SI9100017A - Termoreverzibilen gel kot tekoč farmacevtski nosilec za galenski pripravek - Google Patents

Abstract

Opisan je termoreverzibilen gel kot tekoč farmacevtski nosilec za galenski pripravek z izboljšanimi termoreološkimi lastnostmi in temperaturnim intervalom geliranja med okoli 25 stopinj in 37 stopinj Celzija, ki sestoji iz a)10 do 30 mas.% poloksamera 407 z molekulsko maso okoli 11.500, ki vsebuje 70 do 79% hidrofilnega etilen oksida, b)0,01 do 5 mas.% karbomera 934P z molekulsko maso 3 χ 106, cjfarmacevtsko sprejemljive baze v množini, potrebni za uravnavanje pH na vrednost med 4 in 8, d)20 do okoli 85 mas.% vode in e)v danem primeru običajnih pomožnih sredstev. Opisan je tudi tekoč galenski pripravek, ki vsebuje terapevtsko učinkovito množino zdravilne učinkovine in termoreverzibilen gel kot tekoč farmacevtski nosilec, pri katerem je zdravilna učinkovina izbrana iz skupine, ki obsega beta-laktamske antibiotike in druga antibakterijska sredstva, kemoterapevtike, antiinfektivna sredstva, lokalne anestetike, protivnetna sredstva in analgetike, protiglivična sredstva, koronarne vazodilatatorje, protivirusna sredstva, miotioke in antiholinergike, midriatike, antiglavkomna sredstva, antihistaminike, biogene peptide ter kozmetična sredtsva. Tak pripravek je pri sobni temperaturi v obliki sola, ki preide pri temperaturi okoli telesne temperature v obliko gela, kar omogoči aplikacijo na oko, kožo in sluznico telesnih votlin in izboljšano biofarmacevtsko uporabnost.

Description

Termoreverzibilen gel kot tekoč farmacevtski nosilec za galenski pripravek

Področje tehnike, v katero spada izum (MPK A 61K 31/74, A 61K 31/78, A 61K 31/70)

Pričujoči izum spada v področje farmacevtske industrije in se nanaša na nov, stabilen in izboljšan termoreverzibilen gel kot tekoč farmacevtski nosilec za galenski pripravek za aplikacijo zdravilnih učinkovin na kožo, oko ali sluznico telesnih votlin.

Tehnični problem

Obstaja stalna potreba po novem, stabilnem, termoreverzibilnem gelu kot tekočem farmacevtskem nosilcu za galenski pripravek za aplikacijo zdravilnih učinkovin na kožo, oko na sluznico telesnih votlin, ki bi omogočal enostavno in učinkovito uravnavanje termoreoloških lastnosti novega nosilca tako v obliki sola kot tudi v obliki gela, pri čemer naj bi bil prehod sola v gel, hiter in popolen, ob visoki viskoznosti (gosti konstistenci) gela in zato izboljšanih biofarmacevtskih lastnostih.

Stanje tehnike

Običajno je s pojmom geliranje mišljen proces, do katerega pride ob zniževanju temperature. Koncentrirane raztopine polimerov imajo zaradi medsebojnega delovanja polimernih verig, ki ima za posledico nastanek trodimenzionarnih struktur v topilu, običajno zelo visoko viskoznost. Take viskozne sisteme, kjer tvorijo polimeri navzkrižno povezano mrežasto strukturo, v katero je vključena tekoča faza, imenujemo geli. Dobimo jih z nabrekanjem trdnega polimera ali z zmanjšanjem njegove topnosti v raztopini. Kadar tvorimo gel iz raztopine, je za vsak sistem značilna kritična koncentracija geliranja, pod katero gel ne nastane. Ta koncentracija je odvisna od HLB (hydrophylic-lipophylic balance) polimera, stopnje pravilnosti strukture, medsebojnega delovanja polimera in topila, molekulske mase in fleksibilnosti verig polimera, kot navaja Florence A.T.D. Attvvood, Physicochemical Principles of Pharmacy, Macmillan Press, 1989.

Poznamo pa še drugo skupino gelov in sicer termoreverzibilne gele, za katere je značilno, da gelirajo pri segrevanju in se po tem ločijo od večine gelov polimerov. Termoreverzibilno geliranje omogoča pripravo galenskih oblik, ki so pri temperaturah, nižjih od telesne, v tekoči obliki sola, po aplikaciji pa zaradi segretja na telesno temperaturo preidejo v poltrdno obliko gela. V to skupino spadajo tudi geli blok kopolimerov a-hidro^-hidroksipoli(oksietilen)_a/poli(oksipropilen)_b/poli(oksietilena)_a z generičnim nazivom poloksameri oz. komercialnim nazivom Pluronic®, ki predstavljajo skupino neionskih, površinsko aktivnih snovi s formulo

H(OCH₂CH₂)_a (OCHCH₂)_b (OCH₂CH₂)_aOH ^^H3 v kateri je a celo število od 2 do 130 in b celo število od 15 do 67, oz. predstavlja skupni delež polietilenskih enot od 20 do 90 mas.% kopolimera, z molekulsko maso od 1000 do preko 16000, kot navaja npr. The Merck Index, llth-Edition (1989), pod monografsko številko 7537.

