CN1290509C - 皂苷类化合物治疗心血管疾病的新用途 - Google Patents

皂苷类化合物治疗心血管疾病的新用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1290509C
CN1290509C CNB2004100265579A CN200410026557A CN1290509C CN 1290509 C CN1290509 C CN 1290509C CN B2004100265579 A CNB2004100265579 A CN B2004100265579A CN 200410026557 A CN200410026557 A CN 200410026557A CN 1290509 C CN1290509 C CN 1290509C
Authority
CN
China
Prior art keywords
alpha
beta
sugar
mpd
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2004100265579A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1562064A (zh
Inventor
姚新生
李连达
王乃利
张荣利
陈海峰
沈平
曲戈霞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHENZHEN RESEARCH CENTER OF TRADIONAL CHINESE MEDICINE AND NATURAL MEDICINE
Original Assignee
SHENZHEN RESEARCH CENTER OF TRADIONAL CHINESE MEDICINE AND NATURAL MEDICINE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHENZHEN RESEARCH CENTER OF TRADIONAL CHINESE MEDICINE AND NATURAL MEDICINE filed Critical SHENZHEN RESEARCH CENTER OF TRADIONAL CHINESE MEDICINE AND NATURAL MEDICINE
Priority to CNB2004100265579A priority Critical patent/CN1290509C/zh
Publication of CN1562064A publication Critical patent/CN1562064A/zh
Priority to US10/599,156 priority patent/US20070213280A1/en
Priority to PCT/CN2005/000364 priority patent/WO2005095438A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1290509C publication Critical patent/CN1290509C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及具有通式(I)，(II)的甾体皂苷类化合物在防治心肌梗塞等心血管疾病中的应用。利用多种分离手段，从中药及天然药物中提取分离，或者通过合成以及半合成手段获得具有通式(I)和(II)的甾体皂苷类化合物。采用单体化合物或者不同比例组成的混合物，按照常规方法制成口服或者非口服制剂，用于防治心肌梗塞，冠心病，心绞痛，心率不齐，心肌缺血，高血压，高血脂，血液粘稠等多种心血管疾病。通式(I)，(II)中：R1＝β-D-葡萄糖R2＝直链糖链或支链糖链，其糖链组成糖的类型包括β-D-葡萄糖、α-D-葡萄糖、α-L-鼠李糖、β-D-半乳糖、α-D-半乳糖、β-D-甘露糖、α-D-甘露糖、β-D-阿拉伯糖、α-D-阿拉伯糖、β-D-木糖、α-D-木糖、β-D-核糖、α-D-核糖、β-D-来苏糖、α-D-来苏糖、α-D-夫糖以及上述各个六碳醛糖相对应的6-去氧糖及2，6-二去氧糖。R3＝H，CH3

Description

皂苷类化合物治疗心血管疾病的新用途
技术领域：本发明涉及甾体皂苷类化合物甲基原薯蓣皂苷(MPD)与伪原薯蓣皂苷(PPD)以单体形式或者以不同比例组成的混合物在防治心肌梗塞等心血管疾病中的应用。本发明以中药、天然药物薯蓣属植物为原料，通过多种分离方法，纯化精制得到单体化合物MPD和PPD。将二者分别以单体形式或者以不同比例组成的混合物形式，对大鼠以及犬进行抗急性心肌梗塞的药理实验。结果表明，MPD、PPD，以及两者按不同比例组成的混合物，均可有效地减少心肌梗塞范围，提示具有明显的治疗冠心病的作用和良好的研究开发前景。
