A (sv)
SE (1) SE453961B (sv)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2565966B1 (fr) * 1984-06-13 1986-08-29 Cird Aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones et leurs esters, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2567402B1 (fr) * 1984-07-12 1988-07-01 Cird Nouvelles compositions pharmaceutiques et cosmetiques contenant comme ingredient actif la dihydroxy-1,8 phenyl-10 anthrone-9, et procede de preparation de l'ingredient actif
AU628304B2 (en) * 1987-10-22 1992-09-17 Victoria University Of Manchester, The New compounds of the anthraquinone series
JPH07119184B2 (ja) * 1991-05-29 1995-12-20 ファイザー・インコーポレーテッド ジヒドロキシインダノン化合物
DE4231636A1 (de) * 1992-09-22 1994-03-24 Beiersdorf Ag Neue in 10-Stellung substituierte Anthron- und Anthracen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Mittel und deren Verwendung
US6004578A (en) * 1996-10-24 1999-12-21 Alza Corporation Permeation enhances for transdermal drug delivery compositions, devices and methods
JP2007513173A (ja) * 2003-12-03 2007-05-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ロシグリタゾンを用いる乾癬の治療

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2256663A1 (de) * 1972-11-18 1974-05-22 Basf Ag Verfahren zur herstellung von chloranthrachinon-2,3-dicarbonsaeureanhydriden
US3835167A (en) * 1972-12-18 1974-09-10 Syntex Inc Anthrone carboxylic acids and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BE891467A (fr) 1982-06-14
IT8125582A0 (it) 1981-12-14
CH649708A5 (fr) 1985-06-14
US4405615A (en) 1983-09-20
FR2495934A1 (fr) 1982-06-18
GB2091999B (en) 1984-08-15
DE3149528C2 (de) 1985-10-31
DE3149528A1 (de) 1982-08-19
NL8105618A (nl) 1982-07-01
FR2495934B1 (sv) 1983-06-17
SE8107468L (sv) 1982-06-16
GB2091999A (en) 1982-08-11
CA1186228A (fr) 1985-04-30
IT1142097B (it) 1986-10-08
JPS57163311A (en) 1982-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1266466A (fr) Procede de preparation de steroides substitues en position 10
DE2513157C2 (sv)
US5175340A (en) New liposoluble unsaturated benzalmalonate derivatives and their use as absorbers for ultraviolet radiation in cosmetics
KR20160023770A (ko) (s,s)-세코이소라리시레시놀 디글루코사이드 및 (r,r)-세코이소라리시레시놀 디글루코사이드의 제조
SE453961B (sv) Anvendning av substituerad 1,8-dihydroxi-9-antron for framstellning av ett lekemedel for behandling av psoriasis genom anbringande pa huden
Csallany et al. Dimerization of α-tocopherol in vivo
GB1603902A (en) Photocleavable steroid derivatives
WO2000078729A1 (en) Crystalline forms of lansoprazole
SU1508963A3 (ru) Способ получени 11 @ -замещенных стероидов или их фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей
DE1795543C3 (de) Indolyl-(3)-alkancarbonsaure-niedrig alkylester
DE2039426C3 (de) 1-Benzyliden-indenyl-(3)-essigsäuren, deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4755530A (en) 1-hydroxy-8-acyloxy-10-acyl anthrones, process for their preparation and their use in human or veterinary medicines and in cosmetic formulations
Leach Jr et al. Preparation and photochemistry of methyl 3, 3, 4-triphenyl-3H-pyrazole-5-carboxylate
US3489768A (en) Indole-4-acetic acid compounds
US4223146A (en) 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives
JP4071466B2 (ja) 新規なオルシノール誘導体
EP0031591A1 (de) 2,2-Dimethyl-3-oxoandrosta-4,6-dien-17S-spiro-5&#39;-(2&#39;-oxo-3&#39;-methyloxazolidin), Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
Boekelheide et al. Curariform Activity and Chemical Structure. VIII. Lactones Derived from Quinolizidine1, 2
Tipson et al. Note on the tosylation of diethyl mucate
DE3034005C2 (de) Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US2976217A (en) Sunscreening agents
US4558069A (en) 1,8-Dihydroxy-9-anthrones derivatives substituted in the 10-position by an unsaturated radical used in human medicine
TW424094B (en) 17-deoxycorticosteroid-21-[0]-carboxylic esters, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
US4464301A (en) 1,8-Dihydroxy-9-anthrones derivatives substituted in the 10-position by an unsaturated radical and their use in human and veterinary medicine
US3953589A (en) Method for protecting human skin from ultraviolet radiation

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8107468-4

Effective date: 19930709

Format of ref document f/p: F