FI71136B - Foerfarande foer framstaellning av nya p-kloracetofenonoximderivat vilka aer anvaendbara sosaom laekemedel - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya p-kloracetofenonoximderivat vilka aer anvaendbara sosaom laekemedel Download PDFInfo
- Publication number
- FI71136B FI71136B FI800413A FI800413A FI71136B FI 71136 B FI71136 B FI 71136B FI 800413 A FI800413 A FI 800413A FI 800413 A FI800413 A FI 800413A FI 71136 B FI71136 B FI 71136B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- nya
- sosaom
- chloracetofenonoximderivat
- derivatives
- foerfarande foer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
\*jm**\ KUULUTUSJULKAISU Π Λ Λ Ύ f.
™ (11' UTLÄGGNINGSSKRIFT M I ΟΟ c Patentti iviyönt.; tty
(45) PctCnt r;:c':elat ~4 11 103C
(51) Kr.ik.»/lnt.Cl.* C 07 D 295/08, C 07 C 131/00 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentartsökning 800^+1 3 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 17.02.80 (F») (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 1 1.02.8 0 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 14.08.80
Patentti- ja rekisterihallitus /44} Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm. — 11f. 08.86
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 13*02.79 Ranska-Frankrike(FR) 7903617 (71) Provesan, S.A., 1, Place St. Gervais, 1211 Geneve 1, Sveitsi-
Schweiz(CH) (72) Josö Esteve Soler, Barcelona, Espanja-Spanien(ES) (7lf) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten uusien p-klooriasetofenoni-oksiimijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framställninq av nya p-kloracetofenonoximderivat, vilka är användbara säsom Jäke-medel
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, p-klooriaseto-fenonioksiimijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkeaineina .
Uudet johdannaiset, jotka ovat kyseessä olevan keksinnön kohteina, vastaavat yleistä kaavaa I
ch3 /1 N-0-CH2-CH2-N^^^ (I) 2 71136 jossa R^ ja Rj tarkoittavat kumpikin C^_^~alkyyliradikaalia, tai muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyrrolidino-, piperidino- tai morfolinoryhmän.
Kyseessä oleva keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti vaarattomien happoadditiosuolojen, kuten hydrohalogenidien, erikoisesti hydrokloridien valmistusta.
Yleisen kaavan I mukaisilla johdannaisilla ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, analgeettisia, antipyreettisiä, tulehduksia estäviä ja yskimistä ehkäiseviä ominaisuuksia.
Keksinnön parhaina pidettyjä johdannaisia ovat ne kaavan I mukaiset johdannaiset, joissa R^ ja R2 ovat identtiset ja tarkoittavat metyyli- tai etyyliradikaalia, edullisimmin etyyliradikaalia, tai ne, joissa R^ ja R2 muodostavat yhdessä sen typen kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyrrolidino-, piperidino- tai morfolinoryhmän.
Keksinnölle on tunnusomaista, että p-klooriasetofenoni-oksiimi, jonka kaava on (II) ch3 \ - OH (II) saatetaan reagoimaan substituoidun halogeenietyyliamiinin kanssa, jonka kaava on (III) ^R1 X - CH2 - CH2 - NC (III) R2 3 711 36 jossa X on halogeeniatomi, erityisesti kloori, ja ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
Seuraavassa selostetaan yksityiskohtaisemmin p-kloori-asetofenoni-O-(2-dimetyyliaminoetyyli)oksiimin valmistaminen vapaan emäksen muodossa ja hydrohalogenidin muodossa.
Esimerkki 1 p-klooriasetofenoni-O-(2-dimetyyliamino)oksiimi 500 ml:n erlenmeyer-kolviin, joka on varustettu sekoittajalla, jäähdyttäjällä ja kalsiumkloridiputkella, pannaan 17,0 g (0,1 mol) p-klooriasetofenonioksiimia, 2,5 g (0,1 mol) natriumhydridiä ja 200 ml vedetöntä dioksaania. Lämpötila pidetään 70 °C:ssa 3 h ajan ja sen jälkeen lisätään 11,8 g (0,11 mol) dimetyylikloorietyyliamiinia.
Lämpötila pidetään 70 °C:ssa 12 h ajan, annetaan jäähtyä ja kaadetaan astian sisältö veden päälle, jota on 2 1.
Kun uutetaan etyylieetterin kanssa, saadaan p-kloori-asetofenoni-O-(2-dimetyyliaminoetyyli)oksiimia öljyn muodossa, jonka kp = 148 - 50 °C paineessa 0,1 mm Hg.
