WO2002087578A1 - Agent therapeutique pour rhumatisme articulaire chronique - Google Patents

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WO2002087578A1
WO2002087578A1 PCT/JP2002/003524 JP0203524W WO02087578A1 WO 2002087578 A1 WO2002087578 A1 WO 2002087578A1 JP 0203524 W JP0203524 W JP 0203524W WO 02087578 A1 WO02087578 A1 WO 02087578A1
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alkyl
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Naoki Inoue
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Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for rheumatoid arthritis.
  • type II collagen is considered to be one of the most prominent autoantigens because it is the main component of cartilage and exists in joints.
  • the pathology of rheumatoid arthritis usually results in cartilage and bone destruction with repeated remissions and exacerbations, leading to structural deformation of peripheral joints.
  • Drug therapy for rheumatoid arthritis includes anti-inflammatory steroid drugs (eg, prednisolone), non-styroid anti-inflammatory drugs (eg, indomethacin, aspirin), immunosuppressants (eg, cyclosporine) A, tactile rims CF: 506), methotrexate, cyclophosphamide, azacho Purine) and disease-modifying antirheumatic drugs (eg, gold salt preparations) are used.
  • Anti-inflammatory drugs can control inflammation and reduce pain and swelling, but it is difficult to prevent the progression of the disease.
  • cyclosporin A and tacrolimus are thought to exert an immunosuppressive effect by suppressing the production of IL-2 from T cells.
  • the mechanism of action of the disease-modifying anti-rheumatic drug is still unknown, it has the effect of sedating and relieving the disease itself.
  • the aminostilbazole conductor according to the present invention has a strong anticancer effect and has extremely low toxicity (International Publication W095 / 27699). DISCLOSURE OF THE INVENTION ...
  • An object of the present invention is to provide a new type of therapeutic agent for rheumatoid arthritis.
  • the present inventors have searched various compounds in search of a compound that suppresses rheumatoid arthritis, and as a result, have found that an aminostilbazole derivative represented by the following general formula [1] (hereinafter, referred to as (Sometimes referred to as the present compound) found an inhibitory effect on type II collagen-induced arthritis, and completed the present invention.
  • an aminostilbazole derivative represented by the following general formula [1] hereinafter, referred to as (Sometimes referred to as the present compound) found an inhibitory effect on type II collagen-induced arthritis, and completed the present invention.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for rheumatoid arthritis, comprising a compound represented by the following general formula [1] or a salt thereof as an active ingredient.
  • A is an optionally substituted heteroaryl or an oxide thereof
  • B is an optionally substituted ethenylene
  • D is a substituted Stands for good phenylene
  • A is pyridyl or 1-oxide pyridyl which may be substituted
  • B is unsubstituted eturene
  • D is unsubstituted or aminoalkoxy-substituted 1,2-phenylene
  • E in is - N (R) -S0 2 -G of R Gaha opening 'Gen, ⁇ Mi Roh, mono Arukirua Mi Roh, Jiarukirua Mi Roh, Moruho Li Roh, alkoxy, human Dorokishi, Shiano, formula - CONI ⁇ R 2 (In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, cycloanolequinole, cycloanolequinoleoxy, arylone, aryloxy, aranolequinole, or Rukinoreokishi, consequent lower Lucino rare Honoré kill, consequent b cycloalkylalkyl O alkoxy, represents a te preparat
  • A is unsubstituted 4′-pyridyl or 1-oxide-4-pyridyl
  • B is unsubstituted trans-etrene
  • D is unsubstituted or aminoalkoxy-substituted 1 2 - phenylene
  • E - N (R) -S0 2 - R is hydrogen G, hydroxycarboxylic alkyl or - COE.
  • R 0 is alkyl or morpholinoalkyl or dialkylaminoalkyl, and is a therapeutic agent for rheumatoid arthritis containing a compound having G as 4-methoxyphenyl or a salt thereof as an active ingredient. is there.
  • a feature of the present invention is that the compound of formula [1] has been found to have an inhibitory effect on rheumatoid arthritis, and has revealed that it is useful for treating rheumatoid arthritis. It has not been described in the literature etc. that the above-mentioned compound has such an action, and has not been known so far.
  • heteroaryl portion of "heteroaryl” and “heteroarinomethyl” as R ° is a 5- to 6-membered, e.g., 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidininole, 4-pyrimidinole, 5-pyrimidinole, 3-pyridazi-Z, 4-pyridazinyl, 1-imidazolyl, 2-imidazoli And 4-dimidazolyl. Of these, pyridyl is preferred.
  • Etulene may have a substituent at each carbon atom, and such substituents include cyano, promo, alkyl, etc. Among them, unsubstituted eturene is I like it.
  • “Fuel” may have 1 to 2 substituents, and examples of such substituents include hydr, hydroxyl, alkoxy and the like. Of these, alkoxy-substituted ferrules, particularly 4'methoxyphenyl, are preferred.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • Alkyl refers to straight-chain or branched-chain ones having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, ⁇ -propidyl, isopropyl, ⁇ -petit ⁇ , isobutynole, sec-petitinole , (; Ert-petit / le, n-pentyl, isopentinole, n-hexyl, isohexyl.
  • those having 1 to 4 carbon atoms are preferable, and methyl is particularly preferable.
  • Norequinol as R is halogen, amino, monoalkynoleamino, dialkynamino, .morpholino, alkoxy, hydroxy, cyano, formula -CONI ⁇ R 2 (wherein R 1 And R 2 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, cycloanolequinole, cycloalkynoleoxy, Li Lumpur, ⁇ Li one Ruokishi, Ararukinore, Ararukiruokishi, consequent Russia ⁇ Norre Kino rare zone gravel Norre, consequent Russia A / gravel / Rare Norre Kino Les oxy, representing the Te door La human mud Furaeruokishi) ⁇ Pi formula - S0 2
  • R 3 and R 4 may be the same or different and each represents hydrogen or alkyl, and may be substituted with a substituent selected from the group consisting of NR 3 R 4 .
  • Alkyl j “Hydroxyalkyl”, “Monoalkylamino”, “Dialkylamino”, “Aminoalkyl”, “Cycloalkylanoloxy” and “Alkyl portion of alkylalkyloxy” As an example, the above-mentioned “Alkyl j” can be mentioned.
  • Alkoxy is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, II-propoxy, isopropoxy.n-butoxy, isobutoxy, secec 'Butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, and isohexyl / reoxy. Of these, charcoal with a prime number of 1 to 4 is preferred, and methoxy is particularly preferred.
  • alkoxy moiety of “aminoalkoxy” examples include the above “alkoxy”.
  • aryloxy may be substituted. ”Those having 6 to 10 carbon atoms, for example, phenoxy, 1-naphthyloxy and 2-naphthyloxy can be mentioned. Of these, phenoxy is preferred. Examples of such a substituent include alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy and the like.
  • Alkenyl includes straight-chain or branched-chain ones having 2 to 6 carbon atoms, for example, butyl, 1-propynole, 2-propenyl, isopropenyl, 2-pteninole, Examples include 3-pteh / le, isoptynole, metallinole, pleninole, isoprenyl, and 1,1-dimethylaryl. In particular, those having 2 to 4 carbon atoms are preferred. “Alkyl j as R may be substituted by halogen.
  • Alkynyl includes straight-chain or branched-chain C 2 to C 6, for example, ethul, 1-propyninole, 2-propynole, 2-petinole, 3-butul and 3-methyl-2-butyl can be mentioned. In particular, those having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • Cyclic amino refers to those having 5 to 8 members, for example, pyrrolidine.
  • cyclic amino may have one or two substituents selected from the group consisting of alkyl, aryl, alkyl, aryl, aralkyl and a heterocyclic group having a nitrogen atom at any position. You may have. And 5- or 6-membered members are preferred, with piperazine-1-yl substituted with pyridyl, unsubstituted pyrrolidine-1-yl, piperidino or morpholino being particularly preferred. ,
  • aryl examples include those having 6 to 10 carbon atoms, such as, for example, phenol, 1-naphthinole, and 2-naphthyl.
  • aralkyl examples include those having 7 to 8 carbon atoms, such as benzyl and phenethyl.