V primerjavi z drugimi površinsko aktivnimi snovmi, ki imajo običajno nespremenljiv hidrofoben del molekule in lahko zato spremembe njihovih lastnosti dosežemo samo s spreminjanjem hidrofilnega dela, lahko pri poloksamerih spreminjamo oba dela molekule vključno s celokupno molsko maso. Kot je razvidno iz gornje formule, je molekula poloksamera zgrajena iz centralnega lipofilnega dela (polioksipropilena), ki ga na obeh straneh obdajata hidrofilna bloka polioksietilena. Poloksamere pripravijo z kondenzacijo propilenoksida s propilenglikolom in temu sledečo kondenzacijo etilenoksida na obeh koncih polioksipropilenskega bloka. S spreminjanjem dolžine verig polioksietilenskega oz. polioksipropilenskega dela molekule nastanejo različne vrste poloksamerov, ki se med seboj razlikujejo po fizikalnih, fizikalnokemijskih in drugih lastnostih. Tako ima npr. v skladu z nomenklaturo INN (International Non-Proprietary Name = mednarodno nezaščiteno ime) poloksamer 407 komercialni naziv Pluronic F127.

Poloksameri so postali zanimivi zaradi njihove lastnosti termoreverzibilnega geliranja, pri katerem vodne disperzije poloksamerov pri segrevanju preidejo iz oblike sola v obliko gela, kar je opisal I.R. Shmolka, J. Biomed. Mat. Res. 6, 571-582 (1972), patent US 3 740 421. Tam je opisana galenska oblika, ki je pred oz. med uporabo (pri sobni temperaturi) tekoča, pri segretju na telesno temperaturo pa preide v poltrdno obliko gela.

Kanadski patent št. 1 072 413 opisuje pripravo termoreverzibilnih gelov različnih vrst poloksamerov, ki gelirajo tudi pri višjih temperaturah, oz. gelov z visoko koncentracijo Pluronica F127, ki zaradi vpliva dodatkov gelirajo pri temperaturi nad 26 °C. Opisan je gel, ki vsebuje 15 do 50 % poloksamera, do 25 % dodatka, ki modificira lastnosti gela in vsebuje enega ali več polimernih blokov etilenoksida, propilenoksida ali kombinacije obeh, kot so Tetronic® ali Tergitol®, ter 85 do 50 % kompatibilne vodne faze, ki je pri sobni temperaturi tekoč, pri segretju nad 26 °C pa tvori gel. Navzlic natančno definiranim temperaturam geliranja pa ta patent ne navaja viskoznosti gelov pri telesni temperaturi.

Patent US 4 188 373 opisuje termoreverzibilen gel na osnovi poloksamerov (Pluronicov), pri katerem uravnavajo želeno temperaturo geliranja (prehoda sola v gel) s spremembo koncentracije polimera, pri čemer je ta temperatura tem višja, čim nižja je koncentracija polimera. Možnost, da bi dobili z uporabo komercialno dostopnih Pluronicov dobili, ob vzdrževanju želene temperature geliranja pri fiziološko sprejemljivem temperaturnem območju med 26 in 35 °C gel z želeno konstistenco, je omejena.

Uporaba Tetronicov® (BASF Wyandotte Corporation) za pripravo termoreverzibilnih gelov in uravnavanje termoreoloških parametrov s koncentracijo teh polimerov, pH in ionsko močjo dodatkov, je opisana v patentih US 4 474 751, 4 474 753 in 4 478 822, iz katerih so razvidne terapevtske prednosti termoreverzibilnega gela pred običajnim gelom.

V patentu US 4 803 066 je opisana kombinacija srebrovega sulfadiazina z drugo protimikrobno azolno učinkovino, kot clotrimazolom ali metronidazolom, za lokalno aplikacijo na kožo. Kot prednostna podlaga so navedeni geli Pluronica z molekulsko maso med 4600 in 13500 in koncentracijo 20 do 50 %.

Geli Pluronica F127 imajo lahko poleg specifičnih termoreoloških lastnosti tudi učinek na dermalno absorpcijo učinkovin.

V J. Pharm. Sci, 79, 11, (1990) je opisana primerjava protivnetne aktivnosti 1 %-ne koncentracije ketoprofena v 20 %-nem gelu Pluronica F127 z učinkovitostjo ketoprofena v gelu Carbopola.

Handbook of Pharmaceutical Excipients, Am. Pharm. Association (1986) navaja, da so karbomeri (nezaščiteno ime; kemijsko ime karboksipolimetilen; CAS Registry Number 9007-20-9), npr. Carbopol (B.F. Goodrich Chemical Co.), sintetični, zamreženi polimeri akrilne kisline, kopolimerizirani z okoli 0,75 do 2 mas.% polialkilsaharoze, z veliko molekulsko maso (od okoli 1 χ 10⁶ do 4 χ 10⁶). Delež karboksilnih skupin v končnem produktu je 56 do 68 mas.% Karbomer 934P (Carbopol 934P) ima npr. molekulsko maso 3 χ 10⁶.

G.Dumortier in drugi opisujejo v članku Thermorheological behaviour of Poloxamer 407 Solutions: Application to the determination of the transition temperature and of the yield stress. Procc. from lOth Pharmaceutical Technology Conference, Bologna 1991, vpliv Pluronica F127 na temperaturo geliranja in ugotavljajo, da imajo geli z nižjimi koncentracijami Pluronica F127 v primerjavi z bolj koncentriranimi manj drastičen prehod sola v gel.

EL

V literaturi so tudi navedeni vplivi posameznih dodatkov, s katerimi uravnavajo viskoznost gelov oz. temperaturo geliranja, na termoreološke lastnosti gelov poloksamerov.

Specifične medsebojne učinke poloksamerov in poliakrilne kisline - t.j. interfacialno kompleksiranje med poliakrilno kislino in različnimi poloksameri, ki so bili vključeni kot površinsko aktivna sredstva,- so v zvezi s stabiliziranjem multiplih emulzij opisali

M.L. Cole in drugi v J. Pharm.Pharmacol. 42,136P (1990). Ugotovili so, da povzroči dodatek majhnih množin poloksamerov k vodnim disperzijam poliakrilne kisline motnost in/ali nastanek oborine. Pri nadaljnjem dodajanju poloksamera se ta oborina raztopi in nastane bistra raztopina.

