ES2927473T3 - GV1001, gemcitabina y capecitabina para su uso en el tratamiento del cáncer de páncreas en pacientes con un nivel inicial de eotaxina elevado - Google Patents

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Abstract

Se divulgan métodos que se basan en el descubrimiento de que los niveles de eotaxina, MIP1α y PCR en suero y plasma actúan como biomarcadores importantes que son útiles para determinar la viabilidad de instigar el tratamiento inmunoterapéutico del cáncer cuando se inmuniza con el péptido GV1001 (EARPALLTSRLRFIPK; derivado de humanos). proteína telomerasa), opcionalmente cuando se combina con un tratamiento combinado de última generación con gemcitabina y capecitabina. En particular, la presente invención proporciona métodos para determinar si los pacientes deben recibir tratamiento con GV1001 y para determinar si debe continuarse el tratamiento instigado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
GV1001, gemcitabina y capecitabina para su uso en el tratamiento del cáncer de páncreas en pacientes con un nivel inicial de eotaxina elevado
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de la inmunoterapia contra el cáncer de páncreas. Así, la presente invención se refiere a la SEQ ID NO:1, gemcitabina y capecitabina para su uso en un método de tratamiento del cáncer de páncreas y un kit relacionado para su uso en el tratamiento, en el que se aprovecha el valor diagnóstico/predictivo de la eotaxina.
Antecedentes de la técnica
El péptido 16-mero EARPALLTSRLRFIPK (SEQ ID NO:1; también denominado "GV1001") es un fragmento de la enzima telomerasa humana (documento WO 00/02581). GV1001 se une a múltiples moléculas de HLA de clase II y alberga epítopos putativos de HLA de clase I. Por lo tanto, se ha considerado que el péptido es capaz de provocar respuestas combinadas de células T CD4/CD8, que, a su vez, son importantes para iniciar la erradicación del tumor y la memoria a largo plazo. Los ensayos clínicos en pacientes con cáncer de páncreas y de pulmón avanzado han demostrado respuestas de células T específicas de GV1001 en más del 50 % de los sujetos, sin toxicidad importante desde el punto de vista clínico (Kyte J.A. (2009), Expert Opin. Investig. Drugs, 18(5):687-694). Middleton G.W. et al., 2013, Reunión anual de la ASCO 31, mayo de 2013: 1-3 y Middleton G.W. et al., 4 de junio de 2013 (un póster presentado en el congreso de la ASCO de 2013; disponible en http://meetinglibrary.asco.org/content/82894?media=vm) divulgan ambos los resultados de un ensayo clínico en el que se trató a pacientes con cáncer de páncreas con GV1001, gemcitabina y capecitabina.
Una publicación en línea sobre la inflamación crónica de la fundación Life Extension (www.lef.org; consultada el 6 de junio de 2013), centrada en los efectos a largo plazo sobre la salud de la inflamación crónica de bajo nivel, analizó diversos marcadores y mediadores de la inflamación, entre los que se encuentran el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), el factor nuclear kappa-B (NF-kB), las interleucinas, la proteína C reactiva (PCR), los eicosanoides, las ciclooxigenasas (COX) y las lipooxigenasas (LOX) y diversos otros factores incitadores.
Guo et al. (J. Immunol., 2001, 166:5208-5218) descubrieron que el ARNm y la proteína de la eotaxina aumentaban durante una respuesta inflamatoria en un modelo de rata de lesión inflamatoria aguda, y exploraron su papel en el reclutamiento de neutrófilos.
Las eotaxinas-1, -2 y -3 (también conocidas como CCL11, CCL24 y CCL26) son quimiocinas conocidas por reclutar eosinófilos y otros leucocitos, y provocan sus efectos al unirse a los receptores de quimiocinas de la superficie celular (por ejemplo, CCR3).
Descripción de la invención
Problema técnico
Es un objeto de las realizaciones de la invención mejorar la supervivencia de los pacientes entre los individuos que padecen cáncer de páncreas y que están siendo tratados con un tratamiento combinado con GV1001, gemcitabina y capecitabina.
Solución al problema
TeloVac, un ensayo multicéntrico de fase III de una vacuna basada en GV1001 en el cáncer de páncreas avanzado y metastásico se ha llevado a cabo recientemente a través de Cancer Research UK Liverpool Clinical Trials Unit y con el apoyo de GemVax AS, una filial de KAEL-GemVax.
El ensayo reclutó a 1062 pacientes en 52 centros del Reino Unido. Aunque no hubo diferencias significativas en la supervivencia global entre las ramas que recibieron la vacuna y el grupo de control que recibió quimioterapia, el ensayo también incluía un ambicioso programa de investigación de transferencia. Los resultados iniciales indican que la vacuna produjo una respuesta antiinflamatoria significativa que se correlaciona bien con las nuevas investigaciones que está llevando a cabo la empresa matriz, Kael-GemVax. Además, se identificaron 3 posibles biomarcadores (eotaxina, MIP1a y PCR) en un subgrupo de pacientes como indicadores de una mayor supervivencia.
