JP6059405B2 - 癌の免疫学的治療に有用な生物学的マーカー - Google Patents

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Description

本発明は、癌の免疫学的治療分野及び抗炎治療剤分野に係り、詳細には、エオタキシン（eotaxin）とＣ活性タンパク質（ＣＲＰ：Ｃ−reactive protein）との診断／予測学的価値を利用して、癌の免疫学的治療に使用するためのキットに関する。
１６個長（１６−ｍｅｒ）のペプチドＥＡＲＰＡＬＬＴＳＲＬＲＦＩＰＫ（配列番号：１、ＧＶ１００１と略称）は、ヒトテロメラーゼ酵素の一断片（fragment）である（ＷＯ ００／０２５８１）。ＧＶ１００１は、多様なＨＬＡ class ＩＩ分子と結合し（bind）、ＨＬＡ class Ｉと推定される抗原決定基（eptiope）を停泊する（harbour）。従って、前記ペプチドは、ＣＤ４／ＣＤ８が結合されたＴ−細胞反応誘発が可能であると見られ、それは、結局腫瘍の消去（eradication）及び長期間の記憶開始に重要なものであると分かった。進行性膵臓癌患者及び肺癌（pulmonary cancer）患者の臨床で、臨床的に重要な毒性なく、ＧＶ１００１−特異的Ｔ−細胞反応が、対象患者の５０％以上で示されるということが立証された（Kyte ＪＡ（２００９），Expert Opin Investing Drugs １８（５）：６８７−９４）。
慢性炎症に係わる生命延長財団（Life Extension foundation）のオンライン掲示物（www.lef.org；accessed ６ June ２０１３）は、慢性的低レベル炎症が長期間健康に及ぼす影響に焦点を当て、多様なマーカーと媒介体（mediator）とを検討し、そこには、腫瘍懐死因子アルファ（ＴＮＦα：tumour necrosis factor alpha）、核因子カッパＧ（ＮＦ−κＢ：nuclear factor kappa−Ｂ）、インターロイキン（interleukins）、Ｃ活性タンパク質（ＣＲＰ：Ｃ−reactive protein）、エイコサノイド（eicosanoids）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ：cyclooxygenases）、リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ：lipooxygenases）及び多様な刺激要因がある。
グオら（Guo et al．，Ｊ Immunol，２００１，１６６，５２０８−５２１８）は、急性炎症損傷（acute inflammatory injury）のネズミモデルにおいて、エオタキシンｍＲＮＡとタンパク質とが炎症反応期間の間、上向き調節され（upregulated）、それらの役割が好中球募集（neutrophile recruitment）であるということを究明した。
エオタキシン−１（ＣＣＬ１１とも称する）、エオタキシン−２（ＣＣＬ２４とも称する）及びエオタキシン−３（ＣＣＬ２６とも称する）は、好酸球（eosinophils）及び他の白血球（leukocyte）を募集するケモカイン（chemokines）であると知られており、また細胞表面ケモカイン受容体（例：ＣＣＲ３）に付着し、それらの効果を導き出す。
本発明の一側面による目的は、ＧＶ１００１に由来した薬物を使用した医学的治療に対する予測と共に、癌、さらに詳細には、膵臓癌によって苦痛を受ける個体間の患者生存予測のために向上した方法を提供するものである。
ＴｅｌｏＶａｃ、進行性及び転移段階の膵臓癌でＧＶ１００１に基づいたワクチンのマルチセンター臨床三相実験は、最近、癌研究イギリスリバプール臨床ユニット（Cancer Research ＵＫ Liverpool Clinical Trials Unit）を介して行われ、ＫＡＥＬ−ＧｅｍＶａｘの子会社であるＧｅｍＶａｘ ＡＳによって行われた。
臨床試験は、１，０６２人の患者をイギリスにいる５２個のセンターを介して募集した。化学療法治療を受けた対照群グループと、ワクチン治療を受けたグループとの間で、全体的な生存率の著しい違いはなかったが、該臨床試験は、橋渡し研究（translational research）の鼓舞的なプログラムも含んでいる。初期結果では、ワクチンが著しい抗炎反応結果を示し、それは親企業であるＫＡＥＬ−ＧｅｍＶａｘの指揮下に行われた新たな研究結果に良好に応じるものであると分かった。さらに、患者の一部グループにおいて、３つの可能性あるバイオマーカー（エオタキシン、ＭＩＰ１α、及びＣＲＰ）が生存延長に対する表示子（indicators）であると明らかになった。
しかして、最も広い観点で、本発明は、エオタキシン及び／またはＭＩＰ１α及び／またはＣＲＰを、ＧＶ１００１由来の物質を使用した治療法の予後手段としての使用に係わるのである。
第２患者群及び第３患者群において、ベースラインにおいて、第２患者群の治療７週目、及び第３患者群の治療１０週目において、血清中で、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ１７、ＰＤＧＶ及びＶＥＧＦのレベルを示すグラフである（ｐ値は、非校正のクラスカル・ワリス（Kruskal−Wallis）である）。 第２患者群及び第３患者群において、ＩＦＮγ、ＩＬ−１０、ＩＬ−７及びＰＤＧＦのレベル変化を示すグラフであり、ｐ値と共に、数値の陽性（＋ｖｅ）的変化及び陰性（−ｖｅ）的変化も示している。 第２患者群及び第３患者群において、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦα及びＶＥＧＦのレベル変化を示すグラフであり、ｐ値と共に、数値の陽性（＋ｖｅ）的変化及び陰性（−ｖｅ）的変化も示している。 第２患者群及び第３患者群において、ベースライン及び後続的な治療それぞれでのＣＲＰレベルを示すグラフである。 第２患者群（左側）及び第３患者群（右側）において、ベースライン及び後続的な治療でのＣＲＰ対応（paired）分析を示し、ｐ値と共に、数値の陽性（＋ｖｅ）的変化及び陰性（−ｖｅ）的変化も示している。 ＩＬ−８のベースラインレベル、治療後レベル、ベースラインから治療後までの絶対的な変化それぞれに対して、中央値で二分された（dichotomized）生存曲線を示したグラフである。 エオタキシンのベースラインレベル、治療後レベル、ベースラインから治療後までの絶対的な変化それぞれに対して、中央値で二分された生存曲線を示したグラフである。 ＭＩＰ１αのベースラインレベル、治療後レベル、ベースラインから治療後までの絶対的な変化それぞれに対して、中央値で二分された生存曲線を示したグラフである。 ＭＩＰ１βのベースラインレベル、治療後レベル、ベースラインから治療後までの絶対的な変化それぞれに対して、中央値で二分された生存曲線を示したグラフである。 ＶＥＧＦのベースラインレベル、治療後レベル、ベースラインから治療後までの絶対的な変化それぞれに対して、中央値で二分された生存曲線を示したグラフである。 