Iz patentne in druge literature so znane slabe strani dosedanjih rešitev oz. načinov reguliranja termoreoloških lastnosti vodnih disperzij poloksamerov. Zviševanje koncentracije poloksamera ima sicer za posledico bistveno povečanje viskoznosti gela pri telesni temperaturi, vendar se pri tem zniža temperatura geliranja in taka galenska oblika lahko gelira že pod temperaturo aplikacije. Tako obliko morajo torej nanašati v obliki gela, s čimer se njene prednosti pred klasičnim gelom kot obliko zdravila izničijo. Znani so sicer načini za dvig temperature geliranja, kot je dodatek poloksamera z nižjo molekulsko maso in večjo vsebnostjo hidrofilnega dela molekule, vendar se v teh primerih bistveno poveča temperaturno območje geliranja in tako ni mogoče doseči ustrezno velikih razlik v viskoznosti pripravkov pred oz. med aplikacijo in po njej.

Doslej so te probleme najbolje rešili v patentu US 4 474 753, kjer variirajo temperaturo geliranja s pomočjo pH-vrednosti, pri čemer naj ne bi prišlo do večjih sprememb v konsistenci gela. Opisana rešitev ima sicer nekatere prednosti, vendar pa je zaradi galenske oblike same nujno, da je pH-vrednost v fiziološko sprejemljivem območju, kjer pa so omenjeni učinki že bistveno manjši.

Ker je učinkovito zvišanje viskoznosti (konsistence) gela pri doslej znanih rešitvah možno zagotoviti samo s povečanjem koncentracije poloksamera, pri čemer pa se znižuje temperatura geliranja pripravka, lahko v pripravku uporabijo samo tolikšno koncentracijo polimera, ki še zagotavlja temperaturo geliranja nad 25 °C. To pa predstavlja tudi resno, doslej nerešeno omejitev pri doseganju višjih viskoznosti gelov, kar je osnovni smoter oblikovanja pripravkov za aplikacijo na kožo, oko ali sluznico, kjer je treba poleg preproste in neboleče aplikacije, ki jo omogoča nizka viskoznost pripravkov, doseči tudi ustrezno zaščito pred mehanskimi in drugimi vplivi in s tem nadomestiti poškodovano površino s pripravkom.

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

Izum temelji na nalogi pripraviti nov, stabilen in izboljšan termoreverzibilen gel kot tekoč farmacevtski nosilec za aplikacijo zdravilnih učinkovin na kožo, očesno sluznico ali sluznico telesnih votlin, ki bi imel izboljšane termoreološke in terapevtske lastnosti in ne bi kazal pomankljivosti, znanih iz stanja tehnike.

Presenetljivo smo ugotovili, da dosežemo z dodatkom 0,01 % do 5 % karbomera k 10 do 30 mas.%-nim vodnim raztopinam poloksamerov znižanje viskoznosti sola pri temperaturah, nižjih od temperature geliranja, in veliko zvišanje viskoznosti gela ob aplikaciji pri telesni temperaturi, razen tega pa tudi hitrejši prehod sola v gel. S tem lahko učinkovito in hitro reguliramo fizikalno-kemijske karakteristike termoreverzibilnega gela v območju fiziološke uporabnosti in pri pH-vrednosti med 4 in 9.

Zaradi manjše viskoznosti sola je olajšana lokalna aplikacija, izboljšano prekrivanje obolelega mesta in zaradi večje stične površine izboljšano sproščanje zdravilne učinkovine iz gela, kar ima za posledico izboljšano biološko uporabnost.

Bistveno višja viskoznost oz. gostejša konstistenca gela pri telesni temperaturi vodi do terapevtskih prednosti, ki se poleg že prej opisanih nanašajo predvsem na boljšo zaščito aplikacijskega mesta pred zunanjim okoljem, oz. pomoč pri vzdrževanju konstantnosti notranjega okolja, kar dodatno pripomore k hitrejšemu in uspešnejšemu zdravljenju.

Zaradi predvidene uporabe galenske oblike za aplikacijo na kožo, oko ali sluznico telesnih votlin je želeno, da ima termoreverzibilen gel v območju od 32 °C do 37 °C čim večjo viskoznost, poleg tega pa je zaželen tudi hiter prehod sola v gel v čim ožjem temperaturnem intervalu.

Te smotre smo z novim termoreverzibilnim gelom v smislu izuma dosegli enostavno in učinkovito z uravnavanjem termoreoloških lastnosti novega nosilca tako v obliki sola kot tudi v obliki gela ob ozkem temperaturnem intervalu geliranja.

Da bi našli najboljšo obliko tekočega farmacevtskega nosilca za galenski pripravek v smislu izuma, smo določili vpliv koncentracije poloksamera (Pluronic F127), koncentracije karbomera (Carbopol 934P) in stopnje nevtralizacije akrilne kisline v karbomeru (Carbopol 934P) na termoreološke lastnosti vodnih raztopin disperzij poloksamera in vpliv koncentracije karbomera na temperaturno pogojeno hitrost prehoda sola v gel.

Iz diagrama 1 je razviden vpliv koncentracije Pluronica F127 na termoreološke lastnosti gelov.. Z večanjem koncentracije Pluronica F127 se povečuje maksimalna viskoznost. Optimalna koncentracija Pluronica F127 v dermalnem galenskem pripravku, ki gelira pri temperaturi, ki je višja od sobne temperature, in ima največjo viskoznosti pri telesni temperaturi, je med 15 in 20 %.

Iz diagrama 2 je razviden vpliv dodatka nekaterih polimerov na termoreološke lastnosti 20 %-nih gelov Pluronica F127 s sestavo, prikazano v tabeli I. Dodatek 0,5 mas.% Carbopola 934P k 20 %-ni vodni disperziji Pluronica F127 ima za posledico maksimalno viskoznost ob minimalnem znižanju temperature prehoda sola v gel.