背景技术及文献：地奥心血康有扩张冠脉血管，改善大鼠心肌缺血作用，用于治疗冠心病，是现在市售最好的防治心脑血管疾病中药制剂之一。文献报道其中主要含有甾体皂苷类化学成分[1]，中国药典2000年版规定采用薄层层析(TLC)与原料药材穿山龙或者黄山药对照进行鉴别，含量测定则采取酸水解法将总皂苷水解后用重量法测定总皂苷元的重量[2]。有关单一呋甾皂苷类化合物以及两个单体呋甾皂苷类化合物以不同比例组成的混合物是否对心肌梗塞有缓解作用未见文献报道，也未见发表有关专利。我们以薯蓣属多种植物为原料，通过多种分离方法，纯化精制得到甲基原薯蓣皂苷(MPD)、伪原薯蓣皂苷(PPD)以及其他多种具有上列结构通式(I)或(II)的呋甾皂苷类化合物纯品[3-9]，并用合成方法合成了其中的MPD[10]。随后通过薄层层析(TLC)和高效液相色谱(HPLC)对照，确认在地奥心血康中也存在MPD及PPD等呋甾皂苷类化学成分。考虑到地奥心血康的临床应用特点，我们决定将上述单一呋甾甾体皂苷类化合物MPD、PPD及两者不同比例的混合物，与地奥心血康对照，采用大鼠及犬心肌梗塞动物模型进行试验，探讨并比较它们的作用，发现MPD、PPD以及两者以不同比例组成的呋甾皂苷类混合物对因人工结扎造成的大鼠及犬心肌梗塞模型均有明显的缓解效果，与地奥心血康相比没有统计学差异。
参考文献：
[1]李伯刚，周正质.新药与临床.1994.3(13)：210003 2002.4
[2]中华人民共和国药典(2000版，一部)
[3]胡柯，三种抗癌中草药的活性成分研究(沈阳药科大学博士论文，1998)
[4]沈平，圆果三角叶薯蓣和弯蕊开口箭活性成分的研究(沈阳药科大学博士论文，2002)
[5]刘宏伟，海绵、福州薯蓣和齿叶黄杞的化学成分及抗癌活性研究(沈阳药科大学博士论文，2002)
[6]Hu，k.，Dong，A.J.，Yao，X.S.，Et al.，Antineoplastic Angents II.FourFurostanol Glycosides from Rhizomes of Dioscorea collettii var.hypoglauca，Planta Med.，1997，63，161-165
[7]Hu，k.，Dong，A.J.，Yao，X.S.，Et al.，A Furostanol Glycoside from Dioscoreacollettii var.hypolauca，Phytochemistry，1997，44(7)，1339-1342
[8]Hu，k.，Yao，X.S.，Methyl protogracillin(NSC-698792)：the spectrum ofcytotoxicty against 60 human cancer cell lines in the National CancerInstitute’s anticancer drug screen panel，Anti-Cancer Drugs，2001，12(6)，541-547
[9]Liu，H.W.，Kobayshi，H，Qu，G.X.，Yao，X.S.A new furostanol saponin fromDioscorea futshauensis.Chin.Chem.Lett.，2002，13(3)，241-244.
[10]Maosheng Cheng，Qianli Wang，Quan Tian，Hongyan Song，Yongxiang Liu，QiangLi，Xin Xu，Hongdong Miao，Xinsheng Yao，and Zhen Yang.Total Synthesis ofMethyl Protodioscin：A Potent Agent with Anti-tumor Activity.J.Org.Chem.
发明内容  本发明申请通式为(I)或(II)的甾体皂苷类化合物在防治心肌梗塞等心血管疾病中的新用途。
R1＝β-D-葡萄糖
R2＝直链糖链或支链糖链，其糖链组成糖的类型包括β-D-葡萄糖、α-D-葡萄糖、α-L-鼠李糖、β-D-半乳糖、α-D-半乳糖、β-D-甘露糖、α-D-甘露糖、β-D-阿拉伯糖、α-D-阿拉伯糖、β-D-木糖、α-D-木糖、β-D-核糖、α-D-核糖、β-D-来苏糖、α-D-来苏糖、α-D-夫糖以及上述各个六碳醛糖相对应的6-去氧糖及2，6-二去氧糖。
R3＝H，CH3
通式为(I)的甾体皂苷类化合物MPD在防治心肌梗塞等心血管疾病中的应用，其结构为通式(I)中：
R1＝β-D-glucose
Figure C20041002655700042
R3＝OCH3
通式为(II)的甾体皂苷类化合物PPD在在防治心肌梗塞等心血管疾病中的应用，其结构为通式(II)中，
R1＝β-D-glucose
Figure C20041002655700051
附图说明图1为本发明MPD对大鼠心肌梗塞范围的的影响
图2为本发明重复实验MPD对大鼠心肌梗塞范围的影响
图3为本发明MPD对犬心肌梗塞范围的影响