Sumario de la invención
Así pues, la invención se refiere a una composición para su uso en el tratamiento contra el cáncer para el cáncer de páncreas de un individuo, en la que la composición comprende un polipéptido que consiste en la s Eq ID NO:1 como ingrediente activo, en el que el nivel de eotaxina (en p/v), cuando se mide en el suero de cada individuo a tratar, presenta un aumento del valor de al menos el 10 % en comparación con un promedio poblacional de individuos que padecen el mismo cáncer, en la que la composición se administra simultáneamente con la administración de gemcitabina y capecitabina, y en la que la determinación de los niveles séricos se realiza in vitro.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Gráficos que muestran los niveles de IL-4, IL-5, IL-7, IL-17, PDGF y VEGF en el suero desde el nivel inicial de los pacientes de la rama 2 y 3, de la rama 2 de la semana 7 y de la rama 3 de la semana 10 (valores de p sin corregir de Kruskal-Wallis).
Figura 2: Gráficos que muestran el cambio en los niveles de IFNy, IL-10, IL-7, PDGF, RANTES, TNFa y VEGF para las ramas 2 y 3. También se muestra el número de cambios positivos (+ve) y negativos (-ve) junto con los valores de p.
Figura 3: Niveles de PCR en los pacientes de la rama 2 y 3 al inicio y después del tratamiento.
Figura 4: Análisis emparejado de PCR en los pacientes de la rama 2 (izquierda) y 3 (derecha) al inicio y después del tratamiento. También se muestra el número de cambios positivos (+ve) y negativos (-ve) junto con los valores de p.
Figura 5: Curvas de supervivencia para la IL-8 dicotomizadas en la mediana de los niveles iniciales, los niveles posteriores al tratamiento y el cambio absoluto desde los niveles iniciales y posteriores al tratamiento. Figura 6: Curvas de supervivencia de la eotaxina dicotomizadas en la mediana de los niveles iniciales, los niveles posteriores al tratamiento y el cambio absoluto desde los niveles iniciales y posteriores al tratamiento. Figura 7: Curvas de supervivencia para la MIP1a dicotomizadas en la mediana de los niveles iniciales, los niveles posteriores al tratamiento y el cambio absoluto desde los niveles iniciales y posteriores al tratamiento. Figura 8: Curvas de supervivencia para la MIP1p dicotomizadas en la mediana de los niveles iniciales, los niveles posteriores al tratamiento y el cambio absoluto desde los niveles iniciales y posteriores al tratamiento. Figura 9: Curvas de supervivencia para la PCR dicotomizadas en la mediana de los niveles iniciales, los niveles posteriores al tratamiento y el cambio absoluto desde los niveles iniciales y posteriores al tratamiento. Figura 10: Curvas de supervivencia para la PCR dicotomizadas en la mediana de los niveles iniciales, los niveles posteriores al tratamiento y el cambio absoluto desde los niveles iniciales y posteriores al tratamiento. Figura 11: Curvas de supervivencia para la PCR dicotomizadas en la mediana de los niveles posteriores al tratamiento en la rama 3.
Figura 12: (A) Curvas de supervivencia de la eotaxina (alta: mediana de supervivencia de 493 días, n = 16; baja: mediana de supervivencia de 239 días, n = 25). (B) Curvas de supervivencia de la PCR (alta: mediana de supervivencia de 222 días, n = 20; baja: mediana de supervivencia de 486 días, n = 21).
La figura 13 muestra los gráficos de perfil de las medias de los niveles iniciales y posteriores al tratamiento de los datos logarítmicos de citocinas en suero para la rama 2. BL y PT representan el nivel inicial y posterior al tratamiento, respectivamente.
La figura 14 muestra las medias de los niveles iniciales y posteriores al tratamiento de los datos logarítmicos de citocinas en suero para la rama 3.
La figura 15 muestra un gráfico de perfil de las diferencias medias (posterior al tratamiento - inicial) de las citocinas en suero para cada rama. Cabe destacar que 19 citocinas mostraron una disminución estadísticamente significativa entre el nivel inicial y posterior al tratamiento en la rama 2 (PDGF, IL1p, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, G-CSF, IFNy, eotaxina, FGFb, MIP1p, RANTES, TNFa, VEGF; pero no PCR, IL-6, IL-8, IL-9, IL-15, GM-CSF, IP10, MCP1, MIP1a) y ninguna en la rama 3.
La figura 16 muestra los valores de p obtenidos de una prueba del orden con signo de Wilcoxon utilizada en cada citocina en suero para cada rama para comprobar el aumento/disminución de los valores desde el nivel inicial al posterior al tratamiento. Las diferencias significativas (p < 0,05) que se observan aparecen en negrita gris. Las disminuciones fueron mayores en la rama 2 que en la rama 3, observándose que hubo 19 disminuciones significativas en la rama 2, pero ninguna en la rama 3.
La figura 17 muestra la mediana de la diferencia de los niveles posteriores al tratamiento menos los niveles iniciales, para cada citocina en suero, para cada rama del estudio. Las disminuciones se resaltan en sombra clara y los aumentos/sin cambios se resaltan en sombra oscura.
La figura 18 muestra los modelos de riesgos proporcionales de Cox sobre los datos de los niveles iniciales de cada citocina en suero para cada rama del estudio. La tabla presenta los análisis univariantes para los datos de los niveles iniciales y muestra las proporciones de riesgo con intervalos de confianza del 95 % y valores de p. La PCR, la IL-1ra, la IL-2, la IL-10, la eotaxina y el IFNy son significativos (p < 0,1) para la rama 2, mientras que la PCR, la IL-1ra y la eotaxina son significativos para la rama 3.
