CN107638570A - 一种具有药理活性的壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂 - Google Patents

Abstract

本发明可应用于医药制剂技术领域和医疗器械技术领域两个领域，涉及一种水分散体技术应用于外用制剂的新用途。公开了一种具有药理活性的壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂及其制备方法，该长效喷膜剂的组份及各组份在终溶液中的质量体积百分比如下：壳聚糖及其衍生物0～5％、乙基纤维素0～10％、乳化剂0.1％～10％、增塑剂0.1％～10％、消泡剂0.1％～2％、酸0～5％，适量pH调节剂、其他非必需的赋形剂0～10％。余量为纯化水。本发明的壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂喷于皮肤后能够形成一种具有药理活性的真膜，实现长效、防水、耐摩擦、促进伤口愈合、减少疤痕形成、遮瑕的有益作用。

Description

一种具有药理活性的壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂

技术领域

本发明可应用于医药制剂技术领域和医疗器械技术领域两个领域，涉及一种水分散体技术应用于外用制剂的新用途，特别涉及一种具有药理活性的壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂及其制备方法。

背景技术

皮肤感染、皮肤损伤是生活中或临床上常见的症状。目前临床上适用于该症状的常规皮肤用制剂包括有溶液剂、膏剂、凝胶剂、散剂、擦剂和喷雾剂等。这些常规制剂皮肤粘附性差、防水性差，施药后药物易被擦掉或洗掉，需要反复给药，且会污染衣物。有的制剂在使用过程中需要包扎，造成伤口透气性差，易产生二次感染，使得患者顺应性差。另外，感染或者损伤的皮肤在伤口愈合阶段多会形成疤痕，尽管目前临床上有很多祛疤痕的方法，如磨削去疤、注射治疗、激光治疗、手术切除、中药除疤等，但是这些方法仍存在一定的局限。由此，开发一种可以解决上述问题的多功能新型制剂，具有非常重要的临床意义。

喷膜剂是以生物高分子材料为载体，将药物溶解、分散于高分子材料中制成的一种局部外用的新剂型。它喷于皮肤表面很快形成薄膜，与乳膏剂和散剂等其他皮肤用制剂比较，喷膜剂性质稳定、成膜迅速(干燥迅速)、不污染衣物、工艺简单、使用安全的优点，亦非常适用于一些特殊人群，如老人或儿童。为避免频繁给药，长效喷膜剂是优选的皮肤用制剂。

目前在研的或市售的喷膜剂中，通常以醇或者醇水混合溶剂作为溶媒将成膜材料及其他功能性材料整合到一起，制成喷膜剂。乙醇具有杀菌作用，并且可以加快膜的形成和干燥。然而，他具有许多不可取的特性，这些特性包括刺痛，尤其是当皮肤破损或者擦伤，以及显著的凉爽效果；同时，乙醇用量控制不好，容易促进药物在皮肤上面的渗透，难以在局部产生良好的治疗效果。以水或酸性水溶液作为溶媒制备的具有单一材料的喷膜剂，例如市售的壳聚糖抗菌成膜喷剂，是目前市售喷膜剂的主要产品。该喷膜剂通常存在成膜时间长、防水性差、膜性能不足，维持时间短等问题。造成这些问题的主要原因是：单一材料的使用不能获得理想的成膜性能，同时没有合适的制备方法将多种具有不同理化性质、作用效果的材料整合到同一水系体系中，协同发挥材料的作用。由此，开发一种不含有机试剂，将多种材料整合到同一水系体系中，并能加快成膜时间，提高膜的性能的喷膜剂及其制备方法将具有非常重大的临床意义。

发明内容

发明目的 为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种具有药理活性的壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂及其制备方法。所述喷膜剂喷于皮肤后能够形成一种具有药理活性的真膜，实现长效、防水、耐摩擦、促进伤口愈合、减少疤痕形成、遮瑕的有益作用。所述制备方法开创性的将水分散体技术应用到皮肤用制剂的制备过程中，提供一种新型的皮肤用制剂制备技术，提供一种能够将两种或者两种以上具有不同理化性质的材料整合到同一体系中的技术。