  • aralkyl portion of “aralkyl quinoleoxy” examples include those described above.
  • heterocycle having a nitrogen atom examples include the aforementioned cyclic amino and heteroaryl. Such heterocycle is selected from the group consisting of alkyl, amino, hydroxy, and oxo.
  • cycloalkyl examples include those having 3 to 8 carbon atoms, for example, cyclopropinole, cyclobutynole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinol, and cyclooctyl.
  • cycloalkyl moiety of "cycloanolequinoleoxy", “cycloanoleky1alkynole”, and “cycloalkylalkyloxy” include those described above.
  • the “salt” of the present compound is a pharmacologically acceptable salt, for example, a salt of an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, and the like. Acetic acid, tartaric acid, lactic acid, cunic acid, fumaric acid, maleic acid.
  • the present compound has cis (Z-isomer) and trans (E-isomer) isomers, and each isomer and a mixture thereof are also included in the present invention. Among them, the E-form is preferred.
  • Examples of the present compound include compounds included in the formula [1]. Among them, ( ⁇ ) -4 ⁇ -[2- ⁇ 2- [ ⁇ -acetyl-N--methoxybenzenesulfonolene) amino] phenyl ⁇ -etyl-pyridine 1-oxy
  • the present compound When the present compound is administered as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis, the compound is used alone or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.1 to 99.5 weight parts. /. , Preferred is properly 0.5 to 90 weight 0/0 including Is administered to mammals including humans.
  • the carrier one or more solid, semi-solid, or liquid diluents, fillers, and other formulation aids are used.
  • the pharmaceutical compositions are preferably administered in dosage unit forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, injection, rectal). Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. For example, oral administration is particularly preferred.
  • the dose is 0.1 mg to 300 mg per day, preferably 1 mg to 100 mg per day. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. Also, one dose can be divided into several doses. .
  • solid or liquid dosage units such as powders, powders, tablets.
  • Sugars, capsules, granules, suspensions, solutions, syrups, pumps, sublingual tablets, and other agents can be done by mold.
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable degree. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fineness and then mixing with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate such as starch, mannitol, and the like. If desired, flavoring agents, preservatives-dispersants, coloring agents, flavors and the like may be added.
  • a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate such as starch, mannitol, and the like.
  • flavoring agents, preservatives-dispersants, coloring agents, flavors and the like may be added.
  • Disintegrants and solubilizers for example, force noreoxymethylcellulose, carboxymethylse / rerose force Capsules can be taken with the addition of Nolesim, low-substituted hydroxypropylcellulose, Chromscarme Mouth-Snatreme, Carboxymethyl Starch Vitamin, Carbonate Rumium, and sodium carbonate This can improve the efficacy of the medicine when it is performed.
  • the fine powder of the present compound can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, and a surfactant, and wrapped in a gelatin sheet to prepare a soft capsule.
  • Tablets are manufactured by adding a tableting agent to make a powder mixture, granulating or slugging, then adding a disintegrant or lubricant and tableting.
  • the appropriate powdered material is mixed with the above-mentioned diluents and bases and, if necessary, binding agents (eg, carboxymethyl cenorresodium sodium, meth / resenolose, hydroxy).
  • binding agents eg, carboxymethyl cenorresodium sodium, meth / resenolose, hydroxy.
  • binding agents eg, carboxymethyl cenorresodium sodium, meth / resenolose, hydroxy.
  • binding agents eg, carboxymethyl cenorresodium sodium, meth / resenolose, hydroxy.
  • binding agents eg, carboxymethyl cenorresodium sodium, meth / resenolose, hydroxy.
  • the present compound may be directly tableted after mixing with a fluid inert carrier without going through the granulating / slagging step as described above.
  • Transparent or translucent protective coating consisting of a sealed shell of shellac, bran And polymer coatings, and wax-based topcoats can also be used.
  • Other oral dosage forms such as solutions, syrups and elixirs can also be presented in dosage unit form so that a given quantity contains a fixed amount of the drug.
  • Syrup is produced by dissolving the present compound in an appropriate aqueous flavor solution, and elixir is produced by using a non-toxic alcoholic carrier.
  • Suspensions are formulated by dispersing the compound in a non-toxic carrier.
  • Solubilizers and emulsifiers eg, ethoxylated isostearyl anololecols, polyoxetylene sorbitol esters
  • preservatives eg, ethoxylated isostearyl anololecols, polyoxetylene sorbitol esters
  • flavoring agents eg, palmit oil, saccharin
  • dosage unit formulations for oral administration can be microencapsulated.
  • the formulation can also provide a prolonged action or sustained release by coating or embedding in a polymeric wax or the like.
  • Injectable preparations, suppositories and the like can be used for parenteral administration.
  • Subcutaneous-intramuscular or intravenous administration can be carried out by using a liquid dosage unit form for injection, for example, a solution or suspension.
  • a liquid dosage unit form for injection for example, a solution or suspension.
  • a nontoxic liquid carrier suitable for the purpose of injection such as an aqueous or oily medium
  • the suspension or solution is then sterilized. It is manufactured by A non-toxic salt or salt solution may be added to make the injection solution isotonic.
  • a stabilizer, a preservative, an emulsifier and the like can be used together.
  • the compound can be treated with a low-melting, water-soluble or insoluble solid, such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fats and oils (such as Witebsol / registered trademark), higher esters (such as palmitic (Mistilic acid ester) and suppositories produced by dissolving or suspending them in a mixture thereof.
  • a low-melting, water-soluble or insoluble solid such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fats and oils (such as Witebsol / registered trademark), higher esters (such as palmitic (Mistilic acid ester) and suppositories produced by dissolving or suspending them in a mixture thereof.
  • the therapeutic agent for rheumatoid arthritis of the present invention includes other drugs, for example, anti-inflammatory steroid drug, non-steroid anti-inflammatory drug, immunosuppressant, disease modification
  • An anti-rheumatic drug or the like can be compounded or used in combination.
  • Step 4 Production of (E) -2- (2'tert-butoxycarbaluminoethoxy) -6- [2 '(4-pyridyl) ether;]
  • Step 3 2.10 g of the compound obtained in Step 2 was dissolved in 10 ml of methylene chloride, and 10.5 ml of trifluoroacetic acid was added dropwise under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Ice water is added to the reaction mixture, the mixture is made weakly alkaline with a carbon dioxide reamer, extracted with a black hole form, dried with magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is extracted with silica gel. The resulting product was subjected to ram chromatography (CHCl 3 : MeOH 20: 1) to obtain 1.33 g of a free form.
  • the free form was dissolved in 20 ml of methanol, and an excess amount of a 20% ether hydrochloride solution was added under ice-cooling, followed by stirring for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated and treated with ethanol to give 1.30 g of the desired compound (pale yellow crystals).
  • the free form was dissolved in 50 x nl of methanol, and an excess amount of a 20% hydrochloric acid ether solution was added thereto under ice-cooling, followed by stirring for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated and treated with ethanol to obtain 1.50 g of the desired compound (pale yellow crystals).
  • Compound 1 was administered at 5 mg / kg when administered from the day of primary sensitization, When administered from the day of sensitization, 5 mg / kg and 10 mg / kg showed significant inhibitory effects. In other words, Compound 1 shows a collagen-induced arthritis inhibitory effect even after the second sensitization treatment schedule, indicating that it is useful as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis. .
  • CDF 1 male mice Seven-week-old CDF 1 male mice (six) were used. Compound 1 was suspended in 0.5% methylcellulose and administered orally once using an oral probe, and the LD 5 value was calculated from the number of deaths 2 weeks later. The values were calculated by the Probit method. As a result, LD 5 of compound 1 was obtained. The value was 620.5 mg / kg, and the toxicity was very low.
  • granules for tableting are produced by wet granulation using an aqueous solution of polyvinyl alcohol as a binder. This is mixed with magnesium stearate, and molded into an oral tablet with a tableting machine to a diameter of 8 mm and a tablet weight of 180 mg.
  • the above components are weighed, uniformly mixed, kneaded, and then granulated to a diameter of 0.7 mm with a granulator to produce a granule.
