FI71136C - Foerfarande foer framstaellning av nya p-kloracetofenonoximderivat vilka aer anvaendbara saosom laekemedel - Google Patents

Description

\*jm**\ KUULUTUSJULKAISU Π Λ Λ Ύ f.

™ (11' UTLÄGGNINGSSKRIFT M I ΟΟ c Patentti iviyönt.; tty

(45) PctCnt r;:c':elat ~4 11 103C

(51) Kr.ik.»/lnt.Cl.* C 07 D 295/08, C 07 C 131/00 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentartsökning 800^+1 3 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 17.02.80 (F») (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 1 1.02.8 0 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 14.08.80

Patentti- ja rekisterihallitus /44} Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm. — 11f. 08.86

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 13*02.79 Ranska-Frankrike(FR) 7903617 (71) Provesan, S.A., 1, Place St. Gervais, 1211 Geneve 1, Sveitsi-

Schweiz(CH) (72) Josö Esteve Soler, Barcelona, Espanja-Spanien(ES) (7lf) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten uusien p-klooriasetofenoni-oksiimijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framställninq av nya p-kloracetofenonoximderivat, vilka är användbara säsom Jäke-medel

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, p-klooriaseto-fenonioksiimijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkeaineina .

Uudet johdannaiset, jotka ovat kyseessä olevan keksinnön kohteina, vastaavat yleistä kaavaa I

ch3 /1 N-0-CH2-CH2-N^^^ (I) 2 71136 jossa R^ ja Rj tarkoittavat kumpikin C^_^~alkyyliradikaalia, tai muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyrrolidino-, piperidino- tai morfolinoryhmän.

Kyseessä oleva keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti vaarattomien happoadditiosuolojen, kuten hydrohalogenidien, erikoisesti hydrokloridien valmistusta.

Yleisen kaavan I mukaisilla johdannaisilla ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, analgeettisia, antipyreettisiä, tulehduksia estäviä ja yskimistä ehkäiseviä ominaisuuksia.

Keksinnön parhaina pidettyjä johdannaisia ovat ne kaavan I mukaiset johdannaiset, joissa R^ ja R2 ovat identtiset ja tarkoittavat metyyli- tai etyyliradikaalia, edullisimmin etyyliradikaalia, tai ne, joissa R^ ja R2 muodostavat yhdessä sen typen kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyrrolidino-, piperidino- tai morfolinoryhmän.

Keksinnölle on tunnusomaista, että p-klooriasetofenoni-oksiimi, jonka kaava on (II) ch3 \ - OH (II) saatetaan reagoimaan substituoidun halogeenietyyliamiinin kanssa, jonka kaava on (III) ^R1 X - CH2 - CH2 - NC (III) R2 3 711 36 jossa X on halogeeniatomi, erityisesti kloori, ja ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.

Seuraavassa selostetaan yksityiskohtaisemmin p-kloori-asetofenoni-O-(2-dimetyyliaminoetyyli)oksiimin valmistaminen vapaan emäksen muodossa ja hydrohalogenidin muodossa.

Esimerkki 1 p-klooriasetofenoni-O-(2-dimetyyliamino)oksiimi 500 ml:n erlenmeyer-kolviin, joka on varustettu sekoittajalla, jäähdyttäjällä ja kalsiumkloridiputkella, pannaan 17,0 g (0,1 mol) p-klooriasetofenonioksiimia, 2,5 g (0,1 mol) natriumhydridiä ja 200 ml vedetöntä dioksaania. Lämpötila pidetään 70 °C:ssa 3 h ajan ja sen jälkeen lisätään 11,8 g (0,11 mol) dimetyylikloorietyyliamiinia.

Lämpötila pidetään 70 °C:ssa 12 h ajan, annetaan jäähtyä ja kaadetaan astian sisältö veden päälle, jota on 2 1.

Kun uutetaan etyylieetterin kanssa, saadaan p-kloori-asetofenoni-O-(2-dimetyyliaminoetyyli)oksiimia öljyn muodossa, jonka kp = 148 - 50 °C paineessa 0,1 mm Hg.

Vastaavan hydrohalogenidin, esimerkiksi hydrokloridin saamista varten, annetaan vapaan emäksen reagoida halogeeni-vetyhapon, esim. kloorivetyhapolla kyllästetyn etanolin kanssa, sen jälkeen haihdutetaan vakuumissa. Sen jälkeen suoritetaan uudelleenkiteyttäminen, esim. isopropanolista.

