CN105555287A - 用于支持体重管理的基于植物的己酮糖激酶抑制剂 - Google Patents
用于支持体重管理的基于植物的己酮糖激酶抑制剂 Download PDFInfo
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Abstract
一种抑制己酮糖激酶的组合物，例如，己酮糖激酶-C(KHK-C)活性，可以包括一种具有至少如下IC50(例如，浓度范围在约0.1μg/mL至约1000μg/mL范围内的50％KHK-C抑制)的植物提取物。组合物可以是适于口服的形式。抑制受试者中KHK-C活性的方法包括施用一种植物提取物，其具有在约0.1μg/mL至约1000μg/mL浓度的至少50％KHK-C抑制。施用可以治疗或预防糖成瘾、肥胖或代谢综合征中的至少一种。施用可以减少受试者对选自以下组中至少一个成员的渴求，该组包括糖、果糖、含果糖的糖、碳水化合物、以及它们的组合。受试者可以是糖尿病前期、糖尿病和/或胰岛素抵抗。
Description
技术领域
本申请主要涉及己酮糖激酶的抑制剂，更具体的来说，涉及基于植物的己酮糖激酶抑制剂和使用该种基于植物的己酮糖激酶抑制剂以用于支持体重管理。
背景技术
上个世纪在全球发达国家范围内，添加糖，特别是蔗糖和高果糖玉米糖浆(HFCS)的摄入显著增长。流行病学研究表明饮食中糖的消耗量与代谢综合征和肥胖症的发病率具有明显的相关联性。在实验上，给大鼠施用果糖表明可以诱导谢综合征、体重增加、以及增加体内脂肪的所有特征。
己酮糖激酶(KHK)是一种被发现存在于肝脏、肾皮质和小肠中并参与果糖在体内新陈代谢的酶。KHK催化果糖的磷酸化，其根据以下反应通过三磷酸腺苷(ATP)产生果糖-1-磷酸和二磷酸腺苷(ADP)：
ATP+D-果糖→ADP+D-果糖-1-磷酸
然后果糖-1-磷酸通过醛缩酶B代谢产生各种酶作用物。果糖磷酸化消耗ATP，并生成ADP。
果糖与其他糖不同，其会在产生能量前在肝脏内瞬时消耗细胞内的ATP。这发生在定期摄入口服剂量的果糖时，即使在人类中也是如此。该机理可能因为果糖通过KHK快速磷酸化。据信，果糖的这种快速磷酸化可能是因为KHK没有像己糖激酶(例如，葡萄糖激酶)的负反馈系统，其可以催化己糖(例如，葡萄糖)的磷酸化。KHK快速消耗ATP，导致磷酸腺苷(AMP)脱氨酶的活化并产生尿酸，其在肝细胞和短时间在循环内都增加。KHK消耗ATP对于脂肪肝形成非常关键。
发明内容
在一种实施方式中，用于抑制己酮糖激酶的组合物，例如用于抑制己酮糖激酶-C(KHK-C)的活性，可包括具有至少IC50(例如，浓度范围在约0.1μg/mL至约1000μg/mL范围内的50％KHK-C抑制)的植物提取物。植物提取物可以从选自以下组中的属的植物获得，该组包括：当归、黄牛木、杨梅、补骨脂、黄芩、柿、穿心莲、睡莲、椴木属(Chloroxylon)、欧芹、桑、凤尾蕨、藤黄、和苹果属。植物提取物可以从选自以下组中的植物获得：白芷根、苦丁茶(Cratoxylumprunifolium)、蜡杨梅、欧芹、黄芩、花斑柿(Diospyrosattenuata)、穿心莲、齿叶睡莲、缎木(Chloroxylonswietenia)、欧芹、桑白皮、凤尾蕨、莽吉柿、以及苹果。植物提取物可包括选自以下组的化合物：蛇床子、CratoxyarborenoneE、γ-倒捻子素、欧芹酚、聚酮型分子、4-羟基-德里辛、异补骨脂查耳酮、甲氧基-异补骨脂查耳酮、千层纸素A、5,7-二甲氧基-8-异戊烯基香豆素、芹菜素7-葡萄糖醛酸、3',4',5,7-三甲氧基3'-0-p-D-吡喃木糖、SwietenocoumarinB、芹菜苷、桑皮素、黄绵马酸AB、倒捻子素、根皮素、以及它们的组合。该组合物可以是适合于口服摄取的形式。