Sestava posameznih vodnih disperzij, vključno disperzij v smislu izuma, in njihove termoreološke karakteristike so podane v tabelah I, II, III in IV.

TABELA I

Vpliv nekaterih polimerov na pomembnejše termoreološke parametre njihovih disperzij.

	Al	A7 A10 !	Ali	A17	A24
Pluronic F 127	20,0% 20,0% 20,0%	20,0%		25,00%
Methocel E4	-	0,5% -	-	-	-
ksantanski gumi	-	0,5%	-	-	-
Carbopol 934P	-	-	0,5%	-	-
NaOH	-	-	0,207%	-	-
polietilenglikol
6000	-	-	-	10%	-
-qmax. [Pa.s]	6,99	7,817 9,059	19,94	ne	12,96
T^max.)[°C]	39,7	39,9 57,2	38,1	gelira	39,6

TABELA II

Vpliv dodatka Carbopola 934P na pomembnejše termoreološke parametre 20 %-nih gelov Pluronica F127

	A1A	A32	A33	Ali
Pluronic F127	20,0%	20,0%	20,0%	20,0%
Carbopol934P	-	0,1%	0,3%	0,5%
NaOH	-	0,035%	0,111%	0,207%
pH		6,83	6,79	6,95
pmax. [Pa.s]	7,07	9,44	15,56	19,94
T(T|max.) [°C]	38,5	39,3	39,65	38,1

TABELA III

Vpliv dodatka Carbopola 934P na pomembnejše termoreološke parametre 15 %-nih gelov Pluronica F 127

	A25	A35	A39	A34
Pluronic F127	15,0 %	15,0%	15,0%	15,0%
Carbopol 934P	-	0,1%	0,3%	0,5%
NaOH	-	0,04%	0,11%	0,197%
pH		7,02	6,91	6,81
η max. [Pa.s]	0,04	1,678	3,996	4,471
T (η max.) [°C]	39,4	38,9	37,5	36,1

TABELA IV

Vpliv dodatka Carbopola 934P na pomembnejše termoreološke parametre 18 %-nih gelov Pluronica F 127.

	A37	A38
Pluronic F 127 Carbopol 934P NaOH NaCl	18,0% 0,3% 0,111%	18,0% 0,5% 0,197%
pH	6,84	6,83
η max. [Pa.s] Τ(η max.) [°C]	11,91 42,9	11,84 40,2

Razlike so dobro vidne tudi iz termoreogramov (diagrama 3 in 4), kjer je viskoznost vzorca Ali pri nižjih temperaturah manjša od viskoznosti 0,5 %-nega gela Carbopola 934P (vzorec Ali P) kljub temu, da je zaradi dodatka Pluronica F127 v vzorcu Ali dejanski delež Carbopola 934P v vodi večji.

Kot je razvidno iz diagrama 5, ima kombinacija Carbopola 934P in Pluronica F127 za posledico sinergistično povečanje viskoznosti gela, saj je viskoznost gela mnogo večja od seštevka viskoznosti posameznih komponent, ki gelirajo, in je posledica specifičnih fizikalno-kemijskih medsebojnih vplivov med karbomerom in poloksamerom. Na ta način dosežemo enostavno in učinkovito uravnavanje termoreoloških lastnosti takega nosilca tako v stanju sola kot tudi v stanju gela, pri čemer dosežemo zmanjšanje viskoznosti sola, zvečanje viskoznosti gela in hiter prehod sola v gel, to je ozek temperaturni interval geliranja. S tem je omogočena izdelava vodne galenske oblike v smislu izuma, ki daje bistveno boljše rezultate kot doslej v literaturi opisani primeri. Sam karbomer na temperaturo geliranja nima bistvenega vpliva in se po tem loči od ostalih regulatorjev viskoznosti, ki ob povečevanju viskoznosti gela pri telesni temperaturi praviloma znižujejo temperaturo geliranja.

Iz diagrama 6 je razviden vpliv stopnje nevtralizacije karbomera z bazičnimi snovmi na termoreološke lastnosti vodnih disperzij poloksamera. Z večanjem stopnje nevtralizacije karbomera se povečuje viskoznost gela in znižuje temperatura geliranja. Vpliv medsebojnih učinkov, zaradi katerih se viskoznosti gelov povečujejo, je največji pri 0,3 %-ni koncentraciji karbomera. Nadaljnje povečevanje koncentracije karbomera pa ima na viskoznost manjši vpliv, kot je doprinos samega gela karbomera. V tem primeru gre verjetno za delno solubilizacijo polimerov akrilne kisline, kar ima za posledico zmanjšanje njene sposobnosti geliranja.

Ugotovili smo, da ne glede na koncentracijo poloksamera najhitreje gelirajo galenske oblike, ki vsebujejo 0,3 % karbomera.

V literaturi sta bila doslej opisana dva postopka koloidnega raztapljanja poloksamerov v vodi (Pharm.Acta Helv. 65(4), 1990, 105-106) in sicer hladni postopek pri temperaturi, nižji od 6 °C, in vroči postopek pri temperaturi, višji od 60 °C. Ker sta oba postopka za industrijsko uporabo neprimerna (pri prvem je potreben poseben sistem hlajenja v reaktorjih, kar je povezano z dolgimi časi priprave in izgubo energije, drugi pa je neugoden zato, ker prehaja sol pri ohlajanju na sobno temperaturo v ohlajeno obliko sola preko vmesnega gela, pri čemer lahko pride pri večji viskoznosti gela do preobremenitve mešalnega sistema), smo razvili nov, v literaturi še ne opisan način, katerega odlika je priprava gela pri sobni temperaturi, kar pomeni prihranek energije in skrajšan čas priprave. Zato predstavlja tudi ta novi postopek del izuma. Pri preverjanju smo ugotovili, da so termoreološke lastnosti vzorcev termoreverzibilnih gelov popolnoma enake neglede na to, ali so bili pripravljeni po v literaturi opisanih postopkih ali po novem postopku v smislu izuma.