Vastaavan hydrohalogenidin, esimerkiksi hydrokloridin saamista varten, annetaan vapaan emäksen reagoida halogeeni-vetyhapon, esim. kloorivetyhapolla kyllästetyn etanolin kanssa, sen jälkeen haihdutetaan vakuumissa. Sen jälkeen suoritetaan uudelleenkiteyttäminen, esim. isopropanolista.
Näin saadun hydrokloridin sulamispiste on 172 - 174 °C.
Esimerkit 2-5
Työskennellään esimerkki l:n kanssa identtisellä tavalla ja saadaan käyttämällä vastaavasti substituoitua kloori-etyyliamiinia dietyyli-, pyrrolidino-, piperidino- ja morfo-linojohdannaisia.
Seuraavaan taulukkoon I on koottu joitakin näiden johdannaisten fysikaaliskemiallisia vakioita, erikoisesti kiteyt-tämisliuottimet, sulamispisteet, ja NMR-spektrien karakteristiset piikit.
--------,---------------,------------1 4 71 1 36 ! f ! ! ι ; i ·» j · * j - *.
·* ^ w , θ i ! w ·» χ B ; x x ! 0 « X Ό » « ι « vo ! « x x x ;K'-':ec
CM w CM -3· CM i O
^ o —'— -— oo I
m ·> m : w i j m iO x m i·^ m « I m ·> vO « j m ή ‘ in j - «Μ ·« « X « CM CM ! CM ·« j CM | ι · * ^ co 1" I · » j »« i I CO ^ ^—k to ; ι ' ' » χ x ,—s χ « j ,—>, > χ x »m x - , χ χ : x »m ® ^ «χ «m «
I X ·χ cm X m X ' OS
K CM 'w'OO cm w cm cm Z >-<' 00 O "w- I oo ___ I SS o cm « im o
05 CM» »CM NO ! CM * CM
» CM Vf » «CM « ·» <r cm «3· i <r •« *« ·« ·» ·« ·» ·« .« <-V .·—N X , s ' ' CO O' « ' "" s*~\ <—\ Q y»» ,—s cr» »ac σ' 0 σ' » σ* χ , »X X vf «« « χ «« w χ so sr·^ xx xo- χ χ ι <f ^ Ό -3 -3·'— -3- m I ^ O w '—' '—- ' .
n- co -3· m cm n h «« min com m x X «« N N «« «« «« U ___________r-~ cm___________________r~- cm_____n-_ cm cm I X '
I Ό O CM Ο Ή X
X Li Li C 6M S'? B·* S'? 6-e Ο χ o co cm r» XX m I >,X CO X ΙΟ Ό «ίο "t----t------- χ , iii £ 1 o 3 I £ _, ,, ·"! » . υ ι υ UCJ a <u 1-1 z j* ι o o oo o x pc co <u mc I s» m cn σ\ a o m n χ ή χ χ ι ι ι ι ι ι sr -¾ fC „ x x S cd cm I m x m η. χ U-U ►. x cd X n- j m n. i~-- CT\ cox c χ χ χ α χ x x x 3 $5 3 I -—-----j--“ t « -A. I X — x x .
H :c0 x x x x *-o m f ^ -.IX O X X o ι Cio x c :cdo* ΙΜΪΟΧ cole l-ICO 0 i OCX CL, I x 4J CL 5- .
!v>m J rj ^ 2 P ‘XX x ox XX
V\ / AIX3 MiOX e L L Vjx o-»x x ixcu o x o X xx I i-'-1 1 ! x X x lx O x qj 1 -deco o |ox cu ox ι cox
>ιΧ·Η CO CO 0) CO COCO X CL
Ή X Ό 0 X ;xcu CO X cu w «X
U «----------- ., , ________i, - ----— W) Li M j g ^ 11 « " 01 B 0 0 0 C0 ex υ i uB u u e os ex
Λ Ji # O ; O OB o O OIX
cOx'xx«|mm m0 oom ocm xx XCCO 1-3*00 in-60 OO 60 I~»«60r^«ö0 (00)
fleux |XOX XOX XXX X O X X O X XX
> CO X I CU 60 --1------------Li e Ϊ a «
QJ
<*> e ii X X x
J’’ π V V :ce CO
SC X I I CO
U a CM CM X « \ / X X ^ ,Ο co x
X \ / «3 a__/n. M - X
V \/ TJOCj ii Ζ Z ^ Z' Z Z^ « x ι 1 iii ex ___________-H 3 X 0 o B 5 “ ή o x cm m <tm X0 M c _ j J__* 5 711 36 -------1---1
r I
i I ; \C H ' CO ON r^. σ\ ΙΠ Ή CS H 1 ι-n m r-*- . m n co <f cn m osi ; Γ A ·» j A * *> *1 ·> K A A 1 in m . mm men cm cm cm cm
CM CM : fN N CM CM CM CM CM CM
ί * j o ·
rH m r-v. o> <r cm mrH r^O
5a » (^ ; H H cm cn oo On i— r— j o * : * * * * * * >—1 O' . ^ O' ON ON 00 00 00 00 ___________j___________ί
H - J
H
Ό
•H
o <rO'f^ON η oo ί co o cmon ί—ί m s£> cm —vjd r>. o>o m <r , JXJ MM «M AA AA AA.
