ES2303967T3 - Suspension de etabonato de loteprednol y de tobramicina para uso oftalmico. - Google Patents
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Abstract
Una composición para uso antiinflamatorio oftálmico u otolaringológico, comprendiendo: (A) etabonato de loteprednol teniendo un tamaño de partícula de 0''1 a 30 micras de diámetro, en una cantidad del 0''2 al 2% en peso; (B) tobramicina en una cantidad eficaz para estabilizar el pH de la composición con respecto al pH de una composición similar sin tobramicina; (C) un polímero no iónico en un medio acuoso; y (D) un agente tensoactivo no iónico, en cantidad suficiente para mantener el etabonato de loteprednol en suspensión, en donde la relación molar de (A):(C):(D) está entre 1:20:1 y 1:0''01:0''5.
Description
Suspensión de etabonato de loteprednol y de
tobramicina para uso oftálmico.
Esta invención tiene que ver con formulaciones
para uso tópico, constando de antibióticos en combinación con
esteroides antiinflamatorios para tratar infecciones oftálmicas y la
inflamación que acompaña. Más específicamente, esta invención se
refiere a formulaciones oftálmicas farmacéuticas constando de una
cantidad de tobramicina estabilizadora del pH y del esteroide
blando etabonato de loteprednol.
Los esteroides tópicos tales como los
corticosteroides son frecuentemente utilizados para la terapia
antiinflamatoria del ojo, especialmente para tratar estados
inflamatorios de la conjuntiva palpebral o bulbar, córnea, y
segmento anterior del globo. Las aplicaciones terapéuticas
corrientes para esteroides incluyen la conjuntivitis alérgica, el
acné rosácea, la queratitis puntiforme superficial y la iritis y la
ciclitis. Los esteroides también se utilizan para mejorar la
inflamación asociada con la lesión corneal debida a quemaduras
químicas o térmicas, o con la penetración de cuerpos extraños. Tales
estados pueden resultar de la cirugía, lesión, alergia o infección
del ojo, y puede causar una incomodidad
grave.
grave.
A pesar de sus ventajas terapéuticas, el empleo
ocular tópico de corticosteroides está asociado con algunas
complicaciones, incluyendo la formación de cataratas subcapsulares
posteriores, la elevación de la presión intraocular, la infección
ocular secundaria, el retraso en la curación de heridas corneales,
la uveítis, la midriasis, la incomodidad ocular transitoria y la
ptosis. También pueden surgir numerosas complicaciones sistémicas
de la aplicación ocular tópica de corticosteroides. Estas
complicaciones abarcan la insuficiencia adrenal, el síndrome de
Cushing, la ulceración péptica, la osteoporosis, la hipertensión, la
debilidad o atrofia muscular, la inhibición del crecimiento, la
diabetes, la activación de la infección, los cambios de humor y la
curación retardada de heridas.
Los esteroides tópicos para tratar las
inflamaciones oculares pueden estar basados en fármacos blandos.
Los fármacos blandos, como se conoce en la técnica, son diseñados
para proporcionar el máximo efecto terapéutico y los mínimos
efectos secundarios. Mediante un enfoque, la síntesis de un
"fármaco blando" puede ser lograda modificando
estructuralmente un metabolito inactivo conocido de un fármaco
activo conocido, para producir un metabolito activo que experimente
una previsible transformación in vivo, en una etapa, hacia el
metabolito inactivo matriz (ver la Patente U.S. Nº^{s} 6.610.675,
4.996.335 y 4.710.495 para esteroides blandos). Por lo tanto, los
"fármacos blandos" son componentes químicos biológicamente
activos, caracterizados por un previsible metabolismo in
vivo hacia derivados no tóxicos después de que proporcionen su
efecto terapéutico. Se conocen formulaciones de corticosteroides
apropiadas para uso oftálmico. Por ejemplo, las Patentes U.S.
4.710.495, 4.996.335, 5.540.930, 5.747.061, 5.916.550, 6.368.616 y
6.610.675 describen esteroides blandos y formulaciones conteniendo
tales esteroides blandos.