  • INDUSTRIAL APPLICABILITY This compound has a strong inhibitory effect on arthritis at doses significantly lower than those showing anticancer activity, and can be administered orally. It can be safely used as a therapeutic agent for juvenile rheumatoid arthritis, Reiter's syndrome, SLE, and Behcet's syndrome.

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明細書
慢性関節リ ゥマチの治療剤' 技術分野
本発明は、 慢性関節リ ウマチの治療剤に関する。 背景技術
慢性閲節リ ゥマチは、 関節の腫脹、 炎症、 硬直、 疼痛を伴い、 全 身の多発性関節炎の病像を呈する難治性自己免疫疾患である。 すな わち、 生体自身が、 自己 ' 非自 己の認識欠陥に基づき、 自己をあた かも非自己と認識し、 自己組繊を攻搫して異常な免疫応答を起こ し- 結合組織に炎症をきたす全身的な疾患である。
結合組織を構成する主要タンパク質は、 コラーゲン （膠原質） で あって、 恒温動物では、 少なく とも 5種 （I, II， III， IV, V 型） のコ ラーゲンが見いだされている。 関節は、 II型コラーゲンが主要成分 である関節軟骨を含んでいる。 慢性関 ®リ ウマチの病態主座は、 滑 膜組織であり、 そこには T細胞を中心と したリ ンパ球の浸潤が認め られている。 また、 滑膜に浸潤している C D 4 + T細胞の中には、 II 型コラーゲンに特異的に反応するク ローンの存在がある こ とが以 前よ り知られている。 自己反応性 T細胞を作りだす抗原と しては、 II型コラーゲンの他、 プロテオダリカン、 アデノ ウイルス、 E Bゥ ィルス及び熱ショ ックプロテイ ン等が知られている。 この中で II 型コラーゲンは、 軟骨の主成分であり、 関節内に存在していること から、 自己抗原と しては最も有力なものの一つと考えられている。 慢性関節リ ゥマチの病態は、 通常、 軽快と増悪を綠り返しながら軟 骨及び骨の破壊を起こ し、 末梢関節の構造変形を惹起する。
慢性関節.リ ゥマチの藥物療法と しては、 抗炎症ステロイ ド剤 （例, プレ ドニゾロン） や非スチロイ ド系抗炎症剤 （例、 インドメタシン, アス ピリ ン）、 免疫抑制剤 （例、 サイク ロスポリ ン A、 タク口 リ ム ス CF: 506)、 メ ト ト レキセー ト、 シク ロフォスフア ミ ド、 ァザチォ プリ ン）、 疾患修飾性抗リ ウマチ剤 ( '例、 金塩製剤） が使用されて いる。 抗炎症剤は、 炎症をコン トロールして疼痛と腫脹を緩和する ことが可能であるが、.本疾患の進行を阻止することは困離である。 上記の免疫抑制剤のうち、 サイクロスポリ ン Aとタクロ リ ムス は、 T細胞からの IL-2 の産生を抑制することにより免疫抑制作用を発 揮していると考えられている。 疾患修飾性抗リ ゥマチ剤は、 作用機 序はまだ不明であるが、 本疾患そのものを鎮静 '緩解する作用をも つている。
このよ うに、 いずれの薬物も症状を軽減させたり、 疾病の進展を 遅らせるだけであり、 また、 長期投与に伴う副作用が発現する可能 性もあり、 十分満足できる薬剤とはいえない。 従って、 新規な慢性 関節リ ゥマチの治療剤が強く望まれている。 '
一方、 本発明に係るアミ ノスチルバゾ一ル锈導体は、 強い抗癌作 用を有し、 かつ、 毒性が極めて低いことが知られている （国際公開 公報 W095/27699号）。 発明の開示 . .
本発明の目的は、 新しいタイプの、 慢性関節リ ゥマチの治療剤 を提供することにある。
本発明者らは、 上記の観点から、 慢性関節リ ゥマチを抑制する化 合物を求めて種々の化合物を探索した結果、 下記の一般式 〔 1〕 で 表されるァミ ノスチルバゾール誘導体 （以下、 本化合物と称するこ ともある） に II 型コラーゲン誘発関節炎抑制作用を見出し、 本発 明を完成するに至った。
本発明は、 次の一般式 〔 1〕 で表される化合物又はその塩を有効 成分とする慢性関節リ ゥマチの治療剤に関する。
A-B-D-E [1]
[式中、 Aは置換されていてもよいへテロァリ ル又はそのォキシ ド、 Bは置換されていてもよいェテニレン、 Dは、 置換されていて もよいフエエレンを表し、
Eは、 次の式、
Figure imgf000005_0001
(式中、 Gは K换されていてもよいフエエルを表し、 Rは、 ①水素、 ②置换されていてもよいアルキル'、 ③置換されていてもよいアルケ -ル、 ④アルキニル、 又は、 ⑤ - COR。を表し、 . R°は、 アルキル、 ァ ルコキシ、 ァ リ ールォキシ、 置換されていてもよいへテロアリ ーノレ、 置換されていてもよいへテロアリールメチル若しく は次の式
- <CH2> iT R6 を表し、 nは 1 〜 5 の整数、 R 5 及び R 6 は、 同一又は異なって、 水素、 アルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 アミ ノアルキルを表すか、 又は、 R 5 及び R 6 が隣接する窒素原子と一緒になつて一 N R 5(R 6) で、 置換されていてもよい環状アミ ノ を表し、 かかる環状アミ ノ は、 窒素原子の他に環構成原子と してさ らに酸素原子、 硫黄原子又は窒 素原子 1 個を有していてもよい。） を表す。]
好ま しく は、 Aが置換されていても よいピリ ジル又は 1-ォキシ ド ピリ ジル、 Bが無置換のエテュレン、 Dが無置換若しく はアミ ノア ルコキシ置換の 1 ,2 -フエ- レン、 Eである - N(R) -S02-Gの Rがハ口 ' ゲン、 ァ ミ ノ 、 モノ アルキルァ ミ ノ 、 ジアルキルァ ミ ノ、 モルホ リ ノ、 アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 式- CONI^R2 (式中、 R1及 ぴ R2 は、 同一又は異なって、 水素、 ヒ ドロキシ、 アルキル、 アル コキシ、 シク ロアノレキノレ、 シク ロアノレキノレオキシ、 ァリ一ノレ、 ァリ ールォキシ、 ァラノレキノレ、 ァラルキノレオキシ、 シク ロアルキノレアノレ キル、 シク ロアルキルアルキルォキシ、 テ ト ラヒ ドロフラュルォキ シを表す） 及び式- S02NR3R4 (式中、 R3及び は、 同一又は異な つて、 水素又はアルキルを表す） からなる群から選択される置換基 で置換されていてもよいアルキル、 ハロゲンで置換されていてもよ ぃァルケ-ル又は- CORDであり、 かかる R°がアルキル、 環状アミ ノアルキル又はジアルキルアミノアルキルであり、 Gが 4-アルコキ シフ ルである化合物又はその塩を有効成分とする慢性閧節リ ゥマチの治療剤である。
よ り好ましく は、 Aが無置換の 4'ピリジル又は 1 -ォキシド -4-ピ リ ジル、 Bが無置換の ト ラ ンス体のエテュレン、 Dが無置換若しく はァミノアルコキシ置換の 1 , 2 -フエ二レン、 Eである- N(R) -S02- G の Rが水素、 ヒ ドロキシアルキル又は- COE。であり、 かかる R0は アルキル又はモルホ リ ノ アルキル若しく はジアルキルア ミ ノ アル キルであり、 Gが 4-メ トキシフエ-ルある化合物又はその塩を有効 成分とする慢性関節リ ゥマチの治療剤である。
本発明の特徴は、 式 〔 1.〕 の化合物に、 慢性関節リ ウマチの抑制 作用を見出し、 慢性関節リ ゥマチの治療に有用であることを鬼出し た点にある。 上記の化合物が、 このよ うな作用を有することは、 文 献等にも未記载であり、 これまで知られていない。
以下に本発明を詳述する。