图4为本发明各给药组犬急性心肌缺血程度(N-ST)的比较(心外膜电图标测)
图5为本发明各给药组犬急性心肌缺血范围(∑-ST)的比较(心外膜电图标测)
图6为本发明给药组犬冠脉流量变化比较
图7为本发明给药组犬心肌耗氧量变化比较
图8为本发明MPD相关各组梗塞面积百分比
具体实施方式  实施例1：甾体皂苷类化合物MPD的提取分离
取薯蓣属植物穿龙薯蓣(Discorea nipponica)的新鲜根茎70kg，用80％乙醇加热回流提取，浓缩提取液，所得提取物混悬于水中，得到水溶解部分和水不溶解部分。将水溶解部分通过D101大孔吸附树脂柱，先经用水洗脱，然后分别用10％、50％及95％乙醇洗脱。50％乙醇洗脱液蒸发浓缩后，再经硅胶柱层析(200-300目)，以氯仿-甲醇-水(8∶2.5∶0.01)至甲醇梯度洗脱，洗脱液减压回收，合并馏分46~50所析出的结晶并进行重结晶得到化合物MPD(192.6g)。
实施例2：甾体皂苷类化合物PPD的提取分离
取薯蓣属植物福州薯蓣(Discorea futschauensis)的根茎3kg，用75％乙醇加热回流提取，浓缩提取液，所得提取物混悬于3000ml水中，用等体积的水饱和正丁醇萃取两次，萃取液蒸发浓缩后，再经硅胶柱层析(200-300目)，以氯仿-甲醇-水(8∶2.∶0.1)至甲醇梯度洗脱，洗脱液减压回收，合并馏分8~17，再通过ODS柱层析，以甲醇-水(1∶1；65∶35；80∶20)梯度洗脱，收集65％甲醇洗脱部分，经Rp-18高效液相制备(70％甲醇)，收集40分钟左右出现的色谱峰，减压干燥得到化合物PPD(100mg)。
实施例1、2中甾体皂苷类化合物MPD和PPD的理化常数：
化合物MPD：白色粉末，mp230-233℃(dec)，[α]25 D-88.7°(c：0.80pyridine)。Liebermann-Burchard、Molish和Ehrlich反应均呈阳性。酸水解检出葡萄糖和鼠李糖。IRmax：3400-3450(OH)，2950，1380，1040(glycosylC-O)。FAB-MS：1085(M+Na)+，1062(M+H)+1031(M+H-CH3OH)+，869(M+H-CH3OH-Glc)+，723(M+H-CH3OH-Glc-Rha)+，577(M+H-CH3OH-Glc-Rha×2)+，415(M+H-CH3OH-Glc×2-Rha×2)+，397(M+H-CH3OH-H2O-Glc×2-Rha×2)+；1H-NMR(C5D5N)δ：0.87(3H，s，CH3-18)，0.98(3H，d，CH3-27)，1.08(3H，s，CH3-19)，1.03(3H，d，CH3-21)，1.26(3H，d，J＝6.2Hz)，1.28(3H，d，J＝6.2Hz)。13C-NMR数据见表2.
化合物PPD：白色粉末，mp174-176℃(dec)，[α]25 D-64.1°(c：0.003pyridine)。Liebermann-Burchard、Molish和Ehrlich反应均呈阳性。酸水解检出葡萄糖和鼠李糖。IRmax：3420(OH)，2940(CH)，1645，1450，1375，1335，1225，1115，1070，1045，920，890。
ESI-MS：1053(M+Na)+，1029(M-H)-883(M-H-146)-，737(M-H-146×2)-。1H-NMR(C5D5N)δ：0.72(3H，s，CH3-18)，1.01(3H，d，J＝6.6Hz，CH3-27)，1.05(3H，s，CH3-19)，1.63(3H，s，CH3-21)，1.62(3H，d，J＝6.0Hz)，1.76(3H，d，J＝6.3Hz)，4.83(1H，d，J＝7.5Hz)，4.94(1H，d，J＝6.6Hz)，5.32(1H，brs，H-6)，5.85(1H，s)，6.39(1H，s)。13C-NMR数据见表1：
            表1 PPD的13C-NMR数据(C5D5N)
  No.  Aglycone moiety   No.   Sugar moiety
  123456789101112131415161718192021222324252627   38.030.778.539.5141.3122.332.932.050.837.621.840.143.955.435.085.065.014.619.9104.112.3152.934.024.232.075.517.9   Glc(inner)123456Rha(1-2)123456Rha(1-4)123456Glc(-26)123456 100.879.077.579.178.362.8102.573.073.374.670.019.1103.473.073.374.470.919.0105.475.779.172.278.563.4
aRecorded on a Bruker-300(75MHz for 13C)NMR spectrometer.