La figura 19a y la figura 19b muestran los niveles de PCR en el nivel inicial en la rama 2 y la rama 3. Los niveles bajos de PCR dieron una mediana de supervivencia de 337 días para la rama 2 y una mediana de supervivencia de 373 días para la rama 3. Los niveles iniciales de PCR predijeron la mediana (IC del 95 %) de la supervivencia global en la rama 3 (PCR alta = 250 [132-451] días; PCR baja = 372,5 [229-517] días; p = 0,0500), pero no en la rama 2 (PCR alta = 195 [140-262] días; PCR baja = 337 [167-366] días; p = 0,2534)
La figura 20a y la figura 20b muestran los niveles de eotaxina en la línea de base en la rama 2 y la rama 3. Los niveles elevados de eotaxina en suero dan una mediana de supervivencia de 300 días para la rama 2 y una mediana de supervivencia de 451 días para la rama 3. Los niveles iniciales de eotaxina predijeron la mediana (IC del 95 %) de la supervivencia global en la rama 3 (eotaxina alta = 451 [308-623] días; eotaxina baja = 238,5 [178-344] días; p = 0,0135), pero no en la rama 2 (eotaxina alta = 299,5 [167-358] días; eotaxina baja = 188 [102-320] días; p = 0,1138)
La figura 21a y la figura 21b muestran modelos de riesgos proporcionales utilizando variables dicotomizadas para los datos del nivel inicial de la PCR y la eotaxina en suero combinados. Cuando se combinaron las variables en los niveles iniciales, la supervivencia global más larga se predijo mediante una combinación de niveles bajos de PCR más niveles altos de eotaxina en la rama 2 (mediana de supervivencia = 337 días) y de forma similar para la rama 3 (mediana de supervivencia = 450 días).
La figura 22a y la figura 22b muestran la PCR en suero posterior al tratamiento en la rama 2 y la rama 3. Los niveles bajos de PCR dan una mediana de supervivencia de 337 días para la rama 2 y una mediana de supervivencia de 450 días para la rama 3.
La figura 23a y la figura 23b muestran la eotaxina en suero después del tratamiento en la rama 2 y la rama 3. Los niveles altos de eotaxina dan una mediana de supervivencia de 251 días para la rama 2 y una mediana de supervivencia de 364 días para la rama 3.
La figura 24a y la figura 24b muestran los modelos de riesgos proporcionales utilizando variables dicotomizadas para los datos posteriores al tratamiento para la PCR sérica y la eotaxina sérica combinados. Cuando se combinaron las variables, la supervivencia más larga se predijo mediante una combinación de niveles bajos de PCR más niveles altos de eotaxina en la rama 2 (mediana de supervivencia = 355 días) y de forma análoga para la rama 3 (mediana de supervivencia = 535 días). Cuando se combinaron las variables posteriores al postratamiento, la supervivencia más larga se predijo mediante una combinación de niveles bajos de PCR más niveles altos de eotaxina en la rama 2 (mediana de supervivencia = 355 días) y de forma similar para la rama 3 (mediana de supervivencia = 535 días).
La figura 25 muestra el esquema de vacunación empleado en los ejemplos.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Definiciones
"GV1001" indica el péptido derivado de la telomerasa que tiene la SEQ ID NO:1 EARPALLTSRLRFIPK
"Eotaxina" indica la proteína que tiene una cualquiera de las secuencias de aminoácidos SEQ ID NO:2-4 (o sus isoformas o variantes alélicas o naturales), que pueden estar codificadas por una cualquiera de las secuencias de ácido nucleico SEQ ID NO:5-7, respectivamente.
"PCR" es la proteína que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:8 (o sus isoformas o variantes alélicas o naturales de otro tipo), que puede estar codificada por la secuencia de ácido nucleico SEQ ID NO:9.
"MIP1a" es la proteína que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:10 (o sus isoformas o variantes alélicas o naturales de otro tipo), que puede estar codificada por la secuencia de ácido nucleico SEQ ID NO: 11.
Realizaciones específicas de la invención
En una realización, la presente invención proporciona una composición para su uso en el tratamiento contra el cáncer del cáncer de páncreas de un individuo, en la que la composición comprende un polipéptido que consiste en la SEQ ID NO:1 como ingrediente activo, en el que el nivel de eotaxina (en p/v), cuando se mide en el suero de cada individuo a tratar, presenta un aumento del valor de al menos el 10 % en comparación con un promedio poblacional de individuos que padecen el mismo cáncer, en la que la composición se administra simultáneamente con la administración de al menos un agente citostático o citotóxico, y en la que la determinación de los niveles séricos se realiza in vitro.
Los hallazgos notificados en el presente documento permiten, por lo tanto, un método para determinar si se debe instigar el tratamiento contra el cáncer de un individuo que padece cáncer de páncreas, en el que dicho tratamiento contra el cáncer comprende la administración concurrente de una composición que comprende el polipéptido que consiste en SEQ ID NO:1 y de gemcitabina y capecitabina, en el que dicho método habilitado comprende la determinación de si dicho individuo presenta un nivel sérico aumentado de eotaxina como se analizó anteriormente, una determinación positiva que indica que dicho tratamiento está justificado.
