RU2282446C2 - Лекарственное средство для хронического суставного ревматизма - Google Patents
Лекарственное средство для хронического суставного ревматизма Download PDFInfo
- Publication number
- RU2282446C2 RU2282446C2 RU2003132582/15A RU2003132582A RU2282446C2 RU 2282446 C2 RU2282446 C2 RU 2282446C2 RU 2003132582/15 A RU2003132582/15 A RU 2003132582/15A RU 2003132582 A RU2003132582 A RU 2003132582A RU 2282446 C2 RU2282446 C2 RU 2282446C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- amino
- phenyl
- ethenyl
- pyridine
- Prior art date
Links
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- OCKHRKSTDPOHEN-BQYQJAHWSA-N n-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-n-[2-[(e)-2-(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)ethenyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(C)=O)C1=CC=CC=C1\C=C\C1=CC=[N+]([O-])C=C1 OCKHRKSTDPOHEN-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- CIJCDFMGZYKSSC-VOTSOKGWSA-N 4-methoxy-n-[2-[(e)-2-pyridin-4-ylethenyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1\C=C\C1=CC=NC=C1 CIJCDFMGZYKSSC-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 3
- LBPNULPSVCDYRF-VOTSOKGWSA-N C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1\C=C\C1=CC=[N+]([O-])C=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1\C=C\C1=CC=[N+]([O-])C=C1 LBPNULPSVCDYRF-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- JNPLUGXSSYAUQL-VOTSOKGWSA-N n-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-n-[2-[(e)-2-pyridin-4-ylethenyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCO)C1=CC=CC=C1\C=C\C1=CC=NC=C1 JNPLUGXSSYAUQL-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 2
- XZWCYESVKLEKQO-BQYQJAHWSA-N n-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-n-[2-[(e)-2-pyridin-4-ylethenyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(C)=O)C1=CC=CC=C1\C=C\C1=CC=NC=C1 XZWCYESVKLEKQO-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- -1 tetrahydrofuranyloxy Chemical group 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 10
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 8
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 230000002751 inhibitory effect on arthritis Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- XEZQSMFINKPXOX-BQYQJAHWSA-N tert-butyl n-[2-[2-amino-3-[(e)-2-pyridin-4-ylethenyl]phenoxy]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOC1=CC=CC(\C=C\C=2C=CN=CC=2)=C1N XEZQSMFINKPXOX-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 2
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 0 *N(*(/C=C/C1)/C=C/C=*1C=Cc1ccncc1)S(*)(=O)=O Chemical compound *N(*(/C=C/C1)/C=C/C=*1C=Cc1ccncc1)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- YYDIGPGUISOOIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-pyridin-1-yloxy)-2h-pyridine Chemical compound C1C=CC=CN1ON1C=CC=CC1 YYDIGPGUISOOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CXBBEKHCZURUMD-SNAWJCMRSA-N 2-nitro-3-[(e)-2-pyridin-4-ylethenyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(\C=C\C=2C=CN=CC=2)=C1[N+]([O-])=O CXBBEKHCZURUMD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADSNHKTXYJZXDF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1[N+]([O-])=O ADSNHKTXYJZXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTUACILWWLIJF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1[N+]([O-])=O GDTUACILWWLIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBSTXIIQYFNPX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-phenyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RJBSTXIIQYFNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 9,10-dioxoanthracene-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)O JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKOUCKZNHODCO-AATRIKPKSA-N C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=C(OCCN)C=CC=C1\C=C\C1=CC=[N+]([O-])C=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=C(OCCN)C=CC=C1\C=C\C1=CC=[N+]([O-])C=C1 KFKOUCKZNHODCO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- WFWRYLFEIVJYIP-CMDGGOBGSA-N C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=C(OCCNC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=C1\C=C\C1=CC=[N+]([O-])C=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=C(OCCNC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=C1\C=C\C1=CC=[N+]([O-])C=C1 WFWRYLFEIVJYIP-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCVBZXGNCXVBIA-TXOOBNKBSA-N Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=C(OCCN)C=CC=C1\C=C\C1=CC=[N+]([O-])C=C1 Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=C(OCCN)C=CC=C1\C=C\C1=CC=[N+]([O-])C=C1 YCVBZXGNCXVBIA-TXOOBNKBSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010062049 Lymphocytic infiltration Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N Palmitinsaeure-n-tetradecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- AFSJASXGLIQNDC-AATRIKPKSA-N [2-nitro-3-[(e)-2-pyridin-4-ylethenyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(\C=C\C=2C=CN=CC=2)=C1[N+]([O-])=O AFSJASXGLIQNDC-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical class N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LCIDQHFEMLDORJ-RRABGKBLSA-N butyl n-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-n-[2-[(e)-2-pyridin-4-ylethenyl]phenyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(=O)OCCCC)C1=CC=CC=C1\C=C\C1=CC=NC=C1 LCIDQHFEMLDORJ-RRABGKBLSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BPAIVOCEVXUIGC-CMDGGOBGSA-N ethyl n-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-n-[2-[(e)-2-pyridin-4-ylethenyl]phenyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1\C=C\C1=CC=NC=C1 BPAIVOCEVXUIGC-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JIVDHDIMHZPYLX-BQYQJAHWSA-N methyl n-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-n-[2-[(e)-2-pyridin-4-ylethenyl]phenyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1\C=C\C1=CC=NC=C1 JIVDHDIMHZPYLX-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- QNXAJJQHSUUIQH-VOTSOKGWSA-N n-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-n-[2-[(e)-2-(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)ethenyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCO)C1=CC=CC=C1\C=C\C1=CC=[N+]([O-])C=C1 QNXAJJQHSUUIQH-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- GGMFUJDYGKTQGD-AATRIKPKSA-N n-[2-(2-aminoethoxy)-6-[(e)-2-pyridin-4-ylethenyl]phenyl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=C(OCCN)C=CC=C1\C=C\C1=CC=NC=C1 GGMFUJDYGKTQGD-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- OQFXXKPNTBGJHO-TXOOBNKBSA-N n-[2-(2-aminoethoxy)-6-[(e)-2-pyridin-4-ylethenyl]phenyl]-4-methoxybenzenesulfonamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=C(OCCN)C=CC=C1\C=C\C1=CC=NC=C1 OQFXXKPNTBGJHO-TXOOBNKBSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOEPXQGHFBUBCS-VAWYXSNFSA-N phenyl n-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-n-[2-[(e)-2-pyridin-4-ylethenyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C=1C(=CC=CC=1)\C=C\C=1C=CN=CC=1)C(=O)OC1=CC=CC=C1 WOEPXQGHFBUBCS-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UWMSJOXTGDRKEO-HRNDJLQDSA-N propyl n-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-n-[2-[(e)-2-pyridin-4-ylethenyl]phenyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(=O)OCCC)C1=CC=CC=C1\C=C\C1=CC=NC=C1 UWMSJOXTGDRKEO-HRNDJLQDSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical class OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCBr TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBKGERHIDMRLLJ-CMDGGOBGSA-N tert-butyl n-[2-[2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-3-[(e)-2-pyridin-4-ylethenyl]phenoxy]ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=C(OCCNC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=C1\C=C\C1=CC=NC=C1 CBKGERHIDMRLLJ-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- SLRFOSPNTWYNMC-BQYQJAHWSA-N tert-butyl n-[2-[2-nitro-3-[(e)-2-pyridin-4-ylethenyl]phenoxy]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOC1=CC=CC(\C=C\C=2C=CN=CC=2)=C1[N+]([O-])=O SLRFOSPNTWYNMC-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Лекарственное средство содержит в качестве активного компонента производное аминостилбазола формулы [А] или его соль. Предпочтительным соединением является (Е)-4-{2-[2-{N-ацетил-Н-[(4-метоксифенил)сульфонил]амино}фенил]этенил}пиридин 1-оксид. Технический результат заключается в реализации указанного назначения: средство предназначено для лечения хронического суставного ревматизма. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
(где G представляет фенил, необязательно замещенный С1-6алкокси, R представляет (1) водород, (2) C1-6гидроксиалкил, или (3) -COR°, R° представляет C1-6алкил, C1-6алкокси, фенокси).
Description
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения хронического ревматоидного артрита.
Хронический ревматоидный артрит является трудноизлечимым аутоиммунным заболеванием, которое ассоциируется с набуханием, воспалением, ригидностью (неэластичностью) и болью сустава, и демонстрирует клиническую картину генерализованного полиартрита. То есть, это - генерализованная болезнь, при которой живой организм распознает "свое" как "не свое (чужое)", исходя из дефекта распознавания "свое" и "не свое", и воздействует на собственную (аутологичную) ткань, вызывая аномальный иммунный ответ, что приводит к воспалению соединительной ткани.
Основным белком, составляющим соединительную ткань, является коллаген, и, по крайней мере, пять разновидностей (типов I, II, III, IV и V) коллагенов обнаружено у теплокровных (с постоянной температурой тела). Сустав содержит суставной хрящ, который содержит в качестве основного компонента коллаген типа II. Основным местом поражения хроническим ревматоидным артритом является синовиальная ткань, где появляется лимфоцитарная инфильтрация (инфильтрат), состоящая в основном из Т-клеток. Кроме того, традиционно считали, что клон, который специфически взаимодействует с коллагеном типа II, существует в клетках CD4+T, которые проникли в синовиальную мембрану. В качестве антигена, способного продуцировать аутореактивные Т-клетки, известны, помимо коллагена типа II, протеогликан, аденовирус, вирус EB и белок теплового шока. Среди них коллаген типа II, как полагают, является одним из наиболее известных аутоантигенов, так как он является основным компонентом хряща и имеется в суставе. Хронический ревматоидный артрит вызывает повреждение хряща и кости при повторной ремиссии и обострении (болезни), вызывая структурную деформацию периферического сустава.
В качестве фармакотерапии для хронического ревматоидного артрита используют противовоспалительный стероид (например, преднизолон), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (например, индометацин, аспирин), иммунодепрессивное средство (например, циклоспорин А, такролимус (FK506), метотрексат, циклофосфамид, азатиоприн) и болезнь-корректирующее противоревматическое лекарственное средство (например, препарат соли золота). Хотя противовоспалительное средство может ослабить боль и набухание, регулируя воспаление, подавить развитие этой болезни трудно. Считают, что среди вышеуказанных иммунодепрессивных средств циклоспорин А и такролимус оказывают иммунодепрессивное действие путем подавления продуцирования IL-2 из T-клеток. Хотя механизм действия болезнь-корректирующего противоревматического лекарственного средства никогда не был объяснен, вышеуказанное лекарственное средство обладает седативным воздействием и оказывает влияние на ремиссию этого заболевания.
Как было изложено выше, любые вышеупомянутые лекарственные средства только облегчают симптом (заболевания) и замедляют развитие болезни и, кроме того, вызывают побочные действия, связанные с применением препарата на протяжении длительного периода времени, и поэтому указанные лекарственные средства являются неудовлетворительными лекарственными средствами. Поэтому существует значительная потребность в разработке нового лекарственного средства для лечения хронического ревматоидного артрита.
Известно, что производное аминостилбазола настоящего изобретения имеет высокую противораковую активность и очень низкую токсичность (Международная публикация W095/27699).
Целью настоящего изобретения является разработка нового лекарственного средства для хронического ревматоидного артрита.
Исходя из вышеизложенной точки зрения, изобретателями были проведены исследования на различных соединениях с целью обнаружения соединения, которое подавляет хронический ревматоидный артрит. В результате ими было установлено ингибирующее действие производных аминостилбазола (в дальнейшем иногда называемых соединениями настоящего изобретения), представленных нижеследующей общей формулой [1], на индуцируемый коллагеном типа II артрит. Таким образом, настоящее изобретение было завершено.
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для хронического ревматоидного артрита, содержащему в качестве активного компонента соединение, представленное общей формулой [1], или его соль
[где A представляет необязательно замещенный гетероарил или его оксид, B представляет необязательно замещенный этенилен, D представляет необязательно замещенный фенилен, E представляет нижеследующую формулу
(где G представляет необязательно замещенный фенил, R представляет (1) водород, (2) необязательно замещенный алкил, (3) необязательно замещенный алкенил, (4) алкинил, или (5) -COR°, R° представляет алкил, алкокси, арилокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилметил или имеет нижеследующую формулу:
где n представляет целое число от 1 до 5, R5 и R6 являются одинаковыми или отличными и каждый представляет водород, алкил, гидроксиалкил или аминоалкил, или R5 и R6 взяты вместе с соседними атомами азота как -NR5(R6), образуя необязательно замещенный циклический амино, и циклический амино может иметь один атом кислорода, серы или азота, в качестве кольцевого атома, в добавление к атому азота)].
Предпочтительно, настоящее изобретение относится к лекарственному средству для хронического ревматоидного артрита, содержащему в качестве активного компонента соединения настоящего изобретения или соль их, где A представляет необязательно замещенный пиридил или 1-оксид пиридила, B представляет незамещенный этенилен, D представляет незамещенный или аминоалкокси-замещенный 1,2-фенилен, R в -N(R)-SO2-G, представляющем E, означает алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, амино, моноалкиламино, диалкиламино, морфолино, алкокси, гидрокси, циано, формулы -CONR1R2 (где R1 и R2 являются одинаковыми или отличными и каждый представляет водород, гидрокси, алкил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, аралкил, аралкилокси, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси или тетрагидрофуранилокси), и формулы -SO2NR3R4 (где R3 и R4 являются одинаковыми или отличными и каждый представляет водород или алкил), алкенил, который может быть замещен галогеном, или -COR°, R° представляет алкил, циклический аминоалкил или диалкиламиноалкил, и G представляет 4-алкоксифенил.
Более предпочтительно, настоящее изобретение относится к лекарственному средству для хронического ревматоидного артрита, содержащему в качестве активного компонента соединения настоящего изобретения или их соль, где A представляет незамещенный 4-пиридил или 1-оксид-4-пиридил, B представляет этенилен незамещенной транс-формы, D представляет незамещенный или аминоалкокси-замещенный 1,2-фенилен, R в -N(R)-SO2-G, представляющем E, означает водород, гидроксиалкил или -COR°, R° представляет алкил, морфолиноалкил или диалкиламиноалкил, и G представляет 4-метоксифенил.
Особенность настоящего изобретения заключается в том, что соединение формулы [1] оказывает ингибирующее действие на хронический ревматоидный артрит и является полезным для лечения хронического ревматоидного артрита. Это ни разу не было описано ни в одном документе и, кроме того, никогда не было известно, что вышеупомянутое соединение обладает таким действием.
Ниже настоящее изобретение описывается детально.
Термины, используемые в настоящем описании и определениях соответствующих заместителей, являются таким, как следует ниже.
Используемый здесь термин "лекарственное средство для хронического ревматоидного артрита" относится к лекарственному средству, которое облегчает боль сустава, уменьшая воспаление сустава, или лекарственному средству, которое поддерживает или восстанавливает функцию сустава, предотвращая повреждение кости и хряща.
Примеры "гетероарила" могут включать (5-6)-членный гетероарил, имеющий от 1 до 2 атомов азота в кольце. Вышеуказанный гетероарил может иметь от 1 до 2 заместителей в любых положениях, и примеры заместителя могут включать галоген, алкил, алкокси, гидрокси, аминоалкил и т.п. Примеры "гетероарила", представляющего A, могут включать 6-членный гетероарил, например 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил и пиразинил. Среди них предпочтительным является незамещенный 4-пиридил. Примеры гетероарильной части "гетероарила" и "гетероарилметила", как R°, могут включать (5-6)-членный гетероарил, например 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 1-имидазолил, 2-имидазолил и 4-имидазолил. Среди них предпочтительным является пиридил.
"Этенилен" может иметь заместитель на соответствующих углеродных атомах, и примеры вышеуказанного заместителя могут включать циано, бром, алкил и т.п. Среди них предпочтительным является незамещенный этенилен.
Примеры "фенилена" могут включать 1,2-фенилен, 1,3-фенилен и 1,4-фенилен. Такая фениленовая группа может иметь от 1 до 2 заместителей в любых положениях, и примеры заместителя могут включать гидрокси, галоген, амино, алкил, алкокси, аминоалкокси и т.п. Предпочтительным является незамещенный или аминоалкокси-замещенный 1,2-фенилен.
"Фенил" может иметь от 1 до 2 заместителей, и примеры вышеуказанного заместителя могут включать гидрокси, алкокси и т.п. Среди них предпочтительным является алкокси-замещенный фенил и, в частности, предпочтительным является 4-метоксифенил.
Примеры "галогена" могут включать фтор, хлор, бром, иод и т.п.
Примеры "алкила" могут включать алкил с линейной или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил и т.п. Среди них алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, является предпочтительным, и, в частности, предпочтителен метил. Алкил, представляющий R, может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, амино, моноалкиламино, диалкиламино, морфолино, алкокси, гидрокси, циано, формулы -CONR1R2 (где R1 и R2 являются одинаковыми или отличными и каждый представляет водород, гидрокси, алкил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, аралкил, аралкилокси, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси или тетрагидрофуранилокси) и формулы -SO2NR3R4 (где R3 и R4 являются одинаковыми или отличными и каждый представляет водород или алкил).
Примеры алкильной части "гидроксиалкила", "моноалкиламино", "диалкиламино", "аминоалкила", "циклоалкилалкила" и "циклоалкилалкилокси" могут включать примеры "алкила", описанные выше.
Примеры "алкокси" могут включать алкокси с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, н-гексилокси и изогексилокси. Среди них алкокси, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, является предпочтительной, и, в частности, метокси является более предпочтительным.
Примеры алкокси части "аминоалкокси" могут включать обозначения "алкокси", описанной выше.
Примеры "арилокси" могут включать необязательно замещенную арилокси, имеющую от 6 до 10 атомов углерода, например фенокси, 1-нафтилокси и 2-нафтилокси. Среди них предпочтительным является фенокси. Примеры заместителя могут включать алкил, галоген, гидрокси, алкокси и т.п.
Примеры "алкенила" могут включать алкенил с линейной или разветвленной цепью, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, например винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, изобутенил, металлил, пренил, изопренил и 1,1-диметилаллил. Среди них алкенил, имеющий от 2 до 4 атомов углерода, является предпочтительным. "Алкенил", представляющий R, может быть замещен галогеном.
Примеры "алкинила" могут включать алкинил с линейной или разветвленной цепью, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, например этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил и 3-метил-2-бутинил. В частности, алкинил, имеющий от 2 до 4 атомов углерода, является предпочтительным.
В алкилене, представленном "-(CH2)n-", атом водорода может быть замещен одной аминогруппой или алкилом в любых положениях.
Примеры "циклического амина" могут включать (5-8)-членные циклические амины, например пирролидин-1-ил, пиперидино, гексаметиленимино, тетрагидропиридин-1-ил, октагидроазоцин-1-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, морфолино и тиоморфолино. Вышеуказанный циклический амино может иметь от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкильной, алкенильной, алкинильной, арильной, аралкильной и гетероциклической группы, имеющей атом азота в любых положениях. Среди них (5-6)-членный циклический амин является предпочтительным, и пиперазин-1-ил, замещенный пиридилом, незамещенным пирролидин-1-илом, пиперидино или морфолино является предпочтительным.
Примеры "арила" могут включать арил, имеющий от 6 до 10 атомов углерода, например фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.
Примеры "аралкила" могут включать аралкил, имеющий от 7 до 8 атомов углерода, например бензил и фенэтил.
Примеры аралкильной части "аралкилокси" могут включать аралкилы, описанные выше.
Примеры "гетероцикла, имеющего атом азота", могут включать циклический амин и гетероарил, описанные выше. Вышеуказанный гетероцикл может иметь от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, амино, гидрокси и оксо.
Примеры "циклоалкила" могут включать циклоалкил, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Примеры циклоалкильной части "циклоалкилокси", "циклоалкилалкила" и "циклоалкилалкилокси" могут включать циклоалкилы, описанные выше.
Примеры "соли" соединений настоящего изобретения могут включать фармакологически приемлемые соли, например соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, фтористоводородная кислота и бромистоводородная кислота; и соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота и камфорсульфоновая кислота.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в форме цис (Z форма) и транс (E форма) изомеров, и каждый изомер и смесь их также входит в объем настоящего изобретения. В частности, Е форма является предпочтительной.