Näin saadun hydrokloridin sulamispiste on 172 - 174 °C.

Esimerkit 2-5

Työskennellään esimerkki l:n kanssa identtisellä tavalla ja saadaan käyttämällä vastaavasti substituoitua kloori-etyyliamiinia dietyyli-, pyrrolidino-, piperidino- ja morfo-linojohdannaisia.

Seuraavaan taulukkoon I on koottu joitakin näiden johdannaisten fysikaaliskemiallisia vakioita, erikoisesti kiteyt-tämisliuottimet, sulamispisteet, ja NMR-spektrien karakteristiset piikit.

4 --------,---------------,------------1 71 1 36 ! f ! ! ι ; i ·» j · * j - *.

·* ^ w , θ i ! w ·» χ B ; x x ! 0 « X Ό » « ι « vo ! « x x x ;K'-':ec

CM w CM -3· CM i O

^ o —'— -— oo I

m ·> m : w i j m iO x m i·^ m « I m ·> vO « j m ή ‘ in j - «Μ ·« « X « CM CM ! CM ·« j CM | ι · * ^ co 1" I · » j »« i I CO ^ ^—k to ; ι ' ' » χ x ,—s χ « j ,—>, > χ x »m x - , χ χ : x »m ® ^ «χ «m «

I X ·χ cm X m X ' OS

K CM 'w'OO cm w cm cm Z >-<' 00 O "w- I oo ___ I SS o cm « im o

05 CM» »CM NO ! CM * CM

» CM Vf » «CM « ·» <r cm «3· i <r •« *« ·« ·» ·« ·» ·« .« <-V .·—N X , s ' ' CO O' « ' "" s*~\ <—\ Q y»» ,—s cr» »ac σ' 0 σ' » σ* χ , »X X vf «« « χ «« w χ so sr·^ xx xo- χ χ ι <f ^ Ό -3 -3·'— -3- m I ^ O w '—' '—- ' .

n- co -3· m cm n h «« min com m x X «« N N «« «« «« U ___________r-~ cm___________________r~- cm_____n-_ cm cm I X '

I Ό O CM Ο Ή X

X Li Li C 6M S'? B·* S'? 6-e Ο χ o co cm r» XX m I >,X CO X ΙΟ Ό «ίο "t----t------- χ , iii £ 1 o 3 I £ _, ,, ·"! » . υ ι υ UCJ a <u 1-1 z j* ι o o oo o x pc co <u mc I s» m cn σ\ a o m n χ ή χ χ ι ι ι ι ι ι sr -¾ fC „ x x S cd cm I m x m η. χ U-U ►. x cd X n- j m n. i~-- CT\ cox c χ χ χ α χ x x x 3 $5 3 I -—-----j--“ t « -A. I X — x x .

H :c0 x x x x *-o m f ^ -.IX O X X o ι Cio x c :cdo* ΙΜΪΟΧ cole l-ICO 0 i OCX CL, I x 4J CL 5- .

!v>m J rj ^ 2 P ‘XX x ox XX

V\ / AIX3 MiOX e L L Vjx o-»x x ixcu o x o X xx I i-'-1 1 ! x X x lx O x qj 1 -deco o |ox cu ox ι cox

>ιΧ·Η CO CO 0) CO COCO X CL

Ή X Ό 0 X ;xcu CO X cu w «X

U «----------- ., , ________i, - ----— W) Li M j g ^ 11 « " 01 B 0 0 0 C0 ex υ i uB u u e os ex

Λ Ji # O ; O OB o O OIX

cOx'xx«|mm m0 oom ocm xx XCCO 1-3*00 in-60 OO 60 I~»«60r^«ö0 (00)

fleux |XOX XOX XXX X O X X O X XX

> CO X I CU 60 --1------------Li e Ϊ a «

QJ

<*> e ii X X x

J’’ π V V :ce CO

SC X I I CO

U a CM CM X « \ / X X ^ ,Ο co x

X \ / «3 a__/n. M - X

V \/ TJOCj ii Ζ Z ^ Z' Z Z^ « x ι 1 iii ex ___________-H 3 X 0 o B 5 “ ή o x cm m <tm X0 M c _ j J__* 5 711 36 -------1---1

r I

i I ; \C H ' CO ON r^. σ\ ΙΠ Ή CS H 1 ι-n m r-*- . m n co <f cn m osi ; Γ A ·» j A * *> *1 ·> K A A 1 in m . mm men cm cm cm cm

CM CM : fN N CM CM CM CM CM CM

ί * j o ·

rH m r-v. o> <r cm mrH r^O

5a » (^ ; H H cm cn oo On i— r— j o * : * * * * * * >—1 O' . ^ O' ON ON 00 00 00 00 ___________j___________ί

H - J

H

Ό

•H

o <rO'f^ON η oo ί co o cmon ί—ί m s£> cm —vjd r>. o>o m <r , JXJ MM «M AA AA AA.