ＣＲＰのベースラインレベル、治療後レベル、ベースラインから治療後までの絶対的な変化それぞれに対して、中央値で二分された生存曲線を示したグラフである。 ＣＲＰの第３患者群において、治療後レベルで、中央値で二分された生存曲線を示したグラフである。 エオタキシンに対する生存曲線（high：生存中央値４９３日、ｎ＝１６；low：生存中央値２３９日、ｎ＝２５）を示すグラフである。 ＣＲＰに対する生存曲線（high：生存中央値２２２日、ｎ＝２０；low：生存中央値４８６日、ｎ＝２１）を示すグラフである。 第２患者群に対して、ベースライン及び治療後で得た血清のログサイトカインデータの平均値を示したプロファイルプロットであり、「ＢＬ」及び「ＰＴ」はそれぞれベースラインと治療後とを示す。 第３患者群に対して、ベースラインと治療後とで得た血清のログサイトカインデータの平均値を示したプロファイルプロットである。 各患者群において得た血清サイトカインに対する平均偏差（治療後−ベースライン）のプロファイルプロットであり、興味深いことに、第２患者群においては、ベースラインと治療後との間で、１９個サイトカインが統計的に著しい低下を示し（ＰＤＧＦ、ＩＬ１β、ＩＬ−１ｒａ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、Ｇ-ＣＳＦ、ＩＦＮγ、eotaxin、ＦＧＦｂ、ＭＩＰ１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦα、ＶＥＧＦにおいてであり、ＣＲＰ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＰ１０、ＭＣＰ１、ＭＩＰ１αではない）、第３患者群においては、そのような低下を示していない。 各患者群に対して、ベースラインから治療後までにおいて、増加／低減した血清サイトカインの値をテストしたウィルコックスン（Wilcoxon）符号順位（signed-rank）で得たｐ−値を示す表であり、著しい差（ｐ＜０．０５）は、灰色太字体で示し、低減の程度は、第３患者群においてよりも、第２患者群においてさらに大きく、第２患者群においては、１９個の著しい低下があるということが分かったが、第３患者群においては、そうではなかった。 各研究対象患者群に対して、血清サイトカイン別に治療後レベルにおいて、ベースラインレベルを除いた中央値の偏差を示した表であり、低減は、明るい陰影で強調表示されており、増加／変化なしは、暗い陰影で強調表示されている。 各研究対象患者群において得た血清内サイトカイン別に、ベースラインデータのコックス（Ｃｏｘ）比例危険モデルを示す表であり、該表は、ベースラインでのデータに係わる単変量（univariate）である分析を提供し、９５％信頼区間及びｐ値での危険比率（hazard ratio）を示しており、第２患者群においては、ＣＲＰ、ＩＬ−１ｒａ、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、エオタキシン及びＩＦＮγが著しいものである（ｐ＜０．１）と示される一方、第３患者群においては、ＣＲＰ、ＩＬ−１ｒａ及びエオタキシンが著しいと示されている。 第２患者群に対して、ベースラインでのＣＲＰレベルを示しているグラフ及びデータであり、低レベルのＣＲＰにおいて、第２患者群は、３３７日の生存中央値を示し、全体生存中央値（９５％信頼区間）を、ベースラインでのＣＲＰレベルと推定しない（高ＣＲＰ＝２９９．５［１６７−３５８］である；低ＣＲＰ＝１８８［１０２−３２０］である；ｐ＝０．１１３８）。 第３患者群に対して、ベースラインでのＣＲＰレベルを示しているグラフ及びデータであり、低レベルのＣＲＰにおいて、第３患者群は、３７３日の生存中央値を示し、全体生存中央値（９５％信頼区間）を、ベースラインでのＣＲＰレベルと推定した（高ＣＲＰ＝２５０［１３２−４５１］である；低ＣＲＰ＝３７２．５［２２９−５１７］である；ｐ＝０．０５００）。 第２患者群に対して、ベースラインでのエオタキシンレベルを示しているグラフ及びデータであり、血清内での高エオタキシンレベルにおいて、第２患者群は、３００日の生存中央値を示し、全体生存中央値を（９５％信頼区間）、ベースラインに対するＣＲＰレベルと推定しない（高エオタキシン＝２９９．５［１６７−３５８］である；低エオタキシン＝１８８［１０２−３２０］である；ｐ＝０．１１３８）。 第３患者群に対して、ベースラインでのエオタキシンレベルを示しているグラフ及びデータであり、血清内での高エオタキシンレベルにおいて、第３患者群は、４５１日の生存中央値を示し、第３患者群において、全体生存中央値を（９５％信頼区間）（高エオタキシン＝４５１［３０８−６２３］である；低エオタキシン＝２３８．５［１７８−３４４］である；ｐ＝０．０１３５）、ベースラインに対するＣＲＰレベルと推定した。 血清ＣＲＰとエオタキシンとが組み合わされたベースラインデータを、二分変数（dichotomized variables）を使用した比例危険モデルでもって示しているプロットであり、ベースラインで変数を組み合わせるとき、低レベルのＣＲＰと高レベルのエオタキシンとの組み合わせが、第２患者群において、最長の全体生存値が推定される（生存中央値＝３３７日）。 血清ＣＲＰとエオタキシンとが組み合わされたベースラインデータを、二分変数（dichotomized variables）を使用した比例危険モデルでもって示しているプロットであり、ベースラインで変数を組み合わせるとき、低レベルのＣＲＰと高レベルのエオタキシンとの組み合わせが、第３患者群においても、最長の全体生存値が推定される（生存中央値＝４５０日）。 第２患者群に対して、治療後の血清ＣＲＰレベルを示しているプロットであり、低レベルのＣＲＰで、第２患者群は、３３７日の生存中央値を示した。 第３患者群に対して、治療後の血清ＣＲＰレベルを示しているプロットであり、低レベルのＣＲＰで、第３患者群は、４５０日の生存中央値を示した。 第２患者群に対して、治療後の血清内エオタキシンを示しているプロットであり、高レベルのエオタキシンで、第２患者群は、２５１日の生存中央値を示した。 第３患者群に対して、治療後の血清内エオタキシンを示しているプロットであり、高レベルのエオタキシンで、第３患者群は、３６４日の生存中央値をそれぞれ示した。 血清ＣＲＰとエオタキシンとの組み合わされたデータを二分変数を使用した比例危険モデルでもって示しているプロットであり、変数を組み合わせるとき、低レベルのＣＲＰと高レベルのエオタキシンとで組み合わせる場合、第２患者群において、最長の全体生存値が推定され（生存中央値＝３５５日）、治療後では、変数を組み合わせるとき、低レベルのＣＲＰと高レベルのエオタキシンとで組み合わせる場合、第２患者群において、最長の全体生存値が推定される（生存中央値＝３５５日）。 血清ＣＲＰとエオタキシンとの組み合わされたデータを二分変数を使用した比例危険モデルでもって示しているプロットであり、変数を組み合わせるとき、低レベルのＣＲＰと高レベルのエオタキシンとで組み合わせる場合、第３患者群においても、最長の全体生存値が推定され（生存中央値＝５３５日）、治療後では、変数を組み合わせるとき、低レベルのＣＲＰと高レベルのエオタキシンとで組み合わせる場合、第３患者群でも、最長の全体生存値が推定される（生存中央値＝５３５日）。 実施例で採択されたワクチン接種スケジュールに係わる図面である。