Como se desprende de los ejemplos, los presentes inventores han descubierto que la mediana de supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas que reciben los tratamientos médicos divulgados en el presente documento es máxima cuando estos pacientes presentan un nivel inicial sérico combinado de eotaxina alta y PCR baja. Además, también se ha comprobado que los pacientes que presentan la misma combinación (eotaxina alta, PCR baja) tras el tratamiento son los que tienen la mayor mediana de supervivencia.
Por lo tanto, los tratamientos para los que se utiliza la composición son preferiblemente aquellos en los que los pacientes sometidos a los tratamientos son aquellos que antes del tratamiento muestran niveles séricos de eotaxina aumentados en combinación con niveles de PCR disminuidos (de nuevo los niveles se determinan en relación con la media (o la mediana) de la población general o en relación con la media o la mediana del grupo de pacientes pertinente).
Dependiendo de la vía exacta de administración, la cantidad eficaz administrada puede variar. Dado que el polipéptido se administra en forma de vacuna, las cantidades suelen variar entre 0,5 |jg y 500 mg, siendo las cantidades de administración preferidas de entre 10 jg y 1000 jg y, en particular, de entre 20 y 200 jg .
El aumento de los niveles de eotaxina y PCR se determina en las realizaciones pertinentes según ensayos normalizados conocidos en general en la técnica; se prefieren los inmunoensayos, por ejemplo ELISA, pero también son pertinentes los ensayos que determinan la actividad de estas citocinas en células diana adecuadas o moléculas diana adecuadas. Si un ensayo es muy sensible y preciso, incluso pequeños aumentos en comparación con los valores normales pueden ser importantes, mientras que los ensayos menos sensibles o precisos requerirán que se puedan determinar desviaciones mayores de los valores normales. Por regla general, para un ensayo determinado de una citocina concreta existirá un intervalo de valores normales, y si el nivel de citocina está más allá de estos valores normales, se considerará que el nivel de eotaxina está aumentado. El aumento del nivel inicial de la eotaxina es de al menos un 10 %, pero puede ser importante un mayor aumento de los valores: al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80% , e incluso al menos un 100 %.
El tratamiento analizado en el presente documento es un tratamiento contra el cáncer para el cáncer de páncreas. Aunque no forma parte de la presente invención reivindicada, se contempla el tratamiento de otras formas de cáncer, y el cáncer podría entonces seleccionarse del grupo que consiste en un cáncer epitelial, un cáncer no epitelial y un cáncer mixto. El cáncer epitelial podría ser un carcinoma o un adenocarcinoma, y el cáncer no epitelial o mixto podría ser generalmente un liposarcoma, un fibrosarcoma, un condrosarcoma, un osteosarcoma, un leiomiosarcoma, un rabdomiosarcoma, un glioma, un neuroblastoma, un meduloblastoma, un melanoma maligno, un meningioma maligno, un neurofibrosarcoma, una leucemia, un trastorno mieloproliferativo, un linfoma, un hemangiosarcoma, un sarcoma de Kaposi, un teratoma maligno, un disgerminoma, un seminoma o un coriosarcoma.
Además, la localización anatómica de dicho cáncer, cuyo tratamiento no forma parte de la invención reivindicada, puede estar en cualquier parte del cuerpo. Así, un cáncer de este tipo puede ser del ojo, la nariz, la boca, la lengua, la faringe, el esófago, el estómago, el colon, el recto, la vejiga, el uréter, la uretra, el riñón, el hígado, el páncreas, la glándula tiroidea, la glándula suprarrenal, la mama, la piel, el sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, las meninges, el sistema vascular, los testículos, los ovarios, el útero, el cuello uterino, el bazo, el hueso o el cartílago
El polipéptido se administra generalmente por vía parenteral y, cuando se administra como vacuna, el polipéptido se administrará normalmente por vía subcutánea o intradérmica.
La determinación de los niveles séricos de los mencionados anteriormente se realiza in vitro. Normalmente, una muestra de suero se somete a un ELISA para determinar la cantidad de los niveles séricos de las citocinas.
En todas las formas de realización mencionadas anteriormente, el polipéptido es SEQ ID NO:1 (es decir, el péptido de 16-mero como tal); es decir, no es necesario incluir más aminoácidos en los péptidos derivados de GV1001.
Se divulga en el presente documento, pero no forma parte de la invención reivindicada, el uso de eotaxina y/o MIP1a y/o PCR como marcador de pronóstico en el tratamiento contra el cáncer y/o antiinflamatorio, en concreto si dicho tratamiento implica la administración de un polipéptido, que consiste en la SEQ ID NO:1. Este uso general será como agente capturado/determinado en un ensayo apropiado, por lo que esto implicaría el uso de anticuerpos y otros agentes que se unen específicamente a cualquiera de las tres citocinas.
Por último, una realización separada de la invención se refiere a un kit para su uso en el tratamiento contra el cáncer como se ha descrito anteriormente en el contexto de la invención, que comprende:
a) la composición para el tratamiento contra el cáncer de la invención, y
b) medios para determinar la concentración sérica de eotaxina. Este medio puede consistir, por ejemplo, en un inmunoensayo adecuado.