本明細書において使用する用語及び各置換基の定義は、 以下のと おりである。
本発明における 「慢性関節リ ウマチの治療剤」 とは、 閧節の疼痛 を緩和し、 関節の炎症を低減させる薬剤、 又は関節機能を保持若し く は修復し、 骨及び軟骨の破壊を防止する藥剤をいう。
「ヘテロァ リール」' と しては、 環構成原子と して窒素原子 1 〜 .2 個を有する 5 〜 6員のものを挙げることができる。 かかるヘテロァ リールは、 任意の位置に 1 ~ 2個の置換基を有していてもよく、 置 換基と しては、 ノヽロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ヒ ドロキシ及ぴ アミノアルキル等を挙げることができる。 Aと しての 「ヘテロァリ ール」 は、 6 員のもの、 例えば、 2 -ピ リ'ジル、 3 -ピ リ ジル、 4-ピリ ジル、 2-ピリ ミジェル、 4-ピ リ ミ ジェル、 5 -ピリ ミジュル、 3 -ピ リ ダジ -ル、 4-ピリ ダジニル、 ピラジ ルを挙げることができる。 な かでも無置換の 4-ピリ ジルが好ま しい。 R° と しての 「ヘテロァ リ ール」 及ぴ 「ヘテロァ リ ーノ メチル」 のへテロァリ ール部分.は、 5 〜 6員のもの、 例えば、 2 -ピ リ ジル、 3-ピリ ジル、 4-ピリ ジル、 2 - ピリ ミ ジニノレ、 4-ピリ ミ ジェノレ、 5-ピリ ミ ジ-ノレ、 3 -ピリ ダジ - Zレ、 4-ピリ ダジニル、 1 -ィ ミダゾリ ル、 2-ィ ミ ダゾリ ル及ぴ 4-ィ ミダゾ リルを挙げることができる。 なかでもピリ ジルが好ま しい。
「エテュレン』 は、 それぞれの炭素原子に置換基を有していても よ く 、 かかる置換基と しては、 シァノ、 プロモ、 アルキル等を挙げ る こ とができる。 なかでも無置換のエテュレンが好ま しい。
「フエエ レン」 と しては、 1，2-フエ レン、 1，3 -フエ -レン、 1，4- フエ - レンを挙げることができる。 かかるフエ レン基は、 任意の 位置に .1〜 2個の置換基を有していてもよく 、 置換基と しては、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 ァミ ノ、 アルキル、 アルコキシ、 ア ミ ノアル キコキン等を挙 (ずる こ とができる。 無置換若しく はァミ ノアルコキ. シ置換の 1,2-フエ二レンが好ま しい。
Γフエエル」 は、 1〜 2個の置換基を有していてもよ く 、 かかる 置換基と しては、 ヒ ド、口キシ、 アルコキシ等を挙げる こ とができる。 なかでもアルコキシ置換フェ -ル、特に 4'メ トキ フエ二ルが好ま しい。
「ハロゲン」 と しては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素等を挙げる こ とができる。
「アルキル」 と しては、 直鎖又は分岐鎖状の炭素数 1〜 6のもの、 例えば、 メチル、 ェチル、 η ·プロピ Λ^、 イ ソプロ ピル、 η -プチ ^、 イ ソブチノレ、 sec-プチノレ、 （； ert-プチ/レ、 n-ペンチル、 イ ソペンチノレ、 n-へキシル、 イ ソへキシルを挙げることができる。 なかでも炭素数 1〜4のものが好ま しく 、 と りわけメチルが好ま しい。 Rと しての ノレキノレは、 ハロゲン、 ァ ミ ノ、 モノアルキノレアミ ノ、 ジアルキノレ ァミ ノ、.モルホリ ノ、 アルコキシ、 ヒ ドロキシ、シァノ、式- CONI^R2 (式中、 R1及び R2は、 同一又は異なって、 水素、 ヒ ドロキシ、 ァ ルキル、 アルコキシ、 シク ロ アノレキノレ、 シク ロ アルキノレオキシ、 了 リ ール、 ァ リ 一ルォキシ、 ァラルキノレ、 ァラルキルォキシ、 シク ロ ァノレキノレアゾレキノレ、 シク ロ ア /レキ /レアノレキノレオキシ、 テ ト ラ ヒ ドロ フラエルォキシを表す） 及ぴ式- S02NR3R4 (式中、 . R3及び R4は、 同一又は異なって、 水素又はアルキルを表す） からなる群から選択 される置換,基で置換されていてもよい。
「ヒ ドロキシアルキル」、 「モノ ァ レキルァ ミ ノ」、 「ジアルキル ァミ ノ」、 「ァ ミ ノアルキル」、 「シク ロアルキルァノレキル」 及ぴ 「シ ク 口アルキルアルキルォキシ jのアルキル部分と しては、上記の「ァ ルキル j を挙げることができる。
「アルコキシ」 と しては、 直鎖又は分岐鎖状の炭素数 1 〜 6 のも の、 例えば、 メ トキシ、 エ トキシ、 II -プロポキシ、 イ ソプロポキシ. n -プ トキシ、 イ ソブ トキシ、 s ec 'ブ トキシ、 tert -ブ トキシ、 n -ペン チルォキシ、 イ ソペンチルォキシ、 n-へキシルォ シ、 イ ソへキシ /レオキシを挙げることができる。 なかでも炭'素数 1 〜 4のものが好 ま しく 、 と り わけメ トキシが好ま しい。
「ア ミ ノアルコキシ」 のアルコキシ部分と しては、 上記の 「アル コキシ」 を挙げるこ とができる。
'「ァ リ ールォキシ」 と しては、 置換されていてもよい'炭素数 6 〜 10のもの、 例えば、 フエノ キシ、 1 -ナフチルォキシ、 2 -ナフチルォ キシを挙げる こ とができる。 なかでもフエノ キシが好ましい。 かか る置換基と しては、 アルキル、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ 等を挙げるこ とができる。
「ァルケニル」 と しては、 直鎖又は分岐鎖状の炭素数 2 〜 6 のも の、 例えば、 ビュル、 1-プロぺュノレ、 2-プロぺニル、 イ ソプロぺニ ノレ、 2 -プテニノレ、 3 -プテェ /レ、 イ ソプテュノレ、 メタ リノレ、 プレニノレ、 イ ソプ'レニル、 1 , 1-ジメチルァ リ ルを挙げるこ とができる。 と り わ け、 炭素数 2 〜 4のものが好ま しい。 Rと しての 「アルケュル j は ハロゲンで置換されていてもよい。
「アルキニル」 と しては、 直鎖又は分岐鎖状の炭素数 2 〜 6 のも の、 例えは、、 ェチュル、 1 -プロ ピニノレ、 2-プロ ピ ノレ、 2-プチ二ノレ、 3-ブチュル、 3-メチル -2 -プチ-ルを挙げる こ とができる。 と り わけ 炭素数 2 〜 4のものが好ま しい。
「- (CH2)n -」 で表されるアルキレンは、 任意の位置の水素原子が 1個のァ ミ ノ又はアルキルで置換されていてもよい。
「環状ァミ ノ」 と しては、 5 〜 8員のもの、 例えば、 ピロ リ ジン
- 1-ィル、 ピペリ ジノ、 へキサメチレンィ ミ ノ、 テ トラ ヒ ドロ ピリ ジ ン - 1 -ィル、 ォク タ ヒ ドロアゾシン- 1 -ィル、 ピぺラジン- 1-ィル、 ホ モピペラジン- 1-ィル、 モルホリ ノ、 チオモルホリ ノ を举げるこ とが できる。 かかる環状アミ ノ は、 任意の位置にアルキル、 ァルケ-ル. アルキ-ル、 ァ リ ール、 ァラルキル及ぴ窒素原子を有するヘテロ環 基からなる群よ り選択される置換基 1 〜 2個を有していてもよい。， 5 〜 6員のものが好ま しく 、 なかでもピリ ジルで置換されたピペラ ジン- 1-ィル、 無置換のピロ リ ジン- 1-ィル、 ピペリ ジノ又はモルホ リ ノが好ま しい。 ，
「ァ リ ール」 と しては、 炭素数 6 〜： 10 の も の、 例えば、 フ エ - ル、 1-ナフチノレ、 2 -ナフチルを挙げるこ とができる。
Γァラルキル」 と しては、 炭素数 7 〜 8 のもの、 例えば、 ベンジ ル、 フエネチルを挙げることができる。
Γァラルキノレオキシ」 のァラルキル部分と しては、 上記のものを 挙げるこ とができる。
「窒素原子を有するヘテロ環」 と しては、 前記した環状アミ ノ及 びへテロァ リ ールを挙げるこ とができる。 かかるヘテロ環は、 アル キル、 ァミ ノ 、 ヒ ドロキシ、 ォキソからなる群から選択される、 1
