KR20110125642A - 당뇨 및 비만을 치료하기 위한 프테로신 화합물의 용도 - Google Patents

당뇨 및 비만을 치료하기 위한 프테로신 화합물의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20110125642A
KR20110125642A KR1020117019877A KR20117019877A KR20110125642A KR 20110125642 A KR20110125642 A KR 20110125642A KR 1020117019877 A KR1020117019877 A KR 1020117019877A KR 20117019877 A KR20117019877 A KR 20117019877A KR 20110125642 A KR20110125642 A KR 20110125642A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
pterosine
alkyl
pteris
compounds
Prior art date
Application number
KR1020117019877A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101746867B1 (ko
Inventor
펑-린 수
싱-화 리우
빙-주안 우앙
Original Assignee
타이페이 메디컬 유니이버시티
디씨비-유에스에이 엘엘씨
내셔널 칭화 유니버시티
내셔널 타이완 유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 타이페이 메디컬 유니이버시티, 디씨비-유에스에이 엘엘씨, 내셔널 칭화 유니버시티, 내셔널 타이완 유니버시티 filed Critical 타이페이 메디컬 유니이버시티
Publication of KR20110125642A publication Critical patent/KR20110125642A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101746867B1 publication Critical patent/KR101746867B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/11—Pteridophyta or Filicophyta (ferns)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

본 발명은 타입 I 및 II을 포함하는 당뇨병을 치료하기 위한 화학식 I의 프테로신 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 비만을 치료하기 위한 프테로신 화합물의 용도가 기술되어 있다.

Description

당뇨 및 비만을 치료하기 위한 프테로신 화합물의 용도 {USE OF PTEROSIN COMPOUNDS FOR TREATING DIABETES AND OBESITY}
프테로신 화합물은 고사리에 존재하는 세스퀴터페노이드이다. 이러한 계통의 일부 구성원은 예를 들어, 문헌 [Japan Pat. No. 63146839 A2, Chem, Pharm. Bull, 1978, 26, 2346, Molecules 2008, 13, 255]에 기술된 바와 같이 항종양 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
당 대사 장애인 당뇨는 비정상적으로 높은 혈당 수준을 특징으로 한다. 당뇨에는 두 가지 유형이 있는데, 즉 타입 2로서 공지되어 있는 비-인슐린-의존성 또는 성인형 당뇨병; 및 타입 1으로서 공지되어 있는 인슐린-의존성 또는 연소자형 당뇨병이 있다.
타입 2 당뇨병은 일반적으로 성인에서 발병하며, 비만과 고도로 관련되어 있다. 타입 2 당뇨병 환자는 이들의 식사를 조정해야 하며, 체중 감량과 운동이 권장된다. 이들은 인슐린 민감성을 증가시키거나 인슐린을 증가시키기 위해 췌장을 자극하는 의약을 섭취한다. 타입 2 당뇨병에 대한 현재 약물은 술포닐우레아, 메그리티니드, 비구아니드, 티아졸린디온 및 α-글리코시다제 억제제를 포함하나, 이들은 많은 제약 예컨대, 부작용 및 높은 율의 이차성 실패를 갖는다. 반대로, 타입 1 당뇨병 환자는 이들의 연령 및 신장에 비하여 과체중이 아니며, 초기 연령에서의 질환의 급속한 발병을 나타낸다. 타입 1 당뇨병 환자는 그들 생애에 걸쳐 인슐린을 주입해야 한다. 인슐린의 경구 투여에 대해 많이 연구되었으나, 인슐린의 성공적인 경구 투여제는 현재 시판되고 있지 않다.
그 결과, 당뇨병 (타입 I 및 타입 II) 및 비만 치료를 위한, 바람직하게는, 더 적은 부작용을 가지며, 경구 투여될 수 있는 대안적 약물에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명은 많은 프테로신 화합물이 항당뇨병 및 항비만 활성을 갖는다는 예상치 못한 발견에 기초한다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 유효량의 하기 화학식 I의 프테로신 화합물을 치료가 필요한 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 당뇨병 (타입 I 또는 타입 II)을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식 I에서, R1, R2, R3 및 R4 각각은 독립적으로, H, ORa, 아미노, 할로겐, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, -(G)x, -0-(G)x 또는 Rb-O-(G)x이며, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, G는 모노사카라이드 잔기이며, x는 1-4의 정수이며; 각각의 R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로, H, ORc, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -(G)x, -0-(G)x, 또는 Rd-O-(G)x이며, Rc 및 Rd 각각은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; R5와 R6은 이들에 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의적으로 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 3-8원의 고리를 형성하거나; R6와 R7은 이들에 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의적으로 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 3-8원의 고리를 형성하거나; R7과 R8은 이들에 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의적으로 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 3-8원의 고리를 형성하고; X는 C(O), C(S), S(O), COH, C(ReRe'), 또는 C(NRf)이며, Re 및 Re' 각각은 독립적으로, H, 알킬, 또는 시아노이며, Rf는 H, ORa, 아미노, 할로겐, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬아미노, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다.
당뇨를 치료하기 위한 및 당뇨 치료용 의약 제조를 위한 상기 기술된 프테로신 화합물의 용도 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 상기 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
비만을 치료하기 위한 및 비만 치료용 의약 제조를 위한 상기 기술된 프테로신 화합물의 용도 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 하나 이상의 구체예의 더욱 상세한 내용은 하기 기술될 것이다. 본 발명의 기타 특징 또는 이점은 수개의 구체예의 하기 상세한 설명 및 첨부된 청구범위로부터 자명해질 것이다.
다르게 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해분야에서 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 지닌다. 본원에 언급된 모든 문헌은 문헌이 언급된 것과 관련하여 방법 및/또는 물질을 나타내고 기술하기 위해 본원에 참조로서 통합되었다.
본원에 사용된 바와 같은, 단수형태는 문맥상 명백하게 다르게 나타내지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "염"은 당업자에게 공지된 복수의 이러한 염 및 이의 등가물을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 유효량의 하기 화학식 I의 프테로신 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 당뇨를 치료하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식 I에서, R1, R2, R3 및 R4 각각은 독립적으로, H, ORa, 아미노, 할로겐, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, -(G)x, -0-(G)x 또는 Rb-O-(G)x이며, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, G는 모노사카라이드 잔기이며, x는 1-4의 정수이며; 각각의 R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로, H, ORc, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -(G)x, -0-(G)x, 또는 Rd-O-(G)x이며, Rc 및 Rd 각각은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; R5와 R6은 이들에 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의적으로 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 3-8원 고리를 형성하거나; R6와 R7은 이들에 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의적으로 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 3-8원 고리를 형성하거나; R7과 R8은 이들에 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의적으로 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 3-8원 고리를 형성하고; X는 C(O), C(S), S(O), COH, C(ReRe'), 또는 C(NRf)이며, Re 및 Re' 각각은 독립적으로, H, 알킬, 또는 시아노이며, Rf는 H, ORa, 아미노, 할로겐, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬아미노, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다.
용어 "알킬"은 다르게 언급되지 않는 한, 1-20개 탄소 원자 (예를 들어, C1-C8)를 갖는 직쇄 또는 분지된 일가 탄화수소이다. 알킬의 예로는 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 포함한다. 용어 "알킬렌"은 1-20개 탄소 원자 (예를 들어, C1-C8)를 갖는 직쇄 또는 분지된 이가 탄화수소이다. 일킬렌의 예로는 비제한적으로, 메틸렌 및 에틸렌을 포함한다. 용어 "알케닐"은 2-20개 탄소 원자 (예를 들어, C2-C10)를 가지며, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지된 일가 또는 이가 탄화수소이다. 알케닐의 예로는 비제한적으로, 에테닐, 프로페닐, 프로페닐렌, 알릴 및 1,4-부타디에닐을 포함한다. 용어 "알키닐"은 2-20개 탄소 원자 (예를 들어, C2-C10)를 가지며, 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지된 일가 또는 이가 탄화수소이다. 알키닐의 예로는 비제한적으로, 에티닐, 에티닐렌, 1-프로피닐, 1- 및 2-부티닐 및 1-메틸-2-부티닐을 포함한다. 용어 "알콕시카르보닐"은 -O-C(O)-R 라디칼이며, 여기서, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있다. 용어 "아미노"는 NH2, 알킬아미노, 또는 아릴아미노를 나타낸다. 용어 "알킬아미노" 및 "알킬티오"는 각각 -N(R)-알킬 및 -S(R)-알킬 라디칼을 나타내며, 여기서, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있다. 용어 "아미도"는 -NRC(O)R' 라디칼을 나타내며, 여기서, R 및 R'는 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 30개 탄소 원자 (예를 들어, C3-C12)를 갖는 일가 또는 이가의 포화된 탄화수소 고리계를 나타낸다. 시클로알킬의 예로는 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1,4-시클로헥실렌, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 및 아다만틴을 포함한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대, O, N, S 또는 Se)를 갖는 일가 또는 이가의 비방향족 5-8원 모노시클릭, 8-12원 비시클릭, 또는 11-14원 트리시클릭 고리계를 나타낸다. 헤테로시클로알킬 기의 예로는 비제한적으로, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐 및 테트라히드로푸라닐을 포함한다.