Po postopku v smislu izuma homogeno dispergiramo karbomer (Carbopol 934P) pri sobni temperaturi v demineralizirani vodi in z vodno raztopino alkalije, kot natrijevega hidroksida, uravnamo pH na vrednost med 4 in 8. V dobljeno bistro koloidno disperzijo vmešamo poloksamer (Pluronic F127) in ga pustimo nabrekati 1 uro. Tako pripravljeno disperzijo homogeniziramo v primerni mešalni pripravi. Posebej pripravimo homogeno disperzijo zdravilne učinkovine v malo vode in jo vmešamo v dobljeni farmacevtski nosilec, da dobimo galensko obliko, ki je pri temperaturi okoli sobne temperature ali pod njo, vsekakor pa pod 25 °C, tekoča.

Lastnosti termoreverzibilnega gela, kot so oblika sola ob aplikaciji, termično pogojeno geliranje po aplikaciji z doseženo relativno visoko viskoznostjo oz. gosto konsistenco gela, njegova netoksičnost in odsotnost alergijskih reakcij in hidrofilnost z možnostjo uravnavanja prepustnosti za vodne hlape in kožne izločke, omogočajo njegovo široko uporabo kot farmacevtskega nosilca za različne učinkovine oz. kot zaščitnega preparata za terapevtske namene, ki se odlikuje po enostavnem in nebolečem nanašanju (v stanju sola), zaščiti mesta, na katerem je apliciran, pred zunanjim okoljem (funkcija nadomestka za kožo), enostavnem odstranjevanju (spiranje z vodo) in zmožnosti solubilizacije zdravilnih učinkovin.

Termoreverzibilni geli so uporabni pri aplikaciji na oko, kožo in sluznice telesnih votlin, kot so nos, rektum, vagina, uretra ali bukalna plat v ustih.

Galensko obliko v smislu izuma apliciramo na oko na enak način kot očesne kapljice, po prehodu sola v gel, do katerega pride zaradi temperature očesa, pa se galenska oblika na mestu aplikacije obnaša kot mazilo - gel.

Tako izkoristimo prednosti, ki jih imajo očesne kapljice, kot so enostavna aplikacija, dobra in enakomerna porazdelitev po zrklu, dobra sprejemljivost pri pacientih itd., in prednosti, ki jih imajo očesna mazila, kot je veliko izboljšanje biološke uporabnosti v primeijavi z očesnimi kapljicami, podaljšanje delovanja, zmanjšana pogostnost aplikacije itd.

Pri aplikaciji galenske oblike v smislu izuma na sluznico dosežemo v primerjavi z običajnim gelom ali mazilom prednosti, kot so boljši stik s sluznico in boljše prekrivanje sluznice, kar zagotovi boljše terapevtske učinke tako pri sistemski kot pri lokalni aplikaciji učinkovin. Izrazite prednosti pred običajnimi galenskimi oblikami ima galenska oblika v smislu izuma pri aplikaciji na poškodovano kožo, ki je posledica opeklin, mehanskih poškodb itd. Ker jo nanašamo v obliki sola ali z razprševanjem, je aplikacija neboleča in enostavna. Po aplikaciji pripravek zaradi višje temperature kože gelira. Nastali gel z relativno gosto konstistenco lahko rabi kot nadomestek za poškodovano kožo, torej kot zaščita notranjega okolja pred zunanjim. Z lipofilnimi oz. hidrofobnimi dodatki lahko vplivamo na prepustnost gela za vodne hlape in tako vplivamo na odstranjevanje morebitnih kožnih izločkov in na hidratacijo notranjih plasti. To pa so dejavniki, ki bistveno vplivajo na uspešnost celjenja in kasnejše brazgotinjenje. Ker je gel po svoji naravi hidrofilen, je njegovo odstranjevanje s spiranjem z vodo enostavno, še zlasti, če je temperatura vode nižja od temperature geliranja. Zaradi geliranja na mestu aplikacije je tudi fiksiranje obvezilnega materiala na rani boljše.

Za aplikacijo na oko, kožo ali sluznico telesnih votlin je uporabna vsaka zdravilna učinkovina, ki je kompatibilna s sestavinami termoreverzibilnega gela v farmacevtskem nosilcu.

Primeri zdravilnih učinkovin, ki so lahko vključene v farmacevtski nosilec v smislu izuma, so:

1.

β-laktamski antibiotiki in druga antibakterijska sredstva, kot ampicilin, amoksicilin, cefoksitin, cefaleksin, cefalotin natrij, ceftizoksim natrij, cefuroksim aksetil, cefaklor, ceftriakson dinatrij, cefotaksim natrij, vankomicin, linkomicin, klindamcin in klindamicin-2-fosfat, doksiciklin, oksitetraciklin, n-formidoil tienamicin in drugi tienaminski derivati.

2.

Kemoterapevtiki oz. antiinfektivi, kot srebrov sulfadiazin, pipemidinska kislina, norfloksacin, perfloksacin, ciprofloksacin, enrofloksacin, lomefloksacin, fleroksacin, ofloksacin, jod, kloramini, benzalkonijev klorid.

3.

Lokalni anestetiki, kot lidokain, bupivakain, mepivakain, kokain, prokain.

4.

Protivnetna in analgetična sredstva, kot indometacin, ketoprofen, ibuprofen, ibuproksam, ketorolak, sulindak, nabumeton, etodolak, flurbiprofen, diklofenak natrij, piroksikam, betametazon, deksametazon, morfin, buprenorfin, diflunisal, acetilsalicilna kislina.