0 'sO iO vO \0 Γ'-* \0 Ό H 1 i rH X) ί

O

x: ------------------j----------1-----— j Ρύ

CH -H

Λ EU to I

O O >> ; JÄ >. OcM*00t-l r~- o Ooo <η σ·\ : 4J I rH oc^jocs <t oo oor^ vo vr | (¾ (0 AA A* A A AA A A i *m cm G cm rH ί in m in m ιο^ο cm cm >—" pc <j n m j «n un in m m in in in

u I

M ___I----_™------—— !

i I

o I

X O I

J*

3 m I ] I

'—( ϊ3 j ί 3 O -55 <3 3 I 3 3 3 3

H II 4J ‘ 4J 4-1 4-1 4J

4-> 4J 4-1 4J 4-1 I

O i 0) 3 i 0) 3 0)3 0)3 0)3 4-) 1 -V 4-) _)^ 4-) -^4J -)^4-) I I u5«:w« ι cn <o enuj to <o i. Π3 03 t Π3 CO <3(0 <0(0 <0(0

\ I ,-J CO ! ,-J CO J CO hJOO 3 W

q u---- 1 V I !

1 ΓΟ CO I

ί < PS PS

rH : : U O I

O III 1 1 ro ro ί cn eg

i PS 33 * as I

I u u I u υ ----- ο i i v I v u o q ί “ I 1 ! : ! ί i j : j i ! . ! ί (β rH ί CN CO O’ UO 1 ί ή o I ί ; _w_e__!_________,

G

711 36

Analgeettinen vaikutus

Yleisen kaavan I mukaisten johdannaisten analgeettinen vaikutus on määrätty koirashiirillä, joiden paino on välillä 20-25 g. Testattavaa ainetta annetaan suspensiona 5 Itsessä oraalisesti käyttämällä mahalaukkusondia. Annetun liuoksen volyymi on 25 ml/kg ja kokeillun aineen konsentraatiota muutetaan aina lääkkeenä annetun annoksen mukaan.

Eläimille aiheutetaan kipua antamalla intraper.itoneaalinen injektio 0,2 ml/20 g asetyylikoliini-bromidin liuosta, jonka konsentraatio on 0,32 mg/ml. 5 min ennen kuin annetaan testattavaa ainetta injektoidaan asetyylikoliinia 5 hiiren ryhmälle'. Sen jälkeen annetaan testattavaa ainetta, ja sitten uudestaan injektio asetyylikoliinia 20, 40, 80, 120 ja 180 min kuluttua. Asetyyli-koliinin aiheuttamat kouristukset lasketaan aina 5 min aikana.

Analgeettinen vaikutus lasketaan käyttäen seuraavaa kaavaa:

It = 100 - (Nt/No).100 = 100 (1-Nt/No) jossa It = kivun inhiboituminen t min kuluttua;

No = kouristusten lukumäärä ennen aineen antamista

Nt = kouristusten lukumäärä t min kuluttua aineen antamisesta.

Annetaan useita annoksia kutakin ainetta, jotta voi Iäisiin määrätä 50 %:nen analgeettinen annos (AD-50).

Kullekin näistä annoksista lasketaan It 20, 40, 80, 120 ja 160 min jälkeen. Analgeett.Lsena vaikutuksena pidetään näiden viiden It-arvon keskiarvoa kullekin annokselle. Analgeet tiset vaikutukset esitetään graafisesti vastaavan annoksen logaritmin funktiona.

Tästä käyrästä saadaan Ad-50, s.o. annos, joka aiheuttaa 5Q %:isen analgeettisen vaikutuksen.

Seuraavassa taulukossa II on ilmoitettu esimerkin vuoksi esimerkkien 1-5 johdannaisilla saadut tulokset.