〜 2個の置換基を有していてもよい。
「シク ロアルキル」 と しては、 炭素数 3 〜 8のもの、 例えば、 シ クロプロ ピノレ、 シク ロブチノレ、 シク ロペンチノレ、 シク ロへキシノレ、 シク ロへプチノレ、 シク ロォクチルを挙げるこ とができる。
「シク ロアノレキノレオキシ」、 「シク ロアノレキルアルキノレ」、 「シク 口アルキルアルキルォキシ」 のシク ロアルキル部分と しては、 上記 のものを挙げる ことができる。 本化合物め 「塩」 と しては、 薬理的に許容ざれる塩、 例えば、 塩 酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸，の無機酸の 塩、 及ぴ酢酸、 酒石酸、. 乳酸、 クェン酸、 フマール酸、 マレイン酸. コハク酸、 メ タンスノレホン酸、 エタンスノレホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 トルエ ンスノレホン酸、 ナフタ レンスノレホン酸、 カンファース. ルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
本化合物には、 シス （ Z体）、 トランス （ E体） 異性体が存在す るが、 各異性体及びそれらの混合物もまた本発明に含まれるもので ある。 なかでも E体が好ましい。
本化合物と しては、 式 〔 1〕 に含まれる化合物を挙げることがで きる。 なかでも （Ε)-4·-[2-{2-[Ν-ァセチル -N- -メ トキシベンゼンス ルフォ二ノレ）ァ ミ ノ ]フエ二ル}ェテ -ル]ピ リ ジン 1-ォキシ ド、
(Ε)-4-[2-{2-[Ν-ァセ'チル -Ν-(4-メ トキシベンゼンスルフォエル）ァ ミ ノ〗フエ二ル}ェテュル]ピリ ジン、 （Ε)-4-[2-{2-[Ν-(4-メ トキシべ ンゼンスルフ.ォ /レ）ァミ ノ ]フエ ノレ }ェテェズレ]ピリ ジン 1-ォキ シド、 （Ε)-4-[2-{2-ίΝ-(4-メ トキシベンゼンスノレフォ -ル）ァ ミ ノ ] フエ二ル}ェテニル]ピリ ジン、 （Ε)-4-[2-{2-[Ν-(2-ヒ ドロキシェチ ル;) -Ν-(4-メ トキシベンゼンスルフォ ル）ァ ミ ノ ]フエ -ル }ェテュ ル]ピリ ジン 1-ォキシ '、 （E)-4-[2-{2-fN-(2-ヒ ドロ キシヱチル） - N-(4-メ トキシベンゼンスルフォ -ル）ァ ミ ノ】フエ ル}エテュノレ] ピリ ジン、 （E)-4-[2-{3-(2-アミ ノエチ レオキシ） -2-[N-(4-メ トキシべ ンゼンスノレフ ォニノレ）ァ ミ ノ ]フ ェュスレ}ェテ レ]ピ リ ジン、 （E>-4- [2-{3-(2-ァ ミ ノエチルォキシ） -2-[N'(4-メ トキシベンゼンスルフォ ニル）ァミ ノ ]フェ -ル }ェテエル 1ピリ ジン 1-ォキシ ドが好ましい。 本化合物は、 例えば、 国際公開公報 W095/27699号、 国際公開公 報 WO01/44195号若しくは特開 2001-261649号に記載の方法又は それらに準じた方法にしたがつて製造することができる。
本化合物を慢性関節リ ゥマチの治療剤と して投与する場合、 本化 合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体 中に、 例えば、 0.1〜99.5 重量。/。、 好ま しく は 0.5〜90 重量0 /0含 有する医薬組成物と して、 人を含む哺乳動物に投与される。
担体と してほ、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充填剤、 及び その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与 単位形態で投与することが望ましい。 本発明医薬組成物は、 経口的 又は非経口的 （例、 注射、 経直腸） に投与することができる。 これ らの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。 例え ば、 経口投与が特に好ましい。
慢性関節リ ゥマチの治療剤と しての用量は、 年齢、 体重等の患者 の状態、 投与経路、 病気の性質と程度等を考慮した上で調整するこ 'とが望ましいが、 通常は、 成人に対して本発明の有効成分量と して. 経口投与の場合、 1 日あたり、 0.1 mg~ 300 mgZヒ トの範囲、 好 ましくは、 1 mg〜100 mg/ヒ トの範囲である。 場合によっては、 これ以下でも足り る し、 また逆にこれ以上の用量を必要とすること もある。 また 1 曰数回に分割して投与することもで る。 .
経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 錠剤. 糖衣剤、 カプセル剤、 颗粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シロ ップ剤、 ドロ ン プ剤、 舌下錠その他の剤型によって行うことができる。
末剤は本化合物を適当な細かざにすることによ り製造される。 散 剤は本化合物を適当な細かさと成し、 次いで同様に細かく した医薬 用担体、 例えば、 澱粉、 マンニ トールのよ うな可食性炭水化物その 他と混合することによ り製造される。 必要に応じ、 風味剤、.保存剤- 分散剤、 着色剤、 香料その他のものを混じてもよい。
カプセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤 あるいは錠剤の項で述 るよ うに顆粒化したものを、 例えば、 ゼラ チンカプセルのよ う なカプセル外皮の中へ充填するこ とによ り製 造される。 滑沢剤や流動化剤、 例えば、 コロイ ド状のシリ カ、 タル ク、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カノレシゥム、 固形の ポリエチレンダリ コールのよ うなものを粉末状態のものに混合し、 然るの.ちに充填操作を行う こともできる。 崩壊剤や可溶化剤、 例え ば、 力ノレボキシメチルセルロ ^ス、 カルボキシメチルセ/レロース力 ノレシゥム、 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ク ロスカルメ 口—スナ ト リ ゥム、 力ルボキシメチルスターチナ ト V ゥム、 炭酸力 ルシゥム、 炭酸ナ ト リ ゥムを添加すれば、 カプセル剤が摂取された ときの医薬の有効性を改善するこ とができる。
また、 本化合物の微粉末を植物油、 ポリエチレングリ コ^"ル、 グ リセリ ン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシー トで包 んで軟カプセル剤とすることができる。
錠剤は、 陚形剤を加えて粉末混合物を作り 、 顆粒化も しく はスラ グ化し、 次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより 製造される。
粉末混合物の製造には、 適当に粉末化された物質を上述の希釈剤 やベース と混合し、 必要に応じ結合'剤 （例えば、 カルボキシメチル セノレロースナ ト リ ウム、 メチ/レセノレ口 一ス、 ヒ ドロ キシプロ ピノレメ チノレセノレロース、 ゼラチン、 ポリ ビ-ノレピロ リ ドン、 ポリ ビ-ノレア ルコール）、 溶解遅延化剤 （例えば、 パラフィ ン）、 再吸収剤 （例え ば、 四級塩） や吸着剤 （例えば、 ベン トナイ ト、 カオ.リン、 リ ン酸 ジカルシウム） を併用することができる。 粉末混合物は、 まず結合 剤、 例えば、 シロ ップ、 澱粉糊、 アラビアゴム、 セルロース溶液又 は高分子物質溶液で湿らせ、 攪拌混合し、 これを乾燥、 粉砕して顆 粒とすることができる。 このよ う に粉末を顆粒化するかわり に、 ま ず打錠機にかけたのち、 得られる不完全な形態のスラグを破砕して 顆粒にすることも可能である。 このよ うにして作られる顆粒は、 滑 沢剤と してステア リ ン酸、 ステア リ ン酸塩、 タルク、 ミネラルオイ ルその他を添加する こ と によ り 、 互いに付着するこ とを防ぐことが できる。 このよ う に滑沢化され'た混合物を次いで打錠する。 こ う し て製造した素錠にフィルムコーティ ングゃ糖衣を施すこ とができ る。