0 'sO iO vO \0 Γ'-* \0 Ό H 1 i rH X) ί
O
x: ------------------j----------1-----— j Ρύ
CH -H
Λ EU to I
O O >> ; JÄ >. OcM*00t-l r~- o Ooo <η σ·\ : 4J I rH oc^jocs <t oo oor^ vo vr | (¾ (0 AA A* A A AA A A i *m cm G cm rH ί in m in m ιο^ο cm cm >—" pc <j n m j «n un in m m in in in
u I
M ___I----_™------—— !
i I
o I
X O I
J*
3 m I ] I
'—( ϊ3 j ί 3 O -55 <3 3 I 3 3 3 3
H II 4J ‘ 4J 4-1 4-1 4J
4-> 4J 4-1 4J 4-1 I
O i 0) 3 i 0) 3 0)3 0)3 0)3 4-) 1 -V 4-) _)^ 4-) -^4J -)^4-) I I u5«:w« ι cn <o enuj to <o i. Π3 03 t Π3 CO <3(0 <0(0 <0(0
\ I ,-J CO ! ,-J CO J CO hJOO 3 W
q u---- 1 V I !
1 ΓΟ CO I
ί < PS PS
rH : : U O I
O III 1 1 ro ro ί cn eg
i PS 33 * as I
I u u I u υ ----- ο i i v I v u o q ί “ I 1 ! : ! ί i j : j i ! . ! ί (β rH ί CN CO O’ UO 1 ί ή o I ί ; _w_e__!_________,
G
711 36
Analgeettinen vaikutus
Yleisen kaavan I mukaisten johdannaisten analgeettinen vaikutus on määrätty koirashiirillä, joiden paino on välillä 20-25 g. Testattavaa ainetta annetaan suspensiona 5 Itsessä oraalisesti käyttämällä mahalaukkusondia. Annetun liuoksen volyymi on 25 ml/kg ja kokeillun aineen konsentraatiota muutetaan aina lääkkeenä annetun annoksen mukaan.
Eläimille aiheutetaan kipua antamalla intraper.itoneaalinen injektio 0,2 ml/20 g asetyylikoliini-bromidin liuosta, jonka konsentraatio on 0,32 mg/ml. 5 min ennen kuin annetaan testattavaa ainetta injektoidaan asetyylikoliinia 5 hiiren ryhmälle'. Sen jälkeen annetaan testattavaa ainetta, ja sitten uudestaan injektio asetyylikoliinia 20, 40, 80, 120 ja 180 min kuluttua. Asetyyli-koliinin aiheuttamat kouristukset lasketaan aina 5 min aikana.
Analgeettinen vaikutus lasketaan käyttäen seuraavaa kaavaa:
It = 100 - (Nt/No).100 = 100 (1-Nt/No) jossa It = kivun inhiboituminen t min kuluttua;
No = kouristusten lukumäärä ennen aineen antamista
Nt = kouristusten lukumäärä t min kuluttua aineen antamisesta.
Annetaan useita annoksia kutakin ainetta, jotta voi Iäisiin määrätä 50 %:nen analgeettinen annos (AD-50).
Kullekin näistä annoksista lasketaan It 20, 40, 80, 120 ja 160 min jälkeen. Analgeett.Lsena vaikutuksena pidetään näiden viiden It-arvon keskiarvoa kullekin annokselle. Analgeet tiset vaikutukset esitetään graafisesti vastaavan annoksen logaritmin funktiona.
Tästä käyrästä saadaan Ad-50, s.o. annos, joka aiheuttaa 5Q %:isen analgeettisen vaikutuksen.