5.

Protiglivična sredstva, kot ekonazol nitrat, mikonazol nitrat, klotrimazol, nistatin, ketokonazol.

6.

Koronarni vazodilatorji, kot izosorbid mono- ali dinitrat, nifedipin, nikardipin hidroklorid,. nimodipin, nitrendipin, felodipin, amlodipin bezilat, isradipin in nikorandil.

7.

Antivirusna sredstva, kot aciklovir, ganciklovir, idoksuridin, interferon, adenozin arabinozid (Ara-A).

8.

Miotiki in antiholinergiki, kot pilokarpin, epinefrin, psihostigmin in neostigmin.

9.

Midriatična sredstva, kot atropin, sklopolamin, efedrin.

10.

Antiglavkomna sredstva, kot timolol maleat, R-timolol in kombinacija timolola ali R-timolola s pilokarpinom.

11.

Antihistaminiki, kot dinatrijev kromoglikat, oksatomid, nedokromil, azelastin hidroklorid in ketotifen fumarat.

12.

Biogeni peptidi, kot kalcitonin, insulin, elkatonin, urokinaza, TNF (tumor nekrozni faktor), eritropoietin, interferoni, tPA (plazminogen aktivator tkivnega tipa), interleukini (1,2,3,4), kot IL-2.

13.

Kozmetična sredstva, kot benzoil peroksid, minoksidil.

Pri mikrobioloških testih za ugotavljanje učinkovitosti konservansov v skladu z metodo USP XXII kaže termoreverzibilni gel v smislu izuma že sam - brez zdravilne učinkovine - zelo dobro protimikrobno delovanje in galenski obliki v smislu izuma ni potrebno dodajati konservansov, s čimer se izognemo številnim nezaželenim učinkom, kot so alergije, preobčutljivost, draženje ipd., ki se običajno pojavljajo pri vključevanju konservansov kot antimikrobnih sredstev v galenske oblike. Ti neugodni učinki so še zlasti izraženi v primerih, ko je poškodovana roženica. Zato predstavlja galenska oblika v smislu izuma tudi s tega stališča bistveno prednost pred običajnimi vodnimi galenskimi oblikami in pomeni dragoceno obogatitev tehnike.

V danem primeru lahko vsebuje galenska oblika še običajna pomožna sredstva, kot propilenglikol, glicerol, različne naravne in sintetične trigliceride (arašidovo olje, Cetiol® itd.) itd.

Izum pojasnjujejo, vendar z ničemer ne omejujejo primeri, iz katerih termogramov je razvidna visoka viskoznost termoreverzibilnega gela, ki vsebuje kompatibilno zdravilno učinkovino in kot sestavini nosilca poloksamer in karbomer.

PRIMER 1

Tekoč, termoreverzibilen galenski pripravek betametazon-17,21-dipropionata

Sestava mas. % betametazon-17,21-dipropionat 0,05

Pluronic F127 18,0

Carbopol 934P 0,3 natrijev hidroksid, 10 %-na vodna raztopina 5 demineralizirana voda ad 100

V 75 mas. delih demineralizirane vode homogeno dispergiramo pri sobni temperaturi 0,3 mas. dela Carbopola 934P in z 5 mas. deli 10 %-ne vodne raztopine natrijevega hidroksida uravnamo pH-vrednost na 6 do 7. V bistro koloidno disperzijo vmešamo 18,0 mas. delov Pluronica F127 in ga pustimo nabrekati 1 uro. Dobljeni nosilec mešamo 5 min s propelerskem mešalom pri 2250 vrt./min. Posebej pripravimo homogeno disperzijo 0,05 mas. delov betametazon dipropionata v preostali vodi (okoli 1,2 mas. dela) in jo vmešamo v nosilec v obliki sola. Pri temperaturi okoli sobne temperature, vendar pri manj kot 25 °C, dobimo tekoč galenski pripravek.

Pri uporabi preide galenski pripravek pri segretju na telesno temperaturo iz tekoče oblike sola v poltrdno obliko gela, iz katere se na mestu uporabe sprošča zdravilna učinkovina.

Termogram tega galenskega pripravka je prikazan na sliki 1.

PRIMER 2

Tekoč, termoreverzibilen galenski pripravek dinatrijeve soli deksametazon-21fosfata.

Sestava mas.% dinatrijeva sol deksametazon-21-fosfata 0,1

Pluronic F127 18,0

Carbopol 934P 0,3 natrijev hidroksid, 10 %-na vodna raztopina 5,0 demineralizirana voda ad 100,0

Postopamo enako kot v primeru 1, le da uporabimo kot učinkovino 0,1 mas.% dinatrijeve soli deksametazon-21-fosfata.

Termogram tega galenskega pripravka je prikazan na sliki 2.

PRIMER 3

Tekoč, termoreverzibilen galenski pripravek srebrovega sulfadiazina.

Sestava mas. % srebrov sulfadiazin 1,0

Pluronic F127 18,0

Carbopol 934P 0,3 natrijev hidroksid, 10 %-na vodna raztopina 5,0 demineralizirana voda ad 100,0

Postopamo enako kot v primeru 1, le da uporabimo kot učinkovino 1,0 mas.% srebrovega sulfadiazina.

Termogram tega galenskega pripravka je prikazan na sliki 3.

PRIMER 4

Tekoč, termoreverzibilen galenski pripravek ekonazol nitrata

Sestava ekonazol nitrat

Pluronic F127

Carbopol 934P natrijev hidroksid, 10 %-na vodna raztopina demineralizirana voda mas. %

1,0

18,0

0,3

5,0 ad 100,0

Postopamo enako, kot v primeru 1, le da uporabimo kot učinkovino 1,0 mas.% ekonazol nitrata.