技术方案 为了实现本发明的目的，采用的技术方案简述如下：

壳聚糖及其衍生物作为长效喷膜剂的主要材料之一，其特征在于，壳聚糖(chitosan)是甲壳素在碱性条件下脱乙酰基后的水解产物，是天然多糖中唯一的阳离子多糖，具有较好的成膜性，成膜浓度低，成膜后有一定的抗拉强度、柔软性、吸湿性、透气性。壳聚糖及其衍生物作为皮肤局部用药的优势在于：(1)生物相容性好、无毒性、可生物降解，且代谢产物无毒，能被生物体完全吸收。(2)黏附与控释作用：以壳聚糖为主要材料制备的膜剂不仅具有良好的皮肤黏附性，还可在一定程度上控制药物的释放速度，如有研究显示，肝素/壳聚糖膜可在伤口处缓慢释放肝素，加速伤口愈合。(3)良好的抗菌性能(其抗菌活性与分子量大小有关)，选择适宜分子量的壳聚糖及其衍生物可有效防止创伤部位的感染。(4)促进创伤愈合及减少瘢痕：壳聚糖及其衍生物能阻止血纤维蛋白素的形成及结缔组织细胞的增生以及胶原蛋白的合成，使伤口愈合达到最佳，同时减少疤痕的形成。由此，选择壳聚糖及其衍生物作为长效喷膜剂的主要成膜材料，能够使得膜具有抗菌的药理活性、同时具有贮存药物、缓释、促进伤口愈合及减少瘢痕形成的作用。

乙基纤维素(ethylcellulose)是乙氧基置换羟基的纤维素衍生物，无毒性、无刺激性、无致敏性，其成膜温度低、成膜较好，具有较好的抗张强度和弹性，是一种广泛应用的皮肤用控释膜剂的骨架材料。乙基纤维素作为长效喷膜剂的主要材料，其特征在于，成膜温度低、能够在皮肤表面温度下自行成膜，成膜速度快，膜性能好。

水分散体技术(aqueous dispersion technologies)是目前薄膜包衣领域中常用的包衣技术，其以水为分散介质，聚合物以固态或半固态粒子的形式分散在水中形成的体系，也称胶乳或假胶乳。该法具有固含量高，易于操作，成膜均匀的突出优势。其中乙基纤维素水分散体的最低成膜温度较低，因此，通过调整其与壳聚糖及其衍生物的比例或添加物组分，在接近体表温度下即可自发形成薄膜。

综上所述，本专利采用水分散体技术制备一种具有药理活性的壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂，将壳聚糖及其衍生物与乙基纤维素整合到同一水性体系中，协同发挥二者的作用特点。其优势在于：(1)使用方便、操作简单、成膜性好；(2)乙基纤维素以水分散体的形式存在，壳聚糖及其衍生物溶解在水分散体的介质中，将二者有机的整合到同一体系中，协同发挥两种或两种以上材料的作用特点；(3)根据壳聚糖及其衍生物的抗菌、促进肉芽再生长及镇痛的功能，该制剂单独应用时兼具促进创面愈合的功效，同时，可联合其他药物活性组分的药理活性，以及滑石粉、高岭土及一些皮肤用颜料的物理遮盖作用。总之，该长效喷膜剂具有止血、抑菌、促进伤口愈合及减少瘢痕、长效、遮瑕、防水、安全的特征，是一种极具开发与应用前景的皮肤用给药系统。

本发明的一个目的是提供一种具有药理活性的壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂，该长效喷膜剂包括：壳聚糖及其衍生物0～5％、乙基纤维素0～10％、乳化剂0.1％～10％、增塑剂0.1％～10％、消泡剂0.1％～2％、酸0～5％，适量pH调节剂、其他非必需的赋形剂0～10％、其余为纯化水。