Seuraavassa taulukossa II on ilmoitettu esimerkin vuoksi esimerkkien 1-5 johdannaisilla saadut tulokset.
Akuutti toksisuus
Akuutti toksisuus määrätään i.p. hiirillä, jotka painavat 20-25 g, käyttän 6 eläimen ryhmiä. Annetaan useita annoksia geometrisesta nousevassa sarjassa. Havaintoaika on 72 h. 50 %:sesti letaali annos (LD-50) lasketaan graafisesti käyttäen logaritmi-doennäköisyys pa peria (papier' logo r i tm i que-probu hi 1 i n I i quo) .
Seuraavassa taulukossa II on esitetty esimerkin vuoksi esimerkkien 1-5 johdannaisilla saadut tulokset.
711 36 7 0
LO
1 oo r- cm oo hJ CT) O H rH ro Q i—I CM r—f cc J? r> tu J2 o o
LO
<J LO LO CD C Γ~*~
Q Γ" r-H IM LO LO
M Λ
M .H
9 § Λ 1 .
M <u -h '"r 1 pH H Ή >^ί >~v >—' i H -P >> >| rH /-< H g g P £ ^
i J 8 S S
m g e o o
•H (g *H rt Q
H *H XJ #rH C
C ^ H «H T5 ·Η
<D >> H ‘H H
q -p >.0 q o •πω -p C φ tp rU E <U S P« q
Se ’o d SI ex §
in I I I I I
CM CM CnI CM CM
S»/ W V> W
o I .H 1 . I I , I .
h σ rTI σ ·Η en -H en ·Η o Ή i ^ 1 Ό 1 T5 1 Ό 1 Ό •H 7* *H h *r!*H *ρΗ·Η ·Η·Η nn n *< ou nu 8,2 80. 80 80 80
Sri ®h φΗ Sh cp -q <pj* <uM <pJ^
pP Oo O o PO PO
•P H ij H tj P ϋ H
<D *T$ <D H <D H Q) ^ ωΧ ω·0 ω Έ ω ή ί <η>ι ιπ>η ¢21 ^2? •pH ·Ηί ·Η£ ·Η J3 ·ηΛ q ·π q ·η q ·η q ·π q ·ρ 8-S 8l 8·§ 8·5 8·§ ι—I ·Η ι—I ·Η ι—I Ή r—I ·Η ι—I Ή
Mm Mm Mm Mm Mm
IX IX IX IX IX
ex o ex o ex o ex o ex o li o o
•H e H CM ro st LO
en w 8 711 36
Tulehduksia estävä vaikutus
Tulehduksia estävä vaikutus määrätään Sprague-Dawley-lajin koirasrotalla. Käpälään aiheutetaan turvotus injektoimalla subplantaarisesti 1-prosenttista karrageniinin liuosta. Mitataan käpälän volyymi ennen aineen antamista oraalisesti, sen jälkeen 3 h ja 5 h kuluttua käyttäen pletysmometriä. Tulehdusta ehkäisevä vaikutus lasketaan vertailuryhmään nähden. Seuraavassa taulukossa III on ilmoitettu esimerkin vuoksi esimerkkien .1-5 johdannaisilla saadut tulokset.
9 711 36 »ti 42 > „ :ifl r-1 cn oo r~- σ +J LO J- l/0 3- J- u 0)
fO U
•H ^ W +j Ό-Η λ m ω > 42
I—I
j3 cn co c-' oo lo
H co csi ld rt st CM
bO Cfl Λί Ο o C bö c—· lo co r-~ cn
C E t~~ ο O r-H rH
w CM CO CO CO CO
Ή t-H G 1
tj .0) — I
M <1) ·η· '"T .