용어 "아릴"은 일가의 6-탄소 모노시클릭, 10-탄소 비시클릭, 14-탄소 트리시클릭 방향족 고리계를 나타낸다. 아릴 기의 예로는 비제한적으로, 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대, O, N, S 또는 Se)를 갖는 일가의 방향족 5-8원 모노시클릭, 8-12원 비시클릭, 또는 11-14원 트리시클릭 고리계를 나타낸다. 헤테로아릴 기의 예로는 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴 및 티아졸릴을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "모노사카라이드 잔기"는 글리코시드 (에테르) 결합을 통해 서로 연결된 당을 의미하며, 구조적으로 다양한 부류의 생물학적 분자를 나타낸다. 이들 화합물의 구조적 다양성은 글루코오스 잔기 및 아라비노스에 제한되지 않는, 폴리사카라이드에서 발견되는 글루쿠로닉산과 같은 많은 다양한 당 및 당 유도체로부터 기인되며, 각 당은 당 고리상의 여러 다양한 위치에서 다른 당과 공유적으로 연결될 수 있다. 또한, 글리코시딕 연결은 당의 입체화학으로 인해 α 또는 β 배열을 가질 수 있으며, 이러한 두 유형의 연결은 동일한 분자내에서도 존재할 수 있다.
특별하게 지적하지 않는 한, 본원에 언급된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 치환된 부분 및 비치환된 부분을 포함한다. 용어 "치환된"은 하나 이상의 치환기 (이는 동일하거나 상이할 수 있음)를 나타내며, 이들 각각은 수소 원자를 대신한다. 치환기의 예로는 비제한적으로, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 및 I), 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, 메르캅토, 알콕시카르보닐, 아미도, 카르복시, 알칸설포닐, 알킬카르보닐, 카르브아미도, 카르바밀, 카르복실, ㅌ티오우레이도, 티오시아네이토, 설폰아미도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬을 포함하며, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 옥소 (O=), 티옥소 (S=), 티오, 실릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아실아미노, 아미노아실, 아미노티오아실, 아미디노, 티오우레이도, 티오시아네이토, 설폰아미도, 구아니딘, 우레이도, 아실, 티오아실, 카르바밀 (-C(O)NH2), 카르복실 (-COOH), 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클릴 및 헤테로시클릴이 추가로 치환될 수 있는 카르복실산 에스테르가 추가로 치환될 수 있다. 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 또한 서로 융합될 수 있다. 치환기는 합성 공정 동안 보호기일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "보호 기"는 공정 단계 동안 작용기를 보호하거나 차폐하는데 사용되는 기 또는 부분을 나타내며, 상기 작용기는 보호하지 않으면 반응하게 되며, 여기서 이러한 반응은 바람직하지 않은 반응이다. 보호기는 이러한 단계에서 반응을 차단하나, 후에 제거되어 원래의 작용기를 노출할 수 있다. 보호기의 예로는 비제한적으로, 트리에틸실릴 (TES), 3차-부틸옥시카르보닐 (tBoc), 카르보벤질옥시 (CBZ) 및 플루오렌-9-일메톡시카르보닐 (Fmoc)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 프테로신 화합물은 이들 화합물 자체 및 적용가능하게는, 이들의 염, 프로드러그 및 용매화물을 포함한다. 예를 들어, 염은 프테로신 화합물상의 양으로 하전된 기 (예를 들어, 아미노)와 음이온 사이에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, ㅍ포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 말레이트, 토실레이트, 타르트레이트, 푸무레이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 락테이트, 글루타레이트, 및 말레이트를 포함한다. 마찬가지로, 염은 또한, 프테로신 화합물상의 음으로 하전된 기 (예를 들어, 카르복실레이트)와 양이온 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 암모늄 양이온 예컨대, 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 프테로신 화합물은 또한, 4차 질소 원자를 함유하는 염을 포함한다. 프로드러그의 예로는 피검체에 투여시 활성 프테로신 화합물을 제공할 수 있는 에스테르 및 기타 약제학적으로 허용되는 화합물을 포함한다. 용매화물은 활성 프테로신 화합물과 약제학적으로 허용되는 용매 사이에 형성된 착물을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 용매의 예로는 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다.
일 구체예에서, X는 C(O) 또는 CH2이며, 특히, C(O)이다.
또 다른 구체예에서, R1, R2, R3, 및 R4 각각은 독립적으로, 할로겐, COORg 또는 ORg로 치환되거나 비치환되는 알킬, H, ORa, -(G)x, -0-(G)x 또는 Rb-O-(G)x이며, Rg는 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 보호기이다.
또 다른 구체예에서, R5, R6, R7, 및 R8 각각은 독립적으로, 할로겐, COORg 또는 ORg로 치환되거나 비치환되는 알킬, H, ORc, -(G)x, -0-(G)x 또는 Rd-O-(G)x이며, Rg는 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 보호기이다.
특히, 표 1은 본 발명의 화학식 I의 예시적인 프테로신 화합물을 보여준다.
표 1
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
화합물 76-84는 하기 실시예 1에서 각각 기술된 바와 같은 합성 화합물 3-11을 나타낸다.
glu: 글루코오스; ara:아라비노오스
4cou-glu: 4-O-p-코우마로일-D-글루코오스
3glu: 3-O-β-D-글루코피라노사이드
6cou-glu: 6-O-p-코우마로일-D-글루코오스
*탄소는 화학식에 도시된 것과 동일하다.
더욱 특히, 본 발명의 화학식 I의 프테로신 화합물은 화합물 1, 4, 5, 7, 10, 12, 15, 17, 28, 63 및 71-75이다.
더욱 특히, 본 발명의 특정 프테로신 화합물 및 이들의 구조가 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00006
본 발명에 사용된 바와 같은 프테로신 화합물은 분리된 형태 즉, 천연 공급원 예를 들어, 고사리, 예컨대, 덴스태드티아새 (Dennstaedtiaceae) 및 프테리다새 (Pteridaceae)로부터 부화된 또는 합성 방법에 의해 제조된 화합물일 수 있다. 이러한 식물의 특정 예로는 비제한적으로, 덴스태드티아 스캔덴스 (Dennstaedtia scandens), 히스티옵테리스 인시사 (Histiopteris incisa), 마이크롤피아 스펠운캐 (Microlepia speluncae), 프테리듐 아퀼리늄 바르. 라티우스쿨룸 (Pteridium aquilinum var. latiusculum), 프테리듐 레볼루툼 (Pteridium revolutum), 하이폴피스 푼크타타 (Hypolepis punctata), 세라토프테리스 탈릭트로이데스 (Ceratopteris thalictroides), 프테리스 파우리에이 (Pteris fauriei), 프테리스 디미디아타 (Pteris dimidiata) 및 프테리스 엔시포르미 (Pteris ensiformi)를 포함한다. 이들 식물은 우라이 타운쉽 (Wulai Township), 타이페이 카운티 (Taipei County) 및 마운틴 다툰 (Mountain Datun), 타이페이 시티 (Taipei City)에서 발견될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 프테로신 화합물중 일부 (예를 들어, 화합물 1, 7, 28, 및 71)는 천연 발생 화합물이며, 따라서, 천연 공급원으로부터 분리될 수 있다. 분리된 프테로신 화합물은 40 건조 중량% 이상의 화합물을 함유하는 제조물을 나타낸다. 분리된 화합물의 순도는 예를 들어, 칼럼 크로마토그래피, 질량 분광법, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), NMR 또는 기타 적합한 방법에 의해 측정될 수 있다.
이들 화합물을 분리하는데 이용되는 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Takahashi et al, Phytother. Res, 2004, 18, 573, Sheridan et al, Planta Med., 1999, 65, 271, Nagao et al., Mutation Research, 1989, 215, 173, Murakami et al., Chem. Pharm. Bull, 1976, 24, 2241, and Kuraishi et al., Chem. Pharm. Bull, 1985, 33, 2305] 참조. 이들 화합물은 ㄸ또한 화학 합성법에 의해 제조될 수 있다. 비천연 발생 프테로신 화합물은 천연 발생 화합물로부터 전환되거나 (예를 들어, 문헌 [Banerji er al, Tetrahedron Letters, 1974, 15, 1369, Hayashi et al., Tetrahedron Letters, 1991, 33, 2509, and McMorris et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 6876] 참조), 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 새로 합성될 수 있다.
바람직한 프테로신 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법 (보호 및 탈보호)은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) and subsequent editions thereof]에 기술되어 있다.
이렇게 합성된 프테로신 화합물은 적합한 용매와의 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 임의적으로 플래쉬 칼럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 결정화 또는 임의의 다른 적합한 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다.
본원에 언급된 프테로신 화합물은 비방향족 이중 결합 및 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 이들은 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 거울상이성질체, 개별적인 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 시스- 또는 트랜스-이성질체로서 발생할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 형태가 고려된다.