Modos de la invención
Ejemplo
El ensayo TeloVac reclutó a 1062 pacientes en 52 centros del Reino Unido. No hubo diferencias significativas en la supervivencia global entre los grupos que recibieron la vacuna y el grupo de control que recibió quimioterapia (terapia GemCap, véase más adelante), pero incluyó un ambicioso programa de investigación de transferencia, que aún está en evaluación. Sin embargo, los resultados muestran que la vacuna produjo una respuesta antiinflamatoria significativa, y que la vacunación simultánea con la quimioterapia proporciona un método eficaz para generar tanto una respuesta inmunitaria como para estimular un efecto antiinflamatorio. Es importante destacar que en un subgrupo de pacientes se identificaron biomarcadores de una mayor supervivencia en respuesta a la vacuna.
Materiales y métodos
El ensayo TeloVac, se inició en enero de 2007 y compara la terapia de combinación con gemcitabina y capecitabina (GemCap) con la quimioinmunoterapia simultánea y secuencial utilizando GV1001 en el cáncer de páncreas localmente avanzado y metastásico.
Calendario de vacunación
La figura 25 muestra el esquema de vacunación empleado: Las inyecciones intradérmicas de GV1001 se administraron tres veces (preferentemente lunes, miércoles y viernes) en la primera semana (semana 1), y una vez por semana en las semanas 2, 3, 4 y 6. Después, se administró GV1001 una vez al mes. El GM-CSF se administró por separado en forma de inyección intradérmica 10-15 minutos antes de todas las inyecciones de GV1001 en aproximadamente el mismo lugar.
Los pacientes con cáncer de páncreas avanzado tienen una corta esperanza de vida y su sistema inmunológico se deteriora rápidamente. Por lo tanto, la ventana disponible para la inducción de la respuesta inmunitaria es limitada. Por lo tanto, es importante utilizar una pauta de vacunación frecuente para inducir una respuesta inmunitaria eficaz lo antes posible. La pauta de vacunación utilizado para GV1001, con una vacunación agresiva durante las primeras seis semanas del tratamiento, se basó en una pauta similar utilizada para otra vacuna peptídica que ha demostrado ser eficaz para la inducción de la respuesta inmunitaria en pacientes con cáncer de páncreas avanzado.
Análisis de atocinas inflamatorias
Las muestras de suero (solo grupo 3) de la semana 1 (nivel inicial) y de la semana 10 (gemcitabina capecitabina GV1001) se analizaron mediante el análisis de citocinas multiplex de Luminex. Se analizaron un total de 26 citocinas y el nivel de PCR se analizó mediante ELISA.
Resumen de las muestras analizadas:
Figure imgf000007_0002
Sombreado: Plasma analizado
Cursiva: Suero analizado
Rama 1: los pacientes recibieron solo GemCap, es decir, una pauta de tratamiento quimioterapéutico convencional actualmente aceptada para pacientes con cáncer de páncreas que utiliza una combinación de Gemcitabina (administrada por vía intravenosa semanalmente) y Capecitabina (administrada en forma de comprimidos dos veces al día). Rama 2: los pacientes recibieron la terapia GemCap seguida de gv1001 en la semana 7. Rama 3: los pacientes recibieron GemCap y GV1001 simultáneamente durante todo el período de tratamiento.
Citoánas
Agrupación de algunas de las citocinas analizadas:
Factores asociados a las funciones de inmunoestimulantes:
Figure imgf000007_0001
Factores asociados a las funciones inmunosupresoras:
Figure imgf000008_0001
Factores asociados a las funciones quimiotácticas:
Figure imgf000008_0002
Factores asociados a las funciones de remodelación vascular:
Figure imgf000008_0003
Análisis de los sueros de los pacientes
Resultados de las citocinas: La comparación de Kruskal-Wallis de las muestras de suero de la rama 2 y de la rama 3 en el nivel inicial (es decir, antes del tratamiento) con la rama 2 de la semana 7 (GemCap) con la rama 3 de la semana 10 (GemCap y GV1001) se muestra en la tabla 1 a continuación. La prueba de Kruskal-Wallis identifica 18 citocinas con niveles significativamente diferentes; tras la corrección de Bonferroni-Holm, 8 de estas citocinas siguen siendo significativas.
Resultados
Los resultados se muestran en las tablas 1-6 y en las figuras 1-24.
Hubo 7 citocinas (IL-4, IL-5, IL-7, IL-17, PDGF, VEGF y RANTES) que estaban en niveles significativamente más altos después del tratamiento con GV1001/GemCap en comparación con el tratamiento con GemCap solo. Utilizando la prueba bruta de Mann-Whitney de dos colas, el PDGF (p < 0,0001) y la RANTES (p = 0,002) fueron los más significativos. Tras la corrección de Bonferroni Holm, ambos siguieron siendo significativos (tabla 2 y figura 1).
El tratamiento con GemCap produjo una disminución de los niveles de una serie de citocinas (antes del tratamiento en comparación con después del mismo) en la fracción sérica de la sangre (pero no en el plasma); esta disminución no fue evidente en presencia de GV1001 (tabla 3 y figura 2).