I—I r-H Ή I
Q >1 >1 ι-H ·Η Λ S +J >ι >ι ^ Ή O Q) 4J >1 s, Ή ,3 o o 4-1 ζ >i d .5 Η φ i? p
(ti s .5 o ^ +J
h | s c ö OJ
•H rg -H £ O
3, 3 2 3 5 F & g 2 o (1) -μ M 0) (*n g d H >, -S' ^ (3½¾ a a. §
•H I I I I I
Γ0 CN CN CN CN CN
C ·>·_/ w
S I # I I I «pj I
fri o -jj o 'Jj o r] a ^ o -h Ή . I T3 | ^ 1¾ 1^3 Irrt ^Cj «H -H ·Η ·ρΗ *H Ή ·Κ *H ·Η » o cn c m Cm CM cn ^ go go go go Qg «2ί <^2 Si Äi 00 00 00 00 On
Mi-I 4-0 m 4-) M 4-4 M 4-,y <V rrj <l> rrt <ϋ »O OfQ 0 cn :? cnr, co ^ to 5, coti (tip dp (tip (tip (ti >1 • MÄ ·Μ X! ·Η JC ·Η 43 -H r- C4 ·Eti L ·Η y ·Η C ·η ?4 (¾
0 E O E O E Q E 0 E
0' ·Η O ·Η O ·Η O ·Η 0 *H
1—I Ή (—I ·Η I—I ·Η r-H ·γ4 ι—I ·Η
Mu M ui Mu Mu mu
1 M l M IM IM IM
cu o Cu O CUO CU O CuO
Ή ä i °
•H c Ή CM CO J- LO
CO
w 10 71 1 36
Yskimistä ehkäisevä vaikutus marsulla
Kokeessa käytetään molempia sukupuolia olevia marsuja, joiden paino on välillä 350 - 400 g Sovelletaan muunnosta tekniikasta, jonka on selostanut Ellis . Med.Chem., 6 , 1 1 5 ( 1963 )^ rotilla ja Charlier £Arch. Int.Pharmacodyn., 134, 306 (1961)} marsuilla.
Kukin eläin pannaan 2 l:n vetoiseen lasipulloon 3,5 min ajaksi. Ensimmäisen minuutin aikana pannaan virtaamaan 0,65 ml/min ilmavirta. Seuraavien 30 sek aikana pannaan virtaamaan ilmaa, joka sisältää ammoniakkia, mikä saadaan aikaan antamalla poreilla 24°Be^ ammoniakin liuoksen, joka ori laimennettu 50 % tislatulla vedellä. Sen jälkeen poistetaan ammoniakki ja annetaan .ilman kiertää uudestaan samalla virtausnopeudella (0,65 ml/min) vielä 2 min.
Lasipullo on yhdistetty Hewlett Packar 270 transduktoriin siten, että voidaan rekisteröidä eläimen hengitysliikkeet Hewlett Packard 7702-B polygraafin avulla eläimen pullossa olon kahden viimeisen minuutin aikana. Eläimet vastaavat tähän ammoniakkia sisältävän ilmavirran stimulaatioon yskänkohtauksi11a, mikä voidaan mitata graafisesti laajempina amplitudeina verrattuna eläimen normaaleihin hengitysliikkeisiin. Kun ensimmäinen lukema on suoritettu, annetaan jokaiselle eläimelle käytettyä liuotinta (kontrolli), standardituotetta, tai kokeiltavaa tuotetta seuraten järjestystä, joka perustuu satunnaislukujen taulukkoon. Yhdisteitä annettiin sub-cutaanisesti määrältään 2 ml/kg liuosta (tai suspensiota), jonka konsentraatio vaihtelee annetun annoksen suuruuden mukaan. 60 min kuluttua yhdisteiden antamisesta kukin eläin asetettiin uudestaan lasipulloon ja suoritettiin sama toimenpide kuin edellä on selostettu, identtisissä olosuhteissa.
Kunkin eläimen yskänpuuskien laskemisen avulla, ennen ja jälkeen eri yhdisteiden antamisen, voidaan laskea vasteiden väheneminen prosenteissa. Yskää ehkäisevä vaikutus lasketaan vähentämällä kontrollieläinten vasteiden väheneminen prosenteissa testatun tuotteen vastaavasta lukumäärästä. Esimerkkinä on alla olevassa taulukossa IV ilmoitettu esimerkin 5 johdannaisella saadut tulokset.