作为优选，所述壳聚糖及其衍生物为壳聚糖、壳寡糖、羧甲基壳聚糖、盐酸壳聚糖、壳聚糖季铵盐、羟丙基壳聚糖或上述物质的衍生物中一种或多种的组合；所述壳聚糖及壳聚糖衍生物的分子量为3kDa-500kDa，其含量为0～5％。

作为优选，所述乙基纤维素的粘度为7cp～100cp，其含量为0～10％。

作为优选，所述乳化剂为非离子型表面活性剂，优选为聚山梨酯类、苄泽类、卖泽类、泊洛沙姆类、聚氧乙烯蓖麻油类、硬脂酸甘油酯中的一种或多种混合；硫酸盐类阴离子表面活性剂，优选为十二烷基硫酸钠；磺酸盐类阴离子表面活性剂，优选为十二烷基磺酸钠；碳原子数为2～20的线性或支化脂肪醇，优选为正十六醇、叔十六醇、正十八醇、叔十八醇中一种或多种的组合。进一步优选为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温20、吐温40、吐温80、Brij 30、Brij 35、Myrj 49、Myrj 51、Myrj 52、Myrj 53、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、EL-20、EL-30、EL-35、EL-40、EL-80、EL-90、EL-100、正十六醇、叔十六醇、正十八醇、叔十八醇中一种或多种的组合，其含量为0.1％～10％。

作为优选，所述增塑剂为甘油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯、精馏椰子油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、葵二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯中一种或多种的组合，其中所述聚乙二醇的相对分子量为200～6000，含量为0.1％～10％。

消泡剂指制药领域中常规使用的消泡剂，优选为二甲硅油、二氧化硅二甲硅油、西甲硅油、聚醚硅油、氟硅氧烷、乙二醇硅氧烷、无硅消泡剂、二硬脂酰乙二胺、二硬脂酰癸二胺，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种，含量为0.1～2％。

作为优选，所述酸为乳酸、醋酸或二者的组合，其含量为0～5％。

作为优选，所述pH调节剂为三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺、二乙胺、氨水或专属配制的缓冲混合液中一种或多种的混合。

所述纯化水为制药用水中的纯化水，优选为注射用水或灭菌注射用水。

本发明还包括可适用于皮肤的非必需赋形剂，作为优选，所述的非必需的赋形剂，其类别包含并不限于下列之一或组合：渗透促进剂、螯合剂、等渗调节剂、抑菌剂、矫味剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、紫外线屏蔽剂和物理遮瑕材料。

渗透促进剂是确保生理活性物质以已知的方式有效渗透到预期的靶部位，优选为月桂氮酮、油醇和水性体系中的非离子乳化剂。

作为优选，所述的抗氧化剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、氨基酸类、二硫代苏糖醇、硫代甘油、苯二酚、生育酚、没食子酸丙酯、正双氢愈创木酚、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基甲苯酚中的一种或多种的组合。

作为优选，所述的抑菌剂为羟苯甲酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵、丁香酚中的一种或多种的组合。

作为优选，所述紫外线屏蔽剂和物理遮瑕材料为二氧化钛、氧化锌、高岭土、氧化亚铁、碳酸钙、滑石粉中的一种或多种混合，用于辅助、防止创伤表面被紫外线照射，遮掩疤痕。可以任选添加水溶性或不溶性颜料(或色素)组份，形成近肤色的薄膜，亦可发挥物理遮瑕的作用。

本发明的另一目的是将水分散体技术应用到皮肤制剂的制备中，同时提供长效喷膜剂的制备方法，该制备工艺简单，无需特殊设备，操作控制方便，可行性高，可大规模工业化生产。

本发明所述的长效喷膜剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将壳聚糖及其衍生物、水溶性乳化剂及其他水溶性赋形剂溶于水或酸性水溶液中，制得“水相”；