表2MPD的13C-NMR数据(C5D5N)
  Aglycone moiety   Sugar moiety
  Position12 37.230.2   PositionGlc(inner)1 100.3
  34568910111213141516171819202122232425262722-O-CH3   78.239.0140.9121.932.231.750.437.621.140.540.856.632.481.464.216.319.540.816.3112.730.928.234.375.317.247.3   23456Rha(1→2)123456Rha(1→4)12345626-O-Glc123456   78.078.278.777.061.4102.172.672.874.269.618.6103.072.672.974.070.518.7105.075.378.671.878.763.0
aRecorded on a Bruker-500(125MHz for 13C)NMR spectrometer.
实施例3：甾体皂苷类化合物MPD对大鼠、犬急性心肌梗塞的影响：
摘要：目的：探讨MPD注射剂对急性心肌梗塞的疗效及作用机制。方法：采用冠状动脉结扎急性心肌梗塞模型，观察MPD注射剂对大鼠和犬心肌梗塞范围、冠脉流量和心肌耗氧量等指标的影响。结果：MPD注射剂可减小实验大鼠和犬心肌梗塞范围，改善心脏功能等作用。结论：MPD注射剂对心肌梗塞明显的治疗作用。
关健词：MPD心肌梗塞
MPD属皂苷类单体化合物，本实验观测MPD对于实验性心肌梗塞的疗效及机制。
1实验材料
1.1实验动物
Wistar大鼠，雄性，体重(200±20g)，由北京市通利实验动物养殖厂提供[京物许字(2000)第010号]。
健康成年杂种犬6只，体重(15.05±0.80kg)，雌雄兼用，由北京市通利实验动物养殖厂提供[京动许字(2000)第010号]。
1.2药物与试剂
MPD：深圳中药与天然药物研究中心姚新生院士提供。
0.9％氯化钠注射液：北京双鹤药业股份有限公司提供，批号：030208612。
地奥心血康：成都地奥制药集团有限公司提供，批号：0208096。
盐酸地尔硫片：天津田边制药有限公司提供，批号：0003003。
硝基四氮唑蓝(N-BT)：购自解放军军事医学科学院药材供应站，批号：971120。
1.3主要仪器
多道生理记录仪(RM-6000型，日本光电)；电动呼吸机(SC-3型，上海)；电磁流量计(MF-1100型，日本光电)；压力换能器(MPU-0.5A)；载波放大器(AP-601G)；微分器(ED-601G)；血氧仪(AVL912型，瑞士)。多媒体彩色病理图像分析系统，MPIAS-500型。
2实验方法
2.1心肌梗塞模型造模型方法
3.5％水合氯醛按10ml/kg体重将大鼠麻醉，接呼吸机，备皮，打开胸腔，分开心包膜，暴露心脏，结扎冠状动脉左前降支根部。
3％戊巴比妥钠按1ml/kg将犬麻醉，开胸，暴露心脏，做心包床，放置心外膜电极，结扎冠状动脉左前降支。股静脉插管给药，颈动脉插管、颈外静脉插管至冠状静脉窦，分别取血测动静脉血氧含量。
2.2分组
2.2.1预实验将20只大鼠随机分为模型对照组(尾静脉注射生理盐水3ml/kg)和MPD组(40mg/kg)，每组10只。
2.2.2重复实验将50只大鼠随机分为模型对照组(尾静脉给生理盐水3ml/kg)，地奥心血康组(灌胃给药40mg/kg)，MPD高剂量组(尾静脉注射80mg/kg)、中剂量组(40mg/kg)、低剂量组(20mg/kg)5组，每组10只。造模成功后30分钟给药1次，24小时后处死动物，观测结果。
2.2.3犬6只，随机分模型对照组(股静脉给药生理盐水1ml/1kg)，阳性药对照组(盐酸地尔硫注射液0.5mg/kg)，MPD组(股静脉给20mg/kg)三组，每组2只。测药前、给药即刻和药后5、15、30、60、120、180min，N-ST、∑-ST，冠状静脉窦及动脉血氧含量以及心梗范围等数据。
2.3观测指标：
心外膜电图：N-ST和∑-ST的变化
心肌梗塞范围测定(N-BT染色法)：动物处死后，立即取下心脏，生理盐水冲冼，用滤纸吸去水分，在结扎线以下，从心尖起平行切成等厚4片，置于硝基四氮唑蓝染液中，常温避光2分钟，用多媒体彩色病理图像分析系统测量每个切片的面积、心肌梗塞面积(N-BT非染色区)，计算心室肌总面积、心室肌梗塞总面积，计算心肌梗塞面积/心室面积(％)。
2.4统计学处理
采用SPSS10.0进行统计处理，数据以 X±SD表示。
3实验结果
3.1预实验MPD对大鼠心肌梗塞范围的影响
如表1、图1示：模型对照组心肌梗塞范围达心室的41.20±12.25(％)，表明造模成功；MPD组心肌梗塞范围达心室的33.4±8.09(％)，与模型对照组比较有显著性差异。
表1预实验对大鼠心肌梗塞范围的影响( X±SD)