11 71 1 36
:<U
> :n3 ~< 4->
tn U
Q) *5 ;rd g -μ ω 3
•s 5 I
·§ 5 o rH oo cm
X ·74 Λ ·> Λ ^ C
en m σ σ μ σ Ρ >-t > O) N J Ή λ; tn 3 a :¾ χ to >1 • ” £ W Ρ Ρ ρ ε + I r—f '3
LO P"* (Q JfQ
O *> O ^ [Q H
^ »"» CD rH CD X, P
Xj J· _, - • p +1+1+1 +1 IÖ h
X -H Ρ P
. ^ OO jJ· CD 00 > X
c/3 ·> *» »> «> Ρ P
• CU o. r-H C' ftf +->
£> OM f-HOOzt- O0 S P
M 3 CU :p (D A i o ω i il H Ρ :P p
μ +-1 S X
p :p en :p P
P C Sh p :s ή E-t <D :P > g - ς i =p I s
•H p OO 00 CD 00 M P -H
:p ,¾ oo cm ·Η r—I X
1—' d g en W Ή C 2
" 0> P
Ρ ·Η o, ra Ai e
en tn :P
•H y M M hO ® P ® m x x m μ a >o o \ ώ ώ ώ δ :¾ x
C r-HEB δ tn X CD
g e p en ε < CD 00 CM · H >vrt cm rH oo oo iö ft :i|)
+-1 CH
tn e 3 d)
•H O) £ *H
Cl, C ·Η r—I
-μ S <D S
•g s s s? 1 άΐ § $ X3 -H £ x! ^ £ 2 -HONq qjSo p SS >iJ2 x -a ä P eu μ Tl ·η
C p μ jj, X Ρ Ρ X
0) <4η o X O § -H
P e k μ O e. p en o <3 -H o ® Cm tupo S -μ μρ·Ηί? x > μ •H μ ω ρ μ >< Μ ρ e ·η β ·μ ο Λ ·μ π e ρ ρ ρ u μ ·η ρ 5 tn ·η m Q £ E CD · ρ ο ·η -Ρ o Q ·μ lrj (Μ τρ e ρ en rj s ·η J II · Λ α, ρ X X ι en ό Ο, ο ι ο 3 ι cm χ -η ·
ρ? un χ q η, ο μ w Q
12 71136
Yleisen kaavan I mukaisten johdannaisten hyvien farma-kodynaamisten ominaisuuksien ansiosta niitä voidaan siis käyttää ihmis- ja/tai eläinlääketieteessä analgeettisina, antipy-reettisinä, tulehduksia ehkäisevinä ja yskänkohtauksia ehkäisevinä aineina.
Farmaseuttisilla seoksilla, jotka sisältävät keksinnön mukaisesti, paitsi farmaseuttisesti vaaratonta kantaja-ainetta, vähintään yhtä yleisen kaavan I mukaista johdannaista, on hyvin laaja terapeuttinen käyttöalue ja niitä voidaan käyttää varsinkin traumatologiassa, kirurgiassa, reumatologiassa, odontostomatologiassa, oto-rhino-laryngologiassa, pneumolo-giassa, kardiologiassa, gynekologiassa ja urologiassa. Näitä farmaseuttisia seoksia voidaan käyttää erilaisten kiputilojen hoitoon kuten päänsärkyyn, migreeniin, hammassärkyyn, neuralgioihin, kuukautiskipuihin, tulehdusperäisiin reumakipuihin, artroosikipuihin, kuumetiloihin, nuhakuumeisiin, influenssoihin ja vuodenajoittain ilmeneviin infektioihin.
Ihmisterapiassa on ehdotettu annos kyseessä olevan keksinnön mukaisilla johdannaisilla suunnilleen 100 - 500 mg/d annettuna esimerkiksi tabletteina, kapseleina (gelules), sup-positoreina tai ruiskeliuoksina.