본 발명의 프테로신 화합물은 고사리 예컨대, 덴스태드티아새 (Dennstaedtiaceae) 및 프테리다새 (Pteridaceae)로부터 제조된 양치류 생성물에 존재할 수 있다. 이러한 식물의 특정 예로는 비제한적으로, 덴스태드티아 스캔덴스 (Dennstaedtia scandens), 히스티옵테리스 인시사 (Histiopteris incisa), ㅁ마이크롤피아 스펠운캐 (Microlepia speluncae), 프테리듐 아퀼리늄 바르. 라티우스쿨룸 (Pteridium aquilinum var. latiusculum), 프테리듐 레볼루툼 (Pteridium revolutum), 하이폴피스 푼크타타 (Hypolepis punctata), 세라토프테리스 탈릭트로이데스 (Ceratopteris thalictroides), 프테리스 파우리에이 (Pteris fauriei), 프테리스 디미디아타 (Pteris dimidiata) 및 프테리스 엔시포르미 (Pteris ensiformi)를 포함한다. 본원에 기술된 바와 같은 양치류 생성물은 상기 확인된 종 자체의 식물, 이의 일부(들) 예컨대, 잎, 꽃, 뿌리, 종자, 줄기 및 과일, 또는 이들의 변형된 형태 예컨대, 주스, 분말, 과립, 추출물, 슬라이스, 농축물 및 침전물중 하나 이상으로부터의 임의의 생성물을 나타낸다. 특히, 양치류 생성물은 신선한 전체 식물로부터의 생성물이다.
본원에 기술된 바와 같은 고사리의 양치류 생성물은 당해분야에 통상적으로 공지된 임의의 표준 방법 또는 기법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 양치류 추출물의 제조 방법의 한 예는 하기에 기술되어 있다.
양치류 추출물의 제조
칼럼 크로마토그래피는 디아이온 HP 20 (Diaion HP 20 (100-200 mesh, Mitsubishi Chemical Industries)), MCI-gel CHP 2OP (75-150 μm, Mitsubishi Chemical Industries), 코스모실 C18-OPN (Cosmosil C18-OPN (75 μm, Nacalai Tesque, Inc.)), TLC (박막 크로마토그래피)을 사용하여 실리카 겔 플레이트 (60 F-254, Merk) 상에서 수행할 수 있으며, 10% 황산 용액을 가열시 가시화제로서 사용하였다. 신선한 전체 식물을 메탄올 (x 3, 각각 2 일)로 실온하에서 추출하였다. 45℃ 진공하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 수득하였다. 이러한 잔류물을 증류수에 용해시킨 후, 연속하여 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 추출하여 n-헥산 용해성 분별물, 에틸 아세테이트 용해성 분별물 및 수용해성 분별물을 제공하였다. 유기 용해성 분별물을 물-메탄올, 에탄올로 용출시킨 폴리덱스트란 겔 (Sephadex LH-20), 고다공성 폴리스티렌 겔 (Diaion HP-20, MCI CHP -20P) 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하거나, n-헥산, 벤젠, 디클로로메탄 및 메탄올 용매계로 실리카 겔 CC로 정제하였다. 정제된 화합물의 구조는 핵 자기 공명 (NMR) 및 질량 분광 (MS) 스펙트럼 검정 및 물리적 데이타에 의해 확인될 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 I의 프테로신 화합물은 타입 I 및 타입 II를 포함하는 당뇨병 치료에 효과적이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "타입 I 당뇨", "연소자형 당뇨" 또는 "인슐린-의존성 당뇨"는 너무 적게 또는 전혀 인슐린을 만들어 내지 못하는 췌장을 특징으로 하는 질환을 나타낸다. 타입 I 당뇨를 갖는 환자는 생존을 위해선 인슐린에 의존하며; 즉, 인슐린이 없으면 환자는 심각한 대사 합병증, 예컨대, 급성 케토산증 및 코마를 초래한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "타입 II 당뇨", "성인형 당뇨" 또는 "비-인슐린 의존성 당뇨"는 인슐린의 이용가능함에도 불구하고 과도한 글루코오스가 생성되어, 불충분한 글루코오스 제거로 인해 과도하게 높은 수준의 글루코오스가 순환하는 것을 특징으로 하는 질환이다.
"피검체"는 특히 포유동물 예컨대, 인간이며, 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이 등), 가축 (예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 또는 기술된 바와 같은 처치에 필요한 실험용 동물 (예를 들어, 쥐, 마우스, 기니아 피그 등)일 수 있다. 일 구체예에서, 피검체는 비만이다.
용어 "치료"는 특정 장애 또는 상태의 예방, 또는 특정 장애 또는 상태와 관련된 증상의 예방 및/또는 상기 증상의 예방 또는 완화를 포함한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "당뇨 치료"는 일반적으로 글루코오스 수준을 저하시키거나, 인슐린 민감도를 개선하거나, 글루코오스 소모를 증가시키는 것을 나타낼 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 "유효량"은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성제와 함께, 피검체에 치료학적 효과를 부여하는데 요구되는 각 활성제의 양을 나타낸다. 유효량은 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 활성제와의 공동 사용에 따라 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 다양하다. 본 발명의 일 구체예에서, 프테로신 화합물은 10 내지 250mg/kg, 특히, 25 내지 200mg/kg, 더욱 특히, 50 내지 150mg/kg, 가장 특히 약 100mg/kg의 양으로 경구 투여된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 프테로신 화합물은 피하 주입, 복막내 주입, 근내 주입 또는 정맥내 주입을 통해 5 내지 150mg/kg, 특히, 10 내지 100mg/kg, 더욱 특히, 20 내지 80mg/kg, 가장 특히 약 30mg/kg의 양으로 투여된다.
상기 언급된 치료를 수행하기 위해, 본원에 기술된 프레토신 화합물중 하나 이상이 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합되어 약제 조성물을 형성할 수 있다. "허용되는"은 담체가 조성물의 활성 성분과 혼화되며 (바람직하게는, 활성 성분을 안정화시킬 수 있는), 치료할 피검체에 전혀 해를 입히지 않음을 의미한다. 가용화제 예컨대, 시클로덱스트린 (추출물의 활성 화합물중 하나 이상과의 특이적인 더욱 가용성인 착물을 형성함)이 활성 화합물을 전달하기 위해 약제학적 부형제로서 사용될 수 있다. 기타 담체의 예로는 콜로이드 실리콘 디옥시드, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로오스, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 D&C 옐로우 #10을 포함한다.
약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 또는 이식된 저장기를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 피부내, 정맥내, 근내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 수막내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
멸균의 주입용 조성물 (예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액)은 적합한 분산제 또는 습윤제 (예컨대, 예를 들어, 트윈 80) 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균의 주입용 제조물은 예를 들어, 1,3-부탄디올중의 용액으로서 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균의 주입용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화물 용액이 있다. 또한, 멸균의 고정된 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질 (예를 들어, 합성 모노 또는 디-글리세리드)로서 사용된다. 지방산, 예컨대, 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는 주입용 제조물에 유용하며, 이는 특히, 폴리옥시에틸화된 버젼의 올리브 오일 또는 캐스터 오일과 같은 천연의 약제학적으로 허용되는 오일이다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다.
경구 조성물은 정제, 캡슐, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 경구 투여가능한 투여 형태로 존재할 수 있다. 정제에 대해 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 또한, 전형적으로 정제에 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 있어서, 유용한 희석제로는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀젼이 경구 투여되는 경우, 활성 성분은 에멀션화제 또는 현탁제와 혼합된 오일상에 현탁되거나 용해될 수 있다. 바람직한 경우, 특정 감미제, 향미료 또는 착색제가 첨가될 수 있다.
흡입용 조성물이 약제 제형 분야의 널리 공지된 기법에 따라 제조될 수 있으며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용율을 향상시키기 위한 흡수 증진제, 플루오로카본 및/또는 당해분야에 공지된 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수중의 용액으로서 제조될 수 있다.
본 발명은 또한, 기술된 바와 같은 화학식 I의 프테로신 화합물이 비만억제 활성을 나타낸다는 예상치 못한 발견에 기초한다.
따라서, 본 발명은 유효량의 본 발에 따른 화학식 I의 프테로신 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 비만을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
특히, 본 발명의 방법은 피검체의 혈청 지질 (예를 들어, 트리글리세리드) 또는 콜레스테롤 수준을 저하시킬 수 있다.
적합한 실험관내 검정이 당뇨 및 비만을 치료하는데 있어서 프테로신 화합물의 효능을 예비 평가하는데 이용될 수 있다. 화합물은 생체내에서 당뇨 및 비만 치료의 효능에 대해 추가로 시험될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 당뇨 또는 비만을 갖는 동물 (예를 들어, 당뇨 또는 비만을 발생시키기 위한 화학적, 유전자 변이 또는 고지방 섭식에 의해 유도된 동물 모델)에 투여될 수 있으며, 그 후, 이의 치료학적 효과가 평가된다. 결과에 기초하여, 적합한 투여량 및 투여 경로가 결정될 수 있다.
추가의 노력 없이, 상기 기술에 의해 본 발명을 충분히 실행할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 특정 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 어떤 방식으로든 본 명세서의 기재를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에 인용된 특허를 포함한 모든 공개 문헌은 그 전체가 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명을 설명하기 위한 목적으로서, 현재 바람직한 구체예가 도면에 도시되어 있다. 그러나, 본 발명이 도시된 바람직한 구체예에 제한되지 않음을 이해해야 한다.
도면에서:
도 1은 14일 동안 화합물 1로 경구적으로 처리한 (100mg/kg/day) 스트렙토조토신 (STZ)-유도된 당뇨 마우스에서의 글루코오스 내성 검정 결과를 나타낸다 (실시예 3). * p<0.05은 대조군과 비교한 통계학적 유의성을 나타낸다.
