RU2725744C2 - Биологические маркеры, которые могут быть использованы в иммунотерапии рака - Google Patents

Биологические маркеры, которые могут быть использованы в иммунотерапии рака Download PDF

Info

Publication number
RU2725744C2
RU2725744C2 RU2018145512A RU2018145512A RU2725744C2 RU 2725744 C2 RU2725744 C2 RU 2725744C2 RU 2018145512 A RU2018145512 A RU 2018145512A RU 2018145512 A RU2018145512 A RU 2018145512A RU 2725744 C2 RU2725744 C2 RU 2725744C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
composition
treatment
pancreatic cancer
level
Prior art date
Application number
RU2018145512A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018145512A (ru
RU2018145512A3 (ru
Inventor
Санг Дзае КИМ
Original Assignee
Джемвакс Энд Каэл Ко., Лтд.
Санг Дзае КИМ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джемвакс Энд Каэл Ко., Лтд., Санг Дзае КИМ filed Critical Джемвакс Энд Каэл Ко., Лтд.
Publication of RU2018145512A publication Critical patent/RU2018145512A/ru
Publication of RU2018145512A3 publication Critical patent/RU2018145512A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2725744C2 publication Critical patent/RU2725744C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57438—Specifically defined cancers of liver, pancreas or kidney
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001154—Enzymes
    • A61K39/001157—Telomerase or TERT [telomerase reverse transcriptase]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G01N33/57488—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds identifable in body fluids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
    • G01N33/6806—Determination of free amino acids
    • G01N33/6812—Assays for specific amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4737—C-reactive protein
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/521—Chemokines
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/521—Chemokines
    • G01N2333/523—Beta-chemokines, e.g. RANTES, I-309/TCA-3, MIP-1alpha, MIP-1beta/ACT-2/LD78/SCIF, MCP-1/MCAF, MCP-2, MCP-3, LDCF-1or LDCF-2
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/24—Immunology or allergic disorders
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
    • G01N2800/7095—Inflammation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине и касается композиции для лечения индивидуума, страдающего раком поджелудочной железы, содержащей в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество полипептида, состоящего из SEQ ID NO: 1, причем композицию вводят одновременно с химиотерапевтическим средством для лечения рака поджелудочной железы; причем композиция не снижает уровень эотаксина в сыворотке, когда композицию вводят индивидууму одновременно с химиотерапевтическим средством для лечения рака поджелудочной железы; и химиотерапевтическое средство для лечения рака поджелудочной железы представляет собой гемцитабин, капецитабин или их комбинацию. Группа изобретений также касается набора для предупреждения снижения иммунной функции химиотерапевтическим средством для лечения рака поджелудочной железы, содержащего указанную композицию и цитостатическое или цитотоксическое средство. Группа изобретений обеспечивает лечение индивидуума, страдающего раком поджелудочной железы. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 пр., 25 ил., 6 табл.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к области иммунотерапии рака и к области противовоспалительных лекарственных средств. В частности, настоящее изобретение относится к способам и наборам, предназначенным для применения в лечении, в котором используется диагностическое/прогностическое значение эотаксина и С-реактивного белка.
Уровень техники
16-мерный пептид EARPALLTSRLRFIPK (SEQ ID NO: 1; также называемый "GV1001") представляет собой фрагмент человеческого фермента теломеразы (WO 00/02581). Пептид GV1001 связывается с некоторыми молекулами главного комплекса тканевой совместимости человека (HLA) II класса и несет предполагаемые эпитопы I класса HLA. В этой связи считается, что указанный пептид способен вызывать комбинированную реакцию CD4/CD8 Т-клеток, которая в свою очередь имеет значение для запуска уничтожения опухолей и долговременной памяти. В клинических исследованиях были выявлены GV1001-специфичные Т-клеточные реакции, без клинически значимой токсичности более чем у 50% больных распространенным раком поджелудочной железы и раком легких (Kyte J.A. (2009), Expert Opin. Investig Drugs 18(5):687-94.
Фондом Продления жизни (Life Extension foundation) была опубликована он-лайн статья о хроническом воспалении (www.lef.org; доступна с 6 июня 2013 года), посвященная отдаленным последствиям для здоровья хронического, слабо выраженного воспаления, и в этой статье рассмотрены различные маркеры и медиаторы воспаления, в том числе фактор некроза опухоли - альфа (TNF-α), ядерный фактор каппа-B (NF-В), интерлейкины, С-реактивный белок (CRP), эйкозаноиды, циклооксигеназы (COX) и липооксигеназы (LOX) и различные другие индуцирующие факторы.
Guo et al. (J. Immunol. 2001; 166: 5208-5218) выявили положительную регуляцию мРНК эотаксина и белка во время воспалительной реакции в крысиной модели острого воспалительного повреждения, и исследовали роль этого феномена в рекрутинге нейтрофилов.
Эотаксин-1, -2 и -3 (также называемые CCL11, CCL24 и CCL26) представляют собой известные хемокины, участвующие в рекрутинге эозинофилов и других лейкоцитов, и эффекты указанных эотаксинов обусловлены связыванием с клеточной поверхностью рецепторов хемокинов (например, CCR3).
Раскрытие изобретения
Техническая задача
Целью вариантов осуществления настоящего изобретения является разработка улучшенных способов прогнозирования эффективности лечения лекарственными препаратами, полученными из GV1001, а также способов прогнозирования выживаемости больных раком, в частности, раком поджелудочной железы.
Решение задачи
Было проведено многоцентровое клиническое исследование (TeloVac), III фаза, по применению вакцины на основе GV1001 при распространенном и метастатическом раке поджелудочной железы, посредством Отдела клинических исследований UK Liverpool Clinical Trials Unit, при поддержке GemVax AS, дочерней компании KAEL-GemVax.
В клиническом исследовании принимали участие 1062 пациента в 52 центрах по всей Великобритании. На фоне отсутствия каких-либо существенных различий в общей выживаемости между группами, которые получали вакцину и контрольной группой, в которой применяли химиотерапию, в это испытание, тем не менее, также была включена обширная программа трансляционного исследования. Начальные результаты показали, что вакцина вызывает выраженный противовоспалительный ответ, что хорошо коррелирует с новым исследованием, которое проводит материнская компания Kael-GemVax. Дополнительно, в подгруппе пациентов были выявлены в качестве индикаторов повышенной выживаемости 3 возможных биомаркера - эотаксин, MIP1α и CRP.
Полезные эффекты изобретения
Таким образом, в широком аспекте, настоящее изобретение относится к применению эотаксина и/или MIP1α и/или CRP в качестве прогностических инструментов, используемых в терапевтическом лечении вместе с материалом, полученным из GV1001.
Краткое описание чертежей
Фигура 1: графики, показывающие уровни IL-4, IL-5, IL-7, IL-17, тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке от испытуемых пациентов исходных групп 2 и 3, от группы 2 на 7 неделе и от группы 3 на 10 неделе (нескорректированные р-значения в тесте Крускала-Уоллиса).
Фигура 2: графики, показывающие изменение уровней IFNγ, IL-10, IL-7, PDGF, хемокина, экспрессируемого и секретируемого T-клетками при активации (RANTES), TNF и VEGF в группах 2 и 3. Вместе с р-значениями также показано количество положительных (+) и отрицательных (-) изменений.
Фигура 3: Исходные уровни CRP и уровни CRP после лечения в группах 2 и 3 пациентов.
Фигура 4: Парный анализ CRP в группе 2 пациентов (слева) и в группе 3 пациентов (справа), исходный уровень и уровень после лечения. Вместе с р-значениями также показано количество положительных (+) и отрицательных (-) изменений.
Фигура 5: Кривые выживаемости при использовании IL-8, дихотомизированные по среднему значению исходных уровней, уровней после лечения и по абсолютному изменению от исходного уровня до уровня после лечения.
Фигура 6: Кривые выживаемости при использовании эотаксина, дихотомизированные по среднему значению исходных уровней, уровней после лечения и по абсолютному изменению от исходного уровня до уровня после лечения.
Фигура 7: Кривые выживаемости при использовании MIP1α, дихотомизированные по среднему значению исходных уровней, уровней после лечения и по абсолютному изменению от исходного уровня до уровня после лечения.
Фигура 8: Кривые выживаемости при использовании MIP1β, дихотомизированные по среднему значению исходных уровней, уровней после лечения и по абсолютному изменению от исходного уровня до уровня после лечения.
Фигура 9: Кривые выживаемости при использовании VEGF, дихотомизированные по среднему значению исходных уровней, уровней после лечения и по абсолютному изменению от исходного уровня до уровня после лечения.
Фигура 10: Кривые выживаемости при использовании CRP, дихотомизированные по среднему значению исходных уровней, уровней после лечения и по абсолютному изменению от исходного уровня до уровня после лечения.
Фигура 11: Кривые выживаемости при использовании CRP, дихотомизированные по среднему значению уровня после лечения в группе 3.
Фигура 12: (А) Кривые выживаемости при использовании эотаксина (высокая: медиана выживаемости 493 дней, n=16; низкая: медиана выживаемости 239 дней, n=25). (B) Кривые выживаемости при использовании CRP (высокая: медиана выживаемости 222 дней, n=20; низкая: медиана выживаемости 486 дней, n=21).
Фигура 13: графически показаны профили исходных значений и значений после лечения по логарифмическим данным уровня цитокинов в сыворотке крови в группе 2. Обозначения: BL=исходный уровень, PT=уровень после лечения.
Фигура 14: показаны средние значения исходного уровня и уровня после лечения по логарифмическим данным уровня цитокинов в сыворотке крови в группе 3.
Фигура 15: графически показан профиль средних различий (уровень после лечения - исходный уровень) для цитокинов в сыворотке крови для каждой группы. Примечание: для 19 цитокинов выявлено статистически значимое снижение между исходным уровнем и уровнем после лечения в группе 2 (PDGF, IL1β, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор G-CSF, интерферон IFNγ, эотаксин, фактор роста фибробластов FGFb, MIP1β, RANTES, TNF, VEGF; но не выявлено такое снижение для CRP, IL-6, IL-8, IL-9, IL-15, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора GM-CSF, IP10, MCP1, MIP1α), и не выявлено такое снижение в группе 3.
Фигура 16: показаны p-значения, полученные с помощью знакового рангового критерия Вилкоксона, который использовался для каждого цитокина из сыворотки в каждой группе для анализа увеличения/уменьшения значений от исходного уровня до уровня после лечения. Существенные различия (р<0,05) показаны жирным серым шрифтом. Увеличение было более значительным в группе 2, чем в группе 3, и в 19 случаев отмечено значительное снижение в группе 2, при этом в группе 3 такое снижение отсутствует.
Фигура 17: показано среднее различие в разности уровня после лечения и исходного уровня, для каждого цитокина в сыворотке, для каждой группы исследования. Уменьшения выделены светлым фоном, увеличения/отсутствие изменений выделены темным фоном.
Фигура 18: показаны модели пропорциональных рисков Кокса на исходных данных для каждого цитокина в сыворотке для каждой группы исследования. В таблице приведены одномерные анализы для исходных данных и показаны отношения рисков с р-значениями и доверительными интервалами 95%. Уровни CRP, IL-1ra, IL-2, IL-10, IFNγ и эотаксина являются значительными (р<0,1) в группе 2, при этом в группе 3 значительными являются уровни CRP, IL-1ra и эотаксина.
Фигура 19a и фиг. 19b: показаны исходные уровни CRP в группе 2 и группе 3. При низком уровне CRP медиана выживаемости составляет 337 дней в группе 2, и в группе 3 медиана выживаемости составляет 373 дней. Исходные уровни CRP являются прогностическими для общей средней выживаемости (ДИ 95%) в группе 3 (высокий уровень CRP=250 [132-451] дней; низкий уровень CRP=372,5 [229-517] дней; р=0,0500), в отличие от группы 2 (высокий уровень CRP=195 [140-262] дней; низкий уровень CRP=337 [167-366] дней; р=0,2534)
Фигура 20а и фиг. 20b: показаны исходные уровни эотаксина в группе 2 и группе 3. При низком уровне эотаксина в сыворотке медиана выживаемости составляет 300 дней в группе 2, и в группе 3 медиана выживаемости составляет 451 день. Исходные уровни эотаксина являются прогностическими для общей средней выживаемости (ДИ 95%) в группе 3 (высокий уровень эотаксина=451 [308-623] дней; низкий уровень эотаксина=238,5 [178-344] дней; р=0,0135), в отличие от группы 2 (высокий уровень эотаксина=299,5 [167-358] дней; низкий уровень эотаксина=188 [102-320] дней; р=0,1138).
Фигура 21a и фиг. 21b: показаны модели пропорциональных опасностей с помощью дихотомизированных переменных объединенных исходных данных уровней CRP и эотаксина в сыворотке. При объединении переменных на исходном уровне прогнозировалась максимальная общая выживаемость с помощью комбинации низких уровней CRP плюс высоких уровней эотаксина в группе 2 (медиана выживаемости=337 дней) и аналогично для группы 3 (медиана выживаемости=450 дней).
Фигура 22а и фиг. 22b: показан уровень CRP в сыворотке крови после лечения в группе 2 и группе 3. При низком уровне CRP медиана выживаемости составляет 337 дней в группе 2, и в группе 3 медиана выживаемости составляет 450 дней.
Фигура 23а и фиг. 23b: показан уровень эотаксина в сыворотке после лечения в группе 2 и группе 3. При высоком уровне эотаксина медиана выживаемости составляет 251 дней в группе 2, и в группе 3 медиана выживаемости составляет 364 дня.
Фигура 24а и фиг.24b: показаны модели пропорциональных опасностей с помощью дихотомизированных переменных объединенных данных уровней CRP и эотаксина в сыворотке после лечения. При объединении переменных прогнозировалась максимальная общая выживаемость с помощью комбинации низких уровней CRP плюс высоких уровней эотаксина в группе 2 (медиана выживаемости=355 дней) и аналогично для группы 3 (медиана выживаемости=535 дней). При объединении переменных, по данным после лечения, прогнозировалась максимальная общая выживаемость с помощью комбинации низких уровней CRP плюс высоких уровней эотаксина в группе 2 (медиана выживаемости=355 дней) и аналогично для группы 3 (медиана выживаемости=535 дней).
Фигура 25: показана схема иммунизации, используемая в примерах.
Лучший вариант осуществления изобретения
Определения
Термин "GV1001" означает пептид теломеразного происхождения, имеющий последовательность SEQ ID NO: 1: EARPALLTSRLRFIPK.
Термин "эотаксин" означает белок, имеющий любую одну из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 2-4 (или их аллельные или природные изоформы или варианты), которые могут кодироваться с помощью любой из последовательностей нуклеиновых кислот SEQ ID NO: 5-7, соответственно.
"CRP" представляет собой белок, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8 (или ее аллельные или другие природные изоформы или их варианты), которые могут кодироваться нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 9.
"MIP1α" представляет собой белок, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10 (или ее аллельные или другие природные изоформы или их варианты), которые могут кодироваться последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 11.
Конкретные варианты осуществления изобретения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рака и/или к способу противовоспалительного лечения нуждающегося в этом человека, путем введения терапевтически эффективного количества полипептида, который содержит SEQ ID NO: 1, или содержит фрагмент SEQ ID NO: 1 по меньшей мере из 8 аминокислот (например, из 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислот), если у указанного человека выявлен повышенный уровень в сыворотке эотаксина и/или MIP1α по сравнению со средним показателем в популяции или по сравнению с популяцией людей, больных этим же видом рака и/или воспалительным состоянием.
Родственный вариант осуществления относится к способу определения момента начала противоракового и/или противовоспалительного лечения нуждающегося в этом человека, при этом в указанное противораковое лечение и/или противовоспалительное лечение входит введение полипептида, который содержит SEQ ID NO: 1 или содержит фрагмент SEQ ID NO: 1 по меньшей мере из 8 аминокислот, и указанный способ содержит определение наличия у указанного человека повышенного уровня в сыворотке эотаксина и/или MIP1α по сравнению со средними показателями в популяции или по сравнению с популяцией больных этим же видом рака и/или воспалительного состояния, и положительные результаты такого определения свидетельствуют о том, что указанное лечение является оправданным.
Согласно приведенным примерам, авторы настоящего изобретения обнаружили, что медиана выживаемости больных раком, получающим раскрытое в изобретении лечение, находится на самом высоком уровне, если в сыворотке этих больных выявлено исходное высокое содержание эотаксина в сочетании с низким содержанием CRP. Дополнительно, авторы также обнаружили, что у больных с такой же комбинацией (высокий уровень эотаксина и низкий уровень CRP), выявленной после лечения, также наблюдается максимальная средняя выживаемость.
Таким образом, согласно настоящему изобретению, лечение по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой лечение, при котором пациенты, подвергаемые таким видам лечения, являются пациентами, у которых до начала лечения выявлены повышенные уровни эотаксина и/или MIP-1α в сыворотке крови в сочетании со сниженным уровнем CRP, при этом, как указано выше, эти уровни определяются или по отношению к среднему показателю (или к медиане) популяции в целом, или по отношению к среднему показателю или к медиане в соответствующей группе пациентов.
В зависимости от конкретного пути введения может варьироваться эффективное количество, которое вводится в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения. Если полипептид вводят в качестве вакцины, такое количество обычно составляет от 0,5 мкг до 500 мг, при этом предпочтительное вводимое количество находится в диапазоне от 10 мкг до 1000 мкг, в частности, от 20 до 200 мкг. Указанные диапазоны также являются подходящими, если этот полипептид вводится в качестве противовоспалительного средства, а также могут быть подходящими, например, если этот полипептид вводится внутривенно или внутриартериально, при этом вводимое количество регулируется, исходя из состояния пациента, его массы тела и возраста.
Определение повышенных уровней эотаксина и/или MIP1α и/или CRP в релевантных вариантах осуществления проводят в соответствии со стандартными анализами, известными в данной области, и предпочтительно, выполняют иммунные анализы, например, ELISA. Также для этих целей подходят анализы, которые определяют активность указанных цитокинов на подходящей клетке-мишени или подходящей молекуле-мишени. При высокой чувствительности и точности анализа даже небольшое увеличение по сравнению со стандартными значениями может иметь значение, тогда как при использовании менее чувствительных или точных анализов необходимо иметь возможность определения более значительных отклонений от стандартных значений. Обычно, в заданном анализе для конкретного цитокина существует диапазон нормальных значений и, если уровень цитокинов находится вне этих нормальных значений, уровень эотаксина или MIP1α будет считаться повышенным. Обычно повышение исходного уровня эотаксина и/или MIP1α составляет по меньшей мере 10%, но можно рассматривать более высокое увеличение значений: по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% и даже по меньшей мере 100%.
Другой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения рака и/или противовоспалительного лечения нуждающегося в этом человека путем введения терапевтически эффективного количества полипептида, который содержит последовательность SEQ ID NO: 1 или содержит фрагмент SEQ ID NO: 1 по меньшей мере из 8 аминокислот, при этом указанное лечение продолжают после начального этапа указанного лечения, если в сыворотке указанного пациента выявляют снижение уровня CRP после указанного начального этапа указанного лечения. Это означает, что лечение было начато, но впоследствии для оценки эффективности схемы лечения применяют измерение CRP. Если сывороточный уровень CRP не снижается или возрастает (см. замечания, касающиеся чувствительности анализа выше), исходя из этих результатов, согласно настоящему изобретению, возникает вопрос о целесообразности для пациента продолжения лечения полученным из GV1001 полипептидом, и это означает, что можно принять решение о прекращении этого этапа лечения и о применении возможных видов альтернативного или паллиативного лечения.
С этим вариантом осуществления связан способ определения эффективности терапевтического лечения человека с использованием полипептида, который содержит последовательность SEQ ID NO: 1 или содержит фрагмент SEQ ID NO: 1 по меньшей мере из 8 аминокислот, и указанный способ содержит определение уровня сывороточного CRP у указанного человека после начального этапа указанного лечения и сравнение полученных данных с уровнем сывороточного CRP перед указанным начальным этапом лечения, при этом снижение указанного уровня в сыворотке свидетельствует о том, что указанное лечение является эффективным с точки зрения эффекта увеличения продолжительности жизни,
Указанное снижение уровня сывороточного СRP обычно должно составлять по меньшей мере 10%, при этом может быть релевантным дальнейшее снижение этого значения: по меньшей мере на 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70% и даже по меньшей мере на 80%.
Описанные выше варианты были сфокусированы на использовании полученного из GV1001 полипептида, но в важных вариантах осуществления изобретения противораковое лечение и/или противовоспалительное лечение включает сопутствующее лечение с применением, по меньшей мере одного цитостатического или цитотоксического средства. Например, сопутствующее лечение может включать введение капецитабина и гемцитабина (GemCap), согласно приведенным примерам, при этом, в зависимости от подлежащего лечению ракового или воспалительного заболевания, введение полученного из GV1001 полипептида можно комбинировать, в соответствии с настоящим изобретением, с введением цитостатических/цитотоксических средств, которые конкретно подходят для лечения рассматриваемого заболевания.
Очень важными вариантами осуществления настоящего изобретения являются варианты, в которых лечение представляет собой противораковое лечение, и особенно предпочтительно, лечение рака поджелудочной железы. Тем не менее, рассматривается лечение других видов ракового заболевания, и вид рака можно выбирать из группы, состоящей из эпителиального рака, не-эпителиального рака и сочетанного рака. Эпителиальный рак может представлять собой и карциному и аденокарциному, и не-эпителиальным раковым заболеванием или сочетанной формой рака обычно является липосаркома, фибросаркома, хондросаркома, остеосаркома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, глиома, нейробластома, медуллобластома, злокачественная меланома, злокачественная менингиома, нейрофибросаркома, лейкоз, миелопролиферативное расстройство, лимфома, гемангиосаркома, саркома Капоши, злокачественная тератома, дисгерминома, семинома или хориосаркома.
Также рак может иметь любую анатомическую локализацию в организме. Таким образом, раком могут быть поражены глаз, нос, рот, язык, глотка, пищевод, желудок, толстый кишечник, прямая кишка, мочевой пузырь, мочеточник, уретра, почки, печени, поджелудочная железа, щитовидная железа, надпочечники, молочная железа, кожа, центральная нервная система, периферическая нервная система, мозговые оболочки, сосудистая система, яички, яичники, матка, шейка матки, селезенка, кость или хрящ.
Обычно упомянутый полипептид вводят парентерально, и при введении в качестве вакцины полипептид обычно следует вводить подкожно или внутрикожно. Если наиболее желателен противовоспалительный эффект, также можно применять внутривенный или внутриартериальный пути введения.
Определение упомянутых выше сывороточных уровней выполняют in vitro. Обычно образец сыворотки подвергают иммуноферментному анализу ELISA для количественного определения уровней цитокинов в сыворотке.
Во всех рассмотренных выше вариантах осуществления полипептид может предпочтительно представлять собой SEQ ID NO: 1 (т.е. 16-мерный пептид как есть) или фрагмент SEQ ID NO: 1 по меньшей мере из 8 аминокислот; то есть, предполагается, что дополнительные аминокислоты необязательно включены в пептиды, полученные из GV1001.
В целом в вариантах осуществления представлено использование эотаксина, и/или MIP1α и/или CRP в качестве прогностического маркера при противораковом и/или противовоспалительном лечении, в частности, если указанное лечение включает введение полипептида, который содержит последовательность SEQ ID NO: 1 или содержит фрагмент SEQ ID NO: 1 по меньшей мере из 8 аминокислот. Как указано выше, типичным применением будет использование вещества, которое захватывается/определяется в подходящем анализе, таким образом, этот аспект изобретения также охватывает применение антител и других агентов, которые специфично связываются с любым из трех цитокинов.
Интересный вариант осуществления изобретения относится к способу модуляции активности эотаксина, и/или MIP1α и/или CRP у нуждающегося в этом человека, и указанный способ содержит введение терапевтически эффективного количества полипептида согласно изобретению, и такой способ может быть нацелен на негативное воздействие, вызванное у человека аномальными уровнями упомянутых цитокинов. Следовательно, этот вариант осуществления изобретения относится к использованию этих полипептидов в качестве модуляторов эотаксина, и/или MIP1α и/или CRP.
Наконец, отдельный вариант осуществления настоящего изобретения относится к набору, который содержит:
a) фармацевтическую композицию, содержащую полученный из GV1001 полипептид, описанный выше,
b) способы для определения концентрации эотаксина в сыворотке, и/или способы для определения концентрации MIP1α в сыворотке, и/или способы для определения концентрации CRP в сыворотке. Эти способы могут представлять собой, например, подходящий иммунный анализ.
Вариант осуществления изобретения
Пример
В исследовании TeloVac было задействовано 1062 пациентов в 52 центрах по всей Великобритании. Какие-либо существенные различия в общей выживаемости между группами, которые получали вакцину и контрольной группой, в которой применяли химиотерапию, отсутствовали, тем не менее, в это клиническое испытание также была включена обширная программа трансляционного исследования, результаты которого продолжают оцениваться. Вместе с тем, результаты показали, что вакцина вызывает выраженный противовоспалительный ответ, и что иммунизация с одновременной химиотерапией обеспечивает эффективный способ как создания иммунного ответа, так и стимуляции противовоспалительного действия. Важно отметить, что в подгруппе пациентов в ответ на введение вакцины были выявлены биомаркеры повышенной выживаемости.
Материалы и способы
В клиническом исследовании TeloVac, начатом в январе 2007 года, проводили сравнение комбинированной терапии капецитабином и гемцитабином (GemCap) с одновременным и последовательным применением химио-иммунотерапии с использованием GV1001 при локально-распространенном и метастатическом раке поджелудочной железы.
Схема иммунизации
Фигура 25 показывает применяемую схему иммунизации: внутрикожные инъекции GV1001 проводили три раза (предпочтительно в понедельник, среду и пятницу) в течение первой недели (неделя 1), и один раз в неделю в течение недель 2, 3, 4 и 6. После этого GV1001 вводили один раз в месяц. Отдельно, приблизительно в той же локализации, вводили GM-CSF в виде внутрикожных инъекций за 10-15 минут перед всеми инъекциями GV1001.
Больные раком поджелудочной железы имеют короткую предполагаемую продолжительность жизни, при быстром истощении иммунной системы. Следовательно, окно для индукции иммунного ответа является ограниченным. Поэтому важно использовать схему частой иммунизации с целью максимально быстрой индукции эффективной иммунной реакции. Применяемая для GV1001 схема иммунизации с агрессивной иммунизацией в течение первых шести недель лечения была основана на аналогичной схеме, используемой для другой пептидной вакцины, которая доказала свою эффективность в индукции иммунного ответа у больных раком поджелудочной железы.
Анализ воспалительных цитокинов
Образцы сыворотки (только из группы 3), полученные на 1 неделе (исходный уровень) и неделе 10 (гемцитабин + капецитабин + GV1001) были проанализированы с помощью анализа цитокинов Luminex multiplex. В общей сложности были проанализированы 26 цитокинов, анализ уровня CRP проводили посредством ELISA.
Данные проанализированных образцов:
Группа 1 Группа 2 Группа 3
Скрининг Исходный уровень
Плазма
Моча 30 мл		 Исходный уровень
Плазма
Моча 30 мл		 Исходный уровень
Плазма
Моча 30 мл
Неделя 1 - Исходный уровень
Сыворотка 		Исходный уровень
Сыворотка
Неделя 7 - GemCap
Сыворотка
Неделя 10 - GemCap + GV1001
Сыворотка
Неделя 14 GemCap
Плазма
Моча 30 мл		 GV1001 (+ GemCap в случае прогрессирования)
Плазма
Моча 30 мл		 GemCap + GV1001
Сыворотка
Плазма
Моча 30 мл
Неделя 18 - GV1001 (+ GemCap в случае прогрессирования)
Сыворотка		 GemCap + GV1001
Сыворотка
Неделя 22 - GV1001 (+ GemCap в случае прогрессирования)
Сыворотка
Неделя 26 GemCap
Плазма
Моча 30 мл		 GV1001 (+ GemCap в случае прогрессирования)
Сыворотка		 GemCap + GV1001
Плазма
Моча 30 мл
Выделено серым цветом: анализ плазмы
Выделено курсивом: анализ сыворотки
Группа 1: пациенты получали GemCap в качестве единственного лечения, т.е. принятый в настоящее время стандарт химиотерапевтической схемы лечения больных раком поджелудочной железы с использованием комбинации гемцитабина (Gemcitabine, введение один раз в неделю в/в) и капицетабина (Capecitabine, (введение в таблетированной форме два раза в день). Группа 2: пациенты получали лечение GemCap с последующим введением GV1001 на неделе 7. Группа 3: пациенты получали одновременную терапию GemCap и GV1001 в течение всего периода лечения.
Цитокины
Группы некоторых цитокинов, тестированных на:
Факторы, связанные с функциями иммунной стимуляции:
INF-γ иммуностимулирующий
IL-12 (р70) иммуностимулирующий
IL-1β иммуностимулирующий
IL-6 иммуностимулирующий
TNF-α иммуностимулирующий
Факторы, связанные с функциями иммунной супрессии:
IL-10 иммуносупрессивный
IL-1Ra иммуносупрессивный
IL-4 иммуносупрессивный
VEGF иммуносупрессивный
Факторы, связанные с хемотаксическими функциями:
Эотаксин хемотактический
IL-8 хемотактический
IP-10 хемотактический
МСР-1 хемотактический
MIP-1α хемотактический
MIP-1β хемотактический
RANTES хемотактический
Факторы, связанные с функциями сосудистого ремоделирования:
FGF основной фактор ремоделирования сосудов
PDGF-BB сосудистое ремоделирование
VEGF сосудистое ремоделирование
Анализ сыворотки пациента
Результаты анализа цитокинов: в таблице 1 ниже приведены сравнительные исходные данные образцов сыворотки по тесту Крускала-Уоллиса в группе 2 и группе 3 (то есть до лечения), группы 2 на 7 неделе (GemCap) и группы 3 на 10 неделе (GemCap и GV1001). В тестировании по Крускалу-Уоллису идентифицировано 18 цитокинов со значительным различием по содержанию; после коррекции Бонферрони-Холма показатели 8 из этих цитокинов оставались на значительном уровне.
Результаты
Результаты показаны в таблицах 1-6 и фигурах 1-24.
Выявлено 7 цитокинов (IL-4, IL-5, IL-7, IL-17, PDGF, VEGF и RANTES), уровень которых был значительно более высоким после введения GV1001/GemCap по сравнению с введением GemCap в качестве единственного лечения. При использовании приблизительного нескорректированного двустороннего теста Манна-Уитни наиболее значительными были показатели PDGF (р<0,0001) и RANTES (р=0,002). После коррекции Бонферрони-Холма оба указанных показателя оставались значительными (табл. 2 и фиг. 1).
Введение GemCap вызывало снижение уровня некоторых цитокинов (показатели перед лечением по сравнению с показателями после лечения) во фракции сыворотки крови (но не в плазме); это снижение не было выявлено в присутствии GV1001 (таблица 3 и фиг. 2).
Уровни C-реактивного белка были значительно ниже в сыворотке пациентов, получавших GV1001/GemCap по сравнению с пациентами, получавшими лечение только GemCap (см. фиг. 3). Отсутствует какое-либо существенное различие в содержании CRP на исходном уровне (до лечения) по сравнению с уровнем после лечения GemCap (n=38), или при сравнении исходного уровня (до лечения) с уровнем после лечения GemCap и GV1001 (n=41) (фиг. 4).
В анализе первичной приблизительной выживаемости по уровню CRP было показано, что перед лечением [на исходном уровне] отсутствуют какие-либо доказательства, демонстрирующие связь между общей выживаемостью и уровнем CRP (уровень отсечки 6 мг/л) и в группе 2 и в группе 3. Дополнительно, после лечения в группе 2 не выявлено какой-либо связи между общей выживаемостью и уровнем CRP (отсечка 9 мг/мл). В противоположность этому, выявленный после лечения в группе 3 низкий уровень CRP был связан с более высокой общей выживаемостью и медианой выживаемости (486 дней) по сравнению с пациентами с высоким уровнем CRP (медиана 222 дня; р=0,0002) (фиг. 11). Без связи с какой-либо теорией, у пациентов, реагирующих на вакцину уменьшением уровня CRP, выявлен значительно более продолжительный период выживания, чем у пациентов без такой реакции.
Высокие исходные уровни эотаксина или MIP1α были связаны со значительным увеличением выживаемости в группе 3 (фиг. 6 и 7). Как и в случае CRP уровня после начального лечения, это необходимо подтверждать путем минимизации потенциальных стандартных ошибок от других прогностических критериев, но отмечен выраженный эффект. В некоторой степени удивительно, что при лечении с применением GV1001 не очевидна его возможность регулировать сывороточные уровни эотаксина или MIP1α, о чем свидетельствуют следующие данные:
Сыворотка Группа 2 исходный уровень Группа 2 (GemCap)
неделя 7		 Группа 3 исходный уровень Группа 3 после лечения (GemCap + GV100) неделя 10
Эотаксин 172,75пг/мл 132,24пг/мл 84,22пг/мл 85,28пг/мл
MIP1α 15,91 13,38 11,31 11,48
плазма Группа 1 (GemCap) неделя 14 Группа 1 (GemCap) неделя 26 Группа 3 (GemCap +GV1001) неделя 14 Группа 3 после лечения (GemCap +GV1001)
неделя 26
Эотаксин 77,92пг/мл 81,89 79,06пг/мл 87,81
MIP1α 15,92 14,45 16,23 17,62
Анализ сыворотки:
В таблице 1 показано сравнение Крускала-Уоллиса показателей исходного уровня в сыворотке крови в группах 2 и 3, в группе 2 на 7 неделе (GemCap) с показателями в группе на 10 неделе (GemCap и GV1001).
Сравнение показателей в группе 2 на 7 неделе (GemCap) с группой 3 на 10 неделе (GemCap и GV1001) в образцах сыворотки представлено в таблице 2.
С помощью анализа Манна-Уитни показано наличие значительного увеличения уровней IL-17, IL-4, IL-5, IL-7, PDGF, RANTES и VEGF в сыворотке пациентов из группы 3 на 10 неделе, которым вводили GemCap и GV1001, по сравнению с показателями в образцах сыворотки от пациентов группы 2 на 7 неделе, которые получали лечение только GemCap. Тем не менее, после коррекции Бонферрони-Холма только показатели PDGF оставались значительными. Сравнительные графики исходного уровня цитокинов IL-4, IL-5, IL7, IL-17, PDGF и VEGF в группах 2 и 3 и их уровня после лечения представлены на фиг. 1.
Был выполнен парный анализ:
- у пациентов группы 2 на исходном уровне и после 7 недель лечения GemCap.
- у пациентов группы 3 на исходном уровне и после 10 недель лечения GemCap и GV1001. Полученные в этих анализах совокупные p-значения приведены в таблице 3.
Выявлено отчетливое различие р-значений от пациентов и в группе 2 и в группе 3. В парном анализе Вилкоксона было показано, что существуют значительные различия между исходным уровнем 19 цитокинов в группе 2, и через 7 недель после лечения GemCap наблюдается снижение до 10 цитокинов в соответствии с коррекцией Бонферрони-Холма. Вместе с тем, в группе 3 только показатель GM-CSF приблизился к значению (р=0,052) между исходным уровнем и уровнем после 10 недель лечения GV1001/GemCap, что, в соответствии с коррекцией Бонферрони-Холма, уже не было релевантным.
Графики, показывающие парный анализ у пациентов в обеих группах 2 и 3 для выбора цитокинов, приведены на фиг. 2. На этой фигуре также показано количество положительных и отрицательных изменений, выявленных в образцах пациентов от исходного уровня до уровня после лечения. У большинства пациентов 2 группы уровень проанализированных цитокинов снижался от исходного уровня до недели 7, т.е. во время лечения GemCap. Эти результаты отличаются от результатов группы 3, где число положительных и отрицательных изменений распределено относительно равномерно.
Результаты анализов С-реактивного белка:
Были проанализированы показатели сывороточного CRP. На фигуре 3 показаны исходные уровни CRP в сыворотке у пациентов в группах 2 и 3 и уровни после лечения. Данные показывают, что отсутствует существенная разница в исходных уровнях CRP, при этом анализ после лечения показывает, что существует значительное различие, и уровень CRP у пациентов, получающих GV1001/GemCap, значительно ниже, чем у пациентов, получающих только GemCap. В таблице 4 приведены сводные статистические данные по различиям уровней CRP по группам и уровням - исходному и после лечения.
Как и в случае данных по цитокинам, выполняли парный анализ, что показано на фиг. 4. Отсутствовали какие-либо существенные различия и в группе 2 и в группе 3 от исходного уровня до уровня после лечения.
Анализ плазмы
Результаты анализа цитокинов:
Сравнительные показатели образцов плазмы от группы 1 на 14 неделе (GemCap) и группы 3 на 14 неделе (GemCap и GV1001) приведены в таблице 4, при отсутствии существенных различий. Сравнительные показатели образцов плазмы от группы 1 на 26 неделе (GemCap) и группы 3 на 26 неделе (GemCap и GV1001) приведены в таблице 5, при отсутствии существенных различий.
Как и в случае анализа сыворотки, анализы плазмы выполняли с помощью парного теста Вилкоксона, и в приведенной ниже таблице 6 показаны следующие группы сравнения и р-значения:
- Группа 1 пациентов на исходном уровне и после 14 недель лечения GemCap.
- Группа 3 пациентов на исходном уровне и после 14 недель лечения GemCap и GV1001.
- Группа 1 пациентов на исходном уровне и после 26 недель лечения GemCap.
- Группа 3 пациентов на исходном уровне и после 26 недель лечения GemCap и GV1001.
Было отмечено, что снижение, которое выявлено для цитокинов в сыворотке после лечения GemCap, не было выявлено в плазме. Наблюдалось только одно существенное различие, выявленное для RANTES, в группе пациентов 3 на 14 неделе, где уровни снизились после лечения GemCap и GV1001, вместе с тем, в соответствии с коррекцией Бонферрони-Холма, это уже не было существенным.
Анализ выживаемости
Сывороточные цитокины:
В анализах первичной выживаемости при исходном уровне цитокинов, уровне после лечения и в анализе абсолютных изменений уровней цитокинов были показаны эффекты выживаемости в одной или в обеих группах на примере IL-8 (фиг. 5), эотаксина (фиг. 6), MIP1α (фиг. 7), MIP1β (фиг. 8) и VEGF (фиг. 9).
CRP:
В анализе первичной выживаемости выявлено влияние исходного уровня CRP на выживаемость, однако, этот эффект не достигает значимых показателей. Тем не менее, в группе 3 после лечения уровень CRP выявлена очевидная значительная корреляция с разницей в выживаемости (медиана выживаемости при высоком уровне CRP составляет 222 дня, медиана выживаемости при низком уровне CRP составляет 486 дней, р=0,002, фиг. 11), и этого не выявлено в группе 2 (фиг. 10).
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Дополнительные результаты анализов
Фигура 13: графически показаны профили исходных значений и значений после лечения по логарифмическим данным уровня цитокинов в сыворотке крови в группе 2.
Фигура 14: показаны средние значения исходного уровня и уровня после лечения по логарифмическим данным уровня цитокинов в сыворотке крови в группе 3.
Фигура 15: графически показан профиль средних различий (уровень после лечения - исходный уровень) для цитокинов в сыворотке крови для каждой группы.
Примечание: для 19 цитокинов выявлено статистически значимое снижение между исходным уровнем и уровнем после лечения в группе 2 (PDGF, IL1β, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, G-CSF, IFNγ, эотаксин, FGFb, MIP1β, RANTES, TNF, VEGF; но не выявлено такое снижение для CRP, IL-6, IL-8, IL-9, IL-15, GM-CSF, IP10, MCP1, MIP1α), и не выявлено такое снижение в группе 3. Согласно фигуре 16, представлены p-значения, полученные с помощью знакового рангового критерия Вилкоксона, который использовался для каждого цитокина из сыворотки в каждой группе для анализа увеличения/уменьшения значений от исходного уровня до уровня после лечения. Существенные различия (р<0,05) показаны жирным серым шрифтом. Увеличение было более значительным в группе 2, чем в группе 3, и в 19 случаев отмечено значительное снижение в группе 2, при этом в группе 3 такое снижение отсутствует.
Фигура 17: показано среднее различие в разности уровня после лечения и исходного уровня, для каждого цитокина в сыворотке, для каждой группы исследования. Уменьшения выделены светлым фоном, увеличения/отсутствие изменений выделены темным фоном.
Фигура 18: показаны модели пропорциональных рисков Кокса на исходных данных для каждого цитокина в сыворотке для каждой группы исследования. В таблице приведены одномерные анализы для исходных данных и показаны отношения рисков с р-значениями и доверительными интервалами 95%. Уровни CRP, IL-1ra, IL-2, IL-10, IFNγ и эотаксина являются значительными (р<0,1) в группе 2, при этом в группе 3 значительными являются уровни CRP, IL-1ra и эотаксина.
Фигура 19a и фиг. 19b: показаны исходные уровни CRP в группе 2 и группе 3. При низком уровне CRP медиана выживаемости составляет 337 дней в группе 2, и в группе 3 медиана выживаемости составляет 373 дней. Исходные уровни CRP являются прогностическими для общей средней выживаемости (ДИ 95%) в группе 3 (высокий уровень CRP=250 [132-451] дней; низкий уровень CRP=372,5 [229-517] дней; р=0,0500), в отличие от группы 2 (высокий уровень CRP=195 [140-262] дней; низкий уровень CRP=337 [167-366] дней; р=0,2534)
Фигура 20а и фиг. 20b: показаны исходные уровни эотаксина в группе 2 и группе 3. При низком уровне эотаксина в сыворотке медиана выживаемости составляет 300 дней в группе 2, и в группе 3 медиана выживаемости составляет 451 день. Исходные уровни эотаксина являются прогностическими для общей средней выживаемости (ДИ 95%) в группе 3 (высокий уровень эотаксина=451 [308-623] дней; низкий уровень эотаксина=238,5 [178-344] дней; р=0,0135), в отличие от группы 2 (высокий уровень эотаксина=299,5 [167-358] дней; низкий уровень эотаксина=188 [102-320] дней; р=0,1138).
Фигура 21a и фиг. 21b: показаны модели пропорциональных опасностей с помощью дихотомизированных переменных объединенных исходных данных уровней CRP и эотаксина в сыворотке. При объединении переменных на исходном уровне прогнозировалась максимальная общая выживаемость с помощью комбинации низких уровней CRP плюс высоких уровней эотаксина в группе 2 (медиана выживаемости=337 дней) и аналогично для группы 3 (медиана выживаемости=450 дней).
Фигура 22а и фиг. 22b: показан уровень CRP в сыворотке крови после лечения в группе 2 и группе 3. При низком уровне CRP медиана выживаемости составляет 337 дней в группе 2, и в группе 3 медиана выживаемости составляет 450 дней.
Фигура 23а и фиг. 23b: показан уровень эотаксина в сыворотке после лечения в группе 2 и группе 3. При высоком уровне эотаксина медиана выживаемости составляет 251 дней в группе 2, и в группе 3 медиана выживаемости составляет 364 дня.
Фигура 24а и фиг.24b: показаны модели пропорциональных опасностей с помощью дихотомизированных переменных объединенных данных уровней CRP и эотаксина в сыворотке после лечения. При объединении переменных прогнозировалась максимальная общая выживаемость с помощью комбинации низких уровней CRP плюс высоких уровней эотаксина в группе 2 (медиана выживаемости=355 дней) и аналогично для группы 3 (медиана выживаемости=535 дней). При объединении переменных, по данным после лечения, прогнозировалась максимальная общая выживаемость с помощью комбинации низких уровней CRP плюс высоких уровней эотаксина в группе 2 (медиана выживаемости=355 дней) и аналогично для группы 3 (медиана выживаемости=535 дней).
Список последовательностей (в произвольной форме)
Данные биологических последовательностей
SEQ ID NO: 1: аминокислотная последовательность GV1001: EARPALLTSRLRFIPK
SEQ ID NO: 2: Человеческий эотаксин (эотаксин 1) (хемокин CCL11 (CC мотив) лиганд 11); Белок: UniProt ID: P51671; Длина: 97 аминокислот, молекулярная масса MW: 10,732 КДа: MKVSAALLWLLLIAAAFSPQGLAGPASVPTTCCFNLANRKIPLQRLESYRRITSGKCPQKAVIFKTKLAKDICADPKKKWVQDSMKYLDQKSPTPKP
SEQ ID NO: 3: Человеческий эотаксин 2 (CCL24); Белок; UniProt ID: O00175; Длина: 119 аминокислот, МW: 13,134 КДа: MAGLMTIVTSLLFLGVCAHHIIPTGSVVIPSPCCMFFVSKRIPENRVVSYQLSSRSTCLKAGVIFTTKKGQQFCGDPKQEWVQRYMKNLDAKQKKASPRARAVAVKGPVQRYPGNQTTC
SEQ ID NO: 4: Человеческий эотаксин 3 (CCL26); Белок; UniProt ID: Q9Y258; Длина: 94 аминокислот, MW: 10,648 кД: MMGLSLASAVLLASLLSLHLGTATRGSDISKTCCFQYSHKPLPWTWVRSYEFTSNSCSQRAVIFTTKRGKKVCTHPRKKWVQKYISLLKTPKQL
SEQ ID NO: 5; Человеческий эотаксин (эотаксин 1) (CCL11 хемокин (CC мотив) лиганд 11); нуклеиновая кислота; NCBI GeneBank ID:NM_002986.2: ATGGGCAAAGGCTTCCCTGGAATCTCCCACACTGTCTGCTCCCTATAAAAGGCAGGCAGATGGGCCAGAGGAGCAGAGAGGCTGAGACCAACCCAGAAACCACCACCTCTCACGCCAAAGCTCACACCTTCAGCCTCCAACATGAAGGTCTCCGCAGCACTTCTGTGGCTGCTGCTCATAGCAGCTGCCTTCAGCCCCCAGGGGCTCGCTGGGCCAGCTTCTGTCCCAACCACCTGCTGCTTTAACCTGGCCAATAGGAAGATACCCCTTCAGCGACTAGAGAGCTACAGGAGAATCACCAGTGGCAAATGTCCCCAGAAAGCTGTGATCTTCAAGACCAAACTGGCCAAGGATATCTGTGCCGACCCCAAGAAGAAGTGGGTGCAGGATTCCATGAAGTATCTGGACCAAAAATCTCCAACTCCAAAGCCATAAATAATCACCATTTTTGAAACCAAACCAGAGCCTGAGTGTTGCCTAATTTGTTTTCCCTTCTTACAATGCATTCTGAGGTAACCTCATTATCAGTCCAAAGGGCATGGGTTTTATTATATATATATATTTTTTTTTTTAAAAAAAAAACGTATTGCATTTAATTTATTGAGGCTTTAAAACTTATCCTCCATGAATATCAGTTATTTTTAAACTGTAAAGCTTTGTGCAGATTCTTTACCCCCTGGGAGCCCCAATTCGATCCCCTGTCACGTGTGGGCAATGTTCCCCCTCTCCTCTCTTCCTCCCTGGAATCTTGTAAAGGTCCTGGCAAAGATGATCAGTATGAAAATGTCATTGTTCTTGTGAACCCAAAGTGTGACTCATTAAATGGAAGTAAATGTTGTTTTAGGAATACATAAAGTATGTGCATATTTTATTATAGTCACTAGTTGTAATTTTTTTGTGGGAAATCCACACTGAGCTGAGGGGG
SEQ ID NO: 6: Человеческий эотаксин 2 (CCL24); нуклеиновая кислота; NCBI GeneBank ID: NM_002991.2:
ATGGCAGGCCTGATGACCATAGTAACCAGCCTTCTGTTCCTTGGTGTCTGTGCCCACCACATCATCCCTACGGGCTCTGTGGTCATCCCCTCTCCCTGCTGCATGTTCTTTGTTTCCAAGAGAATTCCTGAGAACCGAGTGGTCAGCTACCAGCTGTCCAGCAGGAGCACATGCCTCAAGGCAGGAGTGATCTTCACCACCAAGAAGGGCCAGCAGTTCTGTGGCGACCCCAAGCAGGAGTGGGTCCAGAGGTACATGAAGAACCTGGACGCCAAGCAGAAGAAGGCTTCCCCTAGGGCCAGGGCAGTGGCTGTCAAGGGCCCTGTCCAGAGATATCCTGGCAACCAAACCACCTGCTAA
SEQ ID NO: 7: Человеческий эотаксин 3 (CCL26); нуклеиновая кислота; NCBI GeneBank ID: NM_006072.4:
CTGGAATTGAGGCTGAGCCAAAGACCCCAGGGCCGTCTCAGTCTCATAAAAGGGGATCAGGCAGGAGGAGTTTGGGAGAAACCTGAGAAGGGCCTGATTTGCAGCATCATGATGGGCCTCTCCTTGGCCTCTGCTGTGCTCCTGGCCTCCCTCCTGAGTCTCCACCTTGGAACTGCCACACGTGGGAGTGACATATCCAAGACCTGCTGCTTCCAATACAGCCACAAGCCCCTTCCCTGGACCTGGGTGCGAAGCTATGAATTCACCAGTAACAGCTGCTCCCAGCGGGCTGTGATATTCACTACCAAAAGAGGCAAGAAAGTCTGTACCCATCCAAGGAAAAAATGGGTGCAAAAATACATTTCTTTACTGAAAACTCCGAAACAATTGTGACTCAGCTGAATTTTCATCCGAGGACGCTTGGACCCCGCTCTTGGCTCTGCAGCCCTCTGGGGAGCCTGCGGAATCTTTTCTGAAGGCTACATGGACCCGCTGGGGAGGAGAGGGTGTTTCCTCCCAGAGTTACTTTAATAAAGGTTGTTCATAGAGTTGACTTGTTCAT
SEQ ID NO: 8: Человеческий CRP (С-реактивный белок); Белок; UniProt ID: Q5VVP7; Длина: 102 аминокислот, MW: 11,632 КДа: MEKLLCFLVLTSLSHAFGQTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLKAPLTKPLKAFTVCLHFYTELSSTHEINTIYLGGPFSPNVLNWRALKYEVQGEVFTKPQLWP
SEQ ID NO: 9: Человеческий CRP (С-реактивный белок); нуклеиновая кислота; NCBI GeneBank ID: NM_000567.2:
AAGGCAAGAGATCTAGGACTTCTAGCCCCTGAACTTTCAGCCGAATACATCTTTTCCAAAGGAGTGAATTCAGGCCCTTGTATCACTGGCAGCAGGACGTGACCATGGAGAAGCTGTTGTGTTTCTTGGTCTTGACCAGCCTCTCTCATGCTTTTGGCCAGACAGACATGTCGAGGAAGGCTTTTGTGTTTCCCAAAGAGTCGGATACTTCCTATGTATCCCTCAAAGCACCGTTAACGAAGCCTCTCAAAGCCTTCACTGTGTGCCTCCACTTCTACACGGAACTGTCCTCGACCCGTGGGTACAGTATTTTCTCGTATGCCACCAAGAGACAAGACAATGAGATTCTCATATTTTGGTCTAAGGATATAGGATACAGTTTTACAGTGGGTGGGTCTGAAATATTATTCGAGGTTCCTGAAGTCACAGTAGCTCCAGTACACATTTGTACAAGCTGGGAGTCCGCCTCAGGGATCGTGGAGTTCTGGGTAGATGGGAAGCCCAGGGTGAGGAAGAGTCTGAAGAAGGGATACACTGTGGGGGCAGAAGCAAGCATCATCTTGGGGCAGGAGCAGGATTCCTTCGGTGGGAACTTTGAAGGAAGCCAGTCCCTGGTGGGAGACATTGGAAATGTGAACATGTGGGACTTTGTGCTGTCACCAGATGAGATTAACACCATCTATCTTGGCGGGCCCTTCAGTCCTAATGTCCTGAACTGGCGGGCACTGAAGTATGAAGTGCAAGGCGAAGTGTTCACCAAACCCCAGCTGTGGCCCTGAGGCCCAGCTGTGGGTCCTGAAGGTACCTCCCGGTTTTTTACACCGCATGGGCCCCACGTCTCTGTCTCTGGTACCTCCCGCTTTTTTACACTGCATGGTTCCCACGTCTCTGTCTCTGGGCCTTTGTTCCCCTATATGCATTGCAGGCCTGCTCCACCCTCCTCAGCGCCTGAGAATGGAGGTAAAGTGTCTGGTCTGGGAGCTCGTTAACTATGCTGGGAAACGGTCCAAAAGAATCAGAATTTGAGGTGTTTTGTTTTCATTTTTATTTCAAGTTGGACAGATCTTGGAGATAATTTCTTACCTCACATAGATGAGAAAACTAACACCCAGAAAGGAGAAATGATGTTATAAAAAACTCATAAGGCAAGAGCTGAGAAGGAAGCGCTGATCTTCTATTTAATTCCCCACCCATGACCCCCAGAAAGCAGGAGGGCATTGCCCACATTCACAGGGCTCTTCAGTCTCAGAATCAGGACACTGGCCAGGTGTCTGGTTTGGGTCCAGAGTGCTCATCATCATGTCATAGAACTGCTGGGCCCAGGTCTCCTGAAATGGGAAGCCCAGCAATACCACGCAGTCCCTCCACTTTCTCAAAGCACACTGGAAAGGCCATTAGAATTGCCCCAGCAGAGCAGATCTGCTTTTTTTCCAGAGCAAAATGAAGCACTAGGTATAAATATGTTGTTACTGCCAAGAACTTAAATGACTGGTTTTTGTTTGCTTGCAGTGCTTTCTTAATTTTATGGCTCTTCTGGGAAACTCCTCCCCTTTTCCACACGAACCTTGTGGGGCTGTGAATTCTTTCTTCATCCCCGCATTCCCAATATACCCAGGCCACAAGAGTGGACGTGAACCACAGGGTGTCCTGTCAGAGGAGCCCATCTCCCATCTCCCCAGCTCCCTATCTGGAGGATAGTTGGATAGTTACGTGTTCCTAGCAGGACCAACTACAGTCTTCCCAAGGATTGAGTTATGGACTTTGGGAGTGAGACATCTTCTTGCTGCTGGATTTCCAAGCTGAGAGGACGTGAACCTGGGACCACCAGTAGCCATCTTGTTTGCCACATGGAGAGAGACTGTGAGGACAGAAGCCAAACTGGAAGTGGAGGAGCCAAGGGATTGACAAACAACAGAGCCTTGACCACGTGGAGTCTCTGAATCAGCCTTGTCTGGAACCAGATCTACACCTGGACTGCCCAGGTCTATAAGCCAATAAAGCCCCTGTTTACTTGAAAAAAAAAA
SEQ ID NO: 10: Человеческий MIP1α (CCL3 хемокин (CC мотив) лиганд 3); Белок; UniProt ID: P10147; Длина: 92 аминокислот, MW: 10,085 кД:
MQVSTAALAVLLCTMALCNQFSASLAADTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETSSQCSKПГVIFLTKRSRQVCADPSEEWVQKYVSDLELSA
SEQ ID NO: 11: Человеческий MIP1α (CCL3 хемокин (CC мотив) лиганд 3); нуклеиновая кислота; NCBI GeneBank ID: NM_002983.2: AGCTGGTTTCAGACTTCAGAAGGACACGGGCAGCAGACAGTGGTCAGTCCTTTCTTGGCTCTGCTGACACTCGAGCCCACATTCCGTCACCTGCTCAGAATCATGCAGGTCTCCACTGCTGCCCTTGCTGTCCTCCTCTGCACCATGGCTCTCTGCAACCAGTTCTCTGCATCACTTGCTGCTGACACGCCGACCGCCTGCTGCTTCAGCTACACCTCCCGGCAGATTCCACAGAATTTCATAGCTGACTACTTTGAGACGAGCAGCCAGTGCTCCAAGCCCGGTGTCATCTTCCTAACCAAGCGAAGCCGGCAGGTCTGTGCTGACCCCAGTGAGGAGTGGGTCCAGAAATATGTCAGCGACCTGGAGCTGAGTGCCTGAGGGGTCCAGAAGCTTCGAGGCCCAGCGACCTCGGTGGGCCCAGTGGGGAGGAGCAGGAGCCTGAGCCTTGGGAACATGCGTGTGACCTCCACAGCTACCTCTTCTATGGACTGGTTGTTGCCAAACAGCCACACTGTGGGACTCTTCTTAACTTAAATTTTAATTTATTTATACTATTTAGTTTTTGTAATTTATTTTCGATTTCACAGTGTGTTTGTGATTGTTTGCTCTGAGAGTTCCCCTGTCCCCTCCCCCTTCCCTCACACCGCGTCTGGTGACAACCGAGTGGCTGTCATCAGCCTGTGTAGGCAGTCATGGCACCAAAGCCACCAGACTGACAAATGTGTATCGGATGCTTTTGTTCAGGGCTGTGATCGGCCTGGGGAAATAATAAAGATGCTCTTTTAAAAGGTAAAAAAAAAAAAAAAAAAA

Claims (15)

1. Композиция для лечения индивидуума, страдающего раком поджелудочной железы, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество полипептида, состоящего из SEQ ID NO: 1, причем композицию вводят одновременно с химиотерапевтическим средством для лечения рака поджелудочной железы; причем композиция не снижает уровень эотаксина в сыворотке, когда композицию вводят индивидууму одновременно с химиотерапевтическим средством для лечения рака поджелудочной железы;
причем терапевтически эффективное количество полипептида, состоящего из SEQ ID NO: 1, составляет от 0,5 мкг до 500 мг и
причем химиотерапевтическое средство для лечения рака поджелудочной железы представляет собой гемцитабин, капецитабин или их комбинацию.
2. Композиция по п.1, где химиотерапевтическое средство для лечения рака поджелудочной железы является химиотерапевтическим средством для лечения локально-распространенного или метастатического рака поджелудочной железы.
3. Композиция по п.1, где композицию вводят в комбинации с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF).
4. Композиция по п.3, где гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) вводят до введения композиции.
5. Композиция по п.1, где композицию вводят парентерально.
6. Композиция по п.3, где
GM-CSF вводят за 10-15 минут до введения композиции,
GM-CSF и композицию вводят внутрикожно, и
GM-CSF и композицию вводят три раза в течение первой недели лечения, один раз в течение второй, третьей, четвертой, пятой и шестой недель лечения и один раз каждые четыре недели после этого.
7. Композиция по п.1, где композиция не снижает уровень в сыворотке одного или более цитокинов, выбранных из группы, состоящей из PDGF, IL1β, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, GCSF, IFNγ, эотаксина, FGFb, MIP1β, RANTES, TNFα и VEGF, когда композицию вводят индивидууму одновременно с химиотерапевтическим средством для лечения рака поджелудочной железы.
8. Набор для предупреждения снижения иммунной функции химиотерапевтическим средством для лечения рака поджелудочной железы, содержащий композицию по любому из пп. 1-7 и цитостатическое или цитотоксическое средство;
причем терапевтически эффективное количество полипептида, состоящего из SEQ ID NO: 1, составляет от 0,5 мкг до 500 мг и
причем химиотерапевтическое средство для лечения рака поджелудочной железы представляет собой гемцитабин, капецитабин или их комбинацию.
RU2018145512A 2013-06-07 2014-06-05 Биологические маркеры, которые могут быть использованы в иммунотерапии рака RU2725744C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13171068 2013-06-07
EP13171068.3 2013-06-07
EP14153819.9 2014-02-04
EP14153819 2014-02-04

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015149010A Division RU2677277C2 (ru) 2013-06-07 2014-06-05 Биологические маркеры, которые могут быть использованы в иммунотерапии рака

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020121318A Division RU2756548C1 (ru) 2013-06-07 2020-06-26 Биологические маркеры, которые могут быть использованы в иммунотерапии рака

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018145512A RU2018145512A (ru) 2019-01-29
RU2018145512A3 RU2018145512A3 (ru) 2019-07-17
RU2725744C2 true RU2725744C2 (ru) 2020-07-03

Family

ID=52008401

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015149010A RU2677277C2 (ru) 2013-06-07 2014-06-05 Биологические маркеры, которые могут быть использованы в иммунотерапии рака
RU2018145512A RU2725744C2 (ru) 2013-06-07 2014-06-05 Биологические маркеры, которые могут быть использованы в иммунотерапии рака
RU2020121318A RU2756548C1 (ru) 2013-06-07 2020-06-26 Биологические маркеры, которые могут быть использованы в иммунотерапии рака

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015149010A RU2677277C2 (ru) 2013-06-07 2014-06-05 Биологические маркеры, которые могут быть использованы в иммунотерапии рака

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020121318A RU2756548C1 (ru) 2013-06-07 2020-06-26 Биологические маркеры, которые могут быть использованы в иммунотерапии рака

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10383926B2 (ru)
EP (2) EP4063863A1 (ru)
JP (1) JP6059405B2 (ru)
KR (3) KR101552260B1 (ru)
CN (2) CN105535931A (ru)
AU (2) AU2014275610B2 (ru)
BR (1) BR112015030627A2 (ru)
CA (1) CA2912557A1 (ru)
ES (1) ES2927473T3 (ru)
PH (1) PH12015502613B1 (ru)
RU (3) RU2677277C2 (ru)
TW (1) TWI670074B (ru)
WO (1) WO2014196841A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115927242A (zh) 2012-05-11 2023-04-07 珍白斯凯尔有限公司 具有抗炎活性的肽及其在制备抗炎组合物中的应用
US9907837B2 (en) 2012-05-11 2018-03-06 Gemvax & Kael Co., Ltd. Composition for preventing or treating cachexia
US10967000B2 (en) 2012-07-11 2021-04-06 Gemvax & Kael Co., Ltd. Cell-penetrating peptide, conjugate comprising same and composition comprising same
US20150125438A1 (en) 2012-07-20 2015-05-07 Sang Jae Kim Anti-Inflammatory Peptides and Composition Comprising the Same
CN104837859B (zh) 2012-09-19 2019-02-22 珍白斯凯尔有限公司 细胞穿透肽、包含该肽的缀合物、及包含该缀合物的组合物
JP6517692B2 (ja) 2012-09-19 2019-05-22 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 細胞透過性ペプチド、それを含んだコンジュゲート、及びそれを含んだ組成物
KR102258864B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-01 주식회사 젬백스앤카엘 허혈성 손상 치료 및 예방용 조성물
TWI539960B (zh) 2013-06-21 2016-07-01 凱爾傑姆維克斯有限公司 激素分泌調節劑、包括其的組成物以及其用途
JP6382972B2 (ja) 2013-10-23 2018-08-29 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 前立腺肥大治療用及びその予防用の組成物
CN105848667B (zh) 2013-11-22 2020-05-19 珍白斯凯尔有限公司 具有血管生成抑制活性的肽和包含所述肽的组合物
KR102314231B1 (ko) * 2013-12-17 2021-10-19 주식회사 젬백스앤카엘 전립선 암 치료용 조성물
CN106456697B (zh) 2014-04-11 2019-12-17 珍白斯凯尔有限公司 具有纤维化抑制活性的肽和含有其的组合物
US10662223B2 (en) 2014-04-30 2020-05-26 Gemvax & Kael Co., Ltd. Composition for organ, tissue, or cell transplantation, kit, and transplantation method
KR102413243B1 (ko) * 2014-12-23 2022-06-27 주식회사 젬백스앤카엘 안질환 치료 펩티드 및 이를 포함하는 안질환 치료용 조성물
KR102636129B1 (ko) 2015-02-27 2024-02-14 주식회사 젬백스앤카엘 청력 손상 방어용 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물
JP7000161B2 (ja) 2015-05-26 2022-01-19 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 新規ペプチド及びこれを含む組成物
ES2886946T3 (es) 2015-07-02 2021-12-21 Gemvax & Kael Co Ltd Péptido con efecto antiviral y composición que lo contiene
JP6920324B2 (ja) * 2015-11-03 2021-08-18 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 神経細胞の損失予防及び再生の効能を有するペプチド及びこれを含む組成物
WO2017176087A1 (ko) 2016-04-07 2017-10-12 주식회사 젬백스앤카엘 텔로머라제 활성 증가 및 텔로미어 연장 효능을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물
GB201803178D0 (en) * 2018-02-27 2018-04-11 Univ Oslo Hf Specific binding molecules for htert
WO2020226498A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Rijksuniversiteit Groningen Biomarker, kit and method for predicting clinical responsiveness to therapy with an agent that targets alpha4beta7 integrin.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000002581A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Norsk Hydro Asa Antigenic peptides derived from telomerase
US20040127470A1 (en) * 1998-12-23 2004-07-01 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US425360A (en) * 1890-04-08 Clothes-pounder
HU207799B (en) 1991-07-24 1993-06-28 Beres Export Import Rt Process for producing pharmaceutical composition for influencing the reticuloendothelial system, for treating chronic pain symptomes of degenerative locomotor disorders or tumors, and for treating mucoviscidosis
ATE279916T1 (de) 1996-07-22 2004-11-15 Renovo Ltd Verwendung von substanzen, die die östrogen wirkung fördern, zur behandlung von wunden
US6610839B1 (en) 1997-08-14 2003-08-26 Geron Corporation Promoter for telomerase reverse transcriptase
US20020165363A1 (en) 1997-05-15 2002-11-07 Koh Sato Cachexia remedy
IL133830A0 (en) 1997-07-01 2001-04-30 Cambia Biosystems Llc Vertebrate tolomerase genes and proteins and uses thereof
US6378526B1 (en) 1998-08-03 2002-04-30 Insite Vision, Incorporated Methods of ophthalmic administration
IL132406A0 (en) 1998-10-21 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Treatment of bph with cgmp elevators
US6815426B2 (en) 2001-02-16 2004-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiogenesis-inhibitory tripeptides, compositions and their methods of use
RU2282446C2 (ru) 2001-04-10 2006-08-27 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Лекарственное средство для хронического суставного ревматизма
ATE451930T1 (de) 2001-05-16 2010-01-15 Yeda Res & Dev Verwendung von il-18-hemmern zur behandlung oder prävention von sepsis
AU2002363231A1 (en) 2001-10-29 2003-05-12 Baylor College Of Medicine Human telomerase reverse transcriptase as a class-ii restricted tumor-associated antigen
US7786084B2 (en) 2001-12-21 2010-08-31 Biotempt B.V. Treatment of burns
CN1658895A (zh) 2002-04-10 2005-08-24 应用研究系统Ars股份公司 护骨素在治疗和／或预防纤维变性疾病中的应用
KR20050020987A (ko) 2002-06-12 2005-03-04 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 아데노신 수용체 길항제를 사용하여 허혈 재관류 손상을치료하는 방법
JP2004137239A (ja) * 2002-10-21 2004-05-13 Bio Oriented Technol Res Advancement Inst 土壌病害防除剤および土壌病害防除方法
US20080025986A1 (en) 2003-06-06 2008-01-31 Ozes Osman N Methods of Treating Tnf-Mediated Disorders
AU2004248998A1 (en) 2003-06-25 2004-12-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Peptides and peptidomimetics having immune-modulating, anti-inflammatory, and anti-viral activity
KR20050040517A (ko) 2003-10-29 2005-05-03 주식회사 오리엔트 허혈성 질환에 대한 저항성을 나타내는 형질전환 생쥐
DK1530965T3 (da) 2003-11-11 2006-07-17 Mattern Udo Kontrolleret frigivelsesleveringssystem til nasal applikation
GB0426146D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Bioxell Spa Therapeutic peptides and method
EP1990049A3 (en) 2005-03-21 2008-11-26 Vicus Therapeutics SPE 1, LLC Combination therapy of beta-blockers and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID)
AR057941A1 (es) 2005-11-25 2007-12-26 Univ Keio Agentes terapeuticos para el cancer de prostata
WO2007069068A2 (en) 2005-12-16 2007-06-21 Diatos Cell penetrating peptide conjugates for delivering nucleic acids into cells
KR100859972B1 (ko) 2006-02-20 2008-09-25 이화여자대학교 산학협력단 막투과 단백질 도메인 펩타이드
JP2009544688A (ja) 2006-07-24 2009-12-17 フォーヒューマンテック カンパニー リミテッド 虚血性疾患の緩和及び治療のための医薬組成物並びにそれを伝達するための方法
CA2676797C (en) 2007-01-29 2014-04-22 Dae Woong Jo Novel macromolecule transduction domains and methods for identification and uses thereof
JP2010532484A (ja) * 2007-06-29 2010-10-07 コレロジック システムズ，インコーポレイテッド 卵巣癌のための予測マーカー
JP2010536341A (ja) 2007-08-15 2010-12-02 アムニクス， インコーポレイテッド 生物学的に活性なポリペプチドの特性を改変するための組成物および方法
US20090136917A1 (en) * 2007-10-25 2009-05-28 Szalay Aladar A Systems and methods for viral therapy
GB2455539B (en) 2007-12-12 2012-01-18 Cambridge Entpr Ltd Anti-inflammatory compositions and combinations
WO2010003520A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Genovax S.R.L. Anti-tumor immunotherapy
KR101043747B1 (ko) 2008-07-16 2011-06-27 주식회사 텔콘 알에프신호의 위상 조정이 가능한 동축케이블 커넥터
ES2334315B1 (es) 2008-07-29 2011-02-28 Universitat Pompeu Fabra Peptidos con capacidad de penetracion celular y sus usos.
KR20110060940A (ko) 2008-09-22 2011-06-08 닛신 파마 가부시키가이샤 항염증성 펩티드
JP5826742B2 (ja) 2009-05-07 2015-12-02 ドンコック ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 神経損傷及び神経疾患の予防または治療用薬学組成物
EP2251028A1 (en) 2009-05-12 2010-11-17 Biocompatibles Uk Ltd. Treatment of eye diseases using encapsulated cells encoding and secreting an anti-angiogenic factor and/or a neuroprotective factor
US7928067B2 (en) 2009-05-14 2011-04-19 Ischemix Llc Compositions and methods for treating ischemia and ischemia-reperfusion injury
US8772449B2 (en) 2009-05-20 2014-07-08 Toray Industries, Inc. Cell-penetrating peptides
KR20110057049A (ko) 2009-11-23 2011-05-31 박의신 기능성 전립선염 치료제
KR20110062943A (ko) 2009-12-04 2011-06-10 주식회사종근당 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 치료제
ES2664866T3 (es) 2010-01-11 2018-04-23 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con la globulina fijadora de hormonas sexuales (shbg) mediante inhibición del transcrito antisentido natural a shbg
KR20130024888A (ko) * 2010-02-16 2013-03-08 오슬로 유니버시티 하스피탈 에이치에프 폴리펩티드
FR2960542B1 (fr) 2010-05-27 2012-08-17 Esther Suzy Arlette Fellous Peptide en tant que medicament, en particulier pour le traitement du cancer
KR101263212B1 (ko) 2010-05-28 2013-05-10 성신여자대학교 산학협력단 신규한 세포막 투과성 펩타이드 및 그의 용도
WO2011150493A1 (en) 2010-05-30 2011-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto Mitochondrial penetrating peptides as carriers for antimicrobials
WO2011155803A2 (ko) 2010-06-11 2011-12-15 아주대학교산학협력단 청각보호 작용을 하는 신규 화합물
KR101348284B1 (ko) 2010-09-09 2014-01-03 주식회사 나이벡 인간 유래 세포 투과성 펩타이드와 생리활성 펩타이드 결합체 및 그 용도
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
KR20120121196A (ko) 2011-04-26 2012-11-05 주식회사 글루칸 관절염 치료제
KR101284772B1 (ko) 2011-05-24 2013-07-17 정종문 항염증, 진통효과를 가지는 기능성 식품 조성물
KR20120133661A (ko) 2011-05-31 2012-12-11 주식회사 바이오포트코리아 아스타잔틴을 포함하는 항염증제
KR101288053B1 (ko) 2011-07-04 2013-07-23 동국대학교 산학협력단 필발 추출물을 유효성분으로 포함하는 내이손상 예방 및 치료용 조성물
KR101361445B1 (ko) 2011-12-26 2014-02-12 성균관대학교산학협력단 펩타이드, 5-플루오로우라실, 및 성숙수지상세포를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물
JP5577472B2 (ja) 2012-02-10 2014-08-20 医療法人社団博心厚生会 単球増殖剤、単球増殖用培地、単球の製造方法、樹状細胞の製造方法、及び樹状細胞ワクチンの製造方法
KR102041381B1 (ko) 2012-03-12 2019-11-27 젬백스 에이에스 능동적인 면역치료법을 이용한 비-소세포성 폐암의 치료
US9907837B2 (en) 2012-05-11 2018-03-06 Gemvax & Kael Co., Ltd. Composition for preventing or treating cachexia
CN115927242A (zh) 2012-05-11 2023-04-07 珍白斯凯尔有限公司 具有抗炎活性的肽及其在制备抗炎组合物中的应用
US10967000B2 (en) 2012-07-11 2021-04-06 Gemvax & Kael Co., Ltd. Cell-penetrating peptide, conjugate comprising same and composition comprising same
US20150125438A1 (en) 2012-07-20 2015-05-07 Sang Jae Kim Anti-Inflammatory Peptides and Composition Comprising the Same
JP6517692B2 (ja) 2012-09-19 2019-05-22 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 細胞透過性ペプチド、それを含んだコンジュゲート、及びそれを含んだ組成物
CN104837859B (zh) 2012-09-19 2019-02-22 珍白斯凯尔有限公司 细胞穿透肽、包含该肽的缀合物、及包含该缀合物的组合物
KR102038487B1 (ko) 2012-09-19 2019-10-30 주식회사 젬백스앤카엘 텔로머라제 펩티드를 포함하는 항균 또는 항진균용 조성물
CN110028554B (zh) 2012-09-19 2023-04-07 珍白斯凯尔有限公司 细胞穿透性肽、包含该肽的缀合物、及包含该缀合物的组合物
KR102258864B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-01 주식회사 젬백스앤카엘 허혈성 손상 치료 및 예방용 조성물
TWI539960B (zh) 2013-06-21 2016-07-01 凱爾傑姆維克斯有限公司 激素分泌調節劑、包括其的組成物以及其用途
JP6382972B2 (ja) 2013-10-23 2018-08-29 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 前立腺肥大治療用及びその予防用の組成物
CN105848667B (zh) 2013-11-22 2020-05-19 珍白斯凯尔有限公司 具有血管生成抑制活性的肽和包含所述肽的组合物
KR102314231B1 (ko) 2013-12-17 2021-10-19 주식회사 젬백스앤카엘 전립선 암 치료용 조성물
CN106456697B (zh) 2014-04-11 2019-12-17 珍白斯凯尔有限公司 具有纤维化抑制活性的肽和含有其的组合物
US10662223B2 (en) 2014-04-30 2020-05-26 Gemvax & Kael Co., Ltd. Composition for organ, tissue, or cell transplantation, kit, and transplantation method
KR102413243B1 (ko) 2014-12-23 2022-06-27 주식회사 젬백스앤카엘 안질환 치료 펩티드 및 이를 포함하는 안질환 치료용 조성물
KR102636129B1 (ko) 2015-02-27 2024-02-14 주식회사 젬백스앤카엘 청력 손상 방어용 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물
JP6920324B2 (ja) 2015-11-03 2021-08-18 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 神経細胞の損失予防及び再生の効能を有するペプチド及びこれを含む組成物
KR20170054310A (ko) 2015-11-09 2017-05-17 주식회사 젬백스앤카엘 텔로머라제 유래 펩티드를 포함하는 수지상세포 치료제 및 면역 치료제, 및 이를 사용하는 치료방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000002581A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Norsk Hydro Asa Antigenic peptides derived from telomerase
US20040127470A1 (en) * 1998-12-23 2004-07-01 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAAS M., et al., Prognostic value of CA 19-9, CEA, CRP, LDH and bilirubin levels in locally advanced and metastatic pancreatic cancer: results from a multicenter, pooled analysis of patients receiving palliative chemotherapy.J Cancer Res Clin Oncol. 2013 Apr;139(4):681-9. doi: 10.1007/s00432-012-1371-3. Epub 2013 Jan 13. *
LEVINA V., et al., Role of eotaxin-1 signaling in ovarian cancer.Clin Cancer Res. 2009 Apr 15;15(8):2647-56. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2024. Epub 2009 Apr 7. *
LEVINA V., et al., Role of eotaxin-1 signaling in ovarian cancer.Clin Cancer Res. 2009 Apr 15;15(8):2647-56. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2024. Epub 2009 Apr 7. MIKIROVA N., et al., Effect of high-dose intravenous vitamin C on inflammation in cancer patients.J Transl Med. 2012 Sep 11;10:189. doi: 10.1186/1479-5876-10-189. MIDDLETON G., et al., New treatment options for advanced pancreatic cancer.Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2008 Oct;2(5):673-96. doi: 10.1586/17474124.2.5.673. HAAS M., et al., Prognostic value of CA 19-9, CEA, CRP, LDH and bilirubin levels in locally advanced and metastatic pancreatic cancer: results from a multicenter, pooled analysis of patients receiving palliative chemotherapy.J Cancer Res Clin Oncol. 2013 Apr;139(4):681-9. doi: 10.1007/s00432-012-1371-3. Epub 2013 Jan 13. *
MIDDLETON G., et al., New treatment options for advanced pancreatic cancer.Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2008 Oct;2(5):673-96. doi: 10.1586/17474124.2.5.673. *
MIKIROVA N., et al., Effect of high-dose intravenous vitamin C on inflammation in cancer patients.J Transl Med. 2012 Sep 11;10:189. doi: 10.1186/1479-5876-10-189. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR102382190B1 (ko) 2022-04-04
PH12015502613A1 (en) 2016-02-29
KR20210005968A (ko) 2021-01-15
TWI670074B (zh) 2019-09-01
BR112015030627A2 (pt) 2017-07-25
RU2015149010A (ru) 2017-07-17
KR102201428B1 (ko) 2021-01-12
RU2018145512A (ru) 2019-01-29
EP3004883B1 (en) 2022-09-14
KR20150004320A (ko) 2015-01-12
US10383926B2 (en) 2019-08-20
TW201529081A (zh) 2015-08-01
CN105535931A (zh) 2016-05-04
ES2927473T3 (es) 2022-11-07
EP4063863A1 (en) 2022-09-28
US20160120966A1 (en) 2016-05-05
WO2014196841A1 (en) 2014-12-11
CN104508485A (zh) 2015-04-08
CN104508485B (zh) 2017-01-18
AU2014275610B2 (en) 2018-06-14
RU2677277C2 (ru) 2019-01-16
AU2018229511B2 (en) 2021-07-29
EP3004883A1 (en) 2016-04-13
KR101552260B1 (ko) 2015-09-10
CA2912557A1 (en) 2014-12-11
JP6059405B2 (ja) 2017-01-11
EP3004883A4 (en) 2017-06-21
AU2014275610A1 (en) 2015-12-03
RU2018145512A3 (ru) 2019-07-17
JP2016527197A (ja) 2016-09-08
AU2018229511A1 (en) 2018-10-04
KR20150058135A (ko) 2015-05-28
PH12015502613B1 (en) 2016-02-29
RU2756548C1 (ru) 2021-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2756548C1 (ru) Биологические маркеры, которые могут быть использованы в иммунотерапии рака
Waldner et al. Master regulator of intestinal disease: IL-6 in chronic inflammation and cancer development
Qin et al. Metformin blocks myeloid-derived suppressor cell accumulation through AMPK-DACH1-CXCL1 axis
Mukaida et al. Chemokines in tumor development and progression
Egea et al. GM-CSF: a role in immune and inflammatory reactions in the intestine
Ascierto et al. Adjuvant therapy of melanoma with interferon: lessons of the past decade
Kuzumi et al. Interleukin-31 promotes fibrosis and T helper 2 polarization in systemic sclerosis
Gao et al. Activation of p38-MAPK by CXCL4/CXCR3 axis contributes to p53-dependent intestinal apoptosis initiated by 5-fluorouracil
Liu et al. IL‑17A promotes CXCR2‑dependent angiogenesis in a mouse model of liver cancer
Xu et al. Nonspecific immunoglobulin G is effective in preventing and treating cancer in mice
Masuta et al. Activation of nucleotide-binding oligomerization domain 2 by muramyl dipeptide negatively regulates Toll-like receptor 9-mediated colonic inflammation through the induction of deubiquitinating enzyme A expression
Loyher et al. Role of chemokines and chemokine receptors in cancer
Dyring-Andersen et al. Targeting IL-17 with ixekizumab in patients with psoriasis
Ferretti et al. IL-25 dampens the growth of human germinal center-derived B-cell non Hodgkin Lymphoma by curtailing neoangiogenesis
Rubinstein-Achiasaf et al. Persistent inflammatory stimulation drives the conversion of MSCs to inflammatory CAFs that promote pro-metastatic characteristics in breast cancer cells. Cancers. 2021; 13: 1472
Fioranelli et al. The history of low dose medicine research review of preclinical and clinical studies with low dose SKA cytokines since 2009
Zhao et al. GRP78 Downregulation in Keratinocytes Promotes Skin Inflammation through the Recruitment and Activation of CCR6+ IL-17A–Producing γδ T Cells
Rodero et al. Role of Chemokines and Chemokine Receptors in Cancer
Raja Sharin et al. Role of ErbB1 in the Underlying Mechanism of Lapatinib‐Induced Diarrhoea: A Review
Philippot The Impact of the Innate Immune System in Alveolar Soft Part Sarcoma
Shao et al. Interleukin-34 Deficiency Aggravates Dextran Sodium Sulfate-Induced Colitis by Inhibiting the Epithelial Proliferation Through ERK Signal Pathway
Solau-Gervais et al. AB0039 Cytokine production in psoriatic arthritis depend on clinical presentation and clinical activity
Schmitt et al. AB0038 Adipokine expression in synovial tissue from patients with psoriatic arthritis
Schauer et al. Surgical Treatment of Obesity
Malbon Contribution of the liver to the pathogenesis of feline infectious peritonitis