Los niveles de proteína C-reactiva fueron significativamente menores en el suero de los pacientes que recibieron GV1001/GemCap en comparación con los pacientes que recibieron GemCap solo (véase la figura 3). No hubo diferencias significativas en la PCR desde el nivel inicial (antes del tratamiento) hasta después de GemCap (n = 38) o desde el nivel inicial (antes del tratamiento) hasta después de GemCap con GV1001 (n = 41) (figura 4).
El análisis inicial de supervivencia bruta de los niveles de PCR demostró que antes del tratamiento [al inicio] no había pruebas que mostraran una asociación entre la supervivencia global y los niveles de PCR (corte de 6 mg/l) en la rama 2 o la rama 3. Además, tras el tratamiento en la rama 2 no hubo asociación entre la supervivencia global y los niveles de PCR (punto de corte 9 mg/ml). Por el contrario, tras el tratamiento en la rama 3, una PCR baja se asoció con una mayor supervivencia global y mediana de supervivencia (486 días) en comparación con los pacientes con una PCR alta (mediana de 222 días; p = 0,0002) (figura 11). Sin pretender quedar limitado por teoría alguna, los pacientes que responden a la vacuna con la reducción de la PCR parecen tener tiempos de supervivencia significativamente más largos que los que no lo hacen.
Los niveles iniciales elevados de eotaxina o MIP1a se asociaron con un aumento considerable de la supervivencia en la rama 3 (figuras 6 y 7). Al igual que con la PCR después del tratamiento inicial, esto deberá confirmarse minimizando los posibles sesgos de otros criterios pronósticos, pero el efecto es notable. De forma algo sorprendente, no parece que el tratamiento con GV1001 pueda regular los niveles séricos de eotaxina o MIP1a, como se desprende de los siguientes datos:
Figure imgf000009_0001
Análisis de suero:
La tabla 1 muestra la comparación de Kruskal-Wallis del suero del nivel inicial de las ramas 2 y 3, de la rama 2 semana 7 (GemCap) con la rama 3 semana 10 (GemCap y GV1001).
La comparación de las muestras de suero de la rama 2 de la semana 7 (GemCap) con la rama 3 de la semana 10 (GemCap y GV1001) se muestra en la tabla 2.
El análisis de Mann Whitney muestra que hay aumentos significativos en los niveles de IL-17, IL-4, IL-5, IL-7, PDGF, RANTES y VEGF en las muestras de suero de los pacientes de la rama 3 de la semana 10 que han recibido GemCap y GV1001 en comparación con las muestras de suero de los pacientes de la rama 2 de la semana 7 que han recibido solo GemCap. Sin embargo, tras la corrección de Bonferroni-Holm, solo el PDGF sigue siendo significativo. En la figura 1 se muestran los gráficos de comparación de las citocinas IL-4, IL-5, IL7, IL-17, PDGF y VEGF en las ramas 2 y 3 del nivel inicial y posterior al tratamiento.
Se realizó un análisis emparejado para:
- Los pacientes de la rama 2 al inicio y después de 7 semanas de tratamiento con GemCap.
- Los pacientes de la rama 3 al inicio y después de 10 semanas de tratamiento con GemCap y GV1001. Los resultados generales del valor de p de estas pruebas se muestran en la tabla 3.
Hubo una clara diferencia en los valores de p de los pacientes de la rama 2 y de la rama 3. El análisis de Wilcoxon emparejado indicó que había diferencias significativas en los niveles de 19 citocinas en la rama entre el nivel inicial 2 y después de 7 semanas de tratamiento con GemCap, lo que disminuye a 10 citocinas tras la corrección de Holm de Bonferroni. Sin embargo, en el grupo 3, solo el GM-CSF se acercó a la significancia (p = 0,052) entre el nivel inicial y después de 10 semanas de tratamiento con GV1001/GemCap, lo que dejó de ser importante tras la corrección de Holm de Bonferroni.
En la figura 2 se muestran los gráficos que muestran el análisis emparejado para los pacientes de la rama 2 y de la rama 3 para una selección de citocinas. La figura también incluye el número de cambios positivos y negativos observados en las muestras de los pacientes desde el nivel inicial hasta el posterior al tratamiento. En la mayoría de los pacientes de la rama 2, las citocinas analizadas disminuyen desde el nivel inicial hasta la semana 7, es decir, durante el tratamiento con GemCap. Esto contrasta con los resultados de la rama 3, en la que el número de cambios positivos y negativos se distribuye de forma relativamente uniforme.
Resultados de la proteína C reactiva:
Se analizaron los niveles de PCR en suero. La figura 3 muestra los niveles de PCR en suero de los pacientes de las ramas 2 y 3 al inicio y después del tratamiento. Los datos demuestran que no hay una diferencia significativa en los niveles de PCR al inicio, sin embargo el análisis posterior al tratamiento muestra que hay una diferencia significativa, siendo los niveles en los pacientes que reciben GV1001/GemCap significativamente más bajos que en los pacientes que solo reciben GemCap. La tabla 4 muestra el resumen de las estadísticas de los datos de PCR divididos por grupo y nivel inicial y después del tratamiento.
Al igual que con los datos de citocinas, se llevó a cabo un análisis emparejado que se muestra en la figura 4. No hubo diferencias significativas en la rama 2 o 3 desde el nivel inicial hasta el posterior al tratamiento.