도 2는 다양한 농도의 화합물 1로 처리한 C2C12 마이크로튜브에서의 인슐린 민감성 검정 결과를 나타낸다 (실시예 4). * p<0.05은 대조군과 비교한 통계학적 유의성을 나타낸다.
도 3은 다양한 농도의 화합물 1로 처리된 C2C12 마이크로튜브에서의 글루코오스 소모/흡수 검정 결과를 나타낸다 (실시예 5). * p<0.05은 대조군과 비교한 통계학적 유의성을 나타낸다.
도 4는 14일 동안 화합물 1로 경구적으로 처리한 (100mg/kg/day) STZ-유도된 당뇨 마우스에서의 글루코오스 트랜스포터-4 (Glut4) 발현 검정 결과를 나타낸다 (실시예 6). *p<0.05은 대조군과 비교한 통계학적 유의성을 나타내며, #p<0.05는 STZ-유도된 당뇨 마우스와 비교한 통계학적 유의성을 나타낸다.
도 5는 14일 동안 화합물 1로 경구적으로 처리한 (100mg/kg/day) STZ-유도된 당뇨 마우스에서의 포스포에놀피루베이트 카르복시키나아제 (PEPCK) 검정 결과를 나타낸다 (실시예 7). * p<0.05은 대조군과 비교한 통계학적 유의성을 나타낸다.
도 6은 28일 동안 화합물 1로 경구적으로 처리한 (100mg/kg/day) db/db 마우스에서의 글루코오스 내성 검정 결과를 나타낸다 (실시예 8).
도 7은 21일 동안 주사에 의해 화합물 1로 처리한 (30 mg/kg/day) db/db 마우스에서의 글루코오스 내성 검정 결과를 나타낸다 (실시예 8).
도 8은 28일 동안 주사에 의해 화합물 1로 처리한 (30 mg/kg/day) db/db 마우스에서의 글루코오스 내성 검정 결과를 나타낸다 (실시예 8).
도 9는 28일 동안 화합물 1로 경구적으로 처리한 (100mg/kg/day) STZ-유도된 당뇨 마우스에서의 HbA1C (해모글로빈 A1C) 시험 결과를 나타낸다 (실시예 9). * p<0.05은 대조군과 비교한 통계학적 유의성을 나타내며, #p<0.05는 STZ-유도된 당뇨 마우스와 비교한 통계학적 유의성을 나타낸다.
도 10은 28일 동안 화합물 1로 경구적으로 처리한 (100mg/kg/day) STZ-유도된 당뇨 마우스에서의 HOMA-IR (항상성 모델 평가-인슐린 내성) 시험 결과를 나타낸다. *p<0.05은 대조군과 비교한 통계학적 유의성을 나타내며, #p<0.05는 STZ-유도된 당뇨 마우스와 비교한 통계학적 유의성을 나타낸다.
도 11은 다양한 농도의 화합물 1로 처리된 C2C12 마이크로튜브에서의 (A) AMP-활성화된 단백질 키나아제 5 (AMPK) 포스포릴화 검정 결과 및 (B) 아세틸 CoA 카르복실라아제 (ACC) 포스포릴화 검정 결과를 나타낸다 (실시예 11).
도 12A는 (A) 고지방-식이 섭취 (HFD) 마우스에서의 혈중 지질/콜레스테롤 검정 결과, 및 (B) 고밀도 지단백 (HDL)-콜레스테롤/전체 콜레스테롤 및 저밀도 지단백 (LDL)-콜레스테롤/전체 콜레스테롤의 비의 결과를 보여준다. *p<0.05은 대조군과 비교한 통계학적 유의성을 나타내며, #p<0.05는 HFD 마우스와 비교한 통계학적 유의성을 나타낸다.
실시예 1: 화합물 1의 합성
1.1 6- 브로모 -5,7-디메틸-1- 인다논 (3)
Figure pct00007
CH2Cl2 (80 mL)중의 AlCl3 (20.2 g, 151.3 mmol) 및 3-클로로-프로피오닐 클로라이드 (16.5 g, 129.7 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 브로모크실렌 (20.0 g, 108.1 mmol)과 4OmL CH2Cl2를 첨가 깔때기로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 12h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (200g) 및 50mL HCl (순)으로 켄칭시키고, 15분 동안 교반시켰다. 그 후, 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30OmL x 2 mL)로 추출하고, 물 (400 mL), 염수 (500 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다.
그 후, 미정제 화합물을 순 H2SO4 (165mL)에 첨가하고, 1h 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 회복시킨 후, 얼음 (400g)으로 켄칭시켰다. 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40OmL x 2 mL)로 추출하고, 물 (500 mL), 염수 (500 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 12:1, v/v)로 정제하여 순수 화합물 3 (10.1 g, 39.1%)을 고형물로서 수득하였다.
1.2 6- 브로모 -5,7-디메틸-1-옥소-인단-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (4)
Figure pct00008
톨루엔 (100ml)중의 수산화 나트륨 (3.01 g, 125.5 mmol) 60% 분산액을 디에틸 카보네이트 (30.5ml, 251.04mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 기계적으로 교반하고 환류시켰다. 톨루엔 (50mL)중의 1-인다논 (10.0g, 41.8mmol)을 3시간에 걸쳐 환류 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 깔때기를 벤젠 (20mL)으로 세척하고, 반응 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액에 서서히 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 15:1, v/v)로 정제하여, 순수 화합물 4 (11.5 g, 88.4%)을 고형물로서 수득하였다.
1.3 6- 브로모 -2,5,7- 트리메틸 -1-옥소-인단-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (5)
Figure pct00009
건조 THF (50mL)중의 화합물 4 (5.0 g, 16.1 mmol)의 교반된 용액에, 솔리드 첨가 깔때기중의 수산화나트륨 (0.85 g, 35.4 mmol) 60% 분산액을 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 1h 동안 교반하였다. 그 후, MeI (2.OmL, 32.15mmol)을 아르곤 대기하에서 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 0℃에서 켄칭시키고, 15분 동안 교반하였다. 그 후, 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL x 2mL)로 추출하고, 물 (100mL), 염수 (100mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 15: 1, v/v)로 정제하여 순수한 화합물 5 (4.5 g, 86.5%)을 수득하였다.
1.4 2,5,7- 트리메틸 -1-옥소-6-비닐-인단-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (6)
Figure pct00010
THF/H2O (9:1) (3 mL)중의 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (0.186 g, 1.38 mmol), PdCl2, (0.033 g, 0.18 mmol), PPh3 (0.073 g, 0.27 mmol), Cs2CO3 (1.2 g, 3.69 mmol) 및 화합물 5 (0.3 g, 0.92 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브내의 아르곤 대기하에서 85℃하에 가열하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 48h 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O (6 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤륨 에테르 용리제중의 2 내지 4% EtOAc)로 정제하여 순수한 화합물 6 (0.23 g, 92 %)을 수득하였다.
1.5 2- 히드록시메틸 -2,5,7- 트리메틸 -6-비닐-인단-1-올 (7)
Figure pct00011
건조 THF (10mL)중의 화합물 6 (1.3 g, 4.77mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 아르곤 대기하에서 LAH(0.212 g, 5.73mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3h 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 에틸 아세테이트 (3OmL)로 0℃에서 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 복귀시킨 후, 2M 포타슘 소듐 타르트레이트 용액으로 추출하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤륨 에테르 용리제중의 15 내지 20% EtOAc)로 정제하여 순수한 화합물 7 (0.88 g, 80 %)을 고무질 시럽으로서 수득하였다.
1.6 2,5,7- 트리메틸 -2- 트리에틸실라닐옥시메틸 -6-비닐-인단-1-올 (8)
Figure pct00012
건조 CH2Cl2 중의 출발 물질 7 (0.85 g, 3.66 mmol)의 교반된 용액에 이미다졸 (0.5 g, 7.32 mmol) 및 TESCl (0.6 mL, 3.66mmol)을 연속하여 0℃ 및 아르곤 대기하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 6h 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (50 mL)로 추출하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤륨 에테르 용리제중의 5 내지 10% EtOAc)로 정제하여 순수 화합물 8 (0.85 g, 88 %)을 시럽으로서 수득하였다.
1.7 6-(2-히드록시-에틸)-2,5,7- 트리메틸 -2- 트리에틸실라닐옥시메틸 -인단-1-올 (9)
Figure pct00013
건조 THF중의 화합물 8 (0.85 g, 2.45 mmol)의 교반된 용액에 (Cy)2BH (0.87 g, 4.91 mmol)를 0℃ 및 아르곤 대기하에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH (6mL) 및 H2O2 (3 mL)로 0℃에서 켄칭시키고, 4h 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트룰륨 에테르 용리제중의 8 내지 10% EtOAc)로 정제하여 순수 화합물 9 (0.72 g, 81%)을 고무질 시럽으로서 수득하였다.
1.8 2,5,7- 트리메틸 -2- 트리에틸실라닐옥시메틸 -6-(2- 트리이소프로필실라닐옥시 -에틸)-인단-1-올 (10)
Figure pct00014
건조 CH2Cl2중의 출발 물질 9 (0.7 g, 1.92 mmol)의 교반 용액에 이미다졸 (0.262 g, 3.84 mmol) 및 TIPSCl (0.45 mL, 2.11 mmol)을 연속하여 0℃ 및 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온하에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (30 mL)로 추출하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤륨 에테르 용리제중의 2 내지 4% EtOAc)에 의해 정제하여 순수한 화합물 10 (0.82 g, 82 %)을 수득하였다.