用語の定義
「ＧＶ１００１」は、配列番号１：ＥＡＲＰＡＬＬＴＳＲＬＲＦＩＰＫを有するテロメラーゼ由来ペプチドを示す。
「エオタキシン」は、配列番号２ないし４のアミノ酸配列を有するいずれか一つ以上のタンパク質を示し（または対立形質、自然発生的な同型（isoform）、または異形質体など）、それは、それぞれ配列番号５ないし７の核酸のうちいずれか一つによって符号化される。
「ＣＲＰ」は、配列番号８（または対立形質、自然発生的な同型、または異形質体など）のアミノ酸配列を有するタンパク質であり、それは、配列番号９の核酸によって符号化される。
「ＭＩＰ１α」は、配列番号１０（または対立形質、自然発生的な同型、または異形質体など）のアミノ酸配列を有するタンパク質であり、それは、配列番号１１の核酸によって符号化される。
一実施形態において、本発明は、それを必要とする個体への抗癌及び／又は抗炎症処置方法であって、前記個体が、個体群平均と比較したとき、あるいは同一の癌及び／又は炎症症状を患う個体の群と比較したとき、エオタキシン及び／又はＭＩＰ１αの増大した血清レベルを示す場合、治療上有効な量のポリペプチドを投与することによって処置し、ここで前記ポリペプチドは、配列番号１、又は少なくとも８個のアミノ酸（例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個のアミノ酸）の配列番号１の断片を含む、前記方法を提供する。
関連する実施形態は、それを必要とする個体へ抗癌及び／又は抗炎症処置を行うか否かを決定するための方法であって、前記抗癌及び／または抗炎症処置は、ポリペプチドを投与することを含み、ここで前記ポリペプチドは、配列番号１、又は少なくとも８個のアミノ酸の配列番号１の断片を含み、前記方法は、前記個体が、個体群平均と比較したとき、あるいは同一の癌及び／又は炎症症状を患う個体の群と比較したとき、エオタキシン及び／又はＭＩＰ１αの増大した血清レベルを示すか否かを決定することを含み、ここで肯定的な決定は、前記処置が正しいことを示す、前記方法に関する。
本発明による実施例から分かるように、本発明の発明者らは、患者のベースライン（baseline）において、血清レベルが高いエオタキシンと低いＣＲＰとが組み合わされた場合、明細書に記載された医療的治療を受けた癌患者の生存中央値が最も高いということを明らかにした。それに加え、治療後でも、同じ組み合わせ（高いエオタキシン、低いＣＲＰ）を示す患者が最も高い生存中央値を有するということが明らかにされた。
従って、本発明によれば、本発明の治療は、対象になった患者において増加したエオタキシン及び／またはＭＩＰ−１αと共に、低下したＣＲＰ血清レベルを示すとき、さらに望ましいと言え、再び言及すれば、該レベルは、一般的な患者群において、平均（または中央値）に対して、あるいは有意の患者群において、平均または中央値に対して決定される。
具体的な投与経路によって、本発明のさまざまな実施形態において、効果的な投与量は、多様である。もしポリペプチドがワクチンとして投与されるのであるならば、投与量の範囲は、０．５μｇないし５００ｍｇ、さらに望ましくは、１０μｇないし１，０００μｇ、さらに詳細には、２０ないし２００μｇである。また、そのような投与量の範囲は、ポリペプチドが抗炎剤として投与され、それは、例えば、ポリペプチドが静脈注射または動脈注射として投与されるのであるならば、個体の条件、体重及び年齢を基にして投与量を調節することができる。
エオタキシン及び／またはＭＩＰ１α及び／またはＣＲＰの上昇したレベルは、関連実施形態で標準化されたアッセイ（免疫アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡが望ましい）によって決定されるが、それ以外にも、適切な標的細胞または適切な標的分子において、そのようなサイトカインの活性が関連があるか否かということを決定するアッセイが使用されてもよい。アッセイが非常に敏感であり正確であるならば、標準値に比べて小さい増加さえ有意である一方、敏感度と正確度とが低いアッセイは、測定される標準から大きい偏差（deviation）が必要であろう。一般的に、特定サイトカイン分析のために与えられたアッセイは、正常値の範囲が存在し、もしサイトカインレベルがそのような正常値を超えれば、エオタキシンまたはＭＩＰ１αのレベルが上昇すると見なされるのである。一般的に、上昇したベースラインレベルのエオタキシン及び／またはＭＩＰ１αは、少なくとも１０％であるか、さらに高い上昇値が有意であり、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも１００％である。
本発明の別の実施形態は、治療上有効な量のポリペプチドを投与することによる、それを必要とする個体への抗癌及び／又は抗炎症処置方法であって、前記ポリペプチドは、配列番号１、又は少なくとも８個のアミノ酸の配列番号１の断片を含み、ここで前記個体が、前記処置の初期段階以後、血清中のＣＲＰレベルの減少を示す場合、前記処置は、前記処置の初期段階以後に継続される、前記方法に関する。その意味は、処置は、続けて実施されるが、後続するＣＲＰの測定が治療処置の効能を測定する尺度（gauge）として使用されるというのである。もし血清ＣＲＰが増減するものではなければ（前述のアッセイ敏感度に係わる言及を参照）、本発明が明らかにしたことは、ＧＶ１００１由来のポリペプチドを使用した後続する処置が患者に価値あるか否かということの判断に係わるものであり、それは、そのような処置部分を終了し、他の可能な代案または待機療法（palliative treatment）に転換することを考慮するということを意味する。
本実施形態は、ポリペプチドを用いた個体の治療処置の有効性を決定するための方法であって、前記ポリペプチドは、配列番号１、又は少なくとも８個のアミノ酸の配列番号１の断片を含み、以下のステップ：前記治療の初期段階以後の前記個体におけるＣＲＰの血清レベルを測定し、そして前記治療の初期段階より前のＣＲＰの血清レベルと比較することを含み、ここで前記血清レベルにおける減少は、生存期間の増大を与える観点において前記治療が有効であることを示す、前記方法に関する。
前述の血清ＣＲＰレベルの減少は、一般的に少なくとも１０％であるか、それ以上に低下することもあり、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、及び少なくとも８０％である。
前述の実施形態は、ＧＶ１００１由来ポリペプチドの使用に焦点を合わせたが、本発明の重要な実施形態において、前記抗癌及び／又は抗炎症処置は、少なくとも１つの細胞増殖抑制剤又は細胞毒性剤との併用処置を含む。例えば、本発明の実施例のように、併用処置は、ゲムシタビン及びカペシタビン（ＧｅｍＣａｐ）の投与を伴うことができるが、問題になる癌または炎症によって異なり、本発明によるＧＶ１００１由来のペプチドは、問題になる疾患により、細胞増殖抑制剤／細胞毒性剤と共に部分的に組み合わされる。