También se conocen agentes antibióticos para su
uso en tratar infecciones oftálmicas. Por ejemplo, se conocen
penicilinas, cefalosporinas y aminoglucósidos tales como la
amikacina, gentamicina y tobramicina, por ser útiles para tratar
infecciones del ojo. La tobramicina está comercialmente explotada y
reconocida como un antibiótico eficaz. Este antiinfectivo concreto
es reconocido como activo contra los usuales patógenos bacterianos
del ojo: Estafilococos, incluyendo S. aureus y S.
epidermidis, abarcando las cepas resistentes a la penicilina;
Estreptococos, incluyendo S. pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa,
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes,
Proteus mirabilis, Morganella morganii, Haemophilus influenzae, H.
aegyptius, Acinetobacter calcoaceticus y algunas especies de
Neissaria. La actividad antimicrobiana de la tobramicina
está suministrada por su capacidad para unirse a la subunidad
ribosomal 30S y alterar la síntesis de proteínas, conduciendo de
ese modo a la muerte del organismo microbiano.
Se ha sugerido previamente que el esteroide
etabonato de loteprednol (EL) puede ser combinado con antibióticos
tales como la tobramicina. Sin embargo, no ha habido ninguna
indicación de la cantidad de tobramicina a utilizar en combinación
con EL para proporcionar el efecto terapéutico deseado de ambos
agentes activos. Tampoco ha existido ninguna descripción detallada
de una formulación combinada teniendo las propiedades satisfactorias
para el almacenamiento y uso de la combinación de tobramicina y
EL.
Se sabe que las formulaciones que contienen
esteroides pueden tener problemas de estabilidad. Tales problemas
de estabilidad incluyen la agregación y otros cambios indeseables
durante el almacenamiento. La Patente U.S. Nº 5.916.550 describe el
empleo de aminoácidos alifáticos C_{2}-C_{7}
para controlar la depresión de pH de suspensiones acuosas de EL
durante el almacenamiento prolongado. Por lo tanto, se identifica la
necesidad de proporcionar formulaciones farmacéuticas de esteroides
que sean estables al almacenamiento. Uno de los factores utilizados
para evaluar la estabilidad de las formulaciones farmacéuticas es el
pH. Cuando existe un cambio drástico en el pH de una formulación
farmacéutica con el tiempo, llega a ser cuestionable la capacidad
de la formulación para ser almacenada eficazmente y retener su
actividad farmacéutica después del almacenamiento. Se conoce el
añadir tampones a algunas formulaciones farmacéuticas, en un
esfuerzo por mantener la estabilidad de la formulación durante el
almacenamiento. Los ejemplos de tampones incluyen tampones borato,
tampones fosfato, etc. Aunque estos tampones son útiles para
estabilizar el pH, no demuestran actividad farmacéutica. Por lo
tanto, sería deseable utilizar una única materia para proporcionar
la actividad estabilizadora del pH y la deseada actividad
antiinfección a formulaciones oftálmicas farmacéuticas conteniendo
el esteroide blando etabonato de loteprednol.
Se ha descubierto sorprendentemente que el
aminoglucósido tobramicina, cuando está presente en una cantidad
estabilizadora del pH, ayuda a estabilizar, con el tiempo,
formulaciones conteniendo etabonato de loteprednol, para
proporcionar mejores características de almacenamiento.
Esta invención proporciona nuevas composiciones
en cuestión, conteniendo una combinación de fármacos hidrosolubles
e insolubles en agua, apropiadas para uso terapéutico. La invención
proporciona suspensiones acuosas con pH estable de fármacos
insolubles en agua, que mantienen tal estado incluso después de
periodos de almacenamiento prolongados.
Más particularmente, la invención está dirigida
hacia suspensiones acuosas de esteroides blandos tales como
etabonato de loteprednol, en combinación con aminoglucósidos tales
como tobramicina, apropiadas para su uso terapéutico en el ojo,
oído o nariz. Las suspensiones acuosas de EL y tobramicina son
sorprendentemente estables de pH, y pueden permanecer en un estado
de pH estable durante periodos de tiempo prolongados.