また、 本化合物は、 上述のよ うに願粒化ゃスラグ化の工程を経る ことなく、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよ い。 シェラ ックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、 糠 や高分子材料の被覆、 及び、 ワ ッ ク スよりなる磨上被覆の如きも用 いうる。 他の経口投与剤型、 例えば、 溶液、 シロ ップ、 エリキシル もまたその一定量が薬物の一定量を含有するよ う に用量単位形態 にするこ とができる。 シロ ップは、 本化合物を適当な香味水溶液に 溶解して製造され、 またエ リ キシルは非毒性のアルコ ル性担体を 用いることにより製造される。 懸濁剤は、 本化合物を非毒性担体中 に分散させることによ り処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 ェ トキシ化されたィソステアリルァノレコール類、 ポリォキシェチレ ンソルビトールエステル類）、 保存剤、 風味賦与剤 （例えば、 ぺパ ミ ン ト油、 サッカリ ン） その他もまた必要に応じ添加することがで きる。
必要とあらば、 経口投与のための用量単位処方は、 マイ ク ロカプ セル化レてもよい。 該処方はまた被覆をしたり、 高分子 ' ワ ックス 等中に埋め込んだりすることによ り作用時間の延長や持続放出を もたらすこともできる。
非経口投与と して注射剤、 坐剤等を用いることができる。 皮下 - 筋肉又は静脈內注射用と した液状用量単位形態、 例えば、 溶液ゃ懸 濁剤の形態を用いることによって行う ことができる。 これらのもの は、 本化合物の一定量を、 注射の目的に適合する非毒性の液状担体, 例えば、 水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、 次いで該懸濁液又 は溶液を滅菌することによ り製造される。 注射液を等張にするため に非毒性の塩や塩溶液を添力 t?してもよい。 更に安定剤、 保存剤、 乳 化剤等を併 することもできる。
直腸投与は、 本化合物を低融点の、 水に可溶又は不溶の固体、 例 えば、 ポリエチレングリ コール、 カカオ脂、 半合成の油脂 （例えば、 ウイテブゾール /登録商標）、 高級エステル類 （例えば、 パルミチ ン酸ミ リ スチルエステル） 及ぴそれらの混合物に溶解又は懸濁させ て製造した坐剤等を用いることによって行う ことができる。
本発明の慢性関節リ ウマチ治療剤には、 他の薬剤、 例えば、 抗炎 症ステロイ ド剤ゃ非ステロイ ド系抗炎症剤、 免疫抑制剤、 疾患修飾 性抗リ ゥマチ剤等を配合又は併用することができる。 発明を実施するための最良の形態
次に、 代表的な原料化合物の製造例 （参考例）、 新規化合物の製 造例 （実施例）、 製剤例、 試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明 するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。 なお、 比旋光 度は 20°Cで測定した。
参考例 1
(E) -2 -(2 -tert-プ トキシカルボュルアミ ノエ トキシ） '6- [ 2- (4-'ピリ ジ ル）ェテュル] ァ リ ンの製造
(工程 1 ) 3 -ヒ ドロキシ -2- ト ロべンズアルデヒ ドの合成
3-メ トキシ- 2- ト ロべンズアルデヒ ド 3.62g を塩化メ チレン 80ml に溶解し、 水冷下、 三臭化ホウ素塩化メチレン溶液 （三臭化 ホウ素 15.03g、 塩化メチレン 40ml) を滴下し、 0°Cにて. 1 .時間攪 拌した。 反応液を氷中に注ぎ、.クロ口ホルムにて抽出、 乾燥後濃縮 することにより 目.的化合物 3.32gを得た。
(工程 2.) (E)-2-ァセ トキシ -6 - [ 2 -(4-ピリ ジル）ェテュル] ニ ト ロ ベンゼンの製造
工程 1 で得られた化合物 3. 17gに 4-ピコ リ ン 1.94gを加え、無水 酢酸 4.79gを加え、 12時間還流攪拌した。 反応液を氷中に注ぎ、 炭 酸カ リ ウムにて中和、 クロ口ホルムにて抽出し、 硫酸マグネシウム で乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ CHC13) に付し目的化合物 4.78gを得た。
(工程 3 ) (E)-2-ヒ ドロキシ -6 - [ 2- -ピリ ジル）ェテュル] - ト ロ ベンゼンの製造
工程 2で得られた化合物 4.54 をメ タノ一ル 160mlに溶解し、炭 酸力 リ ウム 4.42gを加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を濃縮. 残渣に水水を加え、 2N-塩酸にて中和し、 析出粉末を濾取すること によ り 目的化合物 3.47gを得た。 この物は精製せずにそのまま原料 と して用いた。 (工程 4 ) (E) -2-(2'tert-ブ トキシカルボ ルア ミ ノ エ トキシ） -6 - [ 2 '(4-ピリ ジル）ェテエル；] エ トロベンゼンの製造
工程 3で得られた化合物 2.18g を DMSO 9mlに溶解しアルゴン 気流下 60%水素化ナ ト リ ウム 0.54gを加え、 1時間室温攪拌した。 2-プロモェチル -tert-ブ ト キシカノレボ ルアミ ン 4.63g を力 [(え、 120°Cにて 3 時間加熱攪袢した。 反応液を永水に注ぎ、 酢酸ェチル を加え、 水洗（3回）、 次に飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグ ラフィー （CHCl3:MeOH 50 : 1) に付し、 目的化合物 1.90gを得た。 (工程 5 ) (E) -2-(2-tert-ブ トキシカルボ-ルアミ ノエ トキシ） -6- [ 2-(4-ピリ ジル）ェテュル] ァ- リ ンの製造
工程 4で得られた化合物 1.90gを 70%含水メタノール 50ια1に溶 解し、 還元鉄 4.90g、 塩化カルシウム 0.30gを加え、' 4時間還流攪 拌した。 反応液をセライ ト濾過後、 濾液を濃縮し、 残渣をシリ カゲ ルカラムクロマ トグラフィー （CHCl3:MeOH 50: 1) に付し、 目的化 合物.1.45gを得た。
実施例 1 '
(E)-4- [ 2- { 2 - [ N-フエノ キシカルボュル -N- -メ トキシベンゼン スルフォニル）ァミ ノ ] フエ二ル } ェテュル] ピリ ジン
(E)-4-[2-{2- [ N-(4-メ トキシベンゼンスルフォニル）ァミ ノ ] フエ -ル }ェテエル]ピリジン l .OOgを 40mlのク口口ホルムに懸濁させ、 ク ロ口炭酸フエ ル 1.82g を加えた後、 水冷下 ト リエチルァミ ン 1.20gを徐々に加えた。 その後、 室温にて 5分攪拌した。 溶媒を減 圧留去し、 シリカゲルカラム （担体 ： ヮロ ーゲル C200展開溶媒ク ロロホルム） にて目的物を精製した。 ェタノ ルにて処理すること によ り 白色粒状晶 0.71gを得た。
元素分析値 （C27H22N205S と して）
計算値 ( % ) H:4.55 C:66.65 N:5.75
実測値 （％) H:4.51 0：66.44 N:5.67
以下、 同様に合成した。 実施例 2 '
(E)-4- [2- {2- [N-メ .トキシカルボニル -N- -メ トキシベンゼンス ノレフォニノレ）ァミ ノ ] フエ -ル} ェテ ル] ピリ ジン
元素分析値 （C22H20N2O5S と して）
計算値 （％) H:4.75 0：62.25 N:6.60
実測値 （％) H:4.83 0：61.97 N:6.51
実施例 3
(E)-4- [2- { 2- [N-エ トキシカルボュノレ- N-(4-メ トキシベンゼンス ルフォニル）ァミ ノ ] フエエル } ェテュル] ピリ ジン
元素分析値 （C23H22N2OeS■ 1/5H20 と して）
計算値 （％) H:5.11 C'62.49 N:6.34
実測値 （％) H:5.09 0：62.39 N:6.34
実施例 4
(E)-4- [2- { 2- [N-n-プロポキシカルボ ル -N- -メ トキシベンゼ ンスルフォニル）ァミノ ] フエ二ル } ェテエル] ピリ ジン 塩酸塩 元素分析値 （C24H^4N2OeS*HCl · 1/2H20 と して）
計算値 （％) H:5.26 0：57.88 N-5.63
実測値 （％) H:5.23 C:58.12 N:5.72
実施例 5
(E)-4- [2- { 2- [N-n-ブ トキシカルポエル- N-(4-メ トキシベンゼン スルフォ ル）ァミ ノ ] フエ -ル} ェテ ル] ピリ ジン 塩酸塩 元素分析値 （C25H26N206S'HC1 · 1/2H20 と して）
計算値 （％) Η:5·51 C-58.64 Ν:5.47
実測値 （％) 1H:5.47 C--58.44 N:5.49
実施例 6
(E)-4- [2- {3-(2-ァミ ノエ トキシ） -2- [N- -メ トキシベンゼンスル フォ ル）ァミ ノ ] フエ-ル} ェテエル] ピリ ジン 二塩酸塩
(工程 1 ) (E)-4- [2- {3-(2- tert-プ トキシ力ルボニルァミ ノエ ト キシ） -2- [N-(4-メ トキシベンゼンスノレフォ -ル）ァ ミ ノ ] フエエル） ェテュル] ピリ ジンの製造 参考例 3の工程 5で得られた （E)'2-(2-tert-プトキシカルボ ル アミ ノエ トキシ） -6-[2-(4-ピリ ジル）ェテ ル]ァ リ ン l.42gをピリ ジン 14ml に溶解し、 4-メ トキシベンゼンスルフォユルク 口 ライ ド 0.99g を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に氷 水を加え、 ク ロ口ホルムにて抽出後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶 媒を減圧留去 し、 残渣をシリ 力ゲルカ ラムク ロマ ト グラフィ ー (CHCl3:MeOH 30:1) に付し目的化合物 2.19gを得た。
(工程 2 ) (E)-4- [2- {3-(2- tert-プ トキシカルボュルアミノエ ト キシ） -2- [N- -メ トキシベンゼンスルフォ -ル）ァ ミノ ] フエ二ル} ェテュル] ピリ ジン 1-ォキシ ドの製造
工程 1 で得られた化合物 0.56g をク ロ口ホルム 5ml に溶解し、 m-ク 口 口過安息香酸を添加し、 1時間室温攪桦した。 反応液を 3'回 水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィー （CHCl3:MeOH 20:1) に付し目的 化合物 0.46gを得た。
(工程 3 ) 工程 2で得られた化合物 2.10gを塩化メチレン 10mlに 溶解し、 氷冷下、 ト リ フルォロ酢酸， 10.5ml を滴下し、 2 時間室温 攪拌した。 反応液に氷水を加え、 炭酸力 リ ゥムにて弱アル力リ'性と し、 ク ロ 口ホルムにて抽出、 硫酸マグネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧 留去 し 、 残渣 を シ リ カ ゲ ルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (CHCl3:MeOH 20:1) に付し、 フ リー体 1.33gを得た。
フリー体をメタノール 20mlに溶解し、 氷冷下 20%塩酸ェ一テル 溶液を過剩量加え、 そのまま 1時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 ェ タノールにて処理することに-よ り 目的化合物 （淡黄色結晶） 1.30g を得た。
元素分析値 （Ci22H23N304S ' 2HC1 ·Η20 と して） '
計算値（％) 0：51.17 Η:5.27 Ν:8·14
実測値（％) C:51.04 H--4.99 N:8.02
実施例 7
(E)-4- [2- { 3-(2-アミ ノエ トキシ）-2- [N'(4-メ トキシベンゼンスル フォ ル）ァ ミ ノ ] フエ二ル} ェテュル] ピリ ジン 1-ォキシ ド 二 塩酸塩
実施例 6の工程 2で得られた化合物 2.38g を塩化メチレン 23ml に溶解し、 氷冷下、 ト リフルォロ酢酸 23mlを滴下し 2時間室温攪 拌した。 反応液に氷水を加え、 炭酸カ リ ゥムにて弱アルカ リ性と し、 ク ロ 口ホルムにて抽出、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去 し 、 残 渣 を シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (CHCl3:MeOH:28%NH3(aq.) 90：10：1) に付してフリー体 1.48gを 得た。
フ リ ー体をメタノール 50xnl に溶解し、 氷冷下、 20%塩酸エーテ ル溶液を過剩量加え、 そのまま 1時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 ェタノールにて処理することによ り 目的化合物（淡黄色結晶） 1.50g を得た。
元素分析値 （C22H23N30BS · 2HC1 ·0.3Η2Ο と して）
計算値 (％) 0：50.83 Η:4·96 Ν:8.08
実測値（％) C:50.86 H:4.88 N:7.99 試験例 1 関節炎抑制作用
本化合物の関節炎抑制作用は、 以下に記載するよ う,に、 ヒ トの慢 性関節リ ゥマチに近いモデルと して知られている II 型コラーゲン 誘発関節炎を用い、 被験薬物と して（E)-4- {2- [2- {N-ァセチル -N- [(4ーメ トキシフエ-ル） スルホ ノレ] ァミ ノ ） フエ-ル] ェテニ ル} ピリ ジン 1-ォキシド (以下、 化合物 1 と称する） を用いて確 認するこ とができた。
8 週齢の DBA/1J 雄性マウス （7〜： L0 匹） を使用 した。 ゥシ関 節軟骨由来 II型 ラーゲンの 0.1 M 酢酸生理食塩液 （2mg/inl) と フロイ ン トの完全アジュバン ト との等量混合乳化剤をマウスの尾 根部皮内に 0.1 ml 注射して一次感作を行った。 一次感作から 21 日 目に一次感作と同樺に調製した乳化剤 0.1 ml をマウス背部皮下 に注射して二次感作を行った。 被験薬物は、 0.5% メチルセルロー ス水溶液に懸濁させて、 一次感作日または二次感作日 よ り 1 日 1 回経口投与した。 一次感作後、 35 目 の関節炎症状を肉眼的に観 察し、 スコア化した。
その結果を表 1およぴ表 2に示す。
表 1 . 一次感作日から投与した際の関節炎抑制作用
Figure imgf000019_0001
* :P<0.05 , ** :P<0.01 ( Wilcoxon の順位和検定) 表 2 . 二次感作日から投与した際の関節炎抑制作用
Figure imgf000019_0002
* :Ρ<0.05, ** :Ρ<0.01 ( Wilcoxon の順位和検定） 上記の表から明らかなよう に、 化合物 1 は、 一次感作日から投与 した際には 5mg/kg で、 また二次感作 日 か ら投与 した際には 5mg/kg および 10 mg/kg で有意な抑制作用を示した。 すなわち、 化合物 1 は、 二次感作曰以降の投 スケジュールにおいてもコラー ゲン誘導関節炎抑制作用を示し、 慢性関節リ ゥマチ治療剤と して有 用である こ とを示すものである。 .