本発明の非常に重要な実施形態において、処置は、抗癌処置、さらに望ましくは、膵臓癌の処置である。しかし、他種の癌の処置も考慮され、該癌は、上皮細胞癌、非上皮細胞癌または混合癌（mixed-cancer）などから構成されたグループのうちから選択されたものでもある。上皮細胞癌は、癌腫（carcinoma）またはアデノ癌腫（adenocarcinoma）のいずれでもあり、非上皮細胞または混合癌は、一般的に、脂肪肉腫（liposarcoma）、線維肉腫（fibrosarcoma）、コンドロ肉腫（chondrosarcoma）、骨肉種（osteosarcoma）、平滑筋肉腫（leiomyosarcoma）、横紋筋肉腫（rhabdomyosarcoma）、神経膠腫（glioma）、神経芽細胞種（neuroblastoma）、髄芽細胞種（medulloblastoma）、悪性黒色腫（malignantmelanoma）、悪性髄膜腫（malignantmeningioma）、神経線維肉腫（neurofibrosarcoma）、白血病（leukemia）、脊髄増殖性障害（myeloproleferative disorder）、リンパ腫（lymphoma）、血管肉腫（hemangiosarcoma）、カポジ肉腫（Kaposi’s sarcoma）、悪性奇形腫（malignant teratoma）、未分化胚細胞腫（dysgerminoma）、精上皮腫（seminoma）またはコリオ肉腫（choriosarcoma）などである。
また癌は、人体の解剖学的位置のどこにでもありうる。従って、癌は、目、鼻、口、舌、咽頭、食道、胃、大腸、直腸、膀胱、尿管、尿道、腎臓、肝臓、膵臓、甲状腺、副腎、乳房、肌、中枢神経系、末梢神経系、髄膜、血管系、睾丸、卵巣、子宮、子宮頚部、骨、軟骨などにある。
ポリペプチドは、一般ワクチンとして投与されるとき、非経口投与され、前記ポリペプチドは、通常、皮下投与または皮内投与が行われる。抗炎症効果が最も要求される場合、静脈内経路または動脈内経路も利用される。
前述の血清レベルの測定は、インビトロで行われる。一般的に、血清サンプルは、サイトカインの血中濃度の量を決定するために、ＥＬＩＳＡを実施する。
前述の全ての実施例において、ポリペプチドは、望ましくは配列番号１（たとえば、１６−ｍｅｒペプチド）、または少なくとも８個のアミノ酸からなる配列番号１の断片であり、すなわち、そのとき、ＧＶ１００１由来のペプチドにおいて、追加するアミノ酸をさらに含む必要がないように計画された。
一般的に実施形態において、エオタキシン、及び／又はＭＩＰ１α、及び／又はＣＲＰの、抗癌及び／又は抗炎症処置における予後マーカーとしての使用が提供される。特に、前記処置がポリペプチドの投与を含み、ここで前記ポリペプチドが、配列番号１、又は少なくとも８個のアミノ酸の配列番号１の断片を含む、前記使用が提供される。前述のように、一般的には、適切なアッセイにおいて採集／採択された薬物として使用され、そのような観点から、本発明は、３個のサイトカインのうちいずれか一つと特異的に結合する抗体、及び他の薬物の使用までも含む。
本発明の興味深い実施形態は、それを必要とする個体における、エオタキシン、及び／又はＭＩＰ１α、及び／又はＣＲＰの活性を調節するための方法であって、治療上有効な量の、本明細書において規定されたポリペプチドを投与することを含む、前記方法に関する。そのような方法は、個体において、それらサイトカインの非正常的なレベルによって起こりうる否定的な影響を解決することができるであろう。従って、本実施例は、それらポリペプチドのエオタキシン及び／またはＭＩＰ１α及び／またはＣＲＰの調節子としての用途に係わるものである。
最後に、本発明のさらに他の実施形態は、キットに関するものであり、ａ）前述のＧＶ１００１由来のポリペプチドを含む医薬組成物、及びｂ）エオタキシン血清濃度測定手段及び／またはＭＩＰ１α血清濃度測定手段及び／またはＣＲＰ血清濃度測定手段を含む。前記手段は、例えば、適切な免疫アッセイの形態でもある。
ＴｅｌｏＶａｃ
臨床は、１，０６２人の患者をイギリス各地の５２ヵ所センターで募集した。ワクチンを投与された群と、化学的治療法（ＧｅｍＣａｐ therapy；以下を参照）を投与された対照群との間で、全生存率（overall survival）の確実な違いはなかったが、橋渡し研究（translational research）の鼓舞的なプログラムを含み、それについては、依然として研究が進行中である。しかし、本発明によるワクチンが、抗炎反応において、確実な差を有するという結果を示し、化学的療法と共に同時的なワクチン接種は、免疫反応及び抗炎効果をいずれも起こす効果的な方法を提供すると分かった。重要な点は、一部患者群において、ワクチンに対応して増加した生存を示す生物学的マーカーが明らかにされたということである。
材料及び実験方法
ＴｅｌｏＶａｃ臨床は、局所的な進行性膵臓癌及び転移性膵臓癌において、２００７年１月始まり、ゲムシタビンとカペシタビンとの組み合わせ治療法（ＧｅｍＣａｐ）と、ＧＶ１００１とを使用してなされる併用及び順次的な化学・免疫的治療方法との比較が行われた。
ワクチン投与スケジュール
図２５は、採択されたワクチン接種スケジュールをしめし、ＧＶ１００１の皮内注射は、１週目（week １）に３回（望ましくは、月曜日、水曜日及び金曜日）行われ、２週目、３週目、４週目及び６週目に、週１回ずつさらに行われた。その後、ＧＶ１００１は、１ヵ月に１回投与された。顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ：granulocyte-macrophage colony-stimulating factor）は、別途に注射され、ＧＶ１００１注射の１０ないし１５分前に、ほぼ同じな部位に皮内注射された。
進行性膵臓癌患者は、短い期待寿命を有し、その患者らの免疫体系は、急速に機能が低下する。従って、免疫反応の誘導に可能な窓口は、制限的である。従って、頻繁なワクチン接種療法を使用し、有効な免疫反応が、できる限り早く誘導することが重要である。ＧＶ１００１に使用されるワクチン療法は、治療の最初の６週間、攻撃的なワクチン接種と共に、進行性膵臓癌患者の免疫反応誘導に効率的であると証明された他のペプチドワクチンにおいて使用された類似の療法に基づいた。
炎症性サイトカイン分析
１週目（ベースライン）及び１０週目（ゲムシタビン＋カペシタビン＋ＧＶ１００１）で得た血清サンプル（第３患者群のみ）がルミネックスマルチプレックスサイトカイン分析法（Luminex multiplex cytokine analysis）で分析された。総２６個サイトカインが分析され、ＣＲＰレベルはＥＬＩＳＡｄｅ分析された。
分析されたサンプルの概要：
第１患者群（Ａｒｍ １）：患者は、ＧｅｍＣａｐのみを投与され、すなわち、最近承認された膵臓癌患者のための標準化学的治療療法でとして、ゲムシタビン（４週ごとに投与）とカペシタビン（１日２回タブレットで投与）との組み合わせで構成。
第２患者群（Ａｒｍ ２）：ＧｅｍＣａｐ治療を受けた患者は、治療７週目にＧＶ１００１を投与受ける。
第３患者群（Ａｒｍ ３）：患者は、全体治療期間の間、ＧｅｍＣａｐとＧＶ１００１とを併用投与される。
サイトカイン
テストされたいくつかのサイトカインのグループ化：
