DE2203503A1

DE2203503A1 - Pyrrolidinonderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE2203503A1
Application number: DE19722203503
Authority: DE
Inventors: Mohamed Selim
Original assignee: Agence National de Valorisation de la Recherche ANVAR
Current assignee: Bpifrance Financement SA
Priority date: 1971-01-29
Filing date: 1972-01-26
Publication date: 1972-08-03
Also published as: FR2123206A1; NL7201130A; FR2123206B1; ES399223A1; CH526583A; BE778198A; ZA72495B

Description

Köln, den 24.1.1972 AvK/Ax

Ar-ence Nationale de Valorisation de la Recherche,, Tour Aurore, 92-Paris Defense (Frankreich).

Pyrrolidinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und

ihre Verwendung

Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinonderivaten der Formel

R -- C₁ $T

.CH₀-CH₉

² (D

HC C -— NCT

\g/ CO-CH₂

in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist ο

Diese Verbindungen werden gemäß der Erfindung durch Cyclisierung von Y-Chlorbut;;rryl-2-aminothiaz;olen, die gegebenenfalls in 4-Stellung mit einem Alkylrest substituiert sind, in Gegenwart einer Base hergestellt. Die Aminothiazolverbinduni; selbst wird durch Umsetzung des Chlorids oder des Anhydrids von γ-Chlorbutteraäure mit dem entsprechenden 2-Aminothla:-iol hergestellt „

JUe Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

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-Z-

Beispiel 1 -(2 '-Thiazolyl·-^·'-methyl)-2-pyrrolidon

CH₅-C N

^. CH₉- CH₉ HC CKCT I

^- CO CH₂

a) Herstellung von 4-Methyl·-γ-chl·orbutyryl·-2-aminothiazol· Zu einer Lösung von 11,4 g (0,1 Mol) 2-Amino-4-methyl-thiazol in 80 ml trockenem Benzol v/erden bei Raumtemperatur 25 β (0,1 Mol+10$) 7-Chlorbuttersäureanhydrid gegeben. Man erhitzt das Gemisch zum Sieden und läßt 2 Stunden sieden. Man dampft das Lösungsmittel ab, nimmt in einer geringen Wassercienge auf und gibt eine gesättigte wässrige Natriumcarbonatlösung zu, bis das Gemisch leicht alkalisch ist« Man kühlt, filtriert die gebildeten Kristalle ab und kristallisiert sie aus Benzol um. Die Ausbeute ist quantitativ. Das erhaltene Produkt hat einen Schmelzpunkt von 90°C.

b) Cyclisierung

Zu einer Lösung von 10,9 g (0,05 Mol) des erhaltenen chlorierten Amids in 60 ml Dimethylformamid gibt man 10g (0,1 Mol) N-Methylpiperazin. Man läßt 2 Stunden leicht sieden und dampft dann das Lösungsmittel ab. Man löst das Hydrochlorid des N-Methylpiperazins durch Zusatz von V/asser₀ Man filtriert und kristallisiert aus Isoamylalkohol um. Die Ausbeute beträgt 85$. Das erhaltene Produkt hat einen Schmelzpunkt von 130⁰C.

Beispiel 2 N(2'-Thiazolyl)-2-pyrrolidinon

CiL

CO CH₂

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^a) Herstellung von g-AminoCY-chlorbutyryl^thiazol

Der Versuch wird auf die in Beispiel 1 (a) "beschriebene Weise durchgeführt, wobei jedoch 2-Aminothiazol an Stelle von 2~Amino-4-methyl-thiazol verwendet und 3 Stunden erhitzt wird. Das erhaltene chlorierte Amid wird aus Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute ist quantitativ_o Das erhaltene Produkt hat einen Schmelzpunkt von 1'37°C_O

b) Cyclisierung

Der Versuch wird auf die in Beispiel 1 (b) beschriebene V/eise, jedoch unter Verwendung^ von Acetonitril an Stelle von Dimethylformamiä durchgeführte Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das Aminhydrochlorid in der Mindestmenge Eiswasser gelöst« Die hergestellte Verbindung ist in V/asser leicht löolich, kann jedoch aus Wasser umkristallisiert werden. Die Ausbeute beträgt 80^6» Das erhaltene Produkt hat einen Schmelzpunkt von 86°C.