Akuutti toksisuus

Akuutti toksisuus määrätään i.p. hiirillä, jotka painavat 20-25 g, käyttän 6 eläimen ryhmiä. Annetaan useita annoksia geometrisesta nousevassa sarjassa. Havaintoaika on 72 h. 50 %:sesti letaali annos (LD-50) lasketaan graafisesti käyttäen logaritmi-doennäköisyys pa peria (papier' logo r i tm i que-probu hi 1 i n I i quo) .

Seuraavassa taulukossa II on esitetty esimerkin vuoksi esimerkkien 1-5 johdannaisilla saadut tulokset.

711 36 7 0

LO

1 oo r- cm oo hJ CT) O H rH ro Q i—I CM r—f cc J? r> tu J2 o o

LO

<J LO LO CD C Γ~*~

Q Γ" r-H IM LO LO

M Λ

M .H

9 § Λ 1 .

M <u -h '"r 1 pH H Ή >^ί >~v >—' i H -P >> >| rH /-< H g g P £ ^

i J 8 S S

m g e o o

•H (g *H rt Q

H *H XJ #rH C

C ^ H «H T5 ·Η

<D >> H ‘H H

q -p >.0 q o •πω -p C φ tp rU E <U S P« q

Se ’o d SI ex §

in I I I I I

CM CM CnI CM CM

S»/ W V> W

o I .H 1 . I I , I .

h σ rTI σ ·Η en -H en ·Η o Ή i ^ 1 Ό 1 T5 1 Ό 1 Ό •H 7* *H h *r!*H *ρΗ·Η ·Η·Η nn n *< ou nu 8,2 80. 80 80 80

Sri ®h φΗ Sh cp -q <pj* <uM <pJ^

pP Oo O o PO PO

•P H ij H tj P ϋ H

<D *T$ <D H <D H Q) ^ ωΧ ω·0 ω Έ ω ή ί <η>ι ιπ>η ¢21 ^2? •pH ·Ηί ·Η£ ·Η J3 ·ηΛ q ·π q ·η q ·η q ·π q ·ρ 8-S 8l 8·§ 8·5 8·§ ι—I ·Η ι—I ·Η ι—I Ή r—I ·Η ι—I Ή

Mm Mm Mm Mm Mm

IX IX IX IX IX

ex o ex o ex o ex o ex o li o o

•H e H CM ro st LO

en w 8 711 36

Tulehduksia estävä vaikutus

Tulehduksia estävä vaikutus määrätään Sprague-Dawley-lajin koirasrotalla. Käpälään aiheutetaan turvotus injektoimalla subplantaarisesti 1-prosenttista karrageniinin liuosta. Mitataan käpälän volyymi ennen aineen antamista oraalisesti, sen jälkeen 3 h ja 5 h kuluttua käyttäen pletysmometriä. Tulehdusta ehkäisevä vaikutus lasketaan vertailuryhmään nähden. Seuraavassa taulukossa III on ilmoitettu esimerkin vuoksi esimerkkien .1-5 johdannaisilla saadut tulokset.

9 711 36 »ti 42 > „ :ifl r-1 cn oo r~- σ +J LO J- l/0 3- J- u 0)

fO U

•H ^ W +j Ό-Η λ m ω > 42

I—I

j3 cn co c-' oo lo

H co csi ld rt st CM

bO Cfl Λί Ο o C bö c—· lo co r-~ cn

C E t~~ ο O r-H rH

w CM CO CO CO CO

Ή t-H G 1

tj .0) — I

M <1) ·η· '"T .

I—I r-H Ή I

Q >1 >1 ι-H ·Η Λ S +J >ι >ι ^ Ή O Q) 4J >1 s, Ή ,3 o o 4-1 ζ >i d .5 Η φ i? p

(ti s .5 o ^ +J

h | s c ö OJ

•H rg -H £ O

3, 3 2 3 5 F & g 2 o (1) -μ M 0) (*n g d H >, -S' ^ (3½¾ a a. §

•H I I I I I

Γ0 CN CN CN CN CN

C ·>·_/ w

S I # I I I «pj I

fri o -jj o 'Jj o r] a ^ o -h Ή . I T3 | ^ 1¾ 1^3 Irrt ^Cj «H -H ·Η ·ρΗ *H Ή ·Κ *H ·Η » o cn c m Cm CM cn ^ go go go go Qg «2ί <^2 Si Äi 00 00 00 00 On

Mi-I 4-0 m 4-) M 4-4 M 4-,y <V rrj <l> rrt <ϋ »O OfQ 0 cn :? cnr, co ^ to 5, coti (tip dp (tip (tip (ti >1 • MÄ ·Μ X! ·Η JC ·Η 43 -H r- C4 ·Eti L ·Η y ·Η C ·η ?4 (¾