免疫刺激機能と係わる因子：
ＩＮＦ−γ 免疫刺激
ＩＬ−１２（ｐ７０） 免疫刺激
ＩＬ−１β 免疫刺激
ＩＬ−６ 免疫刺激
ＴＮＦ−α 免疫刺激
免疫低下機能と係わる因子：
ＩＬ−１０ 免疫抑制
ＩＬ−１Ｒａ 免疫抑制
ＩＬ−４ 免疫抑制
ＶＥＧＦ 免疫抑制
化学性機能と係わる因子：
Eotaxin 化学走性
ＩＬ−８ 化学走性
ＩＰ−１０ 化学走性
ＭＣＰ−１ 化学走性
ＭＩＰ−１α 化学走性
ＭＩＰ−１β 化学走性
ＲＡＮＴＥＳ 化学走性
血管再生性と係わる因子：
ＦＧＦ basic 血管リモデリング
ＰＤＧＦ−ＢＢ 血管リモデリング
ＶＥＧＦ 血管リモデリング
患者血清分析
サイトカイン結果：第２患者群及び第３患者群に対して、ベースラインにおいて、（すなわち、治療前）、第２患者群（ＧｅｍＣａｐ）に対して治療７週目において、及び第３患者群（ＧｅｍＣａｐ及びＧＶ１００１）に対して治療１０週目において得た血清サンプル間のクラスカル・ワリス（Kruskal−Wallis）比較を下記表１に示す。クラスカル・ワリス試験において著しいレベル差を示す１８個サイトカインが示され、続いてボンフェローニ・ホルム（Bonferroni-Holm）検定を経た後には、８個のサイトカインが著しいレベルの差を示した。
結果
結果は、表１ないし表６、及び図１ないし図２４に示した。
ＧｅｍＣａｐのみ使用した治療と比較するとき、ＧＶ１００１／ＧｅｍＣａｐ併用治療後には、７個のサイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−１７、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ及びＲＡＮＴＥＳ）が著しく高まったレベルを示した。未加工の非校正２テイルドマン・ホイットニー（crude uncorrected ２−tailed Mann-Whitney）では、ＰＤＧＦ（ｐ＜０．０００１）及びＲＡＮＴＥＳ（ｐ＝０．００２）を使用したものが、最も著しく高いレベルを示した。次に、ボンフェローニ・ホルム校正を経た後にも、前記２つの結果は、著しく高レベルを示した（表２及び図１を参照）。
ＧｅｍＣａｐ治療において（治療前後を比較したとき）、さまざまなサイトカインのレベルが血液（血漿ではない）の血清分画（fraction）において低下したと分かり、ＧＶ１００１が併用使用されたときには、そのような低下が明らかに示されない（表３及び図２を参照）。
Ｃ−活性タンパク質レベルは、ＧＶ１００１／ＧｅｍＣａｐを投与された患者の血清で著しく低く、それは、ＧｅｍＣａｐのみを投与された患者と比較された（図３参照）。ベースライン（治療前）からＧｅｍＣａｐ（ｎ＝３８）投与後まで、またはベースライン（治療前）からＧｅｍＣａｐ及びＧＶ１００１（ｎ＝４１）の併用投与後までの間に、ＣＲＰの著しい違いは示されていない（図４参照）。
ＣＲＰレベルの初期未加工の生存値分析では、第２患者群及び第３患者群において、いずれも治療以前（ベースライン）では、全体生存値とＣＲＰレベル（カットオフ６ｍｇ／ｍｌ）との関連性を示している証拠はないということが分かった。また、第２患者群においては、治療後でも、全体生存値とＣＲＰレベル（カットオフ９ｍｇ／ｍｌ）との関連性はなかった。それとは対照的に、第３患者群において、治療後では、高ＣＲＰの患者（中央値２２２日；ｐ＝０．０００２）に比べ、低いＣＲＰは、さらに高い全体生存値及び生存中央値（４８６日）と関連性があった（図１１参照）。理論に限らず、ＣＲＰ減少を示し、ワクチンに反応する患者は、そうではない患者に比べ、著しくさらに長年の生存期間を有するということが分かった。
ベースラインにおいて、高いエオタキシンまたはＭＩＰ１αのレベルは、第３患者群において、大きく上昇した生存値と関連があった（図６及び図７を参照）。治療開始後、ＣＲＰも同様に、他の診断基準から、可能な誤差（bias）を最小化させて確認する必要があるが、効果は、注目すべきものである。やや驚くべきことに、ＧＶ１００１を使用した治療が、エオタキシンまたはＭＩＰ１αの血清濃度を調節することができると示されず、関連データは次の通りである。
血清分析：
表１は、第２患者群及び第３患者群において、ベースライン、第２患者群において、７週目（ＧｅｍＣａｐ）、及び第３患者群において、１０週目（ＧｅｍＣａｐ及びＧＶ１００１）で得た血清間のクラスカル・ワリス（Kruskal−Wallis）比較を示している。
表２は、第２患者群において、７週目（ＧｅｍＣａｐ）、及び第３患者群において、１０週目（ＧｅｍＣａｐ及びＧＶ１００１）で得た血清サンプルの比較を示している。
マン・ホイットニー分析では、ＧｅｍＣａｐのみを投与された第２患者群において、７週目に得た血清サンプルと比較するとき、ＧｅｍＣａｐとＧＶ１００１とを受けた第３患者群において、１０週目に得た血清サンプルにおいて、ＩＬ−１７、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＰＤＧＦ、ＲＡＮＴＥＳ及びＶＥＧＦのレベルが著しい上昇を示した。しかし、後続的なボンフェローニ・ホルム（Bonferroni−Holm）検定を経て、ＰＤＧＦだけが著しい結果として残った。第２患者群及び第３患者群において、ベースライン及び治療後において、ＩＬ−１７、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＰＤＧＦ、ＲＡＮＴＥＳ及びＶＥＧＦのサイトカイン比較グラフは、図１に示した。
対応分析を下記のように行った：
●第２患者群に対して、ベースライン及び後続的な７週目において、ＧｅｍＣａｐ治療
●第３患者群に対して、ベースライン及び後続的な１０週目において、ＧｅｍＣａｐ及びＧＶ１００１治療。そのテストの全体ｐ値結果は、表３に示した。
第２患者群及び第３患者群において得たｐ値において、明確に異なる点があった。対応ウィルコクソン（Wilcoxon）分析において、第２患者群に対して、ベースラインと７週間のＧｅｍＣａｐ治療後との間で、１９個のサイトカインレベルの著しい差があるということが分かり、それに対する後続的なボンフェローニ・ホルム検定を経て、１０個のサイトカインに低下した。しかし、第３患者群は、ＧＭ−ＣＳＦだけが、ベースラインと１０週間のＧＶ１００１／ＧｅｍＣａｐ治療後との間で、顕著である（ｐ＝０．０５２）に逹したが、後続的なボンフェローニ・ホルム検定を経れば、それ以上有意なものではなかった。
図２においてグラフは、第２患者群及び第３患者群において、いずれのサイトカイン選択のための対応分析も示している。図２はまた、患者サンプルのベースラインから治療後まで示す多様な正負の偏差を含む。ほとんどの第２患者群のサイトカインは、ベースラインから７週目まで、すなわち、ＧｅｍＣａｐ治療の間、低減すると分析された。それは、多様な正負の変化が相対的に等しく分布する第３患者群についての結果とは対照的である。
Ｃ−活性タンパク質結果：
血清ＣＲＰレベルも分析された。図３は、第２患者群及び第３患者群において、ベースライン及び治療後における血清ＣＲＰレベルを示している。データは、ベースラインでは、ＣＲＰレベルの著しい差がないということを示しているが、治療後での分析は、著しい差があり、それは、ＧＶ１００１／ＧｅｍＣａｐを受けた患者のレベルが、ＧｅｍＣａｐのみを受けた患者に比べ、著しく低いということを示している。表４は、ＣＲＰデータの要約統計を、患者群と、ベースライン及び治療後とに分けて示している。