Termogram tega galenskega pripravka je prikazan na sliki 4.

PRIMER 5

Tekoč, termoreverzibilen galenski pripravek aciklovira

Sestava mas.% aciklovir 5,0

Pluronic F127 18,0

Carbopol 934P 0,3 natrijev hidroksid, 10 %-na vodna raztopina 5,0 demineralizirana voda ad 100,0

Postopamo enako kot v primeru 1, le da uporabimo kot učinkovino 5,0 mas.% aciklovira.

Termogram tega galenskega pripravka je prikazan na sliki 5.

PRIMER 6

Tekoč, termoreverzibilen galenski pripravek lidokain hidroklorida

Sestava lidokain hidroklorid

Pluronic F127

Carbopol 934P natrijev hidroksid, 10 %-na vodna raztopina demineralizirana voda mas. %

2,0

18,0

0,3

5,0 ad 100,0

Postopamo enako kot v primeru 1, le da uporabimo kot učinkovino 2,0 mas.% lidokain hidroklorida.

Termogram tega galenskega pripravka je prikazan na sliki 6.

PRIMER 7

Tekoč, termoreverzibilen galenski pripravek ketoprofena

Sestava mas. % ketoprofen 5,0

Pluronic F127

Carbopol 934P natrijev hidroksid, 10 %-na vodna raztopina demineralizirana voda

18,0

0,3

5,0 ad 100,0

Postopamo enako kot v primeru 1, le da uporabimo kot učinkovino 5,0 mas.% ketoprofena.

Termogram tega galenskega pripravka je prikazan na sliki 7.

2C

PRIMER 8

Tekoč, termoreverzibilen galenski pripravek benzoil peroksida

Sestava mas. %

benzoil peroksid	5,0
Pluronic F127	18,0
Carbopol 934P	0,3
natrijev hidroksid, 10 %-na vodna raztopina	5,0
demineralizirana voda	ad 100,0

Postopamo enako kot v primeru 1, le da uporabimo kot učinkovino 5,0 mas.% benzoil peroksida.

Termogram tega galenskega pripravka je prikazan na sliki 8.

PRIMERJALNI PRIMER

Ob uporabi enakega nosilca kot v prejšnjih primerih smo skušali pripraviti galenske pripravke nekaterih antibiotikov.

Sestava mas. % kloramfenikol palmitat 5,0

Pluronic F127 18,0

Carbopol 934P 0,3 natrijev hidroksid, 10 %-na vodna raztopina 5,0 demineralizirana voda ad 100,0

Postopamo enako kot v primeru 1, le da uporabimo kot učinkovino 5,0 mas.% kloramfenikol palmitata.

Termogram dobljenega pripravka je prikazan na sliki 9.

Iz neenakomernega termograma pripravka kloramfenikol palmitata je razvidna njegova inkompatibilnost z termoreverzibilnim nosilcem.

Podobno inkompatibilnost s termoreverzibilnim nosilcem kažejo tudi gentamicin sulfat, bacitracin in neomicin sulfat.

Mikrobiološki test

Pri mikrobiološkem testu ugotavljanja učinkovitosti konservansov po metodi iz USP XXII stran 1478, smo ugotovili, da ima že sam termoreverzibilen galenski pripravek v smislu izuma zadovoljivo protimikrobno delovanje tako, da dodajanje konservansov ni potrebno, kar je razvidno iz tabele V.

Tabela V testni mikroorganizem koncentracija testnega mikroorganizma

(TM) po USP XXII	zač. konc. TM	zač. konc. vzorca	7.dan	14.dan 21.dan	28.dan
Staphylococcus aureus	10¾	>3.105	5.104	0	0	0
Pseudomonas aeruginosa	lOVg	0	0	0	0	0
Escherichia coli	10¾	>106	5.1O5	6.103	103	103
Candida albicans	10¾	>106	104	>105	104	5.103
Aspergillus niger	10¾	3.104	102	>102	>102	>5.102

Claims (17)

1. Termoreverzibilen gel kot tekoč farmacevtski nosilec za galenski pripravek z izboljšanimi termoreološkimi lastnostmi in temperaturnim intervalom geliranja med okoli 25° in 37 °C, označen s tem, da sestoji iz a) 10 do 30 mas.% poloksamera 407 z molekulsko maso okoli 11.500, ki vsebuje 70 do 79% hidrofilnega etilen oksida, b) 0,01 do 5 mas.% karbomera 934P z molekulsko maso 3 χ 10⁶, c) farmacevtsko sprejemljive baze v množini, potrebni za uravnavanje pH na vrednost med 4 in 8, d) 20 do okoli 85 mas.% vode in e) v danem primeru običajnih pomožnih sredstev.

2. Tekoč galenski pripravek, označen s tem, da vsebuje terapevtsko učinkovito množino zdravilne učinkovine in termoreverzibilen gel po zahtevku 1 kot tekoč farmacevtski nosilec.

3. Tekoč galenski pripravek po zahtevku 2, označen s tem, da je zdravilna učinkovina izbrana iz skupine, ki obsega /3-laktamske antibiotike in druga antibakterijska sredstva, kemoterapevtike, antiinfektivna sredstva, lokalne anestetike, protivnetna sredstva in analgetike, protiglivična sredstva, koronarne vazodilatatorje, protivirusna sredstva, miotike in antiholinergike, midriatike, antiglavkomna sredstva, antihistaminike, biogene peptide ter kozmetična sredstva.

4. Tekoč galenski pripravek po zahtevku 2, označen s tem, da so /3-laktamski antibiotiki in druga antibakterijska sredstva izbrani iz skupine, ki obsega ampicilin, amoksicilin, cefoksitin, cefaleksin, cefalotin natrij, ceftizoksim natrij, cefuroksim aksetil, cefaklor, ceftriakson dinatrij, cefotaksim natrij, vankomicin, linkomicin, klindamicin in klindamicin-2-fosfat, doksiciklin, oksitetraciklin, n-formamidoil tienamicin in druge tienamicinske derivate.