0 E O E O E Q E 0 E

0' ·Η O ·Η O ·Η O ·Η 0 *H

1—I Ή (—I ·Η I—I ·Η r-H ·γ4 ι—I ·Η

Mu M ui Mu Mu mu

1 M l M IM IM IM

cu o Cu O CUO CU O CuO

Ή ä i °

•H c Ή CM CO J- LO

CO

w 10 71 1 36

Yskimistä ehkäisevä vaikutus marsulla

Kokeessa käytetään molempia sukupuolia olevia marsuja, joiden paino on välillä 350 - 400 g Sovelletaan muunnosta tekniikasta, jonka on selostanut Ellis . Med.Chem., 6 , 1 1 5 ( 1963 )^ rotilla ja Charlier £Arch. Int.Pharmacodyn., 134, 306 (1961)} marsuilla.

Kukin eläin pannaan 2 l:n vetoiseen lasipulloon 3,5 min ajaksi. Ensimmäisen minuutin aikana pannaan virtaamaan 0,65 ml/min ilmavirta. Seuraavien 30 sek aikana pannaan virtaamaan ilmaa, joka sisältää ammoniakkia, mikä saadaan aikaan antamalla poreilla 24°Be^ ammoniakin liuoksen, joka ori laimennettu 50 % tislatulla vedellä. Sen jälkeen poistetaan ammoniakki ja annetaan .ilman kiertää uudestaan samalla virtausnopeudella (0,65 ml/min) vielä 2 min.

Lasipullo on yhdistetty Hewlett Packar 270 transduktoriin siten, että voidaan rekisteröidä eläimen hengitysliikkeet Hewlett Packard 7702-B polygraafin avulla eläimen pullossa olon kahden viimeisen minuutin aikana. Eläimet vastaavat tähän ammoniakkia sisältävän ilmavirran stimulaatioon yskänkohtauksi11a, mikä voidaan mitata graafisesti laajempina amplitudeina verrattuna eläimen normaaleihin hengitysliikkeisiin. Kun ensimmäinen lukema on suoritettu, annetaan jokaiselle eläimelle käytettyä liuotinta (kontrolli), standardituotetta, tai kokeiltavaa tuotetta seuraten järjestystä, joka perustuu satunnaislukujen taulukkoon. Yhdisteitä annettiin sub-cutaanisesti määrältään 2 ml/kg liuosta (tai suspensiota), jonka konsentraatio vaihtelee annetun annoksen suuruuden mukaan. 60 min kuluttua yhdisteiden antamisesta kukin eläin asetettiin uudestaan lasipulloon ja suoritettiin sama toimenpide kuin edellä on selostettu, identtisissä olosuhteissa.

Kunkin eläimen yskänpuuskien laskemisen avulla, ennen ja jälkeen eri yhdisteiden antamisen, voidaan laskea vasteiden väheneminen prosenteissa. Yskää ehkäisevä vaikutus lasketaan vähentämällä kontrollieläinten vasteiden väheneminen prosenteissa testatun tuotteen vastaavasta lukumäärästä. Esimerkkinä on alla olevassa taulukossa IV ilmoitettu esimerkin 5 johdannaisella saadut tulokset.

11 71 1 36

:<U

> :n3 ~< 4->

tn U

Q) *5 ;rd g -μ ω 3

•s 5 I

·§ 5 o rH oo cm

X ·74 Λ ·> Λ ^ C

en m σ σ μ σ Ρ >-t > O) N J Ή λ; tn 3 a :¾ χ to >1 • ” £ W Ρ Ρ ρ ε + I r—f '3

LO P"* (Q JfQ

O *> O ^ [Q H

^ »"» CD rH CD X, P

Xj J· _, - • p +1+1+1 +1 IÖ h

X -H Ρ P

. ^ OO jJ· CD 00 > X

c/3 ·> *» »> «> Ρ P

• CU o. r-H C' ftf +->

£> OM f-HOOzt- O0 S P

M 3 CU :p (D A i o ω i il H Ρ :P p

μ +-1 S X

p :p en :p P

P C Sh p :s ή E-t <D :P > g - ς i =p I s

•H p OO 00 CD 00 M P -H

:p ,¾ oo cm ·Η r—I X

1—' d g en W Ή C 2

" 0> P

Ρ ·Η o, ra Ai e

en tn :P

•H y M M hO ® P ® m x x m μ a >o o \ ώ ώ ώ δ :¾ x

C r-HEB δ tn X CD

g e p en ε < CD 00 CM · H >vrt cm rH oo oo iö ft :i|)