La presente invención tiene que ver con una
composición para su uso antiinflamatorio oftálmico u
otolaringológico, como se define en la independiente reivindicación
1. Según otro aspecto de la presente invención, la composición
inventiva se utiliza para la fabricación de un medicamento para
tratar la inflamación e infección oftálmicas u
otolaringológicas.
Las formulaciones que constan del antibiótico
aminoglucósido tobramicina de amplio espectro, en combinación con
el esteroide etabonato de loteprednol previsiblemente metabolizado,
proporcionan formulaciones oftálmicas farmacéuticas que no
solamente permiten el tratamiento simultáneo de la inflamación e
infección en un paciente necesitado de tratamiento de las mismas,
sino que también produce una formulación oftálmica farmacéutica que
tiene una estabilidad incrementada, como se mide mediante el
reducido cambio en el pH comparada con formulaciones similares que
no contengan tobramicina.
Adicionalmente proporcionada aquí es una
medicación tópica colirio indicada para estados oculares
inflamatorios sensibles a los esteroides, para los que está indicado
un corticosteroide y donde exista una infección ocular bacteriana
superficial o riesgo de infección ocular bacteriana. La medicación
comprende una suspensión oftálmica de etabonato de
loteprednol/tobramicina al 0'5%/0'3%. El uso de esta medicación está
indicado cuando sea alto el riesgo de infección ocular superficial
o exista la expectativa de que en el ojo esté presente numerosas
bacterias potencialmente peligrosas.
También suministrada aquí es una composición
terapéuticamente eficaz constando de un esteroide blando, tal como
etabonato de loteprednol en una cantidad eficaz para proporcionar un
beneficio terapéutico a un paciente al que se administra la
composición, y de una cantidad de tobramicina estabilizadora del pH,
en donde la tobramicina está presente en una cantidad eficaz para
estabilizar el pH de la composición con respecto al pH de una
formulación similar sin tobramicina.
También suministrado aquí es un método para
tratar un paciente que tenga estados oculares inflamatorios para
los que está indicado un corticosteroide y donde exista infección
ocular bacteriana superficial o riesgo de infección ocular
bacteriana, el método comprendiendo el aplicar tópicamente, a un
paciente necesitado de tratamiento de los mismos, una cantidad
terapéutica de una composición farmacéutica constando del
antibiótico aminoglucósido tobramicina de amplio espectro, en
combinación con el esteroide etabonato de loteprednol
previsiblemente metabolizado.
Habiendo resumido brevemente la invención, la
invención será descrita ahora detalladamente mediante referencia a
la especificación y ejemplos siguientes. A menos que se especifique
otra cosa, todos los porcentajes están en peso y todas las
temperaturas están es grados Celsius.
Las suspensiones terapéuticas de EL para usos
oftálmicos u otolaringológicos son fabricadas mediante preparación
aséptica. Los niveles de pureza de todas las materias empleadas en
las suspensiones de la invención sobrepasan el 98%. Las
suspensiones de la invención son preparadas mezclando a fondo el
esteroide blando [componente (A)], el aminoglucósido [componente
(B)], el agente de suspensión [componente (C)], y el agente
tensoactivo [componente (D)]. Opcionalmente, se pueden incluir
agentes de tonicidad [componente (E)] y conservantes [componente
(F)].
Se pueden emplear esteroides de componente (A),
preferentemente esteroides blandos, muy preferentemente EL. También
se pueden emplear otros esteroides tales como beclometasona,
betametasona, fluocinolona, fluorometolona, ednisolona. Las
suspensiones de componente (A) de la invención tienen un tamaño de
partícula de 0'1-30 \mu, preferentemente
1-20 \mu, muy preferentemente 2-10
micras de diámetro medio. El EL en este intervalo de tamaño está
disponible comercialmente por proveedores tales como Sipsy Co.
(Avrille, Francia).
El componente aminoglucósido (B) es de calidad
farmacéutica. Los aminoglucósidos son una familia bien
caracterizada de agentes antimicrobianos e incluyen, por ejemplo,
gentamicina, neomicina, paromomicina, kanamicina, tobramicina,
netilmicina y amikacina. Tobramicina de esta calidad está disponible
comercialmente por proveedores tales como Biogal Pharmaceutical
Works (Debrecen, Hungría). El componente (B) esta presente
preferentemente en una cantidad que sea eficaz para estabilizar el
pH de la composición con respecto al pH de una composición similar
sin componente (B). Por lo tanto, la cantidad de componente (B)
puede variar dependiendo de la composición individual. Mediante la
experimentación rutinaria, se puede lograr fácilmente el determinar
la cantidad estabilizadora de pH de un aminoglucósido para una
composición concreta, y está dentro del alcance de un especializado
en la técnica.
El polímero no iónico de componente (C) puede
ser cualquier polímero hidrosoluble no iónico. Se pueden utilizar
compuestos típicos tales como PVP, PVA, HPMC o dextrano a una
concentración del 0'01-2%, y preferentemente entre
el 0'4 y el 1'5%, y muy preferiblemente entre el 0'4 y el 1%. Puede
ser conveniente una viscosidad incrementada, superior a la de las
soluciones acuosas sencillas, para aumentar la absorción ocular del
compuesto activo, disminuir la variabilidad al dispensar la
formulación, disminuir la separación física de los componentes de
una suspensión o emulsión de la formulación y, por otra parte,
mejorar la formulación oftálmica. Tales agentes modificadores de
viscosidad abarcan, como ejemplos, el alcohol polivinílico,
polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa u
otros agentes conocidos por aquellos especializados en la técnica.
La povidona es el preferentemente utilizado como agente de
suspensión en el producto acabado, y las calidades hidrosolubles son
las rutinariamente utilizadas en los productos farmacéuticos como
agente intensificador de la viscosidad. La viscosidad de soluciones
acuosas de las calidades hidrosolubles de povidona depende del peso
molecular promedio. Un cambio sutil en la calidad y concentración
del agente de suspensión puede producir las características
deseadas. La povidona viene en varias calidades, algunas de las
cuales son hidrosolubles. La Povidona®
K-90 es la Povidona de calidad de viscosidad hidrosoluble de mayor peso molecular, Esta materia está registrada como Povidona USP 90.000. La povidona de calidad de alto peso molecular se disuelve mucho más lentamente que la de calidad de menor peso molecular.
K-90 es la Povidona de calidad de viscosidad hidrosoluble de mayor peso molecular, Esta materia está registrada como Povidona USP 90.000. La povidona de calidad de alto peso molecular se disuelve mucho más lentamente que la de calidad de menor peso molecular.
El componente (D) es un agente tensoactivo que
sea aceptable para usos oftálmicos u otolaringológicos.
Preferentemente, este surfactante es no iónico. Los agentes
tensoactivos útiles incluyen, pero no se limitan a, polisorbato 80,
tiloxapol, TWEEN 80® (ICI América Inc., Wilmington, Del.), PLURONIC
F-68® (de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y los
surfactantes de poloxamer. Estos surfactantes son condensados de
óxido alcalino no iónicos de un compuesto orgánico que contiene
grupos hidroxilo. La concentración en la que se puede utilizar el
agente tensoactivo está únicamente limitada por la neutralización
de los efectos bactericidas en los conservantes que se adjuntan, o
por concentraciones que puedan causar irritación. Preferentemente,
la concentración de componente (D) es del 0'05 al 1%, y más
preferentemente del 0'1 al 0'6% en peso basado en el peso de la
suspensión. Son totalmente apropiadas las composiciones de la
presente invención que tengan una relación molar de (A):(C):(D)
entre 1:20:1 y 1:0'01:0'5.
Los agentes de tonicidad del componente (E)
pueden ser dioles no iónicos, preferentemente glicerol, en
cantidades suficientes para lograr isotonicidad. Los agentes de
tonicidad no iónicos pueden estar presentes en una cantidad de
aproximadamente el 2 al 2'8% en peso, y preferentemente alrededor
del 2'2 al 2'6%.
Los compuestos polímeros no iónicos del
componente (C) y los agentes tensoactivos del componente (D) tienen
una buena solubilidad en agua, tienen un número suficiente de grupos
hidroxilo para interaccionar con el esteroide, y tienen efectos
suaves en la viscosidad de la suspensión. La viscosidad final no
debería sobrepasar los 80 centipoises.
Las suspensiones de la invención también pueden
incluir fármacos terapéuticos adicionales tales como fármacos para
tratar el glaucoma, fármacos antiinflamatorios, fármacos
anticancerígenos, fármacos antifúngicos y fármacos antivirales. Los
ejemplos de fármacos antiglaucoma incluyen, pero no se limitan a,
timolol base, betaxolol, atenolol, levobunolol, epinefrina,
dipivalil, oxonolol, acetazolamida base y metazolamida. Los
ejemplos de fármacos antiinflamatorios incluyen, pero no se limitan
a, no esteroides tales como piroxicam, indometacina, naproxeno,
fenilbutazona, ibuprofeno y diclofenaco.
Los reglamentos sanitarios en diversos países
exigen, generalmente, que las preparaciones oftálmicas incluyan un
conservante. Sin embargo, muchos de los conservantes conocidos que
han sido utilizados en preparaciones oftálmicas de técnica anterior
no pueden ser utilizados en preparaciones de la invención puesto que
aquellos conservantes no pueden ser considerados seguros más tiempo
para uso ocular, o pueden interaccionar con el surfactante empleado
en la suspensión y formar un complejo que reduzca la actividad
bactericida del conservante.
Por lo tanto, los conservantes del componente
(F) empleado en las suspensiones de la invención son elegidos para
que no interaccionen con el agente tensoactivo, hasta el punto de
que los conservantes estorben el proteger la suspensión de la
contaminación microbiológica. En una forma de realización preferida,
se puede emplear cloruro de benzalconio como conservante seguro,
muy preferentemente cloruro de benzalconio con EDTA. Otros posibles
conservantes abarcan, pero no se limitan a, alcohol bencílico,
metilparabenos, propilparabenos, timerosal, clorobutanol y cloruros
de bencetonio. Típicamente, tales conservantes son empleados a un
nivel del 0'001% hasta el 1'0% en peso. Preferentemente, se emplea
un conservante (o combinación de conservantes) que comunicará una
actividad antimicrobiana patrón a la suspensión y protegerá contra
la oxidación de los componentes (A)-(E).
Al concebir composiciones para administración
tópica, las mezclas son formuladas preferentemente como soluciones
del 0'01 al 2'0 por ciento en peso en agua, a un pH de 4'5 a 8'0
(las figuras tiene que ver con la presencia combinada de etabonato
de loteprednol y tobramicina). Mientras que el régimen preciso se
deja a la discreción del médico de clínica, se recomienda que la
solución resultante sea aplicada tópicamente poniendo una gota en
cada ojo, dos veces al día.
Un estudio de biodisponibilidad de
EL-tobramicina frente a la composición etabonato de
loteprednol LOTEMAX demostró que, con el propósito de tratar la
población, la bioequivalencia coincidió en ambas en los periodos de
muestreo a los 40 y 60 minutos. De este modo, la inclusión de
tobramicina no altera la biodisponibilidad ocular del etabonato de
loteprednol. Se acometió un estudio del índice de muertes
microbianas para demostrar la equivalencia antimicrobiana entre una
suspensión oftálmica de etabonato de loteprednol y tobramicina al
0'5%/0'3% y una solución oftálmica de tobramicina USP al 0'3%. Los
métodos empleados estaban basados en procedimientos USP de la
eficacia antimicrobiana para la preparación de la concentración de
inóculo y desafío de organismos de prueba. Se demostró la actividad
antimicrobiana de ambos productos frente a 22 organismos. El estudio
in vitro demostró que la tobramicina tiene una actividad
antimicrobiana equivalente como agente único y en combinación con
etabonato de
loteprednol.
loteprednol.