1.9 2,5,7- 트리메틸 -2- 트리에틸실라닐옥시메틸 -6-(2- 트리이소프로필실라닐옥시 -에틸)-인단-1-온 (11)
Figure pct00015
건조 CH2Cl2중의 화합물 10 (0.8 g, 1.54 mmol)의 교반된 용액에 PDC (1.15 g, 3.07 mmol)를 0℃ 및 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤륨 에테르 용리제중의 1 내지 3% EtOAc)로 정제하여 순수 화합물 9 (0.64 g, 81 %)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
1.10 6-(2-히드록시-에틸)-2- 히드록시메틸 -2,5,7- 트리메틸 -인단-1-온 (12)
Figure pct00016
건조 THF중의 화합물 11 (0.64 g, 1.23 mmol)의 교반된 용액에 THF중의 테트라 n-부틸 암모늄 플루오라이드 (0.65 g, 2.47 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 3h 동안 실온하에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤륨 에테르 용리제중의 15 내지 20% EtOAc)로 정제하여 순수 화합물 12 (0.26 g, 85 %)를 수득하였다.
실시예 2: 식물 추출
2.1 하이폴피스 펑타타 (썸.) 메트 ( Hvpolepis punctata ( Thumb .) Mett )
하이폴피스 펑타타 (썸.) 메트를 타이페이 카운티 울라이 타운쉽으로부터 수집하였다. 하이폴피스 펑타타의 신선한 전체 식물 (11 kg)을 실온에서 MeOH (20 L)로 3회 추출하여 MeOH 추출물을 수득하고, 이를 n-헥산-H2O (1:1) (1.5 L x 3) 사이로 분할하여 n-헥산 가용성 분획과 H2O 가용성 분획을 제공하였다. H2O 가용성 분획물을 EtOAc-H2O (1 : 1) (1.5 L x 3) 사이로 나누어 EtOAc 가용성 분획과 H2O 가용성 분획을 제공하였다. EtOAc 가용성 분획물을 H2O로 용출시키고, MeOH를 점차적으로 증가시킨 디아이온 HP-20 겔 칼럼 크로마토그래피 (CC)로 처리하여 분획물 1-4를 제공하였다. 분획물 2를 95% EtOH로 용출시킨 세파덱스 LH-20 CC에 가하여 분획물 2-1-2-2를 제공하였다. 분획물 2-1을 세파덱스 LH-20 CC (H20->Me0H)로 정제하여 분획물 2-1-1 ~ 2-1-3을 수득하였다. 분획물 2-1-2을 MCI 겔 CHP-20P CC (H20->Me0H)로 정제하여, 프테로신 A (128 mg)를 수득하였다. 분획물 3을 CH2Cl2 및 MeOH로 구배적으로 용출시킨 실리카 겔 CC로 처리하여 3-1 ~ 3-5 분획물을 수득하였다. 분획물 3-2을 실리카 겔 CC에 가하고, CH2Cl2-MeOH (9:1)로 전개시켜 프테로신 Z (790 mg)을 수득하였다. 분획물 3-4를 EtOAc-n-헥산 (4:1)으로 용출시킨 실리카 겔 CC로 처리하여 프테로신 I (24 mg)을 수득하였다. 분획물 4를 MeOH로 용출시킨 세파덱스 LH-20 겔 CC로 처리하여 2개의 분획물을 수득하였다. 분획물 4-1을 MCI CHP-20P 겔 CC (H20->Me0H) 및 EtOA-n-헥산 (7:3)으로의 실리카 겔 CC로 정제하여 프테로신 D (20 mg)를 수득하였다.
2.2 프테리듐 레보툴룸 ( BI .) 나카이 ( Pteridium revotulum ( BI .) Nakai )
프테리듐 레보툴룸 (BI.) 나카이를 타이페이시의 마운트. 다툰에서 수집하였다. 실온에서, 프테리듐 레보툴룸 (BI.) 나카이의 신선한 전체 식물 (20 kg)을 MeOH (20 L x3)로 추출하여 MeOH 추출물을 수득하고, 유기 용매를 증발시킨 후, 추출물을 셀라이트 CC로 처리하고 5n-헥산, CH2Cl2 및 MeOH로 용출시켜 3개의 분획물을 수득하였다. CH2Cl2 가용성 분획물을 H2O 및 MeOH (1:1->O:1)로 용출시킨 MCI MCI CHP-20P 겔 CC로 처리하여 3개의 분획물을 수득하였다. 분획물 1을 CH2Cl2 및 MeOH (14:1)로 용출시킨 실리카 겔 CC로 정제하여 분획물 1-1~1-3을 수득하였다. 분획물 1-1을 실리카 겔 CC (n-헥산-EtOAc = 1:2) 및 ODS 겔 CC (CH3CN-H2O=20:80->30:70)에 인가하여 (2S)-프테로신 A (238 mg), (3R)-프테로신 D (38 mg), (2R)-프테로신 N (21 mg), (2R,3R)-프테로신 L (179 mg) 및 (2R)-프테로신 G (73 mg)을 수득하였다. 분획물 1-2를 n-헥산-EtOAc (1:2)로 용리시킨 실리카 겔 CC 및 CH3CN:H2O (1:9)로 용리시킨 ODS 겔 CC로 정제하여 (3R)-프테로신 X (2.2 mg) 및 (2)-히드록시프테로신 C (4.3 mg)을 수득하였다. 분획물 2를 실리카 겔 CC (n-헥산-EtOAc = 1:2) 및 HPLC-실리카 (10 μm, n-헥산-EtOAc = 2:1 -> 1:2)에 인가하여 (2S,3S)-프테로신 C (162 mg) 및 (2R,3S)-프테로신 C (13 mg)을 수득하였다.
2.3 기타 종
덴스태드티아 스캔덴스 (Dennstaedtia scandens), 히스티옵테리스 인시사 (Histiopteris incisa), 마이크롤피아 스펠운캐 (Microlepia speluncae), 프테리듐 아퀼리늄 바르. 라티우스쿨룸 (Pteridium aquilinum var. latiusculum), 세라토프테리스 탈릭트로이데스 (Ceratopteris thalictroides), 프테리스 파우리에이 (Pteris fauriei), 프테리스 디미디아타 (Pteris dimidiata) 및 프테리스 엔시포르미 (Pteris ensiformi)를 포함하는 기타 고사리 종의 전체 식물을 상기와 같이 추출하고, 적어도 프테로신 A, 프테로신 I 및 프테로신 Z를 함유하는지 확인하였다 (데이타 미도시).
실시예 3: 타입 I 당뇨병 마우스에서 글루코오스 내성 검정
스트렙토조토신 (STZ)-유도된 당뇨병 마우스에 화학물 1 (50mg/kg)을 경구 투여하였다. STZ-유도된 당뇨병 마우스는 타입 I 당뇨병의 널리 공지된 마우스 모델이다. 예를 들어, 문헌 [Liu IM, et al, Neuroscience Letters 2001; 307: 81-84] 참조.
2시간 후, 정상적인 마우스, STZ-유도된 당뇨병 마우스 및 기술된 바와 같은 화합물 1-처리된 STZ 마우스를 대상으로 글루코오스 내성 검정을 수행하였다. 간단하게는, 모든 마우스에 1g/kg 글루코오스를 경구 투여하고, 마우스의 혈중 글루코오스 수준을 30, 60, 90, 120 및 150분에 시험하였다. 정상적인 마우스 및 STZ-당뇨병 마우스에서는 글루코오스 섭취 30분 후에 혈중 글루코오스 수준이 증가하였다. 놀랍게도, 화합물 1-처리된 STZ-당뇨병 마우스에서는 글루코오스 섭취 30분 후에 혈중 글루코오스 수준이 단지 약간 증가하였으며, 글루코오스 섭취 60분 후에는 현저하게 저하되었다.
대안적으로, STZ-유도된 당뇨병 마우스를 화합물 1로 14일 동안 경구 처리하였다 (100mg/kg). 그 후, 이들 마우스를 2g/kg의 용량으로 글루코오스를 경구 투여하였다. 이들의 혈중 글루코오스 수준을 글루코오스 투여 후 15, 45, 75 및 105분에 시험하였다. 도 1이 결과를 나타낸다.
그 결과 건강한 대조군 마우스, STZ-유도된 당뇨병 마우스 및 화합물 1 처리된 STZ-유도된 당뇨병 마우스의 혈중 글루코오스 수준이 글루코오스 섭취 15분 후에 증가하였다. 시험된 기간 동안 STZ-유도된 당뇨병 마우스에서 혈중 글루코오스 수준이 계속해서 높게 유지된 반면, 화합물 1-처리된 STZ-당뇨병 마우스에서는 글루코오스 투여 45분 후에 혈중 글루코오스 수준이 현저하게 감소되었다. 이러한 처리된 마우스에서의 혈중 글루코오스 수준은 건강한 대조군 마우스의 수준에 근접하였다. 따라서, 이러한 결과는 화합물 1이 STZ-유도된 당뇨병 마우스에서 혈중 글루코오스 수준을 현저하게 저하시킨다는 것을 나타낸다. 화합물 7, 72, 73 및 74를 포함하는 표 1에 기술된 본 발명의 기타 프테로신 화합물 또한 이러한 검정시 동일한 효과를 갖는 것으로 입증되었다.