サイトカインデータも同様に、対応分析が行われ、それは、図４に示した。第２患者群及び第３患者群双方のベースラインから、治療後の間に著しい違いは示されていない。
血漿の分析
サイトカイン結果：
第１患者群に対して、１４週目（ＧｅｍＣａｐ）、及び第３患者群に対して、１４週目（ＧｅｍＣａｐ及びＧＶ１００１）における血漿サンプル間の比較は、表４に示したが、そこには著しい差がない。第１患者群２６週目（ＧｅｍＣａｐ）及び第３患者群２６週目（ＧｅｍＣａｐ及びＧＶ１００１）における血漿サンプル間の比較は、表５に示してあるが、そこには著しい差がない。
血清分析と同様に、血漿は、対応ウィルコクソン試験で分析され、それは、後続的なｐ値の比較と共に行われ、それは、表６に示してある：
第１患者群において、ベースライン及び後続的な１４週のＧｅｍＣａｐ治療
第３患者群において、ベースライン及び後続的な１４週のＧｅｍＣａｐ及びＧＶ１００１治療
第１患者群において、ベースライン及び後続的な２６週のＧｅｍＣａｐ治療
第３患者群に対して、ベースライン及び後続的な２６週のＧｅｍＣａｐ及びＧＶ１００１治療
後続的なＧｅｍＣａｐ治療において、血清サイトカインの低減が観察されたが、血漿では、そうではなかった。第３患者群において、１４人のＲＡＮＴＥＳでのみ著しい差が見られたが、それは、後続的なボンフェローニ・ホルム検定を経れば、それ以上著しくはなかった。
生存値分析
血清サイトカイン：
ベースライン、治療後、及びサイトカインレベルの絶対値変化において、初期生存値分析は、ＩＬ−８（図５参照）、エオタキシン（図６参照）、ＭＩＰ１α（図７参照）、ＭＩＰ１β（図８参照）及びＶＥＧＦ（図９参照）と共に、一方または双方の治療患者群において、生存値に対する影響を示した。
ＣＲＰ：
初期生存値分析が、ベースラインＣＲＰの生存値に対する影響を表示するとしても、それは、著しい値に至るものではない。しかし、第３患者群において、治療後ＣＲＰレベルは、生存値偏差と著しく関連して示され（高ＣＲＰにおいて、生存中央値は２２２日、低いＣＲＰにおいて、生存中央値は４８６日、ｐ＝０．００２、図１１参照）、それは、第２患者群においては、示されていない（図１０参照）。
生物学的配列データ
配列番号1; GV1001 amino acid sequence:
EARPALLTSRLRFIPK
配列番号2; Human Eotaxin(Eotaxin1) (CCL11 chemokine (C-C motif) ligand 11); Protein; UniProt ID: P51671; Length: 97 amino acids, MW: 10.732 kDa:
MKVSAALLWLLLIAAAFSPQGLAGPASVPTTCCFNLANRKIPLQRLESYRRITSGKCPQKAVIFKTKLAKDICADPKKKWVQDSMKYLDQKSPTPKP
配列番号3; Human eotaxin 2 (CCL24); Protein; UniProt ID: O00175; Length: 119 amino acids, MW: 13.134 kDa:
MAGLMTIVTSLLFLGVCAHHIIPTGSVVIPSPCCMFFVSKRIPENRVVSYQLSSRSTCLKAGVIFTTKKGQQFCGDPKQEWVQRYMKNLDAKQKKASPRARAVAVKGPVQRYPGNQTTC
配列番号4; Human eotaxin 3 (CCL26); Protein; UniProt ID: Q9Y258; Length: 94 amino acids, MW: 10.648 kDa:
MMGLSLASAVLLASLLSLHLGTATRGSDISKTCCFQYSHKPLPWTWVRSYEFTSNSCSQRAVIFTTKRGKKVCTHPRKKWVQKYISLLKTPKQL
配列番号5; Human Eotaxin(Eotaxin1) (CCL11 chemokine (C-C motif) ligand 11); nucleic acid; NCBI GeneBank ID: NM_002986.2:
ATGGGCAAAGGCTTCCCTGGAATCTCCCACACTGTCTGCTCCCTATAAAAGGCAGGCAGATGGGCCAGAGGAGCAGAGAGGCTGAGACCAACCCAGAAACCACCACCTCTCACGCCAAAGCTCACACCTTCAGCCTCCAACATGAAGGTCTCCGCAGCACTTCTGTGGCTGCTGCTCATAGCAGCTGCCTTCAGCCCCCAGGGGCTCGCTGGGCCAGCTTCTGTCCCAACCACCTGCTGCTTTAACCTGGCCAATAGGAAGATACCCCTTCAGCGACTAGAGAGCTACAGGAGAATCACCAGTGGCAAATGTCCCCAGAAAGCTGTGATCTTCAAGACCAAACTGGCCAAGGATATCTGTGCCGACCCCAAGAAGAAGTGGGTGCAGGATTCCATGAAGTATCTGGACCAAAAATCTCCAACTCCAAAGCCATAAATAATCACCATTTTTGAAACCAAACCAGAGCCTGAGTGTTGCCTAATTTGTTTTCCCTTCTTACAATGCATTCTGAGGTAACCTCATTATCAGTCCAAAGGGCATGGGTTTTATTATATATATATATTTTTTTTTTTAAAAAAAAAACGTATTGCATTTAATTTATTGAGGCTTTAAAACTTATCCTCCATGAATATCAGTTATTTTTAAACTGTAAAGCTTTGTGCAGATTCTTTACCCCCTGGGAGCCCCAATTCGATCCCCTGTCACGTGTGGGCAATGTTCCCCCTCTCCTCTCTTCCTCCCTGGAATCTTGTAAAGGTCCTGGCAAAGATGATCAGTATGAAAATGTCATTGTTCTTGTGAACCCAAAGTGTGACTCATTAAATGGAAGTAAATGTTGTTTTAGGAATACATAAAGTATGTGCATATTTTATTATAGTCACTAGTTGTAATTTTTTTGTGGGAAATCCACACTGAGCTGAGGGGG
配列番号6; Human eotaxin 2 (CCL24); nucleic acid; NCBI GeneBank ID: NM_002991.2:
ATGGCAGGCCTGATGACCATAGTAACCAGCCTTCTGTTCCTTGGTGTCTGTGCCCACCACATCATCCCTACGGGCTCTGTGGTCATCCCCTCTCCCTGCTGCATGTTCTTTGTTTCCAAGAGAATTCCTGAGAACCGAGTGGTCAGCTACCAGCTGTCCAGCAGGAGCACATGCCTCAAGGCAGGAGTGATCTTCACCACCAAGAAGGGCCAGCAGTTCTGTGGCGACCCCAAGCAGGAGTGGGTCCAGAGGTACATGAAGAACCTGGACGCCAAGCAGAAGAAGGCTTCCCCTAGGGCCAGGGCAGTGGCTGTCAAGGGCCCTGTCCAGAGATATCCTGGCAACCAAACCACCTGCTAA