分组 例数 剂量(/kg)   心肌梗塞面积/心室面积(％)
  模型对照组MPD组   1010   3ml40mg   41.20±12.2533.40±8.09**
注：与模型对照组比较**P＜0.01
3.2重复实验MPD对大鼠心肌梗塞范围的影响
如表2、图2所示：模型对照组心肌梗塞范围达心室的40.99±6.64(％)，表明造模成功；地奥心血康组心肌梗塞范围为心室的27.24±10.24(％)；MPD组心肌梗塞范围减小，与模型对照组相比，高剂量组(30.62±9.46％)有极显著性差异，中剂量组(32.32±6.92％)有显著性差异，低剂量组(37.89±8.41％)有减小趋势，但无统计学意义。
表2重复实验对大鼠心肌梗塞范围的影响( X±SD)
  分组   例数   剂量(/kg)   心肌梗塞面积/心室面积(％)
  模型对照组地奥心血康组MPD高剂量组MPD中剂量组MPD低剂量组   1010101010   3ml40mg80mg40mg20mg   40.99±6.6427.24±10.24**30.62±9.46**32.32±6.92*37.89±8.41
注：与模型对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01
3.3MPD对犬心肌梗塞范围的影响
如表3、图3所示：模型对照组心肌梗塞范围梗塞区/心脏为6.45±1.03(％)、梗塞区/心室16.21±1.00(％)，MPD组心肌梗塞范围梗塞区/心脏2.74±0.33(％)、梗塞区/心室7.30±0.97(％)，两组比较有显著差异。盐酸地尔硫组较模型对照组亦有明显差异。
表3对犬心肌梗塞范围的影响( X±SD)
  分组   例数   剂量(/kg)   梗塞区/心脏(％)   梗塞区/心室(％)
  模型对照组盐酸地尔硫组MPD组   222   1ml0.5mg20mg   6.45±1.031.81±0.79**2.74±0.33**   16.21±1.004.36±1.15**7.30±0.97**
注：与模型对照组比较**P＜0.01
3.4MPD对犬心外膜电图的影响
如图4、5示：MPD组对N-ST的影响与对照组比较未见明显变化。但两治疗组∑-ST均有减少，与对照组比较有显著性差异。
3.5MPD对犬冠脉流量及心肌耗氧量的影响
如图6、7示：MPD组对冠脉流量及心肌耗氧量未见明显影响，与对照组比较无明显差异。
4讨论
地奥心血康有扩张冠脉血管，改善心肌缺血的作用，常用于治疗冠心病，为本实验的阳性对照药。MPD属皂苷类化合物，两次实验的结果表明：MPD对冠状动脉结扎大鼠心肌梗塞有改善作用，MPD高剂量组心梗范围减小，较模型对照组有极显著性差异，中剂量组有显著性差异，低剂量组则有下降趋势。高、中、低剂量组对于心肌梗塞范围的影响有量效趋势。实验还表明：地奥心血康组对大鼠心肌梗塞亦有改善作用，两药比较未见显著性差异。犬心肌梗塞实验也表明：MPD静脉给药有明确治疗心肌梗塞作用。
实例4：甾体皂苷类化合物PPD对大鼠急性心肌梗塞的影响：
目的：研究PPD对急性心肌梗塞的治疗作用。方法：采用结扎冠脉造成急性心肌梗塞模型，观察PPD对大鼠心肌梗塞范围的影响。结果：PPD、MPD对心肌梗塞范围有明显的影响。结论：MPD、PPD可减小实验大鼠心肌梗塞范围(P＜0.05)，MPD略优于PPD。
1实验材料
1.1实验动物
Wistar大鼠，雄性，体重(170±20g)，由北京市通利实验动物养殖厂提供[京物许字(2000)第010号]。
1.2药物与试剂
MPD、PPD：深圳中药与天然药物研究中心姚新生院士提供。
0.9％氯化钠注射液：北京双鹤药业股份有限公司提供，批号：030208612。
硝基四氮唑蓝(N-BT)：购自解放军军事医学科学院药材供应站，批号：971120。
1.3主要仪器
电动呼吸机(SC-3型，上海)；多媒体彩色病理图像分析系统，MPIAS-500型。
2实验方法
2.1心肌梗塞模型造模型方法
3.5％水合氯醛按10ml/kg体重将大鼠麻醉，接呼吸机，备皮，打开胸腔，分开心包膜，暴露心脏，结扎冠状动脉左前降支根部。
2.2分组
2.2.1实验一：将12只大鼠随机分为模型对照组(灌服生理盐水5ml/kg)和PPD组(灌胃给药40mg/5ml/kg)。结扎后给药1次，24小时后处死动物，观测结果。
2.2.2实验二(重复实验)：将24只大鼠随机分为模型对照组(灌服生理盐水5ml/kg)、MPD、PPD组(灌胃给药40mg/5ml/kg)。结扎后给药1次，24小时后处死动物，观测结果。
2.3观测指标：
心肌梗塞范围测定(N-BT染色法)：动物处死后，立即取下心脏，生理盐水冲冼，用滤纸吸去水分，在结扎线以下，从心尖起平行切成等厚5片，置于硝基四氮唑蓝染液中，常温避光2分钟，用多媒体彩色病理图像分析系统测量每个切片的面积、心肌梗塞面积(N-BT非染色区)，计算心室肌总面积、心室肌梗塞总面积，计算心肌梗塞面积/心脏总面积(％)。