특히, 투여 후 마우스에서 부작용 예를 들어, 혈액 검정 및 병리학적 평가로부터의 비정상적인 결과는 관찰되지 않았다 (데이타 미도시).
실시예 4: 인슐린 민감도 검정
분화된 C2C12 마이크로튜브 (아메리칸 타입 컬처 컬렉션: ATCC)를 이용하여 인슐린 민감도 검정을 수행하였으며, 문헌 [Experimental and Molecular Medicine, Vol. 39, No. 2, 222-229, 2007]에 기술된 방법에 기초하여 수행하였다. 간단하게는, 세포를 인슐린 100nM의 존재하에 상이한 농도의 화합물 1과 인큐베이션하고, 글루코오스 흡수를 측정하였다. AMPK 활성제 AICAR (5-아미노-4-카르복스아미드 이미다졸 리보시드 5'-포스페이트, 1μM)을 양성 대조군으로서 사용하였다. 도 2가 결과를 보여준다.
이와 같이, 본 결과는 화합물 1이 C2C12 마이크로튜브에서 인슐린 민감도를 현저하게 증가시킴을 보여준다. 화합물 7, 72, 73 및 74를 포함하는 표 1에 기술된 본 발명의 기타 프테로신 화합물 또한 이러한 검정시 동일한 효과를 갖는 것으로 확인되었다.
실시예 5: 글루코오스 소모/흡수 검정
분화된 C2C12 마이크로튜브 (아메리칸 타입 컬처 컬렉션: ATCC)를 이용하여 글루코오스 소모/흡수 검정을 수행하였으며, 문헌 [Experimental and Molecular Medicine, Vol. 39, No. 2, 222-229, 2007]에 기술된 방법에 기초하여 수행하였다. 간단하게는, C2C12 세포를 20분 동안 0.5μCi[14C]2-DG로 사전처리한 후, 1시간 동안 화합물과 인큐베이션시켜 방사선 활성에 의한 글루코오스 흡수를 측정하였다. 모든 값은 세번 실험의 평균±S.E.로 나타내었다. 도 3이 결과를 보여준다.
이와 같이, 본 결과는 화합물 1이 C2C12 마이크로튜브에서 글루코오스 소모/흡수를 현저하게 증진시켰음을 나타낸다. 화합물 5, 7, 17, 63, 72, 73 및 74를 포함하는 표 1에 기술된 본 발명의 기타 프테로신 화합물 또한 이러한 검정시 동일한 효과를 갖는 것으로 확인되었다.
실시예 6: 글루코오스 트랜스포터 -4 ( Glut4 ) 발현 검정
GLUT4는 정상적인 혈중 글루코오스 수준을 유지하기 위해 인슐린-유도된 글루코오스 흡수에서 중요한 역할을 수행하고 있다. 본 연구에서, STZ-유도된 당뇨병 마우스는 14일 동안 화합물 1로 경구 처리하고 (100Mmg/kg); 정상적인 마우스, STZ-유도된 당뇨병 마우스 및 상기 기술된 화합물 1-처리된 STZ-마우스를 문헌 [Biochem J. 1996; 313(Pt 1): 133-140]에 기술된 방법에 기초하여 가자미근에서의 Glut4 발현에 대해 분석하였다. 간단하게는, 실험 말기에, 동물을 디에틸에테르 마취제하에서의 실혈에 의해 희생시켰다. 각 동물로부터 가자미근을 절제하고, 중량을 측정하였다. 가자미근을 용해성 완충제중에 균질화시키고, 웨스턴 블롯 분석에 의해 GLUT4 단백질 발현에 대해 측정하였다. 도 4는 그 결과를 보여준다.
이와 같이, 그 결과 화합물 1은 STZ-유도된 당뇨병 마우스에서 가자미근의 세포막으로의 Glut4 (글루코오스 트랜스포터-4, 인슐린-조절된 글루코오스 트랜스포터)의 재분포를 현저하게 탈회시켰다. 화합물 5, 7, 72, 73 및 74를 포함하는 표 1에 기술된 본 발명의 기타 프테로신 화합물 또한 동일한 효과를 갖는 것으로 입증되었다. 본 결과는 본 발명의 프테로신 화합물이 Glut4를 활성화시켜 당뇨병 마우스에서의 혈중 글루코오스를 저하시킴을 시사한다.
실시예 7: 포스포에놀피루베이트 카르복시키나아제 ( PEPCK ) 검정
PEPCK는 간에서 당신생을 제어하는 주요 효소로서 공지되어 있다. 본 연구에서, STZ-유도된 당뇨병 마우스를 14일 동안 화합물 1로 경구 처리하고 (100mg/kg), 정상적인 마우스, STZ-유도된 마우스 및 상기 기술된 화합물 1-처리된 STZ-마우스를 문헌 [Bulletin of Experimental Biology and Medicine 1979;87: 568-571]에 기술된 바와 같은 방법에 기초하여 간에서의 PEPCK mRNA 발현에 대해 분석하였다. 간단하게는, 실험 말기에, 동물을 디에틸에테르 마취제하에서의 실혈에 의해 희생시켰다. 각 동물로부터 간을 절제하고, 중량을 측정하였다. 간 균질화물을 준비하여 RT-PCR 분석에 의한 PEPCK mRNA 발현을 측정하였다. 도 5는 이러한 결과를 보여준다.
이와 같이, 그 결과 화합물 1은 STZ-유도된 마우스의 간에서 PEPCK mRNA의 과다발현을 현저하게 억제시켰다. 화합물 7 및 73을 포함하는 표 1에 기술된 본 발명의 기타 프테로신 화합물 또한 동일한 효과를 갖는 것으로 입증되었다.
실시예 8: 타입 II 당뇨병 마우스에서 글루코오스 내성 검정
인슐린-내성 C57BL/6J-Leprdb/Leprddb (이후, db/db) 마우스는 널리 공지된 타입 II 당뇨병 마우스 모델이다. 예를 들어, 문헌 [Metabolism. 2000; 49:22-31] 참조. 본 연구에서, db/db 마우스 (Jackson Laboratory)에 28일 동안 화합물 1 (100 mg/kg/day)을 경구 투여하거나, 21일 또는 28일 동안 화합물 1 (30mg/kg/day)을 복막내 (i.p.) 투여하였다. 2시간 후, 정상적인 마우스, db/db-마우스 및 화합물 1-처리된 db/db 마우스를 실시예 1에 기술된 바와 같이 글루코오스 내성 검정 시험하였다. 도 6 내지 8은 결과를 보여준다.
그 결과, 화합물 1은 db/db-마우스에서 글루코오스 내성을 현저하게 증가시켰다.
실시예 9: 타입 II 당뇨병 마우스에서 HbA1C ( 해모글로빈 A1C) 시험
혈류에서, 글루코오스는 해모글로빈에 들러붙어 "글리코실화된 해모글로빈" 분자 소위, 해모글로빈 A1C 또는 HbA1C를 형성한다. 글루코오스가 혈액중에 더 많이 존재할 수 록, 더 많은 해모글로빈 A1C 또는 HbA1C가 혈액중에 존재할 것이다. HbA1C 시험은 현재 당뇨병이 제어하에 있는지를 체크하기 위한 통상적인 방식중 하나이다. 예를 들어, 문헌 [Diabetes Care. 2001;24:465-471] 참조.
본 연구에서, db/db 마우스 (Jackson Laboratory)에 28일 동안 화합물 1 (100 mg/kg/day)을 경구투여하였다. 그 후, 정상적인 마우스, db/db-마우스, 및 화합물 1-처리된 db/db-마우스를 HbAlC 시험 처리하고, 이는 문헌 [Life Sci. 2005;77: 1391-403]에 기술된 방법에 기초하여 수행하였다. 간단하게는, 시험 말기에, 동물을 디에틸에테르 마취제하에서의 실혈에 의해 희생시켰다. 원심분리에 의해 혈액으로부터 혈장을 분리하였다. 혈중 HbA1c를 표준화된 방법으로 측정하였다. 도 9는 결과를 보여준다.
그 결과, 화합물 1은 db/db-마우스에서 HbA1C 수준을 현저하게 저하시켰다.
실시예 10: 타입 II 당뇨병 마우스에서 HOMA - IR (항상성 모델 평가-인슐린 내성)
HOMA-IR을 생체내 인슐림 민감도의 대용적 측정 수단으로서 개발된 공복시 혈장 글루코오스 및 공복시 혈장 인슐린 수준에 기초한 실험적 수학식에 의해 나타내었다: 인슐린 저항성에 대한 HOMA 값 : (HOMA-IR) = 공복시 인슐린 (μU/ml) x 공복시 글루코오스 (mmol/l) / 22.5. 예를 들어, 문헌 [Biol. Pharm. Bull. 2007;30:2196-2200] 참조.
본 연구에서, db/db 마우스 (Jackson Laboratory)를 28일 동안 화합물 1 (100 mg/kg/day)로 경구 투여하였다. 그 후, 정상적인 마우스, db/db-마우스, 및 화합물 1-처리된 db/db-마우스를 HOMA-IR 시험 처리하였으며, 이는 문헌 [Biol. Pharm. Bull. 2007;30:2196-2200]에 기술된 방법에 기초하여 수행하였다. 간단하게는, 마우스 인슐린 효소 면역검정법 ELISA 키트를 사용하여 혈장 인슐린 농도를 측정하였다. 인슐린 저항성을 항상성 모델 평가 (HOMA) 방법에 의해 인슐린 저항성을 측정하였다. 도 10은 이러한 결과를 보여준다.