+-1 CH

tn e 3 d)

•H O) £ *H

Cl, C ·Η r—I

-μ S <D S

•g s s s? 1 άΐ § $ X3 -H £ x! ^ £ 2 -HONq qjSo p SS >iJ2 x -a ä P eu μ Tl ·η

C p μ jj, X Ρ Ρ X

0) <4η o X O § -H

P e k μ O e. p en o <3 -H o ® Cm tupo S -μ μρ·Ηί? x > μ •H μ ω ρ μ >< Μ ρ e ·η β ·μ ο Λ ·μ π e ρ ρ ρ u μ ·η ρ 5 tn ·η m Q £ E CD · ρ ο ·η -Ρ o Q ·μ lrj (Μ τρ e ρ en rj s ·η J II · Λ α, ρ X X ι en ό Ο, ο ι ο 3 ι cm χ -η ·

ρ? un χ q η, ο μ w Q

12 71136

Yleisen kaavan I mukaisten johdannaisten hyvien farma-kodynaamisten ominaisuuksien ansiosta niitä voidaan siis käyttää ihmis- ja/tai eläinlääketieteessä analgeettisina, antipy-reettisinä, tulehduksia ehkäisevinä ja yskänkohtauksia ehkäisevinä aineina.

Farmaseuttisilla seoksilla, jotka sisältävät keksinnön mukaisesti, paitsi farmaseuttisesti vaaratonta kantaja-ainetta, vähintään yhtä yleisen kaavan I mukaista johdannaista, on hyvin laaja terapeuttinen käyttöalue ja niitä voidaan käyttää varsinkin traumatologiassa, kirurgiassa, reumatologiassa, odontostomatologiassa, oto-rhino-laryngologiassa, pneumolo-giassa, kardiologiassa, gynekologiassa ja urologiassa. Näitä farmaseuttisia seoksia voidaan käyttää erilaisten kiputilojen hoitoon kuten päänsärkyyn, migreeniin, hammassärkyyn, neuralgioihin, kuukautiskipuihin, tulehdusperäisiin reumakipuihin, artroosikipuihin, kuumetiloihin, nuhakuumeisiin, influenssoihin ja vuodenajoittain ilmeneviin infektioihin.

Ihmisterapiassa on ehdotettu annos kyseessä olevan keksinnön mukaisilla johdannaisilla suunnilleen 100 - 500 mg/d annettuna esimerkiksi tabletteina, kapseleina (gelules), sup-positoreina tai ruiskeliuoksina.

Farmakologiset vertailukokeet

Keksinnön mukaisesti esimerkissä 2 valmistetun yhdisteen analgeettista ja yskimistä ehkäisevää aktiviteettia verrattiin GB-patentista 1 323 453 tunnetun yhdisteen C73 (0-{2-dietyyliaminoetyyli)-p-klooribentsaldoksiinihydrokloridi) vastaaviin aktiviteetteihin. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

Farmakologinen koe Uusi yhdiste GB-patentista Koe-eläin esimerkistä 2 1 323 453 tunnet- __tu yhdiste C73_

Analgeettinen aktiviteetti ihonalaisella etikka- 61,7 % 49,7 % Hiiri happoruiskeella aiheutettua kipua vastaan 300 ^umol/kg)

Yskimistä ehkäisevä aktiviteetti 29,5 % 8,7 % Marsu annoksena 300 ,umol/ kg oraalisesti' LD-50 i.p. 107 mg/kg 103 mg/kg Hiiri

Claims (1)

1. 711 36 13 Patenttivaatimus Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten p-kloori-asetofenonioksiimijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on I CH9 I d N-0-CH„-CH9-N (I) ^R2 jossa ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta 1-4 hiili-atomia sisältävää alkyyliryhmää tai muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, pyrrolidino-, piperidino- tai morfolinoryhmän, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että p-klooriasetofenonioksiimi, jonka kaava on (II) f13 (II) saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla substituoidun halogeenietyyliamiinin kanssa, jonka kaava on (III) ^R1 X-CH9-CH9-N x (III) ^r2 jossa X on halogeeniatomi, edullisesti kloori, ja R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.