配列番号7; Human Eotaxin 3 (CCL26); nucleic acid; NCBI GeneBank ID: NM_006072.4:
CTGGAATTGAGGCTGAGCCAAAGACCCCAGGGCCGTCTCAGTCTCATAAAAGGGGATCAGGCAGGAGGAGTTTGGGAGAAACCTGAGAAGGGCCTGATTTGCAGCATCATGATGGGCCTCTCCTTGGCCTCTGCTGTGCTCCTGGCCTCCCTCCTGAGTCTCCACCTTGGAACTGCCACACGTGGGAGTGACATATCCAAGACCTGCTGCTTCCAATACAGCCACAAGCCCCTTCCCTGGACCTGGGTGCGAAGCTATGAATTCACCAGTAACAGCTGCTCCCAGCGGGCTGTGATATTCACTACCAAAAGAGGCAAGAAAGTCTGTACCCATCCAAGGAAAAAATGGGTGCAAAAATACATTTCTTTACTGAAAACTCCGAAACAATTGTGACTCAGCTGAATTTTCATCCGAGGACGCTTGGACCCCGCTCTTGGCTCTGCAGCCCTCTGGGGAGCCTGCGGAATCTTTTCTGAAGGCTACATGGACCCGCTGGGGAGGAGAGGGTGTTTCCTCCCAGAGTTACTTTAATAAAGGTTGTTCATAGAGTTGACTTGTTCAT
配列番号8; Human CRP (C-reactive protein); Protein; UniProt ID: Q5VVP7; Length: 102 amino acids, MW: 11.632 kDa:
MEKLLCFLVLTSLSHAFGQTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLKAPLTKPLKAFTVCLHFYTELSSTHEINTIYLGGPFSPNVLNWRALKYEVQGEVFTKPQLWP
配列番号9; Human CRP (C-reactive protein); nucleic acid; NCBI GeneBank ID: NM_000567.2:
AAGGCAAGAGATCTAGGACTTCTAGCCCCTGAACTTTCAGCCGAATACATCTTTTCCAAAGGAGTGAATTCAGGCCCTTGTATCACTGGCAGCAGGACGTGACCATGGAGAAGCTGTTGTGTTTCTTGGTCTTGACCAGCCTCTCTCATGCTTTTGGCCAGACAGACATGTCGAGGAAGGCTTTTGTGTTTCCCAAAGAGTCGGATACTTCCTATGTATCCCTCAAAGCACCGTTAACGAAGCCTCTCAAAGCCTTCACTGTGTGCCTCCACTTCTACACGGAACTGTCCTCGACCCGTGGGTACAGTATTTTCTCGTATGCCACCAAGAGACAAGACAATGAGATTCTCATATTTTGGTCTAAGGATATAGGATACAGTTTTACAGTGGGTGGGTCTGAAATATTATTCGAGGTTCCTGAAGTCACAGTAGCTCCAGTACACATTTGTACAAGCTGGGAGTCCGCCTCAGGGATCGTGGAGTTCTGGGTAGATGGGAAGCCCAGGGTGAGGAAGAGTCTGAAGAAGGGATACACTGTGGGGGCAGAAGCAAGCATCATCTTGGGGCAGGAGCAGGATTCCTTCGGTGGGAACTTTGAAGGAAGCCAGTCCCTGGTGGGAGACATTGGAAATGTGAACATGTGGGACTTTGTGCTGTCACCAGATGAGATTAACACCATCTATCTTGGCGGGCCCTTCAGTCCTAATGTCCTGAACTGGCGGGCACTGAAGTATGAAGTGCAAGGCGAAGTGTTCACCAAACCCCAGCTGTGGCCCTGAGGCCCAGCTGTGGGTCCTGAAGGTACCTCCCGGTTTTTTACACCGCATGGGCCCCACGTCTCTGTCTCTGGTACCTCCCGCTTTTTTACACTGCATGGTTCCCACGTCTCTGTCTCTGGGCCTTTGTTCCCCTATATGCATTGCAGGCCTGCTCCACCCTCCTCAGCGCCTGAGAATGGAGGTAAAGTGTCTGGTCTGGGAGCTCGTTAACTATGCTGGGAAACGGTCCAAAAGAATCAGAATTTGAGGTGTTTTGTTTTCATTTTTATTTCAAGTTGGACAGATCTTGGAGATAATTTCTTACCTCACATAGATGAGAAAACTAACACCCAGAAAGGAGAAATGATGTTATAAAAAACTCATAAGGCAAGAGCTGAGAAGGAAGCGCTGATCTTCTATTTAATTCCCCACCCATGACCCCCAGAAAGCAGGAGGGCATTGCCCACATTCACAGGGCTCTTCAGTCTCAGAATCAGGACACTGGCCAGGTGTCTGGTTTGGGTCCAGAGTGCTCATCATCATGTCATAGAACTGCTGGGCCCAGGTCTCCTGAAATGGGAAGCCCAGCAATACCACGCAGTCCCTCCACTTTCTCAAAGCACACTGGAAAGGCCATTAGAATTGCCCCAGCAGAGCAGATCTGCTTTTTTTCCAGAGCAAAATGAAGCACTAGGTATAAATATGTTGTTACTGCCAAGAACTTAAATGACTGGTTTTTGTTTGCTTGCAGTGCTTTCTTAATTTTATGGCTCTTCTGGGAAACTCCTCCCCTTTTCCACACGAACCTTGTGGGGCTGTGAATTCTTTCTTCATCCCCGCATTCCCAATATACCCAGGCCACAAGAGTGGACGTGAACCACAGGGTGTCCTGTCAGAGGAGCCCATCTCCCATCTCCCCAGCTCCCTATCTGGAGGATAGTTGGATAGTTACGTGTTCCTAGCAGGACCAACTACAGTCTTCCCAAGGATTGAGTTATGGACTTTGGGAGTGAGACATCTTCTTGCTGCTGGATTTCCAAGCTGAGAGGACGTGAACCTGGGACCACCAGTAGCCATCTTGTTTGCCACATGGAGAGAGACTGTGAGGACAGAAGCCAAACTGGAAGTGGAGGAGCCAAGGGATTGACAAACAACAGAGCCTTGACCACGTGGAGTCTCTGAATCAGCCTTGTCTGGAACCAGATCTACACCTGGACTGCCCAGGTCTATAAGCCAATAAAGCCCCTGTTTACTTGAAAAAAAAAA