그 결과, 화합물 1이 db/db-마우스에서 HOMA-IR 수준을 현저하게 저하시켰다. 화합물 7 및 73을 포함하는 표 1에 기술된 본 발명의 기타 프테로신 화합물 또한 이러한 검정에서 동일한 효과를 갖는 것으로 입증되었다.
실시예 11: AMPK 포스포릴화 검정
AMP-활성화된 단백질 키나아제 (AMPK)는 에너지 대사에 대한 중요한 감시체이며, 이는 낮은 AMP/ATP 비, 운동, 저산소증 및 영양 결핍에 의해 활성화될 수 있다. Thr172의 포스포릴화는 AMPK의 활성화를 유도할 수 있으며, 이는 이어서 아세틸 CoA 카르복실라아제, HMG CoA 환원효소, GLUT-4, 글루코오스-6 포스파타아제 및 PEPCK를 포함하는 다운-스트림 이펙터를 활성화시키고, 각각 지방산 β-산화, 콜레스테롤 합성, 글루코오스 수송 및 당신생을 조절한다. 이와 같이, AMPK는 대상 증후군 및 타입 II 당뇨병에 대한 분자 표적으로서 간주될 수 있다.
본 연구에서, 분화된 C2C12 마이크로튜브 (아메리칸 타입 컬처 컬렉션: ATCC)를 이용하여 AMPK 포스포릴화 분석을 수행하였으며, 이는 문헌 [Experimental and Molecular Medicine, Vol. 39, No. 2, 222-229, 2007]에 기술된 바와 같은 방법에 기초하여 수행하였다. 간단하게는, 세포를 실시예 1에서와 같이 배양하고, 1시간 동안 37℃에서 상이한 농도의 화합물 1 (0, 1, 3, 10 및 30μM)과 인큐베이션한 후, 세포를 용해시켰다. 세포 용해물을 형광체-AMPK 특이적 항체로 면역검출하였다. 유사한 강도의 AMPK에 의해 각 레인에 동일한 로딩을 나타내었다. AMPK 활성제 AICAR (5-아미노-4-카르복스아미드 이미다졸 리보시드 5'-포스페이트, 1mM)을 양성 대조군으로서 사용하였다. 도 11A는 그 결과를 보여준다.
이와 같이, 그 결과 화합물 1과의 C2C12 마이크로튜브의 인큐베이션은 용량 의존적 방식으로 Thr172에서 PK 알파-서브유닛의 포스포릴화를 증가시켰다. 화합물 1, 4, 7, 52, 72, 73 및 74를 포함하는 표 1에 기술된 본 발명의 기타 프테로신 화합물 또한 이러한 검정에서 동일한 효과를 갖는 것으로 입증되었다.
화합물 1에 의한 AMPK의 활성화는 Ser79에서 이의 다운스트림 기질 즉, 아세틸 CoA 카르복실라아제의 증가된 포스포릴화와 관련있다 (도 11B 참조). 아세틸 CoA 카르복실라아제의 포스포릴화 및 불활성화는 지방산 β-산화를 증가시킬 수 있다.
종합적으로, 이러한 결과들은 본 발명의 화합물이 AMPK를 활성화시킬 수 있으며, 이어서 탄수화물의 인슐린 조절 (실시예 4에 기술된 바와 같은 글루코오스 소모/흡수 검정 참조) 및 지방산 대사 (하기 실시예 12 참조)를 조절함을 시사하며, 중요한 항-당뇨병 및 항-비만 제제인 것으로 간주될 수 있다.
실시예 12: 혈중 지질/콜레스테롤 분석
타입 2 당뇨병 모델로서 고지방 섭식 (HFD) 마우스를 문헌 [Diabetes 53 (Suppl. 3): S215-S219, 2004]에 기술된 바와 같은 방법에 기초하여 준비하였다. 본 연구에서, 마우스에 8주 동안 고지방 섭식 (TestDiet, Richmond, IN, USA; 지방 함량 60% kcal)으로 처리하여 타입 2 당뇨병을 유도하였다. HFD 마우스를 28일 동안 화합물 1 (100mg/kg)로 경구 처리한 후; 정상적인 마우스, HFD 마우스 및 화합물 1-처리된 HFD 마우스에 대해 총 콜레스테롤, 트리글리세리드, 고밀도 지단백질 (HDL)-콜레스테롤 및 저밀도 지단백질 (LDL)-콜레스테롤을 포함하는 혈청 지질 수준을 ELISA 키트에 의해 분석하였다. 도 12A는 그 결과를 보여준다. 도 12B는 HDL-콜레스테롤/전체 콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤/전체 콜레스테롤의 비를 보여준다.
그 결과, 화합물 1은 혈청 지질을 현저하게 저하시키고, HFD 마우스에서 항-비만 효과를 나타내었다.
기타 구체예
본 명세서에 기술된 모든 특징은 임의의 조합에 의해 조합될 수 있다. 본 명세서에 기술된 각각의 특징은 동일한, 동등한 또는 유사한 목적을 달성하기 위한 대안적 특징에 의해 대체될 수 있다. 따라서, 다르게 언급되어 있지 않는 한, 기술된 각각의 특징들은 일련의 동등하거나 유사한 특징의 예이다.
상기 기술로부터, 당업자는 본 발명의 근본적인 특징을 용이하게 확인할 수 있을 것이며, 이의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서, 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 본 발명의 다양한 변화 및 변형이 가능하다. 이와 같이, 기타 구체예 또한 청구범위내에 속한다.

Claims (23)

  1. 유효량의 하기 화학식 I의 프테로신 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 당뇨병을 치료하는 방법:
    Figure pct00017

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4 각각은 독립적으로, H, ORa, 아미노, 할로겐, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, -(G)x, -0-(G)x 또는 Rb-O-(G)x이며, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, G는 모노사카라이드 잔기이며, x는 1-4의 정수이며;
    각각의 R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로, H, ORc, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -(G)x, -0-(G)x, 또는 Rd-O-(G)x이며, Rc 및 Rd 각각은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; R5와 R6은 이들에 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 3-8원의 고리를 형성하거나; R6와 R7은 이들에 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 3-8원의 고리를 형성하거나; R7과 R8은 이들에 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 3-8원의 고리를 형성하고;
    X는 C(O), C(S), S(O), COH, C(ReRe'), 또는 C(NRf)이며, Re 및 Re' 각각은 독립적으로, H, 알킬, 또는 시아노이며, Rf는 H, ORa, 아미노, 할로겐, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬아미노, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, 당뇨병이 타입 I 또는 타입 II 당뇨병인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, X가 C(O) 또는 CH2인 방법.
  4. 제 3항에 있어서, X가 C(O)인 방법.
  5. 제 4항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4 각각은 독립적으로, 할로겐, COORg 또는 ORg로 치환되거나 비치환되는 알킬, H, ORa, -(G)x, -0-(G)x 또는 Rb-O-(G)x이며, Rg는 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 보호기인 방법.
  6. 제 5항에 있어서, R5, R6, R7, 및 R8 각각은 독립적으로, 할로겐, COORg 또는 ORg로 치환되거나 비치환되는 알킬, H, ORc, -(G)x, -0-(G)x 또는 Rd-O-(G)x이며, Rg는 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 보호기인 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 프테로신 화합물이 화합물 1-84중 하나인 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 프테로신 화합물이 화합물 1, 4, 5, 7, 10, 12, 15, 17, 28, 63 및 71-75중 하나인 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 프테로신 화합물이 경구 또는 주사에 의해 투여되는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 피검체가 비만인 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 프테로신 화합물이 분리된 프테로신 화합물인 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 프테로신 화합물이 약제학적 조성물로 제형화되는 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 프테로신 화합물이 덴스태드티아새 (Dennstaedtiaceae) 및 프테리다새 (Pteridaceae)의 고사리로부터 제조된 양치류 생성물중에 존재하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 고사리가 덴스태드티아 스캔덴스 (Dennstaedtia scandens), 히스티옵테리스 인시사 (Histiopteris incisa), 마이크롤피아 스펠운캐 (Microlepia speluncae), 프테리듐 아퀼리늄 바르. 라티우스쿨룸 (Pteridium aquilinum var. latiusculum), 프테리듐 레볼루툼 (Pteridium revolutum), 하이폴피스 푼크타타 (Hypolepis punctata), 세라토프테리스 탈릭트로이데스 (Ceratopteris thalictroides), 프테리스 파우리에이 (Pteris fauriei), 프테리스 디미디아타 (Pteris dimidiata) 및 프테리스 엔시포르미 (Pteris ensiformi)로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 유효량의 제 1항에 따른 화학식 I의 프테로신 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 비만을 치료하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 프테로신 화합물이 화합물 1-84중 하나인 방법.
  17. 제 15항에 있어서, 프테로신 화합물이 화합물 1, 4, 5, 7, 10, 12, 15, 17, 28, 63 및 71-75중 하나인 방법.
  18. 제 15항에 있어서, 프테로신 화합물이 경구 또는 주사에 의해 투여되는 방법.