2.4统计学处理
采用SPSS10.0进行统计处理，数据以 X±SD表示。
3实验结果
3.1实验一：PPD对大鼠心肌梗塞范围的影响
如表1所示：模型对照组心肌梗塞范围达心室的42.48±3.88(％)，表明造模成功，PPD组心肌梗塞范围为心室的36.25±7.20(％)，二者与模型对照组相比，有显著性差异(P＜0.05)。
表1MPD、SPR和PPD对大鼠心肌梗塞范围的影响( X±SD)
  分组   例数   剂量(/kg)   心肌梗塞面积/心室面积(％)
  模型对照组PPD组   66   5ml40mg   42.48±3.8836.25±7.20*
注：与模型对照组比较*P＜0.05
3.1实验二MPD、PPD对大鼠心肌梗塞范围的影响(重复实验)
如表2所示，重复实验中可以看出，MPD、PPD皆可明显减少心肌梗塞范围，其中以MPD有更明显的减少心肌梗塞面积作用，术中死亡率更低。
表2MPD、PPD对大鼠心肌梗塞范围的影响( X±SD)
  分组   例数   剂量(/kg)   梗塞面积/全心面积(％)   术中死亡率
  模型对照组MPD组PPD组   987   5ml40mg40mg   41.06±4.9833.71±6.73**36.31±1.90*   55.6％(5/9)0％(0/8)14.3％(1/7)
注：与模型对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01
4结论
实验一结果表明：PPD对大鼠心肌梗塞有改善作用，较模型对照组有显著性差异。为进一步验证实验结果，进行了实验二，并增加了MPD组。结果表明：MPD和PPD灌胃给药皆可使心肌梗塞范围减小，较模型对照组有显著性差异；MPD略优于PPD。
实例5：甾体皂苷类化合物MPD、PPD不同比例组成的混合物对大鼠急性心肌梗塞的影响
目的：研究MPD与PPD合用对急性心肌梗塞的协同治疗作用。方法：采用结扎冠脉造成急性心肌梗塞模型，观察MPD、PPD按一定配比合用后对大鼠心肌梗塞范围的影响。结果：MPD、PPD合用较单用对心肌梗塞有更好的作用。结论：MPD、PPD合用有协同作用。
1实验材料
1.1实验动物
Wistar大鼠，雄性，体重(170±20g)，由北京市通利实验动物养殖厂提供[京物许字(2000)第010号]。
1.2药物与试剂
MPD、PPD：深圳中药与天然药物研究中心姚新生院士提供，MPD+PPD合用两者的比例为1∶1
0.9％氯化钠注射液：北京双鹤药业股份有限公司提供，批号：030208612。
硝基四氮唑蓝(N-BT)：购自解放军军事医学科学院药材供应站，批号：971120。
1.3主要仪器
电动呼吸机(SC-3型，上海)，多媒体彩色病理图像分析系统，MPIAS-500型。
2实验方法
2.1心肌梗塞模型造模型方法
3.5％水合氯醛按10ml/kg体重将大鼠麻醉，接呼吸机，备皮，打开胸腔，分开心包膜，暴露心脏，结扎冠状动脉左前降支根部。
2.2分组
将33只大鼠随机分为模型对照组(灌服生理盐水5ml/kg)和MPD、PPD组和MPD+PPD组(灌胃给药40mg/5ml/kg)。结扎后给药1次，24小时后处死动物，观测结果。
2.3观测指标
心肌梗塞范围测定(N-BT染色法)：动物处死后，立即取下心脏，生理盐水冲冼，用滤纸吸去水分，在结扎线以下，从心尖起平行切成等厚5片，置于硝基四氮唑蓝染液中，常温避光2分钟，用多媒体彩色病理图像分析系统测量每个切片的面积、心肌梗塞面积(N-BT非染色区)，计算心室肌总面积、心室肌梗塞总面积，计算心肌梗塞面积/心脏总面积(％)。
2.4统计学处理
采用SPSS10.0进行统计处理，数据以 X±SD表示。
3实验结果
如表1、图1所示：模型对照组心肌梗塞范围达心室的41.06±1.66(％)，表明造模成功；MPD组心肌梗塞范围为心室的36.24±3.74(％)，PPD组心肌梗塞范围为心室的36.31±1.90(％)，二者与模型对照组相比，有显著性差异(P＜0.05)，其中又以MPD+PPD为最好。
表1PPD、MPD合用对大鼠心肌梗塞范围的影响( X±S)
  组别   动物数   剂量(/kg)   梗塞面积(％)
  模型对照组MPD组PPD组MPD+PPD   9879   5ml40mg40mg40mg   41.06±4.9836.24±3.74*36.31±1.90*32.74±4.90*
注：与模型对照组比较*P＜0.05
4结论
MPD、PPD单用及合用皆有明显的治疗实验性大鼠心肌梗塞的作用，两者按一定比例合用后可产生协同作用，在同等剂量下能达到更好的治疗作用。

Claims (4)

1、利用多种分离手段从中药、天然药物中提取分离获得的通式为(I)和(II)的呋甾皂苷类化合物组成的组合物在制备治疗心肌梗塞、冠心病及心肌缺血的药物中的应用，其中通式(I)和(II)的呋甾皂苷类化合物的结构如下所示：