配列番号10; Human MIP1α (CCL3 chemokine (C-C motif) ligand 3); Protein; UniProt ID: P10147; Length: 92 amino acids, MW: 10.085 kDa:
MQVSTAALAVLLCTMALCNQFSASLAADTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETSSQCSKPGVIFLTKRSRQVCADPSEEWVQKYVSDLELSA
配列番号11; Human MIP1α (CCL3 chemokine (C-C motif) ligand 3); nucleic acid; NCBI GeneBank ID: NM_002983.2:
AGCTGGTTTCAGACTTCAGAAGGACACGGGCAGCAGACAGTGGTCAGTCCTTTCTTGGCTCTGCTGACACTCGAGCCCACATTCCGTCACCTGCTCAGAATCATGCAGGTCTCCACTGCTGCCCTTGCTGTCCTCCTCTGCACCATGGCTCTCTGCAACCAGTTCTCTGCATCACTTGCTGCTGACACGCCGACCGCCTGCTGCTTCAGCTACACCTCCCGGCAGATTCCACAGAATTTCATAGCTGACTACTTTGAGACGAGCAGCCAGTGCTCCAAGCCCGGTGTCATCTTCCTAACCAAGCGAAGCCGGCAGGTCTGTGCTGACCCCAGTGAGGAGTGGGTCCAGAAATATGTCAGCGACCTGGAGCTGAGTGCCTGAGGGGTCCAGAAGCTTCGAGGCCCAGCGACCTCGGTGGGCCCAGTGGGGAGGAGCAGGAGCCTGAGCCTTGGGAACATGCGTGTGACCTCCACAGCTACCTCTTCTATGGACTGGTTGTTGCCAAACAGCCACACTGTGGGACTCTTCTTAACTTAAATTTTAATTTATTTATACTATTTAGTTTTTGTAATTTATTTTCGATTTCACAGTGTGTTTGTGATTGTTTGCTCTGAGAGTTCCCCTGTCCCCTCCCCCTTCCCTCACACCGCGTCTGGTGACAACCGAGTGGCTGTCATCAGCCTGTGTAGGCAGTCATGGCACCAAAGCCACCAGACTGACAAATGTGTATCGGATGCTTTTGTTCAGGGCTGTGATCGGCCTGGGGAAATAATAAAGATGCTCTTTTAAAAGGTAAAAAAAAAAAAAAAAAAA

Claims (20)

  1. 個体への抗癌又は抗炎症処置のための組成物であって、活性成分として配列番号１からなるポリペプチドを含み、
    ここで、各個体の血清中のエオタキシンレベル（ｗ／ｖ）が測定され、同一の癌又は炎症症状を患う個体群平均と比較して、前記エオタキシンレベルの値が少なくとも１０％の増大を示す場合に前記組成物が投与される、前記組成物。
  2. 膵臓癌患者の処置のための抗癌組成物であることによって特徴づけられる、請求項１に記載の組成物。
  3. ＣＲＰレベル（ｗ／ｖ）が各個人の血清中でさらに測定され、ここで、同一の癌又は炎症症状を患う個体群平均と比較して、前記ＣＲＰレベルの値が少なくとも１０％の減少を示す場合に前記組成物が投与される、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 化学的療法剤の投与と同時に投与される、請求項１又は２に記載の組成物。
  5. 前記化学的療法剤が、ゲムシタビン又はフルオロピリミジンから選択される１つ又はそれ以上である、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記フルオロピリミジンが５−フルオロウラシル又はカペシタビンである、請求項５に記載の組成物。
  7. アジュバントと組み合わせて投与される、請求項１又は２に記載の組成物。
  8. 前記アジュバントがサイトカインアジュバントである、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記サイトカインアジュバントが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）である、請求項８に記載の組成物。
  10. 局所的な進行性膵臓癌及び転移性膵臓癌の処置用である、請求項１又は２に記載の組成物。
  11. 経口投与又は非経口投与される、請求項１又は２に記載の組成物。
  12. 前記処置の開始より前に測定された血清中のＣＲＰレベルと比較して、前記処置の初期段階以後、前記個体が１０％超の血清中のＣＲＰレベルの減少を示す場合、前記初期段階以後に投与が継続される、請求項１又は２に記載の組成物。
  13. 血清レベルの測定がインビトロで行われる、請求項１又は２に記載の組成物。
  14. ａ）請求項１又は２に記載の抗癌又は抗炎症処置のための組成物、及び
    ｂ）少なくとも１つの細胞増殖抑制剤又は細胞毒性剤
    を含む、抗癌又は抗炎症処置のためのキット。
  15. ゲムシタビン及びカペシタビン（ＧｅｍＣａｐ）を含む、請求項１４に記載のキット。
  16. サイトカインアジュバントとしての顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を含む、請求項１４に記載のキット。
  17. ａ）請求項１又は２に記載の組成物、及び
    ｂ）エオタキシンの血清濃度測定手段を含む、抗癌又は抗炎症処置のためのキット。
  18. ゲムシタビン及びカペシタビン（ＧｅｍＣａｐ）、並びにサイトカインアジュバントとしての顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を含む、請求項１７に記載のキット。
  19. 膵臓癌を処置するための抗癌ワクチンであって、局所的な進行性膵臓癌及び転移性膵臓癌の処置用のワクチンであり、活性成分として配列番号１からなるポリペプチドを含み、
    ここで、各個体の血清中のエオタキシンレベル（ｗ／ｖ）が測定され、同一の癌又は炎症症状を患う個体群平均と比較して、前記エオタキシンレベルの値が少なくとも１０％の増大を示す場合に前記抗癌ワクチンは投与され、
    前記抗癌ワクチンは、サイトカインアジュバントとしての顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）と組み合わせて投与され、そして
    前記抗癌ワクチンは、抗癌化学的療法剤であるゲムシタビン及びカペシタビンと同時に投与される、前記抗癌ワクチン。
  20. アジュバントであるＧＭ−ＣＳＦは、下腹部に皮内投与され、そして１０〜１５分後に、活性成分であるポリペプチドが、ＧＭ−ＣＳＦと同一の部位に皮内投与され、ここでＧＭ−ＣＳＦ及び前記ポリペプチドは、１週目に３回投与され、その後２週目、３週目、４週目及び６週目に、週１回ずつ投与され、その後４週ごとに投与される、請求項１９に記載の抗癌ワクチン。
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