Sin una elaboración posterior, se cree que un
especializado en la técnica puede, utilizando la descripción
anterior, emplear la presente invención hasta su máximo grado. En
los ejemplos siguientes, todas las temperaturas están expuestas en
grados Celsius; a menos que se indique lo contrario, todas las
partes y porcentajes son en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se acometió un estudio para comparar una
composición estándar de EL-tobramicina teniendo
diferentes concentraciones de Povidona y diferentes tipos de
Povidona. Las composiciones de los ejemplos también contenían
componentes farmacéuticos estándar. Los ejemplos III y VI fueron
utilizados como controles (sin tobramicina) para observar el efecto
de la tobramicina en el pH de la composición. Las materias fueron
mezcladas con agua purificada y mantenidas a una temperatura de
28ºC para representar la estabilidad a temperatura ambiente, y a
40ºC para representar la estabilidad acelerada. En las tablas de
abajo se dan los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos anteriores representan los resultados
de la prueba de estabilidad del pH de diversas composiciones que
tienen distinta viscosidad. PVP-C30 es Povidona
teniendo un peso molecular de alrededor de 30.000, y
PVP-K90 es Povidona teniendo un peso molecular de
alrededor de 90.000. Ambas fueron obtenidas de Gaf Corporation,
EE.UU. En general, un pH entre 4'5 y 7'0 es considerado aceptable
para el uso oftalmológico farmacéutico de estas composiciones. Los
datos demuestran que las composiciones de la presente invención que
tienen tobramicina muestran con el tiempo una disminución más
gradual en el pH comparadas con composiciones similares que no
contienen tobramicina.
El ejemplo siguiente es una composición
farmacéutica representativa de la invención, para uso tópico, que
fue indicada para la inflamación e infección.
\vskip1.000000\baselineskip
Ingredientes (por ml)
- Etabonato de loteprednol
- 0'5% (5 mg)
- Glicerina
- 2'5%
- Povidona K-90
- 0'6%
- Tobramicina
- 0'3% (3 mg)
- Cloruro de benzalconio
- 0'01%
- Tiloxapol
- 0'05%
- Edetato disódico
- 0'01%
- Agua purificada
- c.s. para 100%
Ácido sulfúrico o hidróxido sódico (para ajustar
el pH).
Claims (28)
1. Una composición para uso antiinflamatorio
oftálmico u otolaringológico, comprendiendo:
- (A)
- etabonato de loteprednol teniendo un tamaño de partícula de 0'1 a 30 micras de diámetro, en una cantidad del 0'2 al 2% en peso;
- (B)
- tobramicina en una cantidad eficaz para estabilizar el pH de la composición con respecto al pH de una composición similar sin tobramicina;
- (C)
- un polímero no iónico en un medio acuoso; y
- (D)
- un agente tensoactivo no iónico, en cantidad suficiente para mantener el etabonato de loteprednol en suspensión, en donde la relación molar de (A):(C):(D) está entre 1:20:1 y 1:0'01:0'5.
2. La composición de la reivindicación 1
comprendiendo además:
- (E)
- un agente de tonicidad no iónico, en cantidad suficiente para lograr la isotonicidad.
3. La composición de la reivindicación 1, en
donde el etabonato de loteprednol está presente en una cantidad del
0'5 al 1% en peso.
4. La composición de la reivindicación 1, en
donde el etabonato de loteprednol tiene un tamaño de partícula
menor de unas quince micras.
5. La composición de la reivindicación 4, en
donde la tobramicina está presente en una cantidad efectiva
antiinfección.
6. La composición de la reivindicación 1,
incluyendo además un conservante para evitar la formación microbiana
en dicha composición, en una cantidad del 0'01 al 0'025% en
peso.
7. La composición de la reivindicación 6, en
donde dicho conservante es cloruro de benzalconio.
8. La composición de la reivindicación 7,
comprendiendo además edetato disódico.
9. La composición de la reivindicación 1, en
donde dicho polímero no iónico se selecciona del grupo que se
compone de polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico o dextrano, y
está presente en una cantidad del 0'2 al 2% en peso y en donde el
agente tensoactivo no iónico está presente en una cantidad del 0'05
al 1% en peso.
10. La composición de la reivindicación 1, en
donde dicho polímero no iónico es polivinilpirrolidona y está
presente en una cantidad del 0'4 al 1% en peso.
11. La composición de la reivindicación 1, en
donde dicho agente tensoactivo no iónico es tiloxapol y está
presente en una cantidad del 0'1 al 0'6% en peso.