5. Tekoč galenski pripravek po zahtevku 2, označen s tem, da so kemoterapevtiki oziroma antiinfektivi izbrani iz skupine, ki obsega srebrov sulfadiazin, pipemidinsko kislino, norfloksacin, pefloksacin, ciprofloksacin, enrofloksacin, lomefloksacin, fleroksacin, ofloksacin, jod, kloramine in benzalkonijev klorid.

6. Tekoč galenski pripravek po zahtevku 2, označen s tem, da so lokalni anestetiki izbrani iz skupine, ki obsega lidokain, bupivakain, mepivakain, kokain in prokain.

7. Tekoč galenski pripravek po zahtevku 2, označen s tem, da so protivnetna in analgetična sredstva izbrana iz skupine, ki obsega indometacin, ketoprofen, ibuprofen, ibuproksam, ketorolak, sulindak, nabumeton, etodolak, flurbiprofen, diklofenak natrij, piroksikam, betametazon, deksametazon, morfin, buprenorfin, diflunisal in acetilsalicilno kislino.

8. Tekoč galenski pripravek po zahtevku 2, označen s tem, da so protiglivična sredstva izbrana iz skupine, ki obsega ekonazol nitrat, mikonazol nitrat, klotrimazol, nistatin in ketokonazol.

9. Tekoč galenski pripravek po zahtevku 2, označen s tem, da so koronarni vazodilatatoiji izbrani iz skupine, ki obsega izosorbid mono- ali dinitrat, nifedipin, nikardipin hidroklorid, nimodipin, nitrendipin, felodipin, amlodipin bezilat, isradipin in nikorandil.

10. Tekoč galenski pripravek po zahtevku 2, označen s tem, da so antivirusna sredstva izbrana iz skupine, ki obsega aciklovir, ganciklovir, idoksuridin, interferon in adenozin arabinozid.

11. Tekoč galenski pripravek po zahtevku 2, označen s tem, da so miotiki in antiholinergiki izbrani iz skupine, ki obsega pilokarpin, epinefrin, psihostigmin in neostigmin.

12. Tekoč galenski pripravek po zahtevku 2, označen s tem, da so midriatična sredstva izbrana iz skupine, ki obsega atropin, skopolamin in efedrin.

13. Tekoč galenski pripravek po zahtevku 2, označen s tem, da so antiglavkomna sredstva izbrana iz skupine, ki obsega timolol maleat, R-timolol in kombinacijo timolola ali R-timolola s pilokarpinom.

14. Tekoč galenski pripravek po zahtevku 2, označen s tem, da so antihistaminiki izbrani iz skupine, ki obsega dinatrijev kromoglikat, oksatomid, nedokromil, azelastin hidroklorid in ketotifen fumarat.

15. Tekoč galenski pripravek po zahtevku 2, označen s tem, da so biogeni peptidi izbrani iz skupine, ki obsega kalcitonin, insulin, elkatonin, urokinazo, TNF (tumor nekrozni faktor), eritropoietin, interferone, interleukine in tPA (plazminogen aktivator tkivnega tipa).

16. Tekoč galenski pripravek po zahtevku 2, označen s tem, da kot kozmetična sredstva uporabimo benzoil peroksid in minoksidil.

17. Postopek za pripravo tekočega galenskega pripravka po zahtevku 2, označen s tem, da v demineralizirani vodi pri sobni temperaturi homogeno dispergiramo karbomer, s farmacevtsko sprejemljivo organsko ali anorgansko bazo uravnamo pH na vrednost med 4 do 8, nato v bistro koloidno disperzijo vmešamo poloksamer, pustimo nabrekati, nato mešamo ter v dobljeni tekoči farmacevtski nosilec vmešamo homogeno disperzijo terapevtsko učinkovite množine zdravilne učinkovine v vodi.

Za

LEK tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov d.d.:

ΡΑΪΕΜΤΝΑ PISARNA

Ljubljana |

22306-1-93-Lž

POVZETEK

Termoreverzibilen gel kot tekoč farmacevtski nosilec za galenski pripravek

Opisan je termoreverzibilen gel kot tekoč farmacevtski nosilec za galenski pripravek z izboljšanimi termoreološlimi lastnostmi in temperaturnim intervalom geliranja maso okoli 11.500, ki vsebuje 70 do 79% hidrofilnega etilen oksida, b) 0,01 do 5 mas.% karbomera 934P z molekulsko maso 3 χ 10⁶, c) farmacevtsko sprejemljive baze v množini, potrebni za uravnavanje pH na vrednost med 4 in 8, d) 20 do okoli 85 mas.% vode in e) v danem primeru običajnih pomožnih sredstev.

Opisan je tudi tekoč galenski pripravek, ki vsebuje terapevtsko učinkovito množino zdravilne učinkovine in termoreverzibilen gel kot tekoč farmacevtski nosilec, pri katerem je zdravilna učinkovina izbrana iz skupine, ki obsega /J-laktamske antibiotike in druga antibakterijska sredstva, kemoterapevtike, antiinfektivna sredstva, lokalne anestetike, protivnetna sredstva in analgetike, protiglivična sredstva, koronarne vazodilatatorje, protivirusna sredstva, miotike in antiholinergike, midriatike, antiglavkomna sredstva, antihistaminike, biogene peptide ter kozmetična sredstva.

Tak pripravek je pri sobni temperaturi v obliki sola, ki preide pri temperaturi okoli telesne temperature v obliko gela, kar omogoči aplikacijo na oko, kožo in sluznico telesnih votlin in izboljšano biofarmacevtsko uporabnost.