  19. 제 15항에 있어서, 프테로신 화합물이 분리된 프테로신 화합물인 방법.
  20. 제 15항에 있어서, 프테로신 화합물이 약제학적 조성물로 제형화되는 방법.
  21. 제 15항에 있어서, 프테로신 화합물이 덴스태드티아새 (Dennstaedtiaceae) 및 프테리다새 (Pteridaceae)의 고사리로부터 제조된 양치류 생성물중에 존재하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 고사리가 덴스태드티아 스캔덴스 (Dennstaedtia scandens), 히스티옵테리스 인시사 (Histiopteris incisa), 마이크롤피아 스펠운캐 (Microlepia speluncae), 프테리듐 아퀼리늄 바르. 라티우스쿨룸 (Pteridium aquilinum var. latiusculum), 프테리듐 레볼루툼 (Pteridium revolutum), 하이폴피스 푼크타타 (Hypolepis punctata), 세라토프테리스 탈릭트로이데스 (Ceratopteris thalictroides), 프테리스 파우리에이 (Pteris fauriei), 프테리스 디미디아타 (Pteris dimidiata) 및 프테리스 엔시포르미 (Pteris ensiformi)로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  23. 제 15항에 있어서, 피검체의 혈청 지질 또는 콜레스테롤의 수준을 저하시키기에 충분한 방법.
KR1020117019877A 2009-01-26 2010-01-26 당뇨 및 비만을 치료하기 위한 프테로신 화합물의 용도 KR101746867B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14738209P 2009-01-26 2009-01-26
US61/147,382 2009-01-26
PCT/US2010/022129 WO2010085811A2 (en) 2009-01-26 2010-01-26 Use of pterosin compounds for treating diabetes and obesity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110125642A true KR20110125642A (ko) 2011-11-21
KR101746867B1 KR101746867B1 (ko) 2017-06-14

Family

ID=42354647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117019877A KR101746867B1 (ko) 2009-01-26 2010-01-26 당뇨 및 비만을 치료하기 위한 프테로신 화합물의 용도

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8633252B2 (ko)
EP (1) EP2389171B1 (ko)
JP (1) JP5640019B2 (ko)
KR (1) KR101746867B1 (ko)
CN (1) CN102333528B (ko)
AU (1) AU2010206549B2 (ko)
CA (1) CA2749931C (ko)
NZ (1) NZ594236A (ko)
TW (1) TWI522109B (ko)
WO (1) WO2010085811A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022131759A1 (ko) * 2020-12-14 2022-06-23 주식회사 지에이치팜 프테로신 화합물 및 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 pka 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105555287A (zh) * 2013-06-19 2016-05-04 捷通国际有限公司 用于支持体重管理的基于植物的己酮糖激酶抑制剂
CN106831386A (zh) * 2015-12-04 2017-06-13 江西中医药大学 新型蕨素类化合物在治疗糖尿病的应用
CN105878220B (zh) * 2016-04-21 2019-02-05 广州市爱菩新医药科技有限公司 倍半萜类化合物在制备防治高血脂药物中的应用
CN107232497A (zh) * 2017-06-01 2017-10-10 河北农业大学 一种具有降血脂功能的膨化食品及其制备方法
EP3639817B1 (en) * 2017-06-16 2024-10-09 Korpharm Co., Ltd. Compositions containing pterosin compound and derivatives thereof active ingredients for prevention or treatment of degenerative brain diseases
CN108576355B (zh) * 2018-03-27 2021-11-09 百色学院 一种蕨菜多糖含片及其制备方法
CN110156738B (zh) * 2019-06-26 2023-01-03 中北大学 一种伊鲁烷型倍半萜反应中间体及天然产物的全合成方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4745104A (en) * 1985-04-15 1988-05-17 The Regents Of The University Of California Pseudopterosin and synthetic derivatives thereof
US4849410A (en) * 1985-04-15 1989-07-18 The Regents Of The University Of California Pseudopterosin and synthetic derivatives thereof
JPS63146839A (ja) 1986-12-11 1988-06-18 Toa Nenryo Kogyo Kk プテロシン系化合物を含んで成る制癌剤
JPH02237932A (ja) * 1989-03-10 1990-09-20 Yokichi Mochizuki 結石等の治療剤
US5439936A (en) * 1989-10-03 1995-08-08 The Regents Of The University Of California Method of treating certain tumors using illudin analogs
HU224548B1 (hu) * 1993-04-07 2005-10-28 Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. Tiazolidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra
DE69719544T2 (de) 1996-12-12 2003-11-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolderivate
FR2777566B1 (fr) * 1998-04-15 2003-02-21 Synthelabo Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leur application en therapeutique
DE60216890T2 (de) * 2001-01-26 2007-08-30 Schering Corp. Kombinationen von einem hemmer der sterol-absorption und einem ppar-aktivator zur behandlung von kardiovaskulären indikationen
AR036237A1 (es) * 2001-07-27 2004-08-25 Bayer Corp Derivados del acido indan acetico, intermediarios, y metodo para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la manufactura de un medicamento
DE10142666A1 (de) * 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142668A1 (de) * 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US6797287B2 (en) * 2001-09-25 2004-09-28 Pharmachem Laboratories, Inc. Phaseolamin compositions and methods for using the same
CA2703698C (en) * 2002-04-30 2016-11-22 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Formulation of a mixture of free-b-ring flavonoids and flavans as a therapeutic agent
AU2003287965A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-13 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
JP4594611B2 (ja) * 2002-11-08 2010-12-08 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
EP1559422B1 (en) * 2002-11-08 2014-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
FR2849849B1 (fr) * 2003-01-13 2006-08-04 Merck Sante Sas Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies
WO2004075844A2 (en) * 2003-02-26 2004-09-10 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Formulation for use in the prevention and treatment of carbohydrate induced diseases and conditions
US7238683B2 (en) * 2003-11-04 2007-07-03 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
WO2005121121A2 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
CA2589656A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Stable compositions of fenofibrate with fatty acid esters
FR2880885B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'acide phenylbenzoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
US20100137397A1 (en) * 2005-02-05 2010-06-03 Astrazeneca Ab Chemical Compounds
US7582803B2 (en) * 2005-09-14 2009-09-01 Amgen Inc. Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
US20080200458A1 (en) * 2007-01-18 2008-08-21 Joseph Barbosa Methods and compositions for the treatment of body composition disorders

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022131759A1 (ko) * 2020-12-14 2022-06-23 주식회사 지에이치팜 프테로신 화합물 및 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 pka 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
US20100190732A1 (en) 2010-07-29
NZ594236A (en) 2014-08-29
WO2010085811A9 (en) 2010-11-04
TW201039836A (en) 2010-11-16
US8633252B2 (en) 2014-01-21
EP2389171A4 (en) 2012-10-10
CN102333528A (zh) 2012-01-25
TWI522109B (zh) 2016-02-21
AU2010206549B2 (en) 2016-08-25
AU2010206549A9 (en) 2016-08-25
EP2389171B1 (en) 2016-03-30
JP5640019B2 (ja) 2014-12-10
CN102333528B (zh) 2013-12-18
AU2010206549A1 (en) 2011-08-11
CA2749931A1 (en) 2010-07-29
CA2749931C (en) 2018-03-06
JP2012515801A (ja) 2012-07-12
EP2389171A2 (en) 2011-11-30
KR101746867B1 (ko) 2017-06-14
WO2010085811A2 (en) 2010-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhang et al. Salidroside: A review of its recent advances in synthetic pathways and pharmacological properties
KR101746867B1 (ko) 당뇨 및 비만을 치료하기 위한 프테로신 화합물의 용도
CN1237961C (zh) 二苯乙烯类化合物在制备用于治疗和预防糖尿病或与逆转录病毒有关疾病的药物中用途
US10626077B2 (en) Salvianolic acid compound T, preparation method therefor, and use thereof
CN101045046A (zh) 巴西苏木素类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途
KR101670590B1 (ko) Ｅｒｋ 신호활성 억제제를 유효성분으로 함유하는 암 줄기세포 성장 억제용 조성물
JPS6130521A (ja) 末梢神経障害の疼痛治療用ガングリオシド混合物
US20130158113A1 (en) Methods and compositions for treating brain cancer
WO2006072643A1 (es) Composiciones de productos naturales para el tratamiento de la diabetes
KR101213570B1 (ko) 우울증을 치료 또는 예방하기 위하여 사용되는 약제 또는 기능성 식품의 제조에 사용되는 5?메틸?1，3?벤젠디올 또는 그의 유도체의 용도
CN1290509C (zh) 皂苷类化合物治疗心血管疾病的新用途
CN108659089B (zh) 一种具有抗氧化作用的甾醇化合物及其在制备药物中的应用
US11179408B2 (en) Use of cyanoglucosides and pharmaceutical formulations thereof in the treatment of diabetes
US20220257621A1 (en) Cancer cell proliferation suppression agent and composition for suppressing proliferation of cancer cells
KR100485936B1 (ko) 진세노사이드 Rh2 및 Rg3 항암 조성물
CN110003230B (zh) 克罗烷型二萜化合物及其药物组合物和其应用
CN110840878B (zh) 一种用于治疗银屑病的化合物及其制备方法
CN106955285A (zh) Tilifodiolide及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用
CN102670621A (zh) 马斯里酸在制备抗肿瘤血管新生药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant