CN107638384A - 经皮递送生理活性物质的水性体系及其技术 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种经皮递送生理活性物质的水性体系及制备水性体系的技术。本发明公开了一种能够将疏水性材料整合到水性体系中的技术，特别公开一种能够将具有不同理化性质的材料整合到同一水性体系中的技术，以及疏水性药物的水性稳定体系的制备技术。所述技术的优势在于其能够填补生产、研发中材料整合应用的技术空白，并向临床提供多种具有多种功能的新型皮肤用制剂。所述水性体系的应用特征在于其在施用时能够在给药部位发挥良好的治疗作用，并能够实现制剂的长效治疗作用。

Description

经皮递送生理活性物质的水性体系及其技术

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种水分散体技术应用于皮肤用制剂的新用途。提供一种将疏水性材料整合到水性体系中的技术，特别提供一种将两种或两种以上具有不同理化性质的材料整合到同一水性体系的技术，并提供一种疏水性生理活性物质水性稳定体系的制备技术。本发明提供一种经皮递送生理活性物质的水性体系及制备水性体系的技术，特别提供一种具有长效作用的经皮递送生理活性物质的水性体系及其制备技术。

背景技术

药物经皮递送系统是根据治疗需要，将药物递送到体内或者滞留在皮肤内来治疗全身性疾病或局部皮肤疾病的新兴剂型。较之其他剂型而言，药物经皮递送系统具有更加安全、有效、稳定和患者顺应性好等突出优势，极具临床应用价值和市场开发潜质，成为近年来行业内研究的重要领域。

皮肤是人体的重要器官、具有重要的物理、化学及生物屏障功能，是人体抵御外界环境侵害的第一道保护屏障。同时，由于频繁的与外界环境接触，皮肤也极易受到病毒感染或损伤，极易发生局部皮肤疾病，给患者的日常生活带来了许多不便。对于局部皮肤疾病而言，皮肤是药物递送的靶区域。经皮给药系统在治疗局部皮肤疾病的具有如下的优势：(1)经皮给药可以避免肝脏的“首过效应”，避免胃肠道对药物的破坏以及药物在体内吸收受阻等问题，治疗靶标明确，将药物有效的聚集在皮肤中，在减少给药剂量的同时，显著提高治疗效果；(2)药物递送避开循环系统，减少药物在其他组织器官的滞留，降低了药物的毒副作用，减少药物对身体的损伤；(3)起效快，给药方便易控制，适合不宜口服给药患者的使用，具有重要的临床应用价值。

目前，临床上用于治疗皮肤疾病的经皮给药制剂包括有溶液剂、膏剂、凝胶剂、散剂、擦剂和喷雾剂等。这些常规制剂皮肤粘附性差、防水性差，施药后药物易被擦掉或洗掉，需要反复给药，且会污染衣物。有的制剂在使用过程中需要包扎，造成伤口透气性差，易产生二次感染等问题，使得患者顺应性差。另外，感染或者损伤的皮肤在伤口愈合阶段多会形成疤痕，尽管目前临床上有很多祛疤痕的方法，如磨削去疤、注射治疗、激光治疗、手术切除、中药除疤等，但是这些方法仍存在一定的局限。由此，开发一种可以解决上述问题的多功能新型制剂，具有非常重要的临床意义。

单一材料或单一理化性质材料的使用不能够解决上述问题，为制备具有多种功能的新型制剂，需要整合应用多种材料。目前在研或市售的皮肤用制剂中，为将具有不用理化性质的材料整合到同一体系中，主要以醇或者醇水混合溶剂作为溶媒将主要功能性材料及其他功能性材料整合到同一体系中。该方法存在的弊端是，乙醇具有刺激性，能够使患者产生刺痛感，尤其是当皮肤破损或者擦伤时；同时，乙醇用量控制不好，容易促进药物在皮肤上面的渗透，难以在局部产生良好的治疗效果。目前，在研或市售的，以水或其他水溶液(不含有机试剂)作为溶媒整合应用材料制备成的皮肤用制剂，只能整合具有亲水能力的材料，因此该制剂具有与皮肤粘附性差，不具备防水能力，在皮肤上面的维持时间不长等缺点。

造成这些问题的主要原因是：单一材料的使用不能制备具有多种功能的皮肤用制剂，同时没有合适的制备方法将多种具有不同理化性质、功能的材料整合到同一水性体系中，协同发挥材料的作用。由此，开发一种不含有机试剂，能够整合具有不同理化性质、功能的材料至同一水性体系中的技术，并制备出一种具有多种功能的皮肤用制剂，既能解决生产研发中材料整合应用的技术空白，并能满足临床应用和研究的需要。

发明内容

发明目的 为了解决现有技术中存在的问题和技术空白，本发明提供了一种能够将疏水性材料整合到水性体系中的技术，特别提供一种能够将具有不同理化性质的两种及两种以上的功能性材料整合到同一水性体系中的技术，进一步提供一种制备疏水性药物的水性稳定体系及其制备技术，更进一步提供一种可用于经皮递送生理活性物质的水性体系和技术，制备出多种具有多种功能的新型皮肤用制剂。

发明方案 水分散体技术(aqueous dispersion technologies)是目前薄膜包衣领域中常用的包衣技术，其以水为分散介质，聚合物以固态或半固态粒子的形式分散在水中形成的体系，也称胶乳或假胶乳。该技术可以将疏水性材料乙基纤维素以固态或半固态粒子的形式分散在水中，是一种可以将疏水性材料整合到水性体系中的技术。

本发明开创性的将水分散体技术应用到皮肤用制剂的制备中，拓宽了水分散体技术的应用领域。研制出一种能够将疏水性材料整合到水性体系中的技术，特别研制出一种能够将具有不同理化性质的功能性材料整合到同一水性体系中的技术，实现材料的协同作用，并提供一种疏水性生理活性物质水性稳定体系及其制备技术。

所述疏水材料，指的是能够运用水分散体技术进入水性体系的疏水性材料。所述的具有不同理化性质的材料，指的是具有疏水性能的材料和具有亲水性能的材料。经研究，本发明所制备的水性体系，其制备过程主要有三个步骤：“水相”的制备；“油相”的制备，水性体系的制备(水分散体的制备)。具有疏水性能的材料在制备过程中溶解在有机试剂中，以水分散体技术中“油相”的方式进入体系中；具有亲水性能的材料在制备过程中溶解在水溶液中，以水分散体技术中“水相”的方式进入体系中。

经过优选，本发明所述的具有疏水性能的主要功能材料：乙基纤维素，其特征在于，该材料具有成膜特性、缓、控释功能。乙基纤维素(ethylcellulose)是乙氧基置换羟基的纤维素衍生物，无毒性、无刺激性、无致敏性，其成膜温度低、成膜较好，具有较好的抗张强度和弹性，是一种广泛应用的皮肤用控释膜剂的骨架材料。以乙基纤维素作为主要成膜材料的膜剂不仅具有良好的疏水作用，还具有阻滞药物释放的作用，使得药物可以缓慢、稳定释放。具体实施例为粘度为7cp～100cp的乙基纤维素中的一种或多种的组合。

本发明所述的具有亲水性能的主要功能性材料，其特征在于，该材料为适用于皮肤用制剂的功能性材料，并能够以水分散体技术中“水相”的方式进入体系中。所述的适用于皮肤用制剂的功能性材料，其特征在于，所述材料具有良好的皮肤粘附作用、具有有益于皮肤的药理活性、具有成膜性能，具有成凝胶性能。经过优选，具体实施为聚乙烯醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、壳聚糖及壳聚糖衍生物、海藻酸钠、聚乳酸中的一种或多种的组合。

在某些实施例中，本发明所提供的水性体系为液体制剂，如溶液剂、混悬剂、喷雾剂、喷膜剂。

在某些实施例中，本发明所提供的水性体系为半固体制剂，如薄凝胶、凝胶剂。

为使制剂在皮肤上面长时间维持，且不污染衣物。所述一些水性体系，施用于皮肤后，能够在皮肤表面形成一层真膜，持久存留于皮肤上面。水分散体技术制备的产物具有固含量高，易于操作，成膜均匀的突出优势。其中乙基纤维素水分散体的最低成膜温度较低。因此，通过调整疏水性成膜材料和具有成膜性能的亲水性材料的比例和添加物组份，可以使其在接近体表温度下即可自发形成薄膜。

本发明提供的水性体系具有装载生理活性物质的功能，其特征在于，所述生理活性物质是可适用于经皮递送的亲水性药物或疏水性药物。根据药物的理化性质，将亲水性药物直接溶解在水性体系中，将疏水性药物制备成水性稳定体系后载入水性体系中。

所述一些水性体系，施用于皮肤后，能够在皮肤表面形成一层真膜，增长药物在皮肤上面的维持时间，同时制剂能够缓慢释放药物，持续向皮肤递送药物，实现水性体系的长效治疗作用。

所述一些水性体系，施用于皮肤后，能够迅速将药物递送到皮肤内，以皮肤作为药物贮库，实现长效治疗作用。

所述一些水性体系，施用于皮肤后，具有以上两种优势特征，既能在皮肤表面形成一层真膜，又能在施用于皮肤后迅速将药物递送到皮肤内，从两方面实现制剂的长效治疗作用。其特征在于，药物载入水性体系中，将水性体系作为药物储库，施药后在病灶表面形成一层完整的真膜，一部分药物在膜干燥过程中，进入皮肤，另一部分药物贮存在膜中，缓慢释放，作用并贮存在病灶表面，实现长效作用，同时阻碍患处再次被感染。

本发明所述的经皮递送生理活性物质的水性体系，其特征在于，所述的水性体系的组份及各组份在终溶液中的质量体积百分比如下：一种或多种生理活性物质：0～20％(w/v)；具有亲水性能的主要功能性材料：0～5％(w/v)；乙基纤维素：0.1～10％(w/v)，其选择乙基纤维素的粘度为7cp～100cp中的一种或多种混合。乳化剂：0.1～10％(w/v)；增塑剂：0.1％～10％(w/v)；消泡剂：0.01％～2％(w/v)；其他非必需的赋形剂：0.1％～10％(w/v)；酸：0～5％；pH调节剂适量；余量为纯化水。

所述的生理活性物质为可适合于经皮递送的任何生理活性物质。如果需要，可以选择递送常规通过口服、非肠道或直肠途径递送的生理活性物质。该生理活性物质可为疏水性生理活性物质或亲水性生理活性物质。在具体实施例中，选自抗真菌类药物，缓解疼痛类药物，局部麻醉药，抗组胺类药物，抗炎类药物，抗痤疮类药物，缓解充血剂，缓解、改善皮肤状况的生理活性物质中的一种或多种的组合。

在具体实施例中，用于治疗皮肤真菌感染的药物，具体实施例为萘替芬、盐酸特比萘酚、布替萘芬、联苯苄唑、克霉唑、益康唑、异康唑、酮康唑、咪康唑、奥昔康唑、舍他康唑、十一烯酸、硫康唑、噻康唑、托萘酯、特康唑、阿莫罗芬、环吡酮中的一种或多种的混合。

在具体实施例中，用于缓解疼痛类的药物，具体实施例为阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸钠、可待因中的一种或多种的混合。

在具体实施例中，用于抗组胺类药物，具体实施例为：苯丙烯啶、吡拉明、氯环力嗪、普鲁米近、卡比沙明、曲吡那敏、溴苯那敏、羟嗪、赛克利嗪、美克洛嗪、安他唑啉、美沙吡林、氯丙那林、特非那定、氯苯那敏、非尼拉敏、二甲茚定、苯海拉明、茶苯海明、奋乃静中的一种或多种的混合。

在具体实施例中，用于抗炎类药物，具体实施为：卤米松、地奈德、卤米松三氯生、氟米松、氢化可的松、氟替卡松、氯倍他索、糠酸莫米松、曲安奈德、泼尼松龙中一种或多种的混合。

在具体实施例中，用于抗痤疮类药物，具体实施例为过氧苯甲酰。

在具体实施例中，用于缓解、改善皮肤状况的生理活性物质，具体实施例为维生素A、维生素E、透明质酸、熊果酸中的一种或多种的组合。

在具体实施例中，用于缓解充血的药物，具体实施例为赛洛唑啉、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、麻黄碱、萘甲唑啉中的一种或多种的组合。

在具体实施例中，用于局部麻醉的药物，具体实施例为利多卡因、丁卡因、达克罗宁、苯佐卡因、二丁卡因、普鲁卡因、马比佛卡因、布比卡因、依替卡因、丙胺卡因中的一种或多种的组合。

生理活性物质可以以不同的形式存在于组合物中，以最佳递送效果作为衡量组合物形式的标准。例如，生理活性物质可以以游离碱、游离酸、盐、酯、分子络合物及任何其他具有可接受药理活性的衍生物的形式载入水性体系中。

在具体实施例中，优选的生理活性物质为：盐酸萘替芬、盐酸特比萘酚、盐酸布替萘芬、联苯苄唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、硝酸奥昔康唑、舍他康唑、十一烯酸、硝酸硫康唑、托萘酯、特康唑、阿莫罗芬、环吡酮，阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸钠、可待因，氯环力嗪、普鲁米近、曲吡那敏、羟嗪、赛克利嗪、美克洛嗪、安他唑啉(略溶于水)、美沙吡林、盐酸氯丙那林、特非那定、氯苯那敏、苯海拉明、茶苯海明、奋乃静，卤米松、地奈德、三氯生、氟米松、氢化可的松、氟替卡松、氯倍他索、糠酸莫米松、曲安奈德、泼尼松龙，过氧苯甲酰，维生素A、维生素E、透明质酸、熊果酸，赛洛唑啉、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、麻黄碱、萘甲唑啉，利多卡因、丁卡因、达克罗宁、苯佐卡因、普鲁卡因、布比卡因、丙胺卡因中一种或多种的组合。

所述的具有亲水性能的主要功能材料为适用于皮肤用制剂的功能性材料，其特征在于，所述材料具有良好的皮肤粘附作用、具有有益于皮肤的药理活性、具有成膜性能，具有成凝胶性能及其他特性的功能性材料，具体实施例为聚乙烯醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、壳聚糖及壳聚糖衍生物、海藻酸钠、聚乳酸中的一种或多种的组合。

在优选的实施例中，聚乙烯醇类选自PVA05-88，PVA17-88，PVA124一种或多种的组合；聚乙烯吡咯烷酮类选自K15，K17，K25，K30，K90一种或多种的组合；卡波姆选自卡波姆910，卡波姆934，卡波姆940，卡波姆934P，卡波姆941，卡波姆1342一种或多种的组合；羧甲基纤维素钠选自分子量为90kDa～700kDa；羟丙基甲基纤维素；羟丙基纤维素；壳聚糖及壳聚糖衍生物选自壳聚糖、壳寡糖、羧甲基壳聚糖、盐酸壳聚糖、壳聚糖季铵盐、羟丙基壳聚糖上述物质的衍生物中一种或多种的组合，壳聚糖及其衍生物的分子量为3kDa-500kDa；海藻酸钠；聚乳酸中一种或多种的组合，含量为0～5％。

所述的具有疏水性能的主要功能性材料为具有成膜特性和缓、控释作用的乙基纤维素，在优选的实施例中，优选乙基纤维素的粘度为7cp～100cp中一种或多种的组合，含量为0.1～10％。

在优选的实施例中，所述乳化剂为非离子型表面活性剂，优选为聚山梨酯类、苄泽类、卖泽类、泊洛沙姆类、聚氧乙烯蓖麻油类、硬脂酸甘油酯中的一种或多种混合；硫酸盐类阴离子表面活性剂，优选为十二烷基硫酸钠；磺酸盐类阴离子表面活性剂，优选为十二烷基磺酸钠；碳原子数为2～20的线性或支化脂肪醇，优选为正十六醇、叔十六醇、正十八醇、叔十八醇中一种或多种的混合。乳化剂的具体实施例为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温20、吐温40、吐温80、Brij 30、Brij 35、Myrj 49、Myrj 51、Myrj 52、Myrj 53、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、EL-20、EL-30、EL-35、EL-40、EL-80、EL-90、EL-100、正十六醇、叔十六醇、正十八醇、叔十八醇中一种或多种的组合，其含量为0.1～10％(w/v)

在优选的实施例中，所述增塑剂选自甘油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯、精馏椰子油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、葵二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯中一种或多种的混合，其中所述聚乙二醇的相对分子量为200～6000，含量为0.1％～10％。

在优选的实施例中，所述消泡剂是指制药领域中常规使用的消泡剂，优选为二甲硅油、二氧化硅二甲硅油、西甲硅油、聚醚硅油、氟硅氧烷、乙二醇硅氧烷、无硅消泡剂、二硬脂酰乙二胺、二硬脂酰癸二胺，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种，含量为0.01～2％。

在优选的实施例中，所述的非必需的赋形剂，其类别包含并不限于下列之一或组合：渗透促进剂、螯合剂、等渗调节剂、抑菌剂、矫味剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、紫外线屏蔽剂和物理遮瑕材料。

渗透促进剂是确保生理活性物质以已知的方式有效渗透到预期的靶部位，选自月桂氮酮类及其类似物、萜烯类、脂肪酸类、非离子型乳化剂以及多元醇类的一种或几种的组合，优选为月桂氮酮、油醇、乙醇、异丙醇和水性体系中的非离子型乳化剂。

所述的抗氧化剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、氨基酸类、二硫代苏糖醇、硫代甘油、苯二酚、生育酚、没食子酸丙酯、正双氢愈创木酚、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基甲苯酚中的一种或多种的组合。

所述的抑菌剂为羟苯甲酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵、丁香酚中的一种或多种的组合。

所述紫外线屏蔽剂和物理遮瑕材料为二氧化钛、氧化锌、高岭土、氧化亚铁、碳酸钙、滑石粉中的一种或多种混合，用于辅助、防止创伤表面被紫外线照射，遮掩疤痕。可以任选添加水溶性或不溶性颜料(或色素)组份，形成近肤色的薄膜，亦可发挥物理遮瑕的作用。

所述酸为乳酸、醋酸或二者的组合，稀酸溶液中酸的含量为0～5％。

所述的pH调节剂为：三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺、二乙胺、氨水、专属配制的缓冲混合液、醋酸、乳酸、中一种或多种的混合。

所述的水性体系指的是终产物中不含有有机试剂，以水为分散介质。所述纯化水为制药用水中的纯化水，优选为注射用水或灭菌注射用水。

所述水性体系的制备技术能够将疏水性材料整合到水性体系中，能够将具有不同理化性质的两种或两种以上材料整合到同一水性体系中的技术，其特征在于，所述技术开创性的将水分散体技术应用到皮肤用制剂的领域中，能够将疏水性材料整合到水性体系中，能够将两种或两种以上具有不同理化性质的材料整合到同一水性体系中，协同发挥材料的优势作用。

所述水性体系的具体制备步骤根据是否加入生理活性物质、生理活性物质的理化性质的不同而略有不同，其具体制备技术如下：

(d)不加生理活性物质

步骤一：“水相”的制备

将具有亲水性能的主要功能性材料、水溶性乳化剂及其他水溶性赋形剂溶于水溶液中，制得“水相”，

步骤二：“油相”的制备

将乙基纤维素、脂溶性乳化剂、脂溶性增塑剂及其他脂溶性赋形剂溶于有机溶剂中，制得“油相”，

步骤三：终产物的制备

将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂，再加入水溶性增塑剂，消泡剂及其他非必需的赋形剂，充分搅拌、混匀，加水定容即得，若产物的pH不在4～8范围内，需加入pH调节剂调节pH至4～8范围内，即得终产物；

(e)加入疏水性生理活性物质

加入疏水性生理活性物质的水性体系，在制备过程中包括疏水性生理活性物质的水性稳定体系的制备，其具体步骤如下：

步骤一：“水相”的制备

方法一：将乳化剂和疏水性生理活性物质溶解在有机试剂中，充分搅拌溶解、混匀，成载药有机溶剂，将定量纯化水与上述有机试剂充分搅拌、混匀，除去该体系中的有机试剂后，向其中加入亲水性功能材料及其他水溶性赋形剂，充分搅拌、混匀，即为“水相”，该“水相”即为疏水性生理活性物质的水性稳定体系，

方法二：将亲水性功能材料溶解在水溶液中，得功能性材料水溶液，备用；将乳化剂和疏水性生理活性物质加入有机试剂中，充分搅拌溶解、混匀，成载药有机溶液，备用，将功能性材料水溶液与载药有机溶液充分搅拌、混匀，除去该体系中的有机试剂后，再加入其他水溶性辅助材料，充分搅拌、混匀，即为“水相”，该“水相”即为疏水性生理活性物质的水性稳定体系

步骤二：“油相”的制备

将乙基纤维素、脂溶性乳化剂、脂溶性增塑剂及其他脂溶性赋形剂溶解于有机溶剂中，制得“油相”；

步骤三：终产物的制备

将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂后，再加入水溶性增塑剂，消泡剂及其他非必需的赋形剂，充分搅拌、混匀，加水定容即得，若产物的pH不在4～8范围内，需加入pH调节剂调节pH至4～8范围内，即得终产物；

(f)加入亲水性生理活性物质

方法c1：

步骤一：“水相”的制备

将亲水性生理活性物质、亲水性功能材料、水溶性乳化剂及其他水溶性赋形剂溶解在水溶液中，充分搅拌、混匀，即为“水相”，

步骤二：“油相”的制备

将乙基纤维素、脂溶性乳化剂、脂溶性增塑剂及其他脂溶性赋形剂溶于有机溶剂中，制得“油相”，

步骤三：终产物的制备

将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化再处理，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂后，加入水溶性增塑剂，消泡剂及其他非必需的赋形剂，充分搅拌、混匀，加水定容即得，若产物的pH不在4～8范围内，需加入pH调节剂调节pH至4～8范围内，即得终产物；

方法c2：

步骤一：“水相”的制备

亲水性功能材料、水溶性乳化剂及其他水溶性赋形剂溶解在水溶液中，充分搅拌、混匀，即为“水相”，

步骤二：“油相”的制备

将乙基纤维素、脂溶性乳化剂、脂溶性增塑剂及其他脂溶性赋形剂溶于有机溶剂中，制得“油相”，

步骤三：终产物的制备

将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化再处理，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂后，加入亲水性生理活性物质，水溶性增塑剂，消泡剂及其他非必需的赋形剂，充分搅拌、混匀，加水定容即得，若产物的pH不在4～8范围内，需加入pH调节剂调节pH至4～8范围内，即得终产物。

与现有的技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明开创性的将水分散体技术应用到皮肤用制剂的新领域中，拓宽了水分散体应用的领域，开发了水分散体技术应用的新思路。

(2)本发明提供一种能够将疏水性材料整合到水性体系中的技术，特别提供一种能够将两种或两种以上具有不同理化性质的材料整合到同一水性体系中的技术，协同发挥材料间的相互作用。本发明提供了一种极为有效的材料整合技术，弥补了材料整合应用的技术空白。本发明应用范围广、制备技术成熟、极具临床应用和市场开发潜质。

(3)本发明应用了水分散体的成膜特性，通过调节疏水性功能材料和亲水性功能材料的种类和比例，制备出一些具有成膜特性的液体制剂和半固体制剂，为临床应用提供了多种非常实用的新型制剂。

(4)本发明提供了一种疏水性药物的水性稳定体系的制备技术，成功将疏水性药物装载在水性体系中，并结合制剂的作用特点，实现长效治疗作用。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明的上述内容再作进一步的说明，但需要指出的是，这些实施例仅用于说明本发明而不限制本发明的范围，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

制备经皮递送生理活性物质的水性体系可以分为三个具体的步骤，根据是否加入生理活性物质、生理活性物质的理化性质的不同，每个步骤都有相应的变化，具体实施如下：

(a)不加生理活性物质

制备水性体系可以分为三个具体的步骤：

步骤一：“水相”的制备。将水溶性功能材料及其他水溶性辅料分别溶解在纯化水中。

将可直接溶解于水的材料直接加入水中溶解，具体实施例为：PVA05-88、PVA17-88、PVA124、K15、K17、K25、K30、K90、卡波姆910、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆1342、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种的组合溶解于水溶液中，终浓度为0-5％(w/v)。

不可直接溶解于水的材料，可溶解在其他水溶液中，如酸性溶液、碱性溶液、缓冲盐水溶液。具体实施例为：将壳聚糖(分子量为5kDa-500kDa)，加入浓度为0-5％的醋酸溶液或乳酸溶液中，搅拌溶解，壳聚糖的终浓度为0-5％(w/v)。

向上述两种主要水溶性功能材料溶液中分别加入乳化剂，具体实施例为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温20、吐温40、吐温80、Brij 30、Brij 35、Myrj 49、Myrj 51、Myrj 52、Myrj 53、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、EL-20、EL-30、EL-35、EL-40、EL-80、EL-90、EL-100、正十六醇、叔十六醇、正十八醇、叔十八醇中的一种或多种的组合，终浓度为0.1～10％(w/v)，制成“水相”。

步骤二：“油相”的制备。将乙基纤维素溶解在有机试剂中，具体实施例为：将粘度在7cp-100cp范围内的乙基纤维素一种或多种的混合，加入乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、石油醚、苯、甲苯、正己烷中的一种或多种的混合溶剂，搅拌溶解，终浓度为0.1～10％(w/v)；同时，将脂溶性辅料，如脂溶性增塑剂，具体实施为：柠檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯、精馏椰子油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、葵二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯中一种或多种的混合溶解在上述有机试剂中；将脂溶性非必需赋形剂，加入上述有机试剂中搅拌溶解，制成“油相”。

步骤三：将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂后，再加入水溶性增塑剂，具体实施例为甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、柠檬酸三乙酯，搅拌一段时间，使增塑剂与喷膜剂相容。加入消泡剂，具体实施例为：二甲硅油、二氧化硅二甲硅油、西甲硅油、聚醚硅油、氟硅氧烷、乙二醇硅氧烷、无硅消泡剂、二硬脂酰乙二胺、二硬脂酰癸二胺，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种的组合；加入其他非必需水溶性赋形剂，搅拌一段时间，充分混匀，加水定容即得。

若产物的pH不在4～8范围内，加入适量的pH调节剂，具体实施为三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺、二乙胺、氨水、专属配制的缓冲混合液、醋酸和乳酸中一种或多种的混合，使喷膜剂终产物的pH在4-8范围内。

从上述一系列具体实施的处方和制备工艺中，选择具有代表意义的实施例对本发明进行更详细的描述。具体实施例如下，相应实施例的制备步骤为：

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

实施例6

实施例7

实施例1～7的具体制备过程一致，以实施例1为模版，进行描述。这些实施例中，水溶性功能性材料可以直接溶解在水中，其具体的制备步骤如下：

步骤一：定量称取PVA17-88、泊洛沙姆124至定量的纯化水中，搅拌溶解，获得“水相”。

步骤二：定量称取粘度为10cp的乙基纤维素，柠檬酸三丁酯和月桂氮酮至定量的乙酸乙酯中，搅拌溶解，获得“油相”。

步骤三：将步骤一的“水相”和步骤二的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，制得终乳，除去终乳中的有机试剂，加二甲硅油，搅拌、混匀。用纯化水定容至目标体积，即得终产物。

实施例8

实施例8是将疏水性材料整合到水性体系中的具体实施例，所述疏水性材料为乙基纤维素，具体步骤如下：

步骤一：定量称取Myrj 49至定量的纯化水中，搅拌溶解，获得“水相”。

步骤二：定量称取粘度为10cp的乙基纤维素，乙酰柠檬酸三丁酯至定量的二氯甲烷中，搅拌溶解，获得“油相”。

步骤三：将步骤一的“水相”和步骤二的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，除去终乳中的有机试剂后，加二硬脂酰乙二胺，搅拌、混匀。用纯化水定容至目标体积，即得终产物。

实施例9中水溶性功能性材料不能直接溶解在水中，只能溶解在以水为主要介质的酸性水溶液中。因此具体制备步骤与前面两个制备步骤略有不同。实施例9的制备步骤具体如下：

步骤一：将分子量为150kDa壳聚糖在1％(v/v)的醋酸溶液中搅拌、溶解，获得“水相”；

步骤二：将粘度为45cp的乙基纤维素、葵二酸二丁酯溶于定量的氯仿中，获得“油相”；

步骤三：将步骤一的“水相”和步骤二的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，除去终乳中的有机试剂，加无硅消泡剂，搅拌、混匀。用纯化水定容至目标体积，用三乙醇胺调节其pH至5.65±0.15，即得终产物。

(b)加入疏水性生理活性物质

加入疏水性生理活性物质的水性体系，在制备过程中包括疏水性活性物质的水性稳定体系的制备，其具体步骤如下：

步骤一：“水相”的制备，也包括疏水性活性物质的水性稳定体系的制备。

a.方法一：将乳化剂，具体实施例为：Brij 30、Brij 35、Myrj 49、Myrj 51、Myrj52、Myrj 53、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、EL-20、EL-30、EL-35、EL-40、EL-80、EL-90、EL-100中的一种或多种组合，和生理活性物质，具体实施例为：盐酸特比萘酚、盐酸布替萘芬、联苯苄唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、舍他康唑、十一烯酸、硝酸硫康唑、托萘酯、特康唑、阿莫罗芬、环吡酮、阿司匹林、布洛芬、氯环力嗪、美克洛嗪、安他唑啉、美沙吡林、特非那定、茶苯海明、奋乃静、三氯生、氟米松、氢化可的松、曲安奈德、泼尼松龙、过氧苯甲酰、维生素A、维生素E、熊果酸、利多卡因、苯佐卡因、普鲁卡因，分别将其置于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中一种或多种的混合溶剂中搅拌溶解，继而向其中加定量的水，搅拌一段时间后除去体系中的有机试剂；

加入亲水性功能材料，具体实施例为：

水溶性材料：PVA05-88、PVA17-88、PVA124、K15、K17、K25、K30、K90、卡波姆910、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆1342、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种的组合溶解于水溶液中，终浓度为0～5％(w/v)。

酸溶性材料，具体为壳聚糖(分子量为5kDa-500kDa)，加入浓度为0-5％的醋酸溶液或乳酸溶液中，搅拌溶解，终浓度为0～5％(w/v)。将其他水溶性赋形剂加入，搅拌溶解，即为水相。

b.方法二：将亲水性功能材料，具体实施例为：

水溶性材料：PVA05-88、PVA17-88、PVA124、K15、K17、K25、K30、K90、卡波姆910、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆1342、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种的组合溶解于水溶液中，终浓度为0～5％(w/v)。

酸溶性材料，具体为壳聚糖(分子量为5kDa-500kDa)，加入浓度为0-5％的醋酸溶液或乳酸溶液中，搅拌溶解，终浓度为0～5％(w/v)，备用；

将乳化剂，具体实施例为：Brij 30、Brij 35、Myrj 49、Myrj 51、Myrj 52、Myrj53、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、EL-20、EL-30、EL-35、EL-40、EL-80、EL-90、EL-100中的一种或多种组合和生理活性物质，具体实施例为：盐酸特比萘酚、盐酸布替萘芬、联苯苄唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、舍他康唑、十一烯酸、硝酸硫康唑、托萘酯、特康唑、阿莫罗芬、环吡酮、阿司匹林、布洛芬、氯环力嗪、美克洛嗪、安他唑啉、美沙吡林、特非那定、茶苯海明、奋乃静、三氯生、氟米松、氢化可的松、曲安奈德、泼尼松龙、过氧苯甲酰、维生素A、维生素E、熊果酸、利多卡因、苯佐卡因、普鲁卡因，将其置于一定体积的有机试剂，具体实施例为：在甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中一种或多种的混合中搅拌溶，成载药有机溶液，备用。将亲水性材料水溶液或酸溶液和载药有机溶液充分搅拌、混匀，除去有机试剂，再加入其他水溶性赋形剂，搅拌溶解，即为“水相”。

步骤二：“油相”的制备

将乙基纤维素，具体实施乙基纤维素为：粘度在7cp-100cp范围内的乙基纤维素一种或多种的混合，加入乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、石油醚、苯、甲苯、正己烷中的一种或多种的混合溶剂，搅拌溶解，终浓度为0-10％(w/v)；同时，将脂溶性辅料，如脂溶性增塑剂，具体实施为：柠檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯、精馏椰子油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、葵二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯中一种或多种的混合溶解在上述有机试剂中；将脂溶性非必需赋形剂，加入上述有机试剂中搅拌溶解，制成“油相”。

步骤三：终产物的制备

将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂。再加入水溶性增塑剂，具体实施例为甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、柠檬酸三乙酯，搅拌一段时间，使增塑剂与喷膜剂相容。加入消泡剂，具体实施例为：二甲硅油、二氧化硅二甲硅油、西甲硅油、聚醚硅油、氟硅氧烷、乙二醇硅氧烷、无硅消泡剂、二硬脂酰乙二胺、二硬脂酰癸二胺，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种的组合；加入其他非必需水溶性赋形剂，搅拌一段时间，充分混匀，加水定容即得。

若产物的pH不在4～8范围内，加入适量的pH调节剂，具体实施为三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺、二乙胺、氨水、专属配制的缓冲混合液、醋酸和乳酸中一种或多种的混合，使喷膜剂终产物的pH在4-8范围内。

从上述一系列具体实施的处方和制备工艺中，选择具有代表意义的实施例对本发明进行更详细的描述。具体实施例如下，相应实施例的制备步骤为：

实施例10

实施例10的具体制备步骤如下：

步骤一：“水相”的制备，包含疏水性生理活性物质水性稳定体系的制备。

方法一：将盐酸特比萘酚和Myrj 53加入甲醇中，搅拌溶解。加入定量的纯化水后，充分搅拌、混匀。除去体系中的有机试剂，继而加入PVA17-88，搅拌溶解，获得“水相”。

方法二：将PVA17-88置于纯化水中，搅拌溶解，得PVA17-88水溶液。将盐酸特比萘酚和Myrj 53加入甲醇中，搅拌溶解，即为含药有机溶液；将PVA17-88水溶液与含药有机溶液充分搅拌、混匀，除去体系中的有机试剂，获得“水相”。

步骤二：将粘度为7cp的乙基纤维素，柠檬酸三丁酯，月桂氮酮置于定量的石油醚中，获得“油相”。

步骤三：将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂，加入二甲硅油，纯化水定容至目标体积，即为终产物。

实施例11

实施例11的具体制备步骤如下：

步骤一：“水相”的制备，包含疏水性生理活性物质水性稳定体系的制备。

方法一：将酮康唑和泊洛沙姆188加入乙醇中，搅拌溶解。继而加入定量的纯化水，充分搅拌、混匀。除去体系中的有机试剂，继而加入K30，搅拌溶解，获得“水相”。

方法二：将K30置于纯化水中，搅拌溶解，即为K30水溶液。将酮康唑和泊洛沙姆188加入乙醇中，搅拌溶解，即为含药有机溶液；将K30水溶液与含药有机溶液充分搅拌、混匀，除去体系中的有机试剂，获得“水相”。

步骤二：将粘度为20cp的乙基纤维素，邻苯二甲酸二丁酯置于定量的苯中，获得“油相”。

步骤三：将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂，加入聚醚硅油，充分搅拌、混匀，纯化水将产物定容至目标体积即为终产物。

实施例12

步骤一：“水相”的制备，包含疏水性生理活性物质水性稳定体系的制备。

方法一：将盐酸布替萘芬和泊洛沙姆407加入甲醇和丙酮的混合溶剂中，搅拌溶解，即为含药有机溶液。加入定量的纯化水后，充分搅拌、混匀，除去体系中的有机试剂。向定量的上述溶剂中加入乳酸，乳酸的浓度为1％(w/v)，将分子量为100kDa的壳聚糖加入上述溶液中，搅拌溶解，获得“水相”。

方法二：将分子量为100kDa的壳聚糖置于1％(w/v)的乳酸溶液中，搅拌溶解，即为壳聚糖酸溶液。盐酸布替萘芬和泊洛沙姆407加入甲醇和丙酮的混合溶剂中，搅拌溶解，即为含药有机溶液；将壳聚糖酸溶液和含药有机溶液充分搅拌、混匀，除去体系中的有机试剂，获得“水相”。

步骤二：将粘度为20cp的乙基纤维素，柠檬酸三乙酯，置于定量的正己烷中，获得“油相”。

步骤三：将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂，加入无硅消泡剂，充分搅拌、混匀，纯化水将产物定容至目标体积，用稀释的三乙醇胺调节pH至5.70±0.12，即为终产物。

(c)加入亲水性生理活性物质

步骤一：“水相”的制备

将生理活性物质，具体实施例为：盐酸萘替芬、双氯芬酸钠、普鲁米近、曲吡那敏、羟嗪、赛克利嗪、盐酸氯丙那林、氯苯那敏、苯海拉明、透明质酸、麻黄碱、萘甲唑啉、丁卡因、达克罗宁、布比卡因、丙胺卡因中一种或多种的组合，将水溶性材料：PVA05-88、PVA17-88、PVA124、K15、K17、K25、K30、K90、卡波姆910、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆1342、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种的组合溶解于水溶液中，终浓度为0-5％(w/v)。将酸溶性材料，具体为壳聚糖(分子量为5kDa-500kDa)，加入浓度为0-5％的醋酸溶液或乳酸溶液中，搅拌溶解，终浓度为0～5％(w/v)。

分别将乳化剂，具体实施例为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温20、吐温40、吐温80、Brij 30、Brij 35、Myrj 49、Myrj 51、Myrj 52、Myrj 53、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、EL-20、EL-30、EL-35、EL-40、EL-80、EL-90、EL-100、正十六醇、叔十六醇、正十八醇、叔十八醇中的一种或多种的混合，其他水溶性赋形剂分别溶解在上述水溶液或酸性溶液中，终浓度为0-10％(w/v)，制成水相。

步骤二：“油相”的制备

将乙基纤维素，具体实施乙基纤维素为：粘度在7cp～100cp范围内的乙基纤维素一种或多种的混合，加入乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、石油醚、苯、甲苯、正己烷中的一种或多种的混合溶剂，搅拌溶解，终浓度为0-10％(w/v)；同时，将脂溶性辅料，如脂溶性增塑剂，具体实施为：柠檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯、精馏椰子油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、葵二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯中一种或多种的混合溶解在上述有机试剂中；将脂溶性非必需赋形剂，加入上述有机试剂中搅拌溶解，制成“油相”。

步骤三：终产物的制备

将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂，加水定容即得。再加入水溶性增塑剂，具体实施例为：甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、柠檬酸三乙酯，搅拌一段时间，使增塑剂与喷膜剂相容。加入消泡剂，具体实施例为：二甲硅油、二氧化硅二甲硅油、西甲硅油、聚醚硅油、氟硅氧烷、乙二醇硅氧烷、无硅消泡剂、二硬脂酰乙二胺、二硬脂酰癸二胺，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种的组合；加入其他非必需水溶性赋形剂，搅拌一段时间，充分混匀，加水定容即得。

如果产物的pH不在4～8范围内，加入适量的pH调节剂，具体实施为三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺、二乙胺、氨水、专属配制的缓冲混合液、醋酸和乳酸中一种或多种的混合，使喷膜剂终产物的pH在4-8范围内。

或者是如下步骤：

步骤一：将水溶性材料：PVA05-88、PVA17-88、PVA124、K15、K17、K25、K30、K90、卡波姆910、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆1342、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种的组合溶解于水溶液中，终浓度为0-5％(w/v)。

将酸溶性材料，具体为壳聚糖(分子量为5kDa-500kDa)，加入浓度为0-5％的醋酸溶液或乳酸溶液中，搅拌溶解，终浓度为0-5％(w/v)。

分别将乳化剂，具体实施例为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温20、吐温40、吐温80、Brij 30、Brij 35、Myrj 49、Myrj 51、Myrj 52、Myrj 53、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、EL-20、EL-30、EL-35、EL-40、EL-80、EL-90、EL-100、正十六醇、叔十六醇、正十八醇、叔十八醇中的一种或多种的混合分别溶解在上述水溶液或酸性溶液中，终浓度为0.1～10％(w/v)，制成水相。

步骤二：将乙基纤维素溶解在有机试剂中，具体实施乙基纤维素为：粘度在7cp～100cp范围内的乙基纤维素一种或多种的混合，加入乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、石油醚、苯、甲苯、正己烷中的一种或多种的混合溶剂，搅拌溶解，终浓度为0.1～10％(w/v)；同时，将脂溶性辅料，如脂溶性增塑剂，具体实施为：柠檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯、精馏椰子油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、葵二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯中一种或多种的混合溶解在上述有机试剂中；将脂溶性非必需赋形剂，加入上述有机试剂中搅拌溶解，制成“油相”。

步骤三：将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂，加入水溶性增塑剂，具体实施例为：甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、柠檬酸三乙酯一种或多种的组合；加入消泡剂，具体实施例为：二甲硅油、二氧化硅二甲硅油、西甲硅油、聚醚硅油、氟硅氧烷、乙二醇硅氧烷、无硅消泡剂、二硬脂酰乙二胺、二硬脂酰癸二胺，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种的组合；加入其他非必需水溶性赋形剂，搅拌一段时间，充分混匀，加水定容即得。加入水溶性生理活性物质，具体实施为：盐酸萘替芬、双氯芬酸钠、普鲁米近、曲吡那敏、羟嗪、赛克利嗪、盐酸氯丙那林、氯苯那敏、苯海拉明、透明质酸、麻黄碱、萘甲唑啉、丁卡因、达克罗宁、布比卡因、丙胺卡因中一种或多种的组合；水溶性增塑剂，具体实施为甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、柠檬酸三乙酯中一种或多种的组合，充分搅拌混匀。

如果产物的pH不在4～8范围内，加入适量的pH调节剂，具体实施为三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺、二乙胺、氨水、专属配制的缓冲混合液、醋酸和乳酸中一种或多种的混合，使喷膜剂终产物的pH在4～8范围内。

从上述一系列具体实施的处方和制备工艺中可知，将亲水性生理活性物质载入水性体系的制备过程简单、明了。可以总结为两种方式，一种是将水性体系制备成功后，将亲水性生理活性物质加入其中；一种是将亲水性生理活性物质在步骤一中，以“水相”的方式进入体系中，制备终产物。

从上述一系列具体实施的处方和制备工艺中，选择具有代表意义的实施例对本发明进行更详细的描述。通过实施例13和实施例14两个处方的制备工艺分别对载有亲水性生理活性物质的水性体系两种制备工艺进行更详细的描述。

具体实施例如下：

实施例13

实施例13的制备工艺是将水溶性生理活性物质：盐酸萘替芬，以水分散体中“水相”的方式载入水性体系中的，具体制备工艺如下。

步骤一：将盐酸萘替芬，卡波姆940，泊洛沙姆338置于定量的纯化水中，搅拌、溶解，即得“水相”。

步骤二：将10cp的乙基纤维素，乙酰柠檬酸三乙酯置于定量的乙酸乙酯中，搅拌、溶解，即得“油相”。

步骤三：将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂，加水定容，再加入无硅消泡剂，混合均匀，即得终产物。

实施例14

实施例14的制备工艺是将水溶性生理活性物质在水性体系制备好后，载入其中。具体的制备工艺如下：

步骤一：将羟丙基纤维素，Myrj 49置于定量的纯化水中，搅拌、溶解，即得“水相”。

步骤二：将15cp的乙基纤维素，乙酰柠檬酸三丁酯置于定量的二氯甲烷中，搅拌、溶解，即得“油相”。

步骤三：将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂，加水定容，再加入双氯芬酸钠、西甲硅油，混合均匀，即得终产物。

Claims (10)

1.经皮递送生理活性物质的水性体系，其特征在于，所述水性体系的组份及各组份在终溶液中的质量体积百分比如下：

(a)一种或多种生理活性物质：0～20％，

(b)具有亲水性能的主要功能性材料：0～10％，

(c)具有疏水性能的主要功能性材料：乙基纤维素：0.1～10％，所述乙基纤维素的粘度为7cp～100cp中的一种或多种的组合，

(d)乳化剂：0.1～10％，

(e)增塑剂：0.1～10％，

(f)消泡剂：0.01～2％，

(g)其他非必需的赋形剂：0.1～10％，

(h)酸：0～5％，

(i)pH调节剂适量，

(j)余量为纯化水。

2.根据权利要求1所述的水性体系，其特征在于，所述的(a)生理活性物质为可施用于皮肤的生理活性物质，可为疏水性活性物质或亲水性活性物质，选自抗真菌类，缓解疼痛类，抗组胺类，激素类，抗痤疮类，缓解、改善皮肤生理状况的生理活性物质中一种或多种的组合；优选为萘替芬、盐酸特比萘酚、布替萘芬、联苯苄唑、克霉唑、益康唑、异康唑、酮康唑、咪康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、托萘酯、特康唑、阿莫罗芬、环吡酮、十一烯酸、烟碱、利多卡因、丁卡因、达克罗宁、苯佐卡因、二丁卡因、普鲁卡因、马比佛卡因、布比卡因、依替卡因、丙胺卡因、氢化可的松、二甲茚定、苯海拉明、茶苯海明、奋乃静、苯丙烯啶、吡拉明、氯环力嗪、普鲁米近、卡比沙明、曲吡那敏、溴苯那敏、羟嗪、赛克利嗪、美克洛嗪、氯丙那林、特非那定、氯苯那敏、过氧苯甲酰、维生素A、维生素E、赛洛唑啉、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、麻黄碱、萘甲唑啉、卡泊三醇、倍他米松、乙酰水杨酸、水杨酰胺、透明质酸中一种或多种的组合。

3.根据权利要求1所述的水性体系，其特征在于，所述(b)具有亲水性能的主要功能性材料具有的特性包含但不限于下列之一或组合：良好的皮肤粘附作用、有益于皮肤的药理活性、成膜性能、控释性能、成凝胶特性，优选为聚乙烯醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、壳聚糖及壳聚糖衍生物、海藻酸钠、聚乳酸、泊洛沙姆、泊洛沙胺中的一种或多种的组合。

4.根据权利要求1所述的水性体系，其特征在于，所述(d)乳化剂选自非离子型表面活性剂，优选为聚山梨酯类、苄泽类、卖泽类、泊洛沙姆类、聚氧乙烯蓖麻油类、硬脂酸甘油酯中的一种或多种的组合；选自硫酸盐类阴离子表面活性剂，优选为十二烷基硫酸钠；选自磺酸盐类阴离子表面活性剂，优选为十二烷基磺酸钠；选自碳原子数为2～20的线性或支化脂肪醇，优选为正十六醇、叔十六醇、正十八醇、叔十八醇中一种或多种的组合。

5.根据权利要求1所述的水性体系，其特征在于，所述(e)增塑剂选自甘油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯、精馏椰子油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、葵二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯中一种或多种的组合，其中所述聚乙二醇的相对分子量为200～6000；所述(f)消泡剂为制药领域中常规使用的消泡剂，优选为二甲硅油、二氧化硅二甲硅油、西甲硅油、聚醚硅油、氟硅氧烷、乙二醇硅氧烷、无硅消泡剂、二硬脂酰乙二胺、二硬脂酰癸二胺，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种的组合。

6.根据权利要求1所述的水性体系，其特征在于，所述(g)非必需的赋形剂，其类别包含并不限于下列之一或组合：渗透促进剂、螯合剂、等渗调节剂、抑菌剂、矫味剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、紫外线屏蔽剂和物理遮瑕材料；其特征在于，所述(h)酸为乳酸、醋酸或二者的组合，稀酸溶液中酸的含量为0～5％；其特征在于，所述(i)pH调节剂为三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺、二乙胺、氨水、专属配制的缓冲混合液、醋酸、乳酸中一种或多种的组合；所述(j)中的纯化水选自制药用水中的纯化水、优选为注射用水或灭菌注射用水。

7.根据权利要求1中所述的水性体系，其特征在于，所述水性体系可以为液体制剂：溶液剂、混悬剂、喷雾剂、喷膜剂；可以为半固体制剂：薄凝胶、凝胶剂；施用于皮肤后，能够在皮肤表面形成一层真膜，持久存留于皮肤上面，实现制剂的长效治疗作用；施用于皮肤后，能够迅速的渗入皮肤，以皮肤作为药物贮库，实现长效治疗作用。

8.经皮递送生理活性物质的水性体系的技术，其特征在于，所述水性体系的制备技术开创性地将水分散体技术应用到皮肤用制剂的领域中，提供一种能够将疏水性材料整合到水性体系中的技术，特别提供一种能够将两种或两种以上具有不同理化性质的材料整合到同一水性体系中的技术，实现协同发挥材料优势作用的目标；水性体系的制备技术根据是否加入生理活性物质、加入生理活性物质的理化性质的不同而不同，其具体制备技术如下：

(a)不加生理活性物质

步骤一：“水相”的制备

将具有亲水性能的主要功能性材料、水溶性乳化剂及其他水溶性赋形剂溶于水溶液中，制得“水相”，

步骤二：“油相”的制备

将乙基纤维素、脂溶性乳化剂、脂溶性增塑剂及其他脂溶性赋形剂溶于有机溶剂中，制得“油相”，

步骤三：终产物的制备

将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂，再加入水溶性增塑剂，消泡剂及其他非必需的赋形剂，充分搅拌、混匀，加水定容即得，若产物的pH不在4～8范围内，需加入pH调节剂调节pH至4～8范围内，即得终产物；

(b)加入疏水性生理活性物质

加入疏水性生理活性物质的水性体系，在制备过程中包括疏水性生理活性物质的水性稳定体系的制备，其具体步骤如下：

步骤一：“水相”的制备

a.方法一：将乳化剂和疏水性生理活性物质溶解在有机试剂中，充分搅拌溶解、混匀，成载药有机溶剂，将定量纯化水与上述有机试剂充分搅拌、混匀，除去该体系中的有机试剂后，向其中加入亲水性功能材料及其他水溶性赋形剂，充分搅拌、混匀，即为“水相”，该“水相”即为疏水性生理活性物质的水性稳定体系，

b.方法二：将亲水性功能材料溶解在一定体积的水溶液中，得功能性材料的水溶液，备用；将乳化剂和疏水性生理活性物质加入有机试剂中，充分搅拌溶解、混匀，成载药有机溶液，备用，将功能性材料水溶液与载药有机溶液充分搅拌、混匀，除去该体系中的有机试剂后，再加入其他水溶性辅助材料，充分搅拌、混匀，即为“水相”，该“水相”即为疏水性生理活性物质的水性稳定体系

步骤二：“油相”的制备

将乙基纤维素、脂溶性乳化剂、脂溶性增塑剂及其他脂溶性赋形剂溶解于有机溶剂中，制得“油相”；

步骤三：终产物的制备

将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化处理后，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂后，再加入水溶性增塑剂，消泡剂及其他非必需的赋形剂，充分搅拌、混匀，加水定容即得，若产物的pH不在4～8范围内，需加入pH调节剂调节pH至4～8范围内，即得终产物；

(c)加入亲水性生理活性物质

方法c1：

步骤一：“水相”的制备

将亲水性生理活性物质、亲水性功能材料、水溶性乳化剂及其他水溶性赋形剂溶解在水溶液中，充分搅拌、混匀，即为“水相”，

步骤二：“油相”的制备

将乙基纤维素、脂溶性乳化剂、脂溶性增塑剂及其他脂溶性赋形剂溶于有机溶剂中，制得“油相”，

步骤三：终产物的制备

将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化再处理，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂后，加入水溶性增塑剂，消泡剂及其他非必需的赋形剂，充分搅拌、混匀，加水定容即得，若产物的pH不在4～8范围内，需加入pH调节剂调节pH至4～8范围内，即得终产物；

方法c2：

步骤一：“水相”的制备

亲水性功能材料、水溶性乳化剂及其他水溶性赋形剂溶解在水溶液中，充分搅拌、混匀，即为“水相”，

步骤二：“油相”的制备

将乙基纤维素、脂溶性乳化剂、脂溶性增塑剂及其他脂溶性赋形剂溶于有机溶剂中，制得“油相”，

步骤三：终产物的制备

将步骤一制备的“水相”和步骤二制备的“油相”充分混合、乳化，经过均质化再处理，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂后，加入亲水性生理活性物质，水溶性增塑剂，消泡剂及其他非必需的赋形剂，充分搅拌、混匀，加水定容即得，若产物的pH不在4～8范围内，需加入pH调节剂调节pH至4～8范围内，即得终产物。

9.根据权利要求8中所述的水性体系的制备技术，其特征在于，所述具有不同的理化性质的材料指的是疏水性材料和亲水性材料两大类，在该技术中，亲水性材料溶解在水溶液中，以水分散体技术中的“水相”方式整合进入水性体系中；疏水性材料溶解在有机试剂中，以水分散体技术中的“油相”方式整合进入水性体系中。

10.根据权利要求8中所述的制备技术，其特征在于，所述步骤一中的有机溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中一种或多种的组合，所述步骤二中“油相”的制备过程中使用的有机试剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、石油醚、苯、甲苯、正己烷中一种或多种的组合。