(2)将乙基纤维素、脂溶性乳化剂、增塑剂及其他脂溶性赋形剂溶于有机溶剂中，制得“油相”；

(3)将步骤(1)的“水相”和步骤(2)的“油相”充分混合、乳化，经过均质化再处理，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂后，再加入水溶性增塑剂，消泡剂及其他非必需水溶性赋形剂，与喷膜剂充分混合，加水定容；若喷膜剂的pH不在4～8范围内，需加入pH调节剂调节pH至4～8范围内，即得产物。

所述步骤(2)中的有机溶剂为与水不相混溶或相溶性较小的有机试剂，优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、石油醚、苯、甲苯、正己烷中的一种或几种的混合。

所述步骤(3)中的中间过程产物乳剂的制备中，混合、搅拌时间和混合、搅拌机械强度，乳化时间、乳化的机械强度，均质化时间、均质化的设备参数将根据具体的实施规模而定，其应用的机械设备也根据具体的实施规模而定，应理解为，在该制备步骤中做的一系列的更改同样落于本申请权利要求书所限定的范围内。

在本发明专利中，比提供一种壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂的制备方法更为重要的是将乙基纤维素水分散体技术应用于外用制剂的制备中。将水溶性材料溶解于水中，成为“水相”；将脂溶性材料溶解于有机试剂中，成为“油相”；将“水相”和“油相”混合、乳化，经过均质化再处理，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂后，制备成以水溶液为分散介质，不含有机试剂的终产品，成功将两种或两种以上具有不同理化性质、作用特点的功能性材料整合到同一水性体系中，制成喷膜剂。通过调整成膜材料的比例，改善水溶性喷膜剂成膜时间长的缺点，提高膜的性能，使得膜成型后具有疏水性，实现喷膜剂的长效作用。

与现有的技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明提供了一种疏水材料和亲水材料整合到同一水性体系的制备方法。利用水分散体技术，将壳聚糖及其衍生物和其他功能性水溶性材料的水溶液或者稀酸溶液作为水分散体制备过程中的“水相”。将乙基纤维素和其他功能性脂溶性材料溶解在有机试剂中，作为水分散体制备过程中的“油相”，将“水相”和“油相”充分混合、乳化，经过均质化再处理，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂。该方法创新性的将水分散体技术应用到外用制剂的制备中，将两种具有不同理化性质：疏水性材料：乙基纤维素和亲水性材料：壳聚糖及其衍生物成功的整合到同一水性稳定体系中，协同发挥材料的优势作用。

(2)本发明的长效喷膜剂以壳聚糖及其衍生物和乙基纤维素为主要成膜材料，结合壳聚糖及其衍生物的良好的成膜性、生物相容性和抗菌活性，以及乙基纤维素的成膜性、疏水性和缓释作用，壳聚糖/乙基纤维素喷膜剂既具有止血、抑菌、促进伤口愈合、弱化瘢痕的药理活性，又具有抗张强度高，维持时间长、防水、长效的优点。

(3)本发明应用水分散体技术制备喷膜剂，乙基纤维素以水分散体的形式存在，喷膜剂以水为分散介质，可以解决因有机试剂引起的皮肤刺激性，毒副作用和促渗透作用从而降低局部治疗效果等问题。

(4)本发明基于壳聚糖及其衍生物的抗菌活性和促进创面愈合的作用，壳聚糖/乙基纤维素喷膜剂单独应用即可发挥一定的药理活性；同时，该喷膜剂可通过包载各种功能的药物，赋予该制剂更广泛的药理作用和应用领域。

(5)本发明借助水分散体的体系，配方中可添加水溶性或不溶性颜料(或色素)等组分，形成近肤色的薄膜，故在发挥药理作用的同时，亦可发挥物理遮瑕的作用。

(6)本发明的长效喷膜剂使用方便、操作简单，可对创面直接喷洒成膜，无缝隙无边界，成膜性好，亦可发挥对创面的保护作用，防止再感染。克服了传统的膏剂、凝胶剂等制剂的易流失，防水性、透气性及缓释效果差，易污染衣物、使用不方便，效果不理想等缺点。