Примеры соединений настоящего изобретения могут включать соединения формулы [1]. Среди них предпочтительными являются
(E)-4-[2-{2-[N-ацетил-N-(4-метоксибензолсульфонил)амино]фенил}-этенил]пиридин 1-оксид,
(E)-4-[2-{2-[N-ацетил-N-(4-метоксибензолсульфонил)амино]фенил}-этенил]пиридин,
(E)-4-[2-{2-[N-(4-метоксибензолсульфонил)амино]фенил}-этенил]пиридин 1-оксид,
(E)-4-[2-{2-[N-(4-метоксибензолсульфонил)амино]фенил}-этенил]пиридин,
(E)-4-[2-{2-[N-(2-гидроксиэтил)-N-(4-метоксибензолсульфонил)-амино]фенил}этенил]пиридин 1-оксид,
(E)-4-[2-{2-[N-(2-гидроксиэтил)-N-(4-метоксибензолсульфонил)-амино]фенил}этенил]пиридин,
(E)-4-[2-{3-(2-аминоэтилокси)-2-[N-(4-метоксибензолсульфонил)-амино]фенил}этенил]пиридин и
(E)-4-[2-{3-(2-аминоэтилокси)-2-[N-(4-метоксибензолсульфонил)-амино]фенил}этенил]пиридин 1-оксид.
Соединения настоящего изобретения можно получить способом, описанным в международной публикации W095/27699, международной публикации W001/44195 или в не прошедшей экспертизу заявке на патент Японии № 2001-261649, или его модификацией.
В тех случаях, когда соединения настоящего изобретения применяют в качестве лекарственного средства для хронического ревматоидного артрита, они могут вводиться млекопитающему, включая человека, как таковые или в смеси с фармацевтически приемлемым нетоксичным инертным носителем, например, в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение при уровне от 0,1 до 99,5 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 90 мас.%.
Носитель, который может быть использован, включает твердый, полутвердый и жидкий разбавитель, наполнитель и другие вспомогательные средства для формулирования, и, по крайней мере, один из них используют селективно. Фармацевтическую композицию предпочтительно вводят в дозированной лекарственной форме. Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно вводить пероральным путем или парентерально (например, при помощи инъекции или ректально). Несомненно, должна использоваться лекарственная форма, подходящая для каждого конкретного способа введения. Например, пероральное введение является особенно предпочтительным.
Доза соединения, используемого в качестве лекарственного средства для хронического ревматоидного артрита, может предпочтительно регулироваться, принимая во внимание показатели, свойственные конкретному пациенту, такие как возраст, масса тела и т.д., характер и тяжесть заболевания и т.д., а также способ введения; суточная доза, как активного компонента, для взрослого, при введении перорально, обычно составляет от 0,1 мг до 300 мг на взрослого, предпочтительно от 1 мг до 100 мг на взрослого. В некоторых случаях, может быть достаточна более низкая доза или может потребоваться более высокая доза. Вышеупомянутую суточную дозу предпочтительно вводят один раз или ее вводят несколько раз в виде поделенной на части.
Пероральное введение можно осуществить, используя твердую или жидкую дозированную лекарственную форму, такую как частица, порошок, таблетка, покрытая сахарной оболочкой таблетка, капсула, гранула, суспензия, жидкость, сироп, капли, подъязычная таблетка, или другие лекарственные формы.
Частицу получают измельчением соединения (вещества) настоящего изобретения до частиц подходящего размера. Порошок можно получить измельчением соединения настоящего изобретения до частиц подходящего размера с последующим смешением с фармацевтическим носителем, таким как годный в пищу углевод, включая крахмалы или маннит, который также может быть измельчен до частиц подходящего размера. Вспомогательными веществами, которые могут быть добавлены при необходимости, являются придающие вкус добавки, консерванты, диспергирующие средства, красители, придающие аромат добавки и т.п.
Капсулу можно получить путем загрузки частиц или порошка, который был измельчен, как описано выше, или гранул, полученных, как описано выше в разделе таблетки, например в капсулу, такую как желатиновая капсула. Кроме того, до операции наполнения капсулы можно смешать измельченное (активное) вещество с добавкой, такой как смазка, псевдоожижающее средство, такое как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Эффективность лекарственного средства после приема внутрь капсулы может быть повышена путем добавления дезинтегратора или солюбилизатора, такого как карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, натрий-кроскармеллоза, натрий-карбоксиметилкрахмал, карбонат кальция или карбонат натрия.
Тонкоизмельченный порошок может быть суспензирован, и диспергирован в растительном масле, полиэтиленгликоле, глицерине и поверхностно-активном веществе, и затем инкапсулирован в желатиновом слое, в результате чего получают мягкую капсулу.
Таблетку можно получить путем приготовления порошкообразной композиции, добавляя наполнитель, ее грануляции или комкования зерен сыпучего материала из нее (зернение), добавления дезинтегратора или смазки в полученный гранулят и затем прессования образовавшейся гранулированной смеси в таблетку.
Порошкообразную композицию можно получить путем смешения надлежащим образом измельченного вещества с разбавителем или основой, описанной выше, при необходимости вместе со связующим веществом (например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, желатин, поливинилпиррролидон и поливиниловый спирт), замедлителем растворения (например, парафин), активатором резорбции (например, четвертичная соль) или адсорбентом (например, бентонит, каолин и дифосфат кальция). Порошкообразную композицию можно гранулировать путем увлажнения связующим, таким как сироп, крахмальный клей, аравийская камедь, раствор целлюлозы или раствор полимера, с последующим смешением при перемешивании, сушкой и измельчением. Вместо операции для гранулирования порошка, описанной выше, можно использовать другую операцию, в которой смесь сначала подвергают (обработке) в таблетировочной машине, получая морфологически дефектный (несовершенную) заготовку, которую затем измельчают. Полученная таким образом гранула может содержать, в качестве смазки, стеариновую кислоту, стеараты, тальк, минеральное масло и т.п. для предотвращения какой-либо адгезии друг с другом. Смазанную таким образом смесь затем прессуют в таблетки. Полученная таким образом плоская таблетка может быть покрыта пленкой или покрыта сахарной оболочкой.
Соединения настоящего изобретения можно смешать с псевдоожиженным инертным носителем и затем спрессовать непосредственно в таблетки, не подвергая операции гранулирования или зернения, описанной выше. Кроме того, может быть использована прозрачная или полупрозрачная защитная пленка в форме герметизирующей пленки из шеллака, пленки из сахара или полимерного вещества и глянцевой пленки из воска. Другие пероральные лекарственные формы, такие как раствор, сироп и эликсир, могут быть формулированы в виде дозированной лекарственной формы, определенное количество которой содержит определенное количество лекарственного средства. Сироп получают растворением соединений настоящего изобретения в ароматизированном водном растворе, в то время как эликсир получают, используя нетоксичный спиртовой носитель. Суспензию формулируют, диспергируя соединение в нетоксичном носителе. Кроме того, по необходимости, могут быть также добавлены добавки, такие как солюбилизирующее средство, эмульгатор (например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтилированного сорбита, консервант и ароматизатор (например, эфирное масло из перечной мяты, сахарин).
При желании, состав стандартной дозы, предназначенный для перорального введения, может представлять микрокапсулу. Такой состав может быть покрыт или встроен в полимер, воск или т.п. с тем, чтобы получить пролонгированную активность или замедленное высвобождение активного компонента.