Análisis del plasma
Resultados de las citocinas:
La comparación de las muestras de plasma de la rama 1 de la semana 14 (GemCap) con la rama 3 de la semana 14 (GemCap y GV1001) se muestra en la tabla 4, y no hay diferencias significativas. La comparación de las muestras de plasma de la rama 1 de la semana 26 (GemCap) con las de la rama 3 de la semana 26 (GemCap y GV1001) se muestra en la tabla 5, y no hay diferencias significativas.
Al igual que el análisis del suero, el plasma se ha analizado con una prueba de Wilcoxon emparejada, que se ha llevado a cabo para las siguientes comparaciones con los valores de p que se muestran en la tabla 6:
- Los pacientes de la rama 1 al inicio y tras 14 semanas de tratamiento con GemCap.
- Los pacientes de la rama 3 al inicio y tras 14 semanas de tratamiento con GemCap y GV1001.
- Los pacientes de la rama 1 al inicio y tras 26 semanas de tratamiento con GemCap.
- Los pacientes de la rama 3 al inicio y tras 26 semanas de tratamiento con GemCap y GV1001.
Se advirtió que la disminución observada en las citocinas en el suero tras el tratamiento con GemCap no se observó en el plasma. Solo se observó una diferencia significativa en el RANTES de los pacientes de la rama 3 de la semana 14, en los que los niveles disminuyeron tras el tratamiento con GemCap y GV1001, aunque esto ya no fue significativo tras la corrección de Bonferroni Holm.
Análisis de supervivencia
Citocinas séricas:
Los análisis iniciales de supervivencia en el nivel inicial, posterior al tratamiento y los cambios absolutos en los niveles de citocinas revelaron efectos de supervivencia en uno o ambos grupos de tratamiento con IL-8 (figura 5), eotaxina (figura 6), MIP1a (figura 7), MIP1P (figura 8) y VEGF (figura 9).
PCR:
Aunque el análisis inicial de supervivencia ha indicado una influencia del nivel inicial de la PCR en la supervivencia, ésta no alcanzó la significancia. Sin embargo, para la rama 3, los niveles de PCR posteriores al tratamiento sí parecen estar significativamente asociados a una diferencia de supervivencia (mediana de supervivencia con PCR alta 222 días, mediana de supervivencia con PCR baja 486 días, p = 0,002, figura 11), lo que no se observó con la rama 2 (figura 10).
Tabla 1. Comparación de Kruskal-Wallis del suero de las ramas 2 y 3 en el nivel inicial, rama 2 en la semana 7 (Gem-Cap) con la rama 3 en la semana 10 (Gem-Cap y GV1001)
Figure imgf000011_0001
Tabla 2. Comparación del suero de la rama 2 semana 7 (Gem-Cap) con la rama 3 semana 10 (Gem-Cap y GV1001)
Figure imgf000012_0001
Tabla 3. Muestra los valores de p para la comparación emparejada en la rama 2 de los niveles iniciales frente a a la semana 7, y en la rama 3 de los niveles iniciales 3 frente a la semana 10
Figure imgf000013_0002
Tabla 4. Resumen de las estadísticas para los datos de PCR
Figure imgf000013_0001
Tabla 5A. Comparación del plasma de la rama 1 en la semana 14 (Gem-Cap) con la rama 3 en la semana 14 (Gem-Cap y GV1001)
Figure imgf000014_0001
Tabla 5B. Comparación del plasma de la rama 1 en la semana 26 (Gem-Cap) con la rama 3 en la semana 26 (Gem-CapyGV1001)
Figure imgf000015_0001
Tabla 6. Valores de p para la comparación emparejada de los niveles iniciales de la rama 1 frente a la rama 1 en la semana 14, y de los niveles iniciales de la rama 3 frente a la rama 3 en la semana 14 (izquierda), y los niveles iniciales de la rama 1 frente a la rama 1 en la semana 26, y de los niveles iniciales de la rama 3 frente a la rama 3 en la semana 26 (derecha)
Figure imgf000016_0001
Otros resultados de los análisis
La figura 13 muestra los gráficos de perfil de las medias de los niveles iniciales y posteriores al tratamiento de los datos logarítmicos de citocinas séricas para la rama 2.
La figura 14 muestra las medias de los niveles iniciales y posteriores al tratamiento de los datos logarítmicos de citocinas séricas para la rama 3.
La figura 15 muestra un gráfico de perfil de las diferencias medias (posterior al tratamiento - inicial) de las citocinas en suero para cada rama.
Cabe destacar que los análisis revelaron que 19 citocinas mostraron una disminución estadísticamente significativa en el suero entre el nivel inicial y posterior al tratamiento en la rama 2 (PDGF, IL1p, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, G-CSF, IFNy, eotaxina, FGFb, MIP1P, RANTES, TNFa, VEGF; pero no la PCR, la IL-6, la IL-8, la IL-9, la IL-15, el GM-CSF, la IP10, la MCP1, la MIP1a), mientras que ninguna mostró una disminución estadísticamente significativa en la rama 3. Esto se desprende de la figura 16, que proporciona los valores de p obtenidos de una prueba del orden con Wilcoxon utilizada en cada citocina para cada rama para comprobar el aumento/disminución de los valores desde el nivel inicial al posterior al tratamiento. Las diferencias significativas que se observan aparecen en negrita gris. Las disminuciones fueron mayores en la rama 2 que en la rama 3, observándose que hubo 19 disminuciones significativas en la rama 2, pero ninguna en la rama 3.