12. La composición de la reivindicación 1,
comprendiendo además un fármaco terapéutico adicional en mezcla con
etabonato de loteprednol y tobramicina, en donde dicho fármaco
terapéutico adicional es seleccionado del grupo que se compone de
betaxolol, atenolol, levobunolol, epinefrina, dipivalil, oxonolol,
acetazolamida base, metazolamida, piroxicam, indometacina,
naproxeno, fenilbutazona, ibuprofeno y diclofenaco ácido.
13. La composición de la reivindicación 2, en
donde el etabonato de loteprednol está presente en una cantidad
entre el 0'01 y el 1% en peso.
14. La composición de la reivindicación 2, en
donde el etabonato de loteprednol está presente en una cantidad
entre el 0'05 y el 0'5% en peso.
15. La composición de la reivindicación 2, en
donde dicho polímero no iónico es un polímero hidrosoluble
seleccionado del grupo que se compone de polivinilpirrolidona,
alcohol polivinílico, dextrano y ciclodextrina.
16. La composición de la reivindicación 2, en
donde el polímero no iónico está presente en una cantidad del 0'2
al 2% en peso.
17. La composición de la reivindicación 15, en
donde dicho polímero no iónico es polivinilpirrolidona y está
presente en una cantidad entre el 0'3 y el 1'75% en peso.
18. La composición de la reivindicación 2, en
donde dicho agente tensoactivo no iónico es tiloxapol y está
presente en una cantidad del 0'05 al 1% en peso.
19. La composición de la reivindicación 2, en
donde dicho agente tensoactivo no iónico es un éster de monooleato
de polioxietilensorbitán.
20. La composición de la reivindicación 17, en
donde el agente de tonicidad no iónico está presente en una
cantidad entre el 1 y el 7% en peso.
21. La composición de la reivindicación 20, en
donde el agente de tonicidad no iónico es un poliol no iónico y
está presente en una cantidad entre el 1'5 y el 4% en peso.
22. La composición de la reivindicación 21, en
donde el agente de tonicidad no iónico es glicerol o manitol.
23. La composición de la reivindicación 2,
incluyendo además un conservante para evitar la formación microbiana
en dicha composición, y está presente en una cantidad entre el
0'0001 y el 0'025% en peso.
24. La composición de la reivindicación 23, en
donde dicho conservante se selecciona del grupo que se compone de
cloruro de benzalconio, edetato disódico y mezclas de los
mismos.
25. La composición de la reivindicación 2,
comprendiendo además un fármaco terapéutico adicional en mezcla con
etabonato de loteprednol y tobramicina, en donde dicho fármaco
terapéutico adicional es seleccionado del grupo que se compone de
betaxolol, atenolol, levobunolol, epinefrina, dipivalil, oxonolol,
acetazolamida base, metazolamida, piroxicam, indometacina,
naproxeno, fenilbutazona, ibuprofeno y diclofenaco.
26. La composición de la reivindicación 2, en
donde el polímero no iónico está presente en una cantidad entre el
0'2 y el 2% en peso; el agente de tonicidad no iónico está presente
en una cantidad entre el 1 y el 7% en peso; y el agente tensoactivo
no iónico está presente en una cantidad entre el 0'05 y el 1% en
peso.
27. La composición de la reivindicación 26,
comprendiendo además un conservante para evitar la formación
microbiana en dicha composición, y está presente en una cantidad
del 0'0001 al 0'025% en peso.
28. El empleo de una composición constando
de:
- (A)
- etabonato de loteprednol en una cantidad del 0'01 a aproximadamente el 2% en peso, y teniendo un tamaño de partícula de 0'1 a 30 micras de diámetro;
- (B)
- una cantidad eficaz de tobramicina para estabilizar el pH de la composición con respecto al pH de una composición similar sin tobramicina;
- (C)
- un polímero no iónico en un medio acuoso; y
- (D)
- un agente tensoactivo no iónico en cantidad suficiente para mantener el etabonato de loteprednol en suspensión, en donde la relación molar de (A):(C):(D) está entre 1:20:1 y 1:0'01:0'5;
para la fabricación de un medicamento para
tratar la inflamación e infección oftálmicas u
otolaringológicas.
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