Farmakologiset vertailukokeet
Keksinnön mukaisesti esimerkissä 2 valmistetun yhdisteen analgeettista ja yskimistä ehkäisevää aktiviteettia verrattiin GB-patentista 1 323 453 tunnetun yhdisteen C73 (0-{2-dietyyliaminoetyyli)-p-klooribentsaldoksiinihydrokloridi) vastaaviin aktiviteetteihin. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Farmakologinen koe Uusi yhdiste GB-patentista Koe-eläin esimerkistä 2 1 323 453 tunnet- __tu yhdiste C73_
Analgeettinen aktiviteetti ihonalaisella etikka- 61,7 % 49,7 % Hiiri happoruiskeella aiheutettua kipua vastaan 300 ^umol/kg)
Yskimistä ehkäisevä aktiviteetti 29,5 % 8,7 % Marsu annoksena 300 ,umol/ kg oraalisesti' LD-50 i.p. 107 mg/kg 103 mg/kg Hiiri
Claims (1)
- 711 36 13 Patenttivaatimus Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten p-kloori-asetofenonioksiimijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on I CH9 I d N-0-CH„-CH9-N (I) ^R2 jossa ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta 1-4 hiili-atomia sisältävää alkyyliryhmää tai muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, pyrrolidino-, piperidino- tai morfolinoryhmän, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että p-klooriasetofenonioksiimi, jonka kaava on (II) f13 (II) saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla substituoidun halogeenietyyliamiinin kanssa, jonka kaava on (III) ^R1 X-CH9-CH9-N x (III) ^r2 jossa X on halogeeniatomi, edullisesti kloori, ja R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7903617 | 1979-02-13 | ||
FR7903617A FR2449081A1 (fr) | 1979-02-13 | 1979-02-13 | Nouveaux derives de p-chloroacetophenone oxime, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI800413A FI800413A (fi) | 1980-08-14 |
FI71136B true FI71136B (fi) | 1986-08-14 |
FI71136C FI71136C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=9221905
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI800413A FI71136C (fi) | 1979-02-13 | 1980-02-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya p-kloracetofenonoximderivat vilka aer anvaendbara saosom laekemedel |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4342763A (fi) |
JP (1) | JPS5849539B2 (fi) |
AR (1) | AR222522A1 (fi) |
AT (1) | AT369730B (fi) |
BE (1) | BE881589A (fi) |
BG (1) | BG34034A3 (fi) |
CA (1) | CA1140127A (fi) |
CH (1) | CH644098A5 (fi) |
CS (1) | CS216651B2 (fi) |
DD (1) | DD149063A5 (fi) |
DE (1) | DE3004972C2 (fi) |
EG (1) | EG14161A (fi) |
ES (1) | ES487971A1 (fi) |
FI (1) | FI71136C (fi) |
FR (1) | FR2449081A1 (fi) |
GB (1) | GB2043063B (fi) |
GR (1) | GR65624B (fi) |
HU (1) | HU183057B (fi) |
IL (1) | IL59315A (fi) |
NL (1) | NL187974C (fi) |
PL (1) | PL221840A1 (fi) |
PT (1) | PT70792A (fi) |
RO (1) | RO77526A (fi) |
SE (2) | SE447246B (fi) |
YU (1) | YU41502B (fi) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2435830A (en) * | 2006-03-09 | 2007-09-12 | Del Dr Esteve S A Spain Lab | Oxime ether compounds for the treatment of conditions associated with food uptake |
JP4936905B2 (ja) * | 2007-01-10 | 2012-05-23 | 株式会社リコー | プロセスカートリッジ及び画像形成装置 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3692835A (en) * | 1967-04-05 | 1972-09-19 | Jan Van Dijk | Pharmacologically active amino-ethyl oximes |
BE754448A (fr) * | 1969-08-08 | 1971-02-05 | Choay Sa | Nouveaux medicaments a base d'imines substituees, nouvelles imines substituees et leurs procedes de fabrication |
-
1979
- 1979-02-13 FR FR7903617A patent/FR2449081A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-01-24 ES ES487971A patent/ES487971A1/es not_active Expired
- 1980-02-05 AT AT0062380A patent/AT369730B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-05 IL IL59315A patent/IL59315A/xx unknown
- 1980-02-06 US US06/119,104 patent/US4342763A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-06 PL PL22184080A patent/PL221840A1/xx unknown
- 1980-02-06 PT PT70792A patent/PT70792A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 BE BE0/199297A patent/BE881589A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 GB GB8004154A patent/GB2043063B/en not_active Expired
- 1980-02-07 CA CA000345342A patent/CA1140127A/fr not_active Expired
- 1980-02-07 AR AR279900A patent/AR222522A1/es active
- 1980-02-08 YU YU334/80A patent/YU41502B/xx unknown
- 1980-02-08 GR GR61169A patent/GR65624B/el unknown
- 1980-02-08 CH CH101880A patent/CH644098A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-09 EG EG72/80A patent/EG14161A/xx active