試験例 2 急性毒性
7週令の CDF 1雄性マウス （ 6匹） を用いた。 化合物 1 を 0. 5 % メチルセルロースに懸濁し、 経口ゾンデを用いて単回経口投与した, 2週間後の死亡数よ り LD 5。値をプロ ビッ ト （Probit) 法で算出 し た。 その結果、 化合物 1の LD 5。値は、 620.5mg/kg であ り、 毒性 は非常に低かった。
以上の結果よ り本化合物は、 非常に毒性が低く 、 安全性が高いこ とが明らかである。 上記の試験例 1及ぴ 2の結果よ り本化合物が非 常に優れた II 型コラーゲン誘発関節炎抑制作用を有し、 且つ毒性 も低いことは明かである。 処方例 1 (内服錠 1錠 180mg中）
化合物 1 10mg
乳糖 lOOmg
ト ウモロコ シ澱粉 55mg
低置换度ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 9mg
ポリ ビ ルアルコール（ 部分ケン化物） 5mg
ステア リ ン酸マグネシウム lmg
上記成分の割合で秤量する。 ポリ ビュルアルコール及ぴステアリ ン酸マグネシウムを除く上記成分を均一に混合レた後、 ポリ ビエル アルコール水溶液を結合剤と して湿式造粒法で打錠用顆粒を製造 する。 これにステアリ ン酸マグネシウムを混合して打錠機を用いて 直径 8 mm、 1錠重量 180mgに成形し、 内服錠とする。
処方例 2 (硬カプセル剤 1 カプセル 220mg中）
化合物 1 10mg
し糖 187mg
微結晶セルロ ース 20mg
ステア リ ン酸マグネシウム 3mg
上記成分の割合で秤量し、 均一に混合した後、 カプセル充填機で
2号カプセル 220 ragを充填し、 硕カプセルを製造する。
処方例 3 (顆粒剤 顆粒 1 g中）
化合物 1 10mg
乳糖 880mg
低置換度ヒ ドロ キシプロ ピルセルロース 70mg
ヒ ドロキシプロピノレセノレロ ース 0mff
上記成分の割合で秤量し、 均一に混合し、 練合した後に造粒機で 直径 0.7mmに造粒し、 颗粒剤を製造する。
処方例 4 (注射剤 1ml中） '
化合物 2 10mg マンエツ 卜 50mg
注射用水 適量 ' '
(化合物 2は、 （E)-4-{2 - [2- {N-(4-メ トキシベンゼンスルフォニル） - N-[4- (2-ピリ'ジル）ピペラジノ ]ァセチルァ ミ ノ }フエエル]ェテ -ル } ピリ ジン 1 -ォキシ ド 二塩酸塩である。） . .
調製法
本化合物おょぴマン ッ トを注射用水にて溶解後、 メンプランフ ィルタ ^" (0.22 μ m)にて無菌ろ過を行い、 バイアルに充填後、 凍結 乾燥を行い、 用時溶解型注射剤とする。
処方例 5 (注射剤 1ml中）
化合物 2 10mg
マノレ ト ース lOOmg
注射用水 適量
調製法 - 本化合物およびマルトースを注射用水にて溶解後、 メ ンブランフ ィルター（0.22 μ m)にて無菌ろ過を行い、 バイアルに充填後、 凍結 乾燥を行い、 用時溶解型注射剤とする。 産業上の利用可能性 . 本化合物は、 抗癌作用を示す用量よ りかなり低い用量で、 強い関 節炎抑制作用を有し、 経口投与も可能であることから、 慢性関節リ ゥマチの他、 若年性関節リ ウマチ、 ライター症候群、 S L E、 ベー チエツ ト症候群の治療剤と して安全に用いることができる。

Claims

請求の範囲
1 . 次の一般式 〔 1〕
A-B-D-E [1 ]
で表されるア ミ ノ スチルバゾ^"ル誘導体又はその塩を有効成分と する慢性関節リ ゥマチの治療剤。
[式中、 Aは置換されていてもよいへテロアリール又はそのォキシ ド、 Bは置換されていてもよいェテエレン、 Dは、 置換されていて もよいフエ- レンを表し、
Eは、 次の式、
Figure imgf000022_0001
(式中、 Gは置換されていてもよいフエエルを表し、 Rは'、 ①水素. ②置換されていてもよいアルキル、 ③置換されていてもよいアルケ ル、 ④アルキニル、 又は、 ⑤ - COR。を表し、 R0は、 アルキル、 了 ルコキシ、 ァ リールォキシ、 置換されていてもよいへテロアリール. 置換されていてもよいへテロアリールメチル若しく は次の式
Figure imgf000022_0002
を表し、 nは 1 〜 5の整数、 R 5及ぴ R 6 は、 同一又は異なって、 水素、 アルキノレ、 ヒ ドロキシアルキル、 アミ ノアルキルを表すか、 又は、 R 5及び R 6 が隣接する窒素原子と一緒になつて— N R 5(R 6) で、 置換されていてもよい環状ァミノを表し、 かかる環状ァミノは. 窒素原子の他に環構成原子と してさ らに酸素原子、 硫黄原子又は窒 素原子 1個を有していてもよい。） を表す。]
2 . Aが置換されていてもよいピリジル又は 1 -ォキシドピリジル、 Bが無置換のェテエレン、 Dが無置換若しく はアミ ノアルコキシ置 換の 1 ,2 -フエ二レン、 Eである- N(R)-S02-Gの Rがハロゲン、 アミ ノ、 モノアルキルア ミ ノ、 ジアルキルァミ ノ、 モルホリ ノ、 アルコ キシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 式- CONKER2 (式中、 R1及ぴ R2は、 同 一又は異なって、 水素、 ヒ ドロキシ、 アルキル、 アルコキシ、 シク 口アルキル、 シク ロアルキルォキシ、 ァ リ ール、 ァ リールォキシ、 ァラルキル、 ァラルキルォキシ、 シク 口アルキルアルキル、 シク ロ アルキルアルキルォキシ、 テ トラ ヒ ドロ フラュルォキシを表す）、 及び式- S02NR3R4 (式中、 R8及び R4は、 同一又は異なって、 水素 又はアルキルを表す） からなる群から選択される置換基で置換され ていてもよいアルキル、 ハロゲンで置換されていてもよいアルケュ ル又は- であり、 かかる R。がァノレキル、 環状アミ ノアルキル 又はジァノレキノレアミ ノアルキルであり、 Gが 4-ァルコキシフエ-ル である請求項 1記載の慢性関節リ ゥマチの治療剤。
3. Aが無置換の 4-ピリジル又は 1-ォキ.シド -4-ピリジ/レ、 Bが無 置換の ト ランス体のエテ レン、 Dが無置換若しく はアミ ノアルコ キシ置換の 1,2-フエ二レン、 Eである- N(R)-S02-Gの Rが水素、 ヒ ドロキシァノレキル又は -CORQであり、 か RQはアルキル又はモ ルホリ ノア/レキル若しく はジアルキルアミ ノ アルキ /レであ り、 Gが 4-メ トキシフ ルある請求項 1 記載の慢性関節リ ゥマチの治療 剤。
4. 式 [I]で表される化合物が、 （E)-4-[2-{2-[N-ァセチル -N-(4-メ ト キシベンゼンスノレフォ -ル）ア ミ ノ ]フエ二ル }ェテエル]ピリ ジン
1-ォキシ ド、 （E)-4-[2-{2-[N-ァセチル -N- -メ トキシベンゼンスル フォニル）ァ ミ ノ】フヱ ル}ェテニル〗ピリ ジン、 （E)-4'[2-{2-[N-(4- メ トキシベンゼンスルフォ ル）ァミ ノ〗フェエル }ェテ ル]ピ.リ ジ ン 1-ォキシ ド、 （E)-4-[2-{2-[N-(4-メ トキシベンゼンス ルフォェ ル）ァ ミ ノ 3フエエル）ェテ ル]ピリ ジン、 （E〉-4-[2-{2-[N-(2-ヒ ドロ キシェチル） -N-(4-メ トキシベンゼンス ノレフォニル）ァミ ノ ]フエ ル}ェテュル]ピリ ジン 1-ォキシ ド、 （E)-4-[2-{2-[N-(2-ヒ ドロキシ ェチル） -N-(4-メ トキシベンゼンスルフォニル）ァ ミ ノ】フエ -ル}ェ テュル]ピリ ジン、（E)-4-[2-{3-(2-ァミ ノェチルォキシ）-2-[N-(4-メ ト キシベンゼンスルフォ ル）アミ ノ ]フエ：^ル}ェテュル]ピリ ジン、 (E)-4-[2 - {3-(2 -ァ ミ ノェチルォキシ） -2-[N- (4-メ ト キシベンゼンス ルフォ -ル）ァ ミ ノ ]フェエル }ェテュル〗ピリ ジン 1 -ォキシ ドから' なる群から選択される化合物である請求項 1記載の、 慢性関節リ ゥ マチの治療剤。
5 . 請求項 1 ~ 4のいずれかの化合物又はその塩を治療に有効な量 を含んでなる慢性関節リ ゥマチ治療剤。
6 . 請求項 1 〜 4のいずれかの化合物又はその塩を治療に有効な量 を含んでなる慢性関節リ ウマチの治療方法。
7 . 請求項 1 〜 4のいずれかの化合物又はその塩を有効成分とする 慢性関節リ ゥマチ治療剤の製造のための使用。
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