(7)本发明的长效喷膜剂加入了高分子成膜材料乙基纤维素，形成的膜抗张强度高、维持时间长、具有一定的防水和缓释作用，克服了由单一成膜材料制备的壳聚糖喷膜剂在患处形成的膜强度不够、容易变形、防水和缓释效果不理想等缺点。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明的上述内容再作进一步的说明，但需要指出的是，这些实施例仅用于说明本发明而不限制本发明的范围，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

制备壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂可以分为三个具体的步骤，根据材料理化性质的不同，每个步骤都有相应的变化，具体实施如下：

步骤一：“水相”的制备 主要成膜材料壳聚糖及其衍生物整合到喷膜剂体系的必要准备。将水溶性材料，具体实施为壳寡糖(分子量为3kDa～5kDa)，羧甲基壳聚糖(分子量为3kDa～500kDa)，盐酸壳聚糖(分子量为3kDa～500kDa)，羟丙基壳聚糖(分子量为3kDa～500kDa)，壳聚糖季铵盐(分子量为3kDa～500kDa)，加入纯化水中，搅拌溶解，其浓度为0～5％(w/v)。

将酸溶性材料，具体为壳聚糖(分子量为5kDa～500kDa)，加入浓度为0～5％的醋酸溶液或乳酸溶液中，搅拌溶解，终浓度为0～5％(w/v)。

分别将乳化剂，具体实施为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温20、吐温40、吐温80、Brij 30、Brij 35、Myrj 49、Myrj 51、Myrj 52、Myrj 53、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、EL-20、EL-30、EL-35、EL-40、EL-80、EL-90、EL-100、正十六醇、叔十六醇、正十八醇、叔十八醇中的一种或多种的组合分别溶解在上述含有壳聚糖及其衍生物的水溶液或酸溶液中，终浓度为0～10％(w/v)，制成“水相”。

步骤二：“油相”的制备 将乙基纤维素溶解在有机试剂中，具体实施乙基纤维素为：粘度在7cp～100cp范围内的乙基纤维素一种或多种的混合，加入乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、石油醚、苯、甲苯、正己烷中的一种或多种的组合溶剂，搅拌溶解，终浓度为0～10％(w/v)；同时，将脂溶性辅料，如脂溶性增塑剂，具体实施为：柠檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯、精馏椰子油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、葵二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯中一种或多种的组合溶解在上述有机试剂中；将腊溶性非必需赋形剂，加入上述有机试剂中搅拌溶解，制成“油相”。

步骤三：喷膜剂的制备 将步骤一的“水相”和步骤二的“油相”充分混合、乳化，经过均质化再处理，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂后，加入水溶性增塑剂，具体实施为甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、柠檬酸三乙酯，充分搅拌、混匀，使增塑剂与喷膜剂相溶后，检测喷膜剂的pH，若喷膜剂的pH不在4～8范围之间，加入适量的pH调节剂，具体实施为三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺、二乙胺、氨水或专属配制的缓冲混合液中一种或几种的混合，使喷膜剂终产物的pH在4～8范围内。

按照上述步骤，以终产物比例(w/v)：壳聚糖及其衍生物0～5％、乙基纤维素0～10％、乳化剂0.1％～10％、增塑剂0.1％～10％、消泡剂0.1％～2％、酸0～5％，适量pH调节剂、其他非必需的赋形剂0～10％，其余为纯化水。在上述比例范围内，从表1相应位置选择材料，可制备出目标喷膜剂。

表1：壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂主要成份实施例列表

以成膜时间、成膜质量、制剂稳定性为主要评价指标，在保证制剂具有良好稳定性的前提下，成膜时间越短，越有利于临床使用，以成膜时间小于8min为优选工艺，成膜时间越短越好。将制剂喷于病灶处，形成的膜具有防水、耐摩擦性能为优选工艺。通过这几个评价指标，优选出以下处方工艺：