Для парентерального введения можно использовать инъекцию и суппозиторий. Парентеральное введение может быть осуществлено, используя жидкую дозированную лекарственную форму, такую как раствор или суспензия, для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения. Такую дозированную лекарственную форму можно получить путем суспендирования или растворения заранее установленного количества соединения настоящего изобретения в нетоксичном жидком носителе, таком как водная или маслянистая среда, совместимым с целью инъекции, с последующей стерилизацией суспензии или раствора. Кроме того, возможно добавление нетоксичной соли или раствора соли с целью получения изотонического раствора для инъекции. Возможно также использование стабилизатора, консерванта, эмульгатора и т.п.
Ректальное введение можно осуществить, используя суппозиторий или т.п., полученный путем суспендирования или растворения соединений настоящего изобретения в водорастворимом или водонерастворимом твердом веществе, имеющем низкую точку плавления, таком как полиэтиленгликоль, масло какао, полусинтезированные жиры и жирные масла (например, Witepsol (R)), высшие сложные эфиры (например, миристилпальмитат), а также их смеси.
В лекарственном средстве для хронического ревматоидного артрита, заявляемого в настоящем изобретении, возможно использование в комбинации с другими компонентами, например противовоспалительного стероида, нестероидного противовоспалительного средства, иммунодепрессивного средства, болезнь-изменяющего противоревматического лекарственного средства и т.п.
Настоящее изобретение будет изложено ниже более подробно, ссылаясь на Примеры получения типичных исходных веществ (Ссылочные примеры), Примеры получения соединений настоящего изобретения (Примеры), Примеры приготовления фармацевтических составов и Примеры испытаний, однако настоящее изобретение ими не ограничивается. Удельное вращение измеряют при 20°C.
Ссылочный пример 1
Получение (E)-2-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтокси)-6-[2-(4-пиридил)этенил]анилина
(Стадия 1) Синтез 3-гидрокси-2-нитробензальдегида
3,62 г 3-метокси-2-нитробензальдегида растворяют в 80 мл метиленхлорида и по каплям при охлаждении льдом добавляют раствор трибромида бора в метиленхлориде (15,03 г трибромида бора, 40 мл метиленхлорида), с последующим перемешиванием при 0°C в течение часа. Реакционный раствор выливают в лед, экстрагируют хлороформом, сушат и затем концентрируют, получая 3,32 г требуемого соединения.
(Стадия 2) Получение (E)-2-ацетокси-6-[2-(4-пиридил)этенил]-нитробензола
К 3,17 г соединения, полученного на стадии 1, добавляют 1,94 г 4-пиколина и 4,79 г уксусного ангидрида и затем смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 12 часов. Реакционный раствор выливают в лед, нейтрализуют карбонатом калия, экстрагируют хлороформом и затем сушат над сульфатом магния. После дистилляции растворителя при пониженном давлении остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3), получая 4,78 г требуемого соединения.
(Стадия 3) Получение (E)-2-гидрокси-6-[2-(4-пиридил)этенил]-нитробензола
4,54 г соединения, полученного на стадии 2, растворяют в 160 мл метанола и добавляют 4,42 г карбоната калия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования реакционного раствора остаток объединяют с водой со льдом и нейтрализуют 2N хлористоводородной кислотой и затем осажденный порошок собирают фильтрацией, получая 3,47 г требуемого соединения. Полученное соединение используют в качестве вещества без дополнительной очистки.
(Стадия 4) Получение (E)-2-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтокси)-6-[2-(4-пиридил)этенил]нитробензола
2,18 г соединения, полученного на стадии 3, растворяют в 9 мл ДМСО (DMCO) и в потоке газа-аргона добавляют 0,54 г 60% гидрида натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляют 4,63 г 2-бромэтил-трет-бутоксикарбониламина с последующим перемешиванием при нагревании при 120°C в течение 3 часов. Реакционный раствор выливают в воду со льдом, объединяют с этилацетатом, промывают водой (3 раза), промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. После дистилляции растворителя при пониженном давлении остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3:MeOH=50:1), получая 1,90 г требуемого соединения.
(Стадия 5) Получение (E)-2-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтокси)-6-[2-(4-пиридил)этенил]анилина
1,90 г соединения, полученного на стадии 4, растворяют в 50 мл 70% водного метанола и добавляют 4,90 г восстановленного железа и 0,30 г хлорида кальция и затем смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 часов. После фильтрования реакционного раствора через целит фильтрат концентрируют и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3:MeOH=50:1), получая 1,45 г требуемого соединения.
Пример 1
(E)-4-[2-{2-[N-феноксикарбонил-N-(4-метоксибензолсульфонил)амино]-фенил}этенил]пиридин
1,00 г (E)-4-[2-{2-[N-(4-метоксибензолсульфонил)амино]-фенил}этенил]пиридина суспендируют в 40 мл хлороформа и после добавления 1,82 г фенилхлоркарбоната медленно при охлаждении льдом добавляют 1,20 г триэтиламина. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и требуемый продукт очищают на колонке с силикагелем (носитель: Wako Gel C200, проявляющий растворитель-хлороформ), получая требуемое соединение. Требуемое соединение обрабатывают этанолом, получая 0,71 г белых гранулированных кристаллов.
Элементный анализ (для С27Н22N2O5S)
Рассчитано (%): H, 4,55; C, 66,65; N, 5,75
Найдено (%): H, 4,51; C, 66,44; N, 5,67
Таким же способом синтезируют нижеследующие требуемые соединения.
Пример 2
(E)-4-[2-{2-[N-метоксикарбонил-N-(4-метоксибензолсульфонил)-амино]фенил}этенил]пиридин
Элементный анализ (для С22Н20N2O5S)
Рассчитано (%): H, 4,75; C, 62,25; N, 6,60
Найдено (%): H, 4,83; C, 61,97; N, 6,51
Пример 3
(E}-4-[2-{2-[N-этоксикарбонил-N-(4-метоксибензолсульфонил)-амино]фенил}этенил]пиридин
Элементный анализ (для С23Н22N2O5S·1/5Н2О)
Рассчитано (%): H, 5,11; C, 62,49; N, 6,34
Найдено (%): H, 5,09; C, 62,39; N, 6,34
Пример 4
(E)-4-[2-{2-[N-н-пропоксикарбонил-N-(4-метоксибензолсульфонил)-амино]фенил}этенил]пиридин гидрохлорид
Элементный анализ (для С24Н24N2O5S·HCl·1/2Н2О)
Рассчитано (%): H, 5,26; C, 57,88; N, 5,63
Найдено (%): H, 5,23; C, 58,12; N, 5,72
Пример 5
(E)-4-[2-{2-[N-н-бутоксикарбонил-N-(4-метоксибензолсульфонил)-амино]фенил}этенил]пиридин гидрохлорид
Элементный анализ (для С25Н26N2O5S·HCl·1/2Н2О))
Рассчитано (%): H, 5,51; C, 58,64; N, 5,47
Найдено (%): H, 5,47; C, 58,44; N, 5,49
Пример 6
(E)-4-[2-{3-(2-аминоэтокси)-2-[N-(4-метоксибензолсульфонил)-амино]фенил}этенил]пиридин дигидрохлорид
(Стадия 1) Получение (E)-4-[2-{3-(2-трет-бутоксикарбониламино-этокси)-2-[N-(4-метоксибензолсульфонил)амино]фенил}этенил]пиридина
1,42 г (E)-2-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтокси)-6-[2-(4-пиридил)этенил]анилина, полученного на стадии 5 Ссылочного примера 3, растворяют в 14 мл пиридина и добавляют 0,99 г 4-метоксибензолсульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционный раствор концентрируют и остаток объединяют с водой со льдом, экстрагируют хлороформом и затем сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя дистилляцией при пониженном давлении остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3:MeOH=30:1), получая 2,19 г требуемого соединения.