La figura 17 muestra la mediana de la diferencia de los niveles posteriores al tratamiento menos los niveles iniciales en suero para cada citocina y para cada rama del estudio. Las disminuciones se resaltan en sombra clara y los aumentos/sin cambios se resaltan en sombra oscura.
La figura 18 muestra los modelos de riesgos proporcionales de Cox sobre los datos de los niveles iniciales de cada citocina en suero para cada rama del estudio. La tabla proporciona análisis univariantes para los datos de los niveles iniciales y muestra las proporciones de riesgo con intervalos de confianza del 95 % y valores de p. La PCR, la IL-1ra, la IL-2, la IL-10, la eotaxina y el IFNy son significativos (p < 0,1) para la rama 2, mientras que la PCR, la IL-1ra y la eotaxina son significativos para la rama 3.
Las figuras 19a y 19b muestran los niveles séricos de PCR en el nivel inicial en la rama 2 y la rama 3. Los niveles bajos de PCR dieron una mediana de supervivencia de 337 días para la rama 2 y una mediana de supervivencia de 373 días para la rama 3. Los niveles iniciales de PCR predijeron la mediana (IC del 95 %) de la supervivencia global en la rama 3 (PCR alta = 250 [132-451] días; PCR baja = 372,5 [229-517] días; p = 0,0500) pero no en la rama 2 (PCR alta = 195 [140-262] días; PCR baja = 337 [167-366] días; p = 0,2534)
Las figuras 20a y 20b muestran los niveles de eotaxina en el nivel inicial en la rama 2 y la rama 3. Los niveles altos de eotaxina dan una mediana de supervivencia de 300 días para la rama 2 y una mediana de supervivencia de 451 días para la rama 3. Los niveles iniciales de eotaxina predijeron la mediana (IC del 95 %) de la supervivencia global en la rama 3 (eotaxina alta = 451 [308-623] días; eotaxina baja = 238,5 [178-344] días; p = 0,0135), pero no en la rama 2 (eotaxina alta = 299,5 [167-358] días; eotaxina baja = 188 [102-320] días; p = 0,1138)
La figura 21a y la figura 21b muestran modelos de riesgos proporcionales utilizando variables dicotomizadas para los datos de los niveles iniciales de la PCR sérica y la eotaxina sérica combinados. Cuando se combinaron las variables en los niveles iniciales, la supervivencia global más larga se predijo mediante una combinación de niveles séricos bajos de PCR más niveles séricos altos de eotaxina en la rama 2 (mediana de supervivencia = 337 días) y de forma similar para la rama 3 (mediana de supervivencia = 450 días).
Las figuras 22a y 22b muestran la PCR sérica posterior al tratamiento en la rama 2 y la rama 3. Los niveles séricos bajos de PCR producen una mediana de supervivencia de 337 días para la rama 2 y una mediana de supervivencia de 450 días para la rama 3.
Las figuras 23a y 23b muestran la eotaxina sérica posterior al tratamiento en la rama 2 y la rama 3. Los niveles altos de eotaxina sérica producen una mediana de supervivencia de 251 días para la rama 2 y una mediana de supervivencia de 364 días para la rama 3.
Las figura 24a y la figura 24b muestran los modelos de riesgos proporcionales utilizando variables dicotomizadas para los datos posteriores al tratamiento para la PCR sérica y la eotaxina sérica combinados. Cuando se combinaron las variables, la supervivencia más larga se predijo mediante una combinación de niveles bajos de PCR más niveles altos de eotaxina en la rama 2 (mediana de supervivencia = 355 días) y de forma análoga para la rama 3 (mediana de supervivencia = 535 días). Cuando se combinaron las variables posteriores al postratamiento, la supervivencia más larga se predijo mediante una combinación de niveles bajos de PCR más niveles altos de eotaxina en la rama 2 (mediana de supervivencia = 355 días) y de forma similar para la rama 3 (mediana de supervivencia = 535 días).

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. - Una composición para su uso en el tratamiento contra el cáncer para el cáncer de páncreas de un individuo, en la que la composición comprende un polipéptido que consiste en SEQ ID NO:1 como ingrediente activo, en el que el nivel de eotaxina (en p/v), cuando se mide en el suero de cada individuo a tratar, presenta un aumento del valor de al menos el 10 % en comparación con un promedio poblacional de individuos que padecen el mismo cáncer, en la que la composición se administra simultáneamente con la administración de gemcitabina y capecitabina, y en la que la determinación de los niveles séricos se realiza in vitro.
2. - La composición para el uso según la reivindicación 1, en la que la composición es para el tratamiento del cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico.
3.- Un kit para su uso en el tratamiento contra el cáncer como se define en la reivindicación 1, que comprende:
a) la composición para el tratamiento contra el cáncer según la reivindicación 1, y
b) un medio para determinar la concentración sérica de eotaxina.
ES14808179T 2013-06-07 2014-06-05 GV1001, gemcitabina y capecitabina para su uso en el tratamiento del cáncer de páncreas en pacientes con un nivel inicial de eotaxina elevado Active ES2927473T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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