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

实施例6

实施例7

实施例8

实施例9

实施例10

实施例11

实施例12

将实施例9的成膜制剂与市场份额较高的市售产品进行比较：

主要成份比较：

实施例9：壳聚糖，乙基纤维素，泊洛沙姆188，柠檬酸三乙酯，乳酸溶液，医用纯化水。

市售壳聚糖抗菌成膜喷剂：壳聚糖，丁香酚，乙酸溶液，甘油，医用纯化水。

根据两种制剂处方可知，壳聚糖抗菌成膜喷剂的主要成膜材料是壳聚糖，根据实验结果显示，单独使用壳聚糖作为成膜材料，形成的膜刚性不足，过于柔软。整体处方不具有防水性，施用时需要包扎。本发明的壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂，乙基纤维素的添加，可以弥补单独使用壳聚糖作为成膜材料膜刚性不足的缺点。通过调节材料比例，获得性能良好的膜。乙基纤维素是疏水性材料，对药物有良好的控释效果，可以使膜具有良好的防水性。对自制制剂实施例9和市售壳聚糖抗菌成膜喷剂的性能评价进行对比，结果如表2：实施例9与市售壳聚糖抗菌成膜喷剂的性能对比。

表2：实施例9与市售壳聚糖抗菌成膜喷剂的性能对比

利用水分散体制备技术将疏水性材料乙基纤维素和水溶性或酸溶性壳聚糖及其衍生物整合到同一水溶液体系中，协同发挥两种材料的作用，获得具有药理活性的喷膜剂。同时改善水溶性喷膜剂成膜时间长的缺点，使得膜成型后具有疏水性，实现喷膜剂的长效作用。因此，本发明的喷膜剂具有非常重要的临床意义和应用前景。

目前，未见以水为溶剂，具有两种或两种以上成膜材料的喷膜剂的报导或市售产品，因此，除具备单一成膜材料制成的壳聚糖抗菌成膜喷剂外，没有其他更具有比较价值的参比制剂可供选择。

实施例13

对成膜时间进行测试，以自愿受试者的手背皮肤作为试验附着物，将制备的实施例14、15、16的制剂用喷瓶均匀的喷在手背上面，喷两次，每次100μL，计算成膜时间如表3所示：

表3：成膜时间的考察

实施例17

对膜的性能进行评价，以防水性和耐摩擦能力为主要评价指标。

本发明所制备的膜是以水溶性体系，其能表现出一定的防水性主要是由于材料的特性所致。我们利用极限水环境对其的防水性能进行考察，考察防水性能的膜也是专属于该实验方法的。将制剂以流延法制备成膜，该膜较一般使用较厚，我们主要对其表面的情况进行评价，如有明显裂纹，溶化现象，则说明其防水能力到一定限度。

将附有膜的载玻片，在装有纯净水的烧杯中浸没，随着浸没时间的增长，观察膜的变化情况。在每个取出制剂的时间点，用自制的棉纱棒，浸湿水，在膜的表面来回擦拭3次，以膜是否完整为评价指标。

表4：膜的防水性能和耐摩擦性能的考察

防水能力评价指标：膜表面完整、未见溶化现象：■；膜略有裂痕、未见溶化现象：◆；

有裂痕和溶化现象：□

耐摩擦能力评价指标：膜完整：▲；有裂痕：△；膜破损：

需要注意的是，本发明所制备的制剂属于水溶性体系，虽然可以控制材料组合，利用材料的防水特性获得具有防水性能的膜，但是该膜在使用的时候，其干燥后的即时防水性能要低于干燥后一段时间后的防水性能，该时间段根据处方不同而有所差别。所以，在临床使用时，建议患者使用本发明产品后，施药处不能立即沾水。

Claims (10)