Figure C2004100265570002C1
通式(I)或(II)中：
R1＝β-D-葡萄糖；
R2＝直链糖链或支链糖链，其糖链组成糖的类型包括β-D-葡萄糖、α-D-葡萄糖、α-L-鼠李糖、β-D-半乳糖、α-D-半乳糖、β-D-甘露糖、α-D-甘露糖、β-D-阿拉伯糖、α-D-阿拉伯糖、β-D-木糖、α-D-木糖、β-D-核糖、α-D-核糖、β-D-来苏糖、α-D-来苏糖、α-D-夫糖以及上述各个六碳醛糖相对应的6-去氧糖及2，6-二去氧糖；
R3＝H或CH3。
2、如权利要求1所述的应用中，通式为(I)的呋甾皂苷类化合物是甲基原薯蓣皂苷，其结构为通式(I)中，
R1＝β-D-Glu
Figure C2004100265570002C2
R3＝CH3。
3、如权利要求1所述的应用中，通式为(II)的呋甾皂苷类化合物是伪原薯蓣皂苷，其结构为通式(II)中，
R1＝β-D-Glu
4、权利要求1所述的通式为(I)和(II)的呋甾皂苷类化合物组成的组合物在制备治疗心肌梗塞、冠心病及心肌缺血的药物中的应用，其中所述的药物是注射剂。
CNB2004100265579A 2004-03-22 2004-03-22 皂苷类化合物治疗心血管疾病的新用途 Expired - Fee Related CN1290509C (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2004100265579A CN1290509C (zh) 2004-03-22 2004-03-22 皂苷类化合物治疗心血管疾病的新用途
US10/599,156 US20070213280A1 (en) 2004-03-22 2005-03-22 Steroidal Saponins Compound, the Process for Producing the Same and the Use Thereof
PCT/CN2005/000364 WO2005095438A1 (fr) 2004-03-22 2005-03-22 Saponines, leur preparation et leur utilisation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2004100265579A CN1290509C (zh) 2004-03-22 2004-03-22 皂苷类化合物治疗心血管疾病的新用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1562064A CN1562064A (zh) 2005-01-12
CN1290509C true CN1290509C (zh) 2006-12-20

Family

ID=34480641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004100265579A Expired - Fee Related CN1290509C (zh) 2004-03-22 2004-03-22 皂苷类化合物治疗心血管疾病的新用途

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20070213280A1 (zh)
CN (1) CN1290509C (zh)
WO (1) WO2005095438A1 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080182801A1 (en) 2003-12-22 2008-07-31 Btg International Limited Core 2 glcnac-t inhibitors
GB0513881D0 (en) * 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Core 2 GLCNAC-T Inhibitors III
GB0513888D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II
WO2009153800A1 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Pawan Kumar Goel A novel process for extraction of furostanolic saponins from fenugreek seeds
CN101513163B (zh) * 2009-04-03 2011-05-18 武汉大学 用桔青霉诱导子提高滇重楼根状茎中甾体皂苷含量的方法
CN105273036B (zh) * 2015-11-06 2017-03-29 中国人民解放军第四军医大学 一种甾体皂类化合物及其制备方法和应用