(Стадия 2) Получение (E)-4-[2-{3-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтокси)-2-[N-(4-метоксибензолсульфонил)амино]фенил}этенил]пиридин 1-оксида
0,56 г соединения, полученного на стадии 1, растворяют в 5 мл хлороформа и добавляют м-хлорпербензойную кислоту с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор промывают водой три раза и затем сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя дистилляцией при пониженном давлении остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3: MeOH=20:1), получая 0,46 г требуемого соединения.
(Стадия 3) 2,10 г соединения, полученного на стадии 2, растворяют в 10 мл метиленхлорида и по каплям при охлаждении льдом добавляют 10,5 мл трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор объединяют с водой со льдом, слабо подщелачивают путем добавления карбоната калия, экстрагируют хлороформом и затем сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя дистилляцией при пониженном давлении остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3:MeOH=20:1), получая 1,33 г свободной формы.
Свободную форму растворяют в 20 мл метанола и при охлаждении льдом добавляют избыточное количество раствора 20% хлористоводородная кислота-простой эфир с последующим перемешиванием в течение одного часа. Реакционный раствор концентрируют и обрабатывают этанолом, получая 1,30 г требуемого соединения (бледно-желтые кристаллы).
Элементный анализ (для С22Н23N3O4S·2HCl·H2O)
Рассчитано (%): C, 51,17; H, 5,27; N, 8,14
Найдено (%): C, 51,04; H, 4,99; N, 8,02
Пример 7
(E)-4-[2-{3-(2-аминоэтокси)-2-[N-(4-метоксибензолсульфонил)амино]-фенил}этенил]пиридин 1-оксид дигидрохлорид
2,38 г соединения, полученного на стадии 2 Примера 6, растворяют в 23 мл метиленхлорида и добавляют по каплям при охлаждении льдом 23 мл трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор объединяют с водой со льдом, слабо подщелачивают путем добавления карбоната калия, экстрагируют хлороформом и затем сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя дистилляцией при пониженном давлении остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (CHCl3:MeOH:28%NH3(водн.)=90:10:1), получая 1,48 г свободной формы.
Свободную форму растворяют в 50 мл метанола и при охлаждении льдом добавляют избыточное количество раствора 20% хлористоводородная кислота-простой эфир с последующим перемешиванием в течение одного часа. Реакционный раствор концентрируют и обрабатывают этанолом, получая 1,50 г требуемого соединения (бледно-желтые кристаллы).
Элементный анализ (для С22Н23N3O5S·2HCl·0,3H2O)
Рассчит. (%): C, 50,83; H, 4,96; N, 8,08
Найдено (%): C, 50,86; H, 4,88; N, 7,99
Пример испытания 1: Ингибирующее действие на артрит
Как описано ниже, ингибирующее действие на артрит соединений настоящего изобретения может быть подтверждено, используя в качестве модели, близкой к человеческому ревматоидному артриту, индуцированный коллагеном типа II артрит и используя в качестве испытываемого соединения (E)-4-{2-[2-{N-ацетил-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]амино}фенил]этенил}пиридин 1-оксид (в дальнейшем называемое соединением 1).
Использовали мышей-самцов линии DBA/1J возраста 8 недель (от 7 до 10 мышей). 0,1 мл эмульсии, полученной смешением раствора коллагена типа II (2 мг/мл), полученного из бычьего суставного хряща, в 0,1M растворе уксусной кислоты в физиологическом растворе и полного адъюванта Фрейнда при отношении концентраций компонентов смеси 1:1 инъецируют внутрикожно мышам в основание хвоста (первичная сенсибилизация). Спустя 21 день 0,1 мл эмульсии, полученной таким же способом, как и в случае первичной сенсибилизации, снова инъецируют подкожно мышам в спинку (вторичная сенсибилизация). Испытываемое соединение суспендируют в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы и вводят перорально мышам один раз в день, который начинался с первичной или вторичной сенсибилизации. Спустя 35 дней от первичной сенсибилизации визуально наблюдали симптомы артрита и результаты использовали как оценку артрита.
Результаты представлены в табл.1 и 2.
Таблица 1 Ингибирующее действие на артрит в случае, если введение испытываемого соединения начинали после первичной сенсибилизации |
||
Название | Доза(мг/кг) | (Показатель ингибирования %) |
Соединение 1 | 1 | -8,5 |
Соединение 1 | 5 | 69,5* |
*: P<0,05, **: P<0,01 (критерий Вилкоксона ранговой суммы) |
Таблица 2 Ингибирующее действие на артрит в случае, если введение испытываемого соединения начинали после вторичной сенсибилизации |
||
Название | Доза(мг/кг) | (Показатель ингибирования %) |
Соединение 1 | 5 | 69,6* |
Соединение 1 | 10 | 100,0** |
*: P<0,05, **: P<0,01 (критерий Вилкоксона ранговой суммы) |
Как следует из вышеупомянутых таблиц, соединение 1 оказывает значительное ингибирующее действие при дозе 5 мг/кг в случае, если введение испытываемого соединения начинали после проведения первичной сенсибилизации, или при дозах 5 и 10 мг/кг в случае, если введение испытываемого соединения начинали после проведения вторичной сенсибилизации. То есть соединение 1 вызывает ингибирующее действие на индуцируемый коллагеном артрит даже в схеме введения испытываемого соединения после вторичной сенсибилизации и также является полезным в качестве лекарственного средства для лечения хронического ревматоидного артрита.
Пример испытания 2: Острая токсичность
Использовали мышей-самцов линии CDF1 возраста 7 недель (6 мышей). Соединение 1 суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе и полученную суспензию вводили перорально один раз при помощи перорального зонда. Спустя 2 недели определяли коэффициент смертности и значение LD50 рассчитывали пробит-анализом. В результате было установлено, что значение LD50 соединения 1 составляет 620,5 мг/кг и что соединение 1 имеет очень незначительную токсичность.
Вышеприведенные результаты четко указывают на то, что соединения настоящего изобретения имеют очень низкую токсичность и являются высокобезопасными. Результаты примеров испытания 1 и 2 четко указывают на то, что соединения настоящего изобретения оказывают превосходное ингибирующее действие на артрит, индуцируемый коллагеном типа II, и имеют низкую токсичность.