- 1980-02-11 FI FI800413A patent/FI71136C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-11 DD DD80218997A patent/DD149063A5/de unknown
- 1980-02-11 DE DE3004972A patent/DE3004972C2/de not_active Expired
- 1980-02-11 BG BG8046561A patent/BG34034A3/xx unknown
- 1980-02-11 RO RO80100151A patent/RO77526A/ro unknown
- 1980-02-12 HU HU80312A patent/HU183057B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 SE SE8001073A patent/SE447246B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 CS CS80939A patent/CS216651B2/cs unknown
- 1980-02-12 NL NLAANVRAGE8000880,A patent/NL187974C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 SE SE8001073D patent/SE8001073L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-02-13 JP JP55016494A patent/JPS5849539B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI800413A (fi) | 1980-08-14 |
YU33480A (en) | 1983-02-28 |
CS216651B2 (en) | 1982-11-26 |
DE3004972A1 (de) | 1980-08-14 |
FR2449081A1 (fr) | 1980-09-12 |
GB2043063A (en) | 1980-10-01 |
GR65624B (en) | 1980-10-15 |
NL8000880A (nl) | 1980-08-15 |
GB2043063B (en) | 1983-02-23 |
DD149063A5 (de) | 1981-06-24 |
AR222522A1 (es) | 1981-05-29 |
IL59315A (en) | 1983-11-30 |
DE3004972C2 (de) | 1982-07-01 |
FI71136C (fi) | 1986-11-24 |
ES487971A1 (es) | 1980-08-01 |
PT70792A (fr) | 1980-03-01 |
PL221840A1 (fi) | 1980-12-15 |
HU183057B (en) | 1984-04-28 |
SE8001073L (sv) | 1980-08-14 |
AT369730B (de) | 1983-01-25 |
ATA62380A (de) | 1982-06-15 |
NL187974B (nl) | 1991-10-01 |
FR2449081B1 (fi) | 1983-05-20 |
CH644098A5 (fr) | 1984-07-13 |
RO77526A (ro) | 1982-02-26 |
BG34034A3 (en) | 1983-06-15 |
YU41502B (en) | 1987-08-31 |
SE447246B (sv) | 1986-11-03 |
IL59315A0 (en) | 1980-05-30 |
JPS55129261A (en) | 1980-10-06 |
BE881589A (fr) | 1980-08-07 |
CA1140127A (fr) | 1983-01-25 |
US4342763A (en) | 1982-08-03 |
JPS5849539B2 (ja) | 1983-11-05 |
NL187974C (nl) | 1992-03-02 |
EG14161A (en) | 1983-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5245080A (en) | (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-N-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use | |
US5753708A (en) | Derivatives of 4-hydroxybutyric acid | |
EP0043807B1 (en) | 1-(dihydroxyphenyl)-2-amino-ethanol derivatives; preparation, compositions and intermediates | |
US6362197B1 (en) | Compositions and method for treatment of cough | |
JPS60139670A (ja) | インドール誘導体、その製法、それを含む医薬組成物及びその用途 | |
FI71136B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya p-kloracetofenonoximderivat vilka aer anvaendbara sosaom laekemedel | |
ROHET et al. | Synthesis and trazodone-like analgesic activity of 4-phenyl-6-aryl-2-[3-(4-arylpiperazin-1-yl) propyl] pyridazin-3-ones | |
EP1231209A1 (en) | Prodrugs of non-steroidal anti-inflammatory and carboxylic acid containing compound | |
PT99465B (pt) | Processo para preparacao de inibidores da oxisulfonil ureia acil-coa:colesterol acil-transferase (acat) | |
KR940009179A (ko) | 벤조푸란 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유한 제약조성물 및 그의 의약으로서의 용도 | |
PT95990B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados do tiofeno | |
IE893398L (en) | Compounds for the treatment of urinary incontinence | |
PL116462B1 (en) | Process for manufacturing novel derivatives of 6-methoxy-2-acetylonaphthalene oxime | |
US4122199A (en) | Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in treatment of coughs | |
US4507485A (en) | 3,4-Disubstituted-1,2,5-oxadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
JPS6092279A (ja) | 2‐(n‐ピロリジノ)‐3‐イソブトキシ‐n‐置換‐フエニル‐n‐ベンジル‐プロピルアミン、その製造およびその医薬としての使用 | |
US4721783A (en) | Anti-spasmodic agents having a heterocyclic ring | |
Goburdhun et al. | Testing for the gastro-intestinal irritancy of aspirin and indomethacin | |
US4192883A (en) | Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in lung therapy | |
PT90927B (pt) | Processo para a preparacao de (+) 1-{(3,4,5-trimetox)benziloximetil}-1-fenil-n,n-demetil-n-propilamina, util em terapeutica | |
IE51372B1 (en) | Therapeutically active derivatives of phenylethanol amines | |
US3958002A (en) | Medicaments having psychotropic properties (antitussives) | |
CH646692A5 (it) | Derivato del piridilmetano ad attivita lassativa, processo per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono. | |
Sintov et al. | Methoxysubstituted benzamidines as local anesthetics | |
US3876784A (en) | A therapeutic method utilizing a choleretically active composition containing a morpholino derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: PROVESAN S.A. |