CN112194704B (zh) * 2020-10-21 2021-06-01 中国人民解放军空军军医大学 一种甾体皂苷类化合物及其制备方法和应用
CN112588318B (zh) * 2020-12-15 2022-02-15 江南大学 一种白首乌短糖链c21甾苷的绿色高效制备方法
CN114767695B (zh) * 2022-04-06 2024-02-13 长沙卫生职业学院 水葱内酯的提取方法及其应用
CN115154510B (zh) * 2022-08-10 2023-04-21 山东第一医科大学附属省立医院(山东省立医院) 一种治疗心肌梗塞的中药组合物及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1228344C (zh) * 2002-10-21 2005-11-23 吉林天药科技股份有限公司 薯蓣皂苷的制备方法、药物制剂及其医药新用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005095438A1 (fr) 2005-10-13
US20070213280A1 (en) 2007-09-13
CN1562064A (zh) 2005-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1237961C (zh) 二苯乙烯类化合物在制备用于治疗和预防糖尿病或与逆转录病毒有关疾病的药物中用途
CN101177445B (zh) 蟾蜍二烯内酯类化合物及其制备方法与应用
CN1754541A (zh) 甾体皂苷药物组合物及其制备方法和用途
US20070213280A1 (en) Steroidal Saponins Compound, the Process for Producing the Same and the Use Thereof
CN1793132A (zh) 环黄芪醇类衍生物以及用途
CN1850836A (zh) 一类青葙皂苷类化合物及其在医药领域的应用
CN101045046A (zh) 巴西苏木素类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途
CN1566124A (zh) 山茱萸提取物及其用途
KR20110125642A (ko) 당뇨 및 비만을 치료하기 위한 프테로신 화합물의 용도
CN1686183A (zh) 一种蟾酥冻干粉针剂及其制备方法
CN1182851C (zh) 一种从抗流感病毒有效部位中提取的化合物
CN112716986A (zh) 白桦茸在制备抗心室重构的药物中的应用
CN1465570A (zh) 染料木素的制备工艺及其药物组合物与应用
CN1895257A (zh) 20(s)－原人参二醇在制备抗肠癌药物中的应用
CN108997473B (zh) 一种非海参烷型海参皂苷及其制备方法与应用
CN1218701C (zh) 螺甾醇类甾体皂苷在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用
CN1709903A (zh) 皂苷类化合物及其苷元在制备治疗神经元损伤药物中的应用
CN1582952A (zh) 积雪草总苷在制备防治心、脑血管疾病药物中的用途
CN1660865A (zh) 白首乌皂苷化合物、总皂苷及其在治疗胃肠道疾病药物中的应用
CN1682970A (zh) 一种苦碟子注射制剂的制备方法
CN101077873A (zh) 新的neo－克罗烷型二萜化合物及其应用
CN112279811A (zh) C20二萜生物碱、其制备及治疗疼痛相关疾病的用途
CN1504232A (zh) 抗流感病毒的药物有效部位及活性成分的分离制备方法
CN110279751B (zh) 一种治疗胃癌的药物组合物
CN116947794B (zh) 一种四环环系重排桉烷型倍半萜类化合物及其制备方法和应用、药物组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: Shenzhen Research Center of Tradional Chinese Medicine and Natural Medicine

Document name: Notification to Pay the Fees

DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: Zhao Fengguang

Document name: Notification of Termination of Patent Right

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20061220

Termination date: 20130322