Примеры фармацевтических составов
Пример 1. (180 мг на таблетку для внутреннего использования)
Соединение 1 | 10 мг |
Лактоза | 100 мг |
Кукурузный крахмал | 55 мг |
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения | 9 мг |
Поливиниловый спирт (частично омыленный продукт) | 5 мг |
Стеарат магния | 1 мг |
Вышеупомянутые компоненты взвешивают согласно составу. Компоненты, включая поливиниловый спирт и стеарат магния, смешивают равномерно и получают гранулы для таблетирования (гранулят) методом влажной грануляции, используя раствор поливинилового спирта в качестве связующего. После смешения гранулята со стеаратом магния смесь подвергают прессованию в таблетированной машине с получением таблеток, при этом каждая таблетка диаметром 8 мм весит 180 мг, получая таким образом таблетку для внутреннего использования.
Пример 2 (220 мг на твердую капсулу)
Соединение 1 | 10 мг |
Лактоза | 187 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 20 мг |
Стерат магния | 3 мг |
Вышеупомянутые компоненты взвешивают в соответствии с составом и после смешения до однородного состояния 220 мг смеси заполняют в капсулу #2, используя машину для наполнения капсул, получая таким образом твердую капсулу.
Пример 3 (1 г на гранулу)
Соединение 1 | 10 мг |
Лактоза | 880 мг |
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения | 70 мг |
Гидроксипропилцеллюлоза | 40 мг |
Вышеупомянутые компоненты взвешивают согласно составу и после проведения операции смешения и замеса с образованием однородной смеси полученную смесь подвергают формованию в гранулирующей машине (гранулятор) с получением гранул, каждая диаметром 0,7 мм, получая таким образом гранулы.
Пример 4 (1 мл на инъекцию)
Соединение 2 | 10 мг |
Маннит | 50 мг |
Вода для инъекции | ск. потр. |
(Соединение 2 представляет (E)-4-{2-[2-{N-(4-метоксибензол-сульфонил)-N-[4-(2-пиридил)пиперадино]ацетиламино}фенил]этенил}-пиридин 1-оксид дигидрохлорид)
Способ получения
После растворения соединений настоящего изобретения и маннита в воде для инъекции полученный раствор асептически фильтруют через мембранный фильтр (размер пор: 0,22 мкм). После заполнения в ампулу, ампулу подвергают сушке вымораживанием, получая состав для инъекции, подлежащий растворению перед использованием.
Пример 5 (1 мл на инъекцию)
Соединение 2 | 10 мг |
Мальтоза | 100 мг |
Вода для инъекции | ск. потр. |
Способ получения
После растворения соединений настоящего изобретения и мальтозы в воде для инъекции полученный раствор асептически фильтруют через мембранный фильтр (размер пор: 0,22 мкм). После заполнения в ампулу, ампулу подвергают сушке вымораживанием, получая состав для инъекции, который подлежит растворению перед использованием.
Поскольку соединения настоящего изобретения оказывают сильное ингибирующее действие на артрит при дозе, которая намного ниже, чем доза, достаточная для проявления противораковой активности, и могут вводиться пероральным путем, они могут быть безопасно использованы в качестве лекарственного средства для лечения ювенильного ревматоидного артрита (болезнь Стилла), синдрома Рейтера и SLE, синдрома Бенкета, в добавление к хроническому ревматоидному артриту.
Claims (7)
1. Лекарственное средство для хронического ревматоидного артрита, содержащее в качестве активного компонента производное аминостилбазола, представленное формулой [А], или его соль:
где G представляет фенил, необязательно замещенный C1-6алкокси, R представляет (1) водород, (2) C1-6 гидроксиалкил, или (3) -COR°, R° представляет C1-6алкил, C1-6алкокси, фенокси.
2. Лекарственное средство по п.1, где G представляет 4-C1-6 алкоксифенил.
4. Лекарственное средство по п.1, где соединение, представленное формулой [А], представляет соединение, выбранное из группы, состоящей из
(Е)-4-[2-{2-[N-ацетил-N-(4-метоксибензолсульфонил)амино]-фенил}этенил]пиридин 1-оксида,
(Е)-4-[2-{2-[N-ацетил-N-(4-метоксибензолсульфонил)амино]-фенил}этенил]пиридина,
(Е)-4-[2-{2-[N-(4-метоксибензолсульфонил)амино]фенил}этенил]-пиридин 1-оксида,
(Е)-4-[2-{2-[N-(4-метоксибензолсульфонил)амино]фенил}-этенил]пиридина,
(Е)-4-[2-{2-р[N-(2-гидроксиэтил)-N-(4-метоксибензолсульфонил}-амино]фенил}этенил]пиридин 1-оксида и
(Е)-4-[2-{2-[N-(2-гидроксиэтил)-N-(4-метоксибензолсульфонил)-амино]фенил}этенил]пиридина.
5. Лекарственное средство по пп.1-4, содержащее терапевтически эффективное количество соединения формулы (А) или его соли.
6. Способ лечения хронического ревматоидного артрита, который включает использование терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его соли.