1.一种具有药理活性的壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂，其特征在于，所述长效喷膜剂的组份及各组份在终溶液中的质量体积百分比如下：壳聚糖及其衍生物0～5％、乙基纤维素0～10％、乳化剂0.1％～10％、增塑剂0.1％～10％、消泡剂0.1％～2％、酸0～5％、pH调节剂适量、其他非必需的赋形剂0～10％、余量为纯化水。

2.根据权利要求1所述的壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂，其特征在于，所述壳聚糖及其衍生物为壳聚糖、壳寡糖、羧甲基壳聚糖、盐酸壳聚糖、壳聚糖季铵盐、羟丙基壳聚糖上述物质及其衍生物中一种或多种的组合，所述壳聚糖及其衍生物的分子量为3kDa-500kDa；所述乙基纤维素为粘度为7cp～100cp。

3.根据权利要求1所述的壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂，其特征在于，所述乳化剂选自非离子型表面活性剂，优选为聚山梨酯类、苄泽类、卖泽类、泊洛沙姆类、聚氧乙烯蓖麻油类、硬脂酸甘油酯中的一种或多种的组合；硫酸盐类阴离子表面活性剂，优选为十二烷基硫酸钠；磺酸盐类阴离子表面活性剂，优选为十二烷基磺酸钠；碳原子数为2～20的线性或支化脂肪醇，优选为正十六醇、叔十六醇、正十八醇、叔十八醇中一种或多种的组合。

4.根据权利要求1所述的壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂，其特征在于，所述增塑剂选自甘油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯、精馏椰子油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、葵二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯中一种或多种的组合，其中所述聚乙二醇的相对分子量为200～6000。

5.根据权利要求1所述的壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂，其特征在于，所述消泡剂是指制药领域中常规使用的消泡剂，优选为二甲硅油、二氧化硅二甲硅油、西甲硅油、聚醚硅油、氟硅氧烷、乙二醇硅氧烷、无硅消泡剂、二硬脂酰乙二胺、二硬脂酰癸二胺，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或几种的组合。

6.根据权利要求1所述的壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂，其特征在于，所述酸为乳酸、醋酸或两者组合，稀酸溶液中酸的含量为0～5％；所述pH调节剂为三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺、二乙胺、氨水或专属配制的缓冲混合液。

7.根据权利要求1所述的壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂，其特征在于，所述非必需的赋形剂其类别包含并不限于下列之一或组合：渗透促进剂、螯合剂、等渗调节剂、抑菌剂、矫味剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、紫外线屏蔽剂和物理遮瑕材料。

8.权利要求1～7任一项所述的壳聚糖/乙基纤维素长效喷膜剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将壳聚糖及其衍生物、水溶性乳化剂及其他水溶性赋形剂溶于水或酸性水溶液中，制得“水相”；

(2)将乙基纤维素、脂溶性乳化剂、增塑剂及其他脂溶性赋形剂溶于有机溶剂中，制得“油相”；

(3)将步骤(1)的“水相”和步骤(2)的“油相”充分混合、乳化，经过均质化再处理，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂后，再加入水溶性增塑剂，消泡剂及其他非必需水溶性赋形剂，与喷膜剂充分混合，加水定容；若喷膜剂的pH不在4～8范围内，需加入pH调节剂调节pH至4～8范围内，即得产物。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法创新性地开辟了水分散体技术应用于外用制剂的新用途，运用水分散体技术将亲水性材料：壳聚糖及其衍生物和疏水性材料：乙基纤维素整合到同一水性体系中；其特征在于，利用水分散体技术，将壳聚糖及其衍生物的水溶性或酸溶液作为水分散体制备过程中的“水相”、将乙基纤维素和其他功能性脂溶性材料溶解在有机试剂中作为水分散体制备过程中的“油相”，将“水相”和“油相”充分混合、乳化，经过均质化再处理，制得终乳，除去终乳中的有机溶剂后，成产物。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的纯化水为制药用水中的纯化水，优选为注射用水或灭菌注射用水；所述步骤(2)中的有机溶剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、石油醚、苯、甲苯、正己烷中的一种或多种的组合。