Mit den vorstehend beschriebenen Verbindungen wurden pharmakologische und toxikologische Versuche durchgeführte Diese Versuche zeigten, daß diese Verbindungen analgetische Eigenschaften und dämpfende und beruhigende Wirkungen auf das Zentralnervensystem haben«

Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung hat eine von 0,760 g/kg bei oraler Verabreichung»

Die analgetische Wirkung wurde durch Ermittlung der Veränderungen der Schrnerzschwelle an der Zahnpulpe, des Kaninchens einerseits und nach der Methode des Einklemmens des Schwanzes von Mäusen andererseits ermittelt. Der ersten Methode liegt das folgende Prinzip zu Grunde: Unter dein Einfluß eines Analgetikums wird eine Anhebung der Scbmerzschwelle bewirkt, die in einer Erhöhung der Stromspannung, die zur Erzeugung eines Schmerzes an der lj*j (1c:j Kaninchens notwendig ist, zur« Aufdruck kommt

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Der zweiten Methode ließt das folgende Prinzip zu Grunde: Mit einer geeigneten Klemme wird ein schmerzhafter Druck auf den Schwanz der Maus ausgeübt. Das Tier gilt als schmerzfrei, wenn es innerhalb von 20 Sekunden keinen Versuch macht, sich von der Klemme zu befreien und keinen Beißreflex gegenüber der Klemme zeigt.

Die Prüfung der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung nach diesen beiden Methoden ermöglichte die Feststellung, daß dieses Produkt starke analgetische Eigenschaften aufweist.

tie zentral dämpfende und beruhigende Wirkung wurde durch Messung der Wirkung des Produkts auf die Spontanmotilität der .Maus nach der sog„Rüttelkäfigmethode von Craig ermittelt. Bei einer Dosis von 25 mg/kg ist diese zentral dämpfende und beruhigende Wirkung stark und lang anhaltend.

Schließlich wurde nachgewiesen, daß das gleiche Derivat eine erhebliche Verstärkung des mit Amobarbital ausgelösten Schlafs bewirkt»

Diese pharmakoiogischen Eigenschaften können mit Vorteil in der Humantherapie, insbesondere für die Behandlung von Kranken, die unter Störungen des Zentralnervensystems und Erregungszuständen leiden, ausgenutzt v/erden. Zu diesem Zweck wird der Wii'kstoff entweder oral oder in Porm von Tabletten, Dragees, Kapseln usw. oder rektal in Form von Suppositorien verabreicht» Diese pharmazeutischen Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in einer Einheitsdosis von 10 bis 100 mg in Verbindung mit den üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen. Der Wirkstoff kann ferner in Kombination mit anderen Medikamenten vorliegen. Die Dosis variiei't in Abhängigkeit von der verwendeten Verbindung von 0,25 bis 2_s5ü g Wirkstoff pro Ta^'.

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Claims

Pate nt ansprüche 1) Verbindungen der Formel

R-C N

Il
HC

ll Il >^?^H2 ~ ? ^H2

S^ ^COGH

in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist.
2) N(4'-Methyl-2'-thiazolyl )-2-pyrrolidinon.
3) N(2'-Thiazolyl)~2-pyrrolidinon.
4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3i dadurch gekennzeichnet, daß man in einer

.ersten Stufe das Chlorid oder das Anhydrid der γ-Chlorbuttersäure mit dem in 4-Stellung mit dem Rest R substituierten 2-Aminothiazol umsetzt und in einer zweiten Stufe das in der ersten Stufe gebildete 2-Amino(y-chlorbutyryl)-thiazol in Gegenwart einer Base cyclisiert.
5) Pharmazeutische Zubereitungen, die insbesondere als Analgetika und Sedativa für das Zentralnervensystem geeignet sind, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 als aktives Ingrediens in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

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