7. Применение соединения формулы (А) или его соли в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства, определенного по пп.1-4, для хронического ревматоидного артрита.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001111718 | 2001-04-10 | ||
JP2001-111718 | 2001-04-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003132582A RU2003132582A (ru) | 2005-03-10 |
RU2282446C2 true RU2282446C2 (ru) | 2006-08-27 |
Family
ID=18963273
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003132582/15A RU2282446C2 (ru) | 2001-04-10 | 2002-04-09 | Лекарственное средство для хронического суставного ревматизма |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6967211B2 (ru) |
EP (1) | EP1378237A4 (ru) |
JP (1) | JP4228700B2 (ru) |
KR (1) | KR100801121B1 (ru) |
CN (1) | CN1237969C (ru) |
CA (1) | CA2443636C (ru) |
RU (1) | RU2282446C2 (ru) |
WO (1) | WO2002087578A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2549546C2 (ru) * | 2009-12-22 | 2015-04-27 | Мерк Шарп и Доум Б.В. | Аминогетероарильные производные в качестве блокаторов hcn |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101044294B1 (ko) * | 2008-12-18 | 2011-06-28 | 조병재 | 특장차의 개폐문 고정용 힌지 |
CN115927242A (zh) | 2012-05-11 | 2023-04-07 | 珍白斯凯尔有限公司 | 具有抗炎活性的肽及其在制备抗炎组合物中的应用 |
US9907837B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-03-06 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Composition for preventing or treating cachexia |
US10967000B2 (en) | 2012-07-11 | 2021-04-06 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Cell-penetrating peptide, conjugate comprising same and composition comprising same |
KR102258864B1 (ko) | 2013-04-19 | 2021-06-01 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 허혈성 손상 치료 및 예방용 조성물 |
CN105535931A (zh) | 2013-06-07 | 2016-05-04 | 凯尔杰姆维克斯有限公司 | 在癌症免疫疗法中有用的生物标记 |
TWI539960B (zh) | 2013-06-21 | 2016-07-01 | 凱爾傑姆維克斯有限公司 | 激素分泌調節劑、包括其的組成物以及其用途 |
JP6382972B2 (ja) | 2013-10-23 | 2018-08-29 | ジェムバックス アンド カエル カンパニー,リミティド | 前立腺肥大治療用及びその予防用の組成物 |
CN105848667B (zh) | 2013-11-22 | 2020-05-19 | 珍白斯凯尔有限公司 | 具有血管生成抑制活性的肽和包含所述肽的组合物 |
KR102314231B1 (ko) | 2013-12-17 | 2021-10-19 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 전립선 암 치료용 조성물 |
CN106456697B (zh) | 2014-04-11 | 2019-12-17 | 珍白斯凯尔有限公司 | 具有纤维化抑制活性的肽和含有其的组合物 |
US10662223B2 (en) | 2014-04-30 | 2020-05-26 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Composition for organ, tissue, or cell transplantation, kit, and transplantation method |
KR102413243B1 (ko) | 2014-12-23 | 2022-06-27 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 안질환 치료 펩티드 및 이를 포함하는 안질환 치료용 조성물 |
KR102636129B1 (ko) | 2015-02-27 | 2024-02-14 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 청력 손상 방어용 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물 |
ES2886946T3 (es) | 2015-07-02 | 2021-12-21 | Gemvax & Kael Co Ltd | Péptido con efecto antiviral y composición que lo contiene |
WO2017176087A1 (ko) | 2016-04-07 | 2017-10-12 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 텔로머라제 활성 증가 및 텔로미어 연장 효능을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
EP0754682B9 (en) | 1994-04-06 | 2003-09-17 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Aminostilbazole derivative and medicine |
DE69824895T2 (de) * | 1998-04-15 | 2005-06-30 | Hidaka, Hiroyoshi, Nagoya | Verfahren zur bestimmung des gens eines zielproteins mit hilfe eines medikamentes |
RU2001106631A (ru) | 1998-09-11 | 2004-03-20 | Адзиномото Ко., Инк. (Jp) | Производные бензола и их фармацевтическое применение |
CN1110489C (zh) * | 1998-11-11 | 2003-06-04 | 中国医学科学院药物研究所 | 苯并异硒唑酮磺酰胺衍生物及其制法和其在制备药物中的应用 |
US6994283B1 (en) * | 1999-04-23 | 2006-02-07 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method for pulverizing to fine powder |
CN1190423C (zh) * | 1999-12-14 | 2005-02-23 | 日本新药株式会社 | 杂环衍生物和药物 |
JP2001261649A (ja) * | 2000-03-15 | 2001-09-26 | Sankyo Co Ltd | スルホンアミド誘導体 |
-
2002
- 2002-04-09 RU RU2003132582/15A patent/RU2282446C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-09 JP JP2002584923A patent/JP4228700B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-09 CN CNB028078446A patent/CN1237969C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-09 KR KR1020037013066A patent/KR100801121B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-09 EP EP02717086A patent/EP1378237A4/en not_active Withdrawn
- 2002-04-09 CA CA002443636A patent/CA2443636C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-09 WO PCT/JP2002/003524 patent/WO2002087578A1/ja active Application Filing
- 2002-04-09 US US10/472,432 patent/US6967211B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
МАШКОВСКИЙ М.Д., Лекарственные средства, Москва, ООО «Новая Волна», т.1, 2001, с.168-177. * |
ХАРКЕВИЧ Д.А., ФАРМАКОЛОГИЯ, Москва, Медицина, 1987, с.47-48. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2549546C2 (ru) * | 2009-12-22 | 2015-04-27 | Мерк Шарп и Доум Б.В. | Аминогетероарильные производные в качестве блокаторов hcn |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2443636C (en) | 2009-11-17 |
WO2002087578A1 (fr) | 2002-11-07 |
RU2003132582A (ru) | 2005-03-10 |
JP4228700B2 (ja) | 2009-02-25 |
US20040116481A1 (en) | 2004-06-17 |
EP1378237A1 (en) | 2004-01-07 |
CN1237969C (zh) | 2006-01-25 |
KR100801121B1 (ko) | 2008-02-05 |
CN1501801A (zh) | 2004-06-02 |
KR20040015087A (ko) | 2004-02-18 |
JPWO2002087578A1 (ja) | 2004-08-12 |
EP1378237A4 (en) | 2009-03-25 |
CA2443636A1 (en) | 2002-11-07 |
US6967211B2 (en) | 2005-11-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2282446C2 (ru) | Лекарственное средство для хронического суставного ревматизма | |
EP0885888B1 (en) | Isoquinoline derivatives and drugs | |
JP3274865B2 (ja) | 5−htレセプター拮抗物質としてのピペラジン誘導体 | |
KR100443850B1 (ko) | 헤테로시클릭 화합물의 도파민-d3 리간드로서의 용도 | |
RU2165933C2 (ru) | Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения синдрома 8-oh-dpat | |
AU621419B2 (en) | Pharmaceutical composition containing 1-(mono- or bis (trifluoromethyl)-2-pyridinyl)piperazines | |
KR101415742B1 (ko) | 6―아미노피리딘―3―올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물 | |
JPH06509109A (ja) | 選択的トリストミン h3受容体拮抗薬としてのs−(3−(4(5))−イミダゾリル)プロピル)イソチオウレア | |
CA2167004C (en) | Agent for treating mental disorders associated with cerebrovascular disorders | |
JP2002533395A (ja) | 痛みを処置するための(2−イミダゾリン−2−イルアミノ)キノキサリン誘導体 | |
US20100099710A1 (en) | Src family kinase inhibitors | |
CA2234342A1 (en) | Pancreatitis remedy | |
US3459757A (en) | Imidazolidines | |
EP0251141B1 (en) | Piperazine compounds, process for preparing them, pharmaceutical composition and use | |
NZ519554A (en) | Methods for treating psychological disorders using bioactive metabolites of gepirone | |
GB2303303A (en) | 5HT-1A and 5HT-2 antagonists for treating side-effects of serotonin re-uptake inhibitors | |
JPH0737383B2 (ja) | 胃酸分泌抑制剤含有固型製剤 | |
EP0813874A1 (en) | Remedy for pancreatitis | |
BG63385B1 (bg) | Заместени фениламидини, лекарствени средства, които ги съдържат, и метод за тяхното получаване | |
CZ8197A3 (en) | (1h-indol-4-yl)-piperidine- or tetrahydropyridine ethyl amines and -ethyl carboxamides and pharmaceutical composition containing thereof | |
US5106859A (en) | Certain 1,3,4-thiadiazole derivatives and anti-ulcer agent comprising said derivatives as active ingredient | |
US6001837A (en) | Methods of treating or preventing sleep apnea | |
EP0840609B1 (en) | Use of unsubstituted and substituted n-(pyrrol-1-yl)pyridinamines as anticonvulsant agents | |
CA2245728C (en) | Isoquinoline derivatives and drugs | |
JPH07500595A (ja) | アザスピラン類を用いる高脂血症の治療方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110410 |