在另一实施例中，在受试者中抑制KHK-C活性的方法包括施用具有至少如下IC50(例如，浓度范围在约0.1μg/mL至约1000μg/mL范围内的50％KHK-C抑制)的植物提取物。药物施用可以治疗或预防糖成瘾、肥胖或代谢综合征中的至少一种。药物施用可以使得受试者对选自以下组中至少一个成员的渴求减少，该组包括糖、果糖、含果糖的糖、碳水化合物、以及它们的组合。受试者可以是糖尿病前期、糖尿病和/或胰岛素抵抗的。
考虑到下面给出的优选实施例的详细描述，并结合附图，本发明的这些和其他特征以及优点将变得显而易见。
附图说明
图1描述了本申请中描述的提取过程的概况
图2描述了白芷根(野芹菜)的HPLC指纹图谱
图3描述了蜡杨梅(杨梅)的HPLC指纹图谱
图4描述了黄芩(美黄芩)的HPLC指纹图谱
图5描述了欧芹(花园欧芹)的HPLC指纹图谱
图6描述了莽吉柿(山竹)的HPLC指纹图谱
图7描述了补骨脂(马来茶)的HPLC指纹图谱
图8描述了桑白皮(桑)的HPLC指纹图谱
详细说明
贯穿本申请的，术语“己酮糖激酶(ketohexokinase)”(KHK)和“果糖激酶(fructokinase)”可以互换使用，并且可以指“己酮糖激酶-C(ketohexokinase-C)”(KHK-C)、“己酮糖激酶-A(ketohexokinase-A)”(KHK-A)、或者其组合。
如本文所使用，术语化合物的“施用”是指引入或递送化合物至受试者从而执行其预期功能。施用可以通过任何合适的途径，例如口服、鼻内、肠胃外(静脉内、肌内、腹膜内、或皮下)、直肠或局部施用。
如本文所使用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指一定量的剂量和有效的时间段足以达到期望的结果。
如本文所用，术语“受试者”指任何动物(例如，哺乳动物)，包括但不限于人、非人灵长类、啮齿类等，可向其施用化合物。
如本文所用，术语“载体”指的是有助于保持一种或一种以上的植物提取物在可溶性和均匀的状态以适于施用的形式的组合物，其是无毒的并且不与其它组分以有害的方式相互作用。
除非另有说明，贯穿本申请的所有比例和百分比都是按重量计。
KHK-C抑制剂施用给受试者从而抑制身体内KHK-C的活性。抑制KHK-C活性可以有效地减少身体内果糖的代谢或者吸收。身体内存在的果糖可以源自含有果糖的糖(例如，果糖、蔗糖、或高果糖玉米糖浆)、以及可以在体内被转换为果糖的糖(例如，山梨糖醇)、葡萄糖、碳水化合物(例如衍生淀粉)、或任何其他来源。果糖的吸收和增加KHK-C的活性可促成各种病况(例如，肥胖症、代谢综合征、肾病、糖尿病前期、糖尿病、三磷酸腺苷(ATP)的耗竭、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)生成、胰岛素抵抗、或肾内尿酸生成)。抑制KHK-C活性有利于支持体重管理(例如，通过减少果糖的吸收和相关热量的摄入)。
抑制KHK-C的活性可以有效地减少对源自任何来源的果糖的渴求。对果糖的渴求可以导致反复的糖摄入，其可能有利于肥胖症、代谢综合征、或其他条件。减少对果糖的渴求有利于支持体重管理(例如，通过减少果糖的消耗和相关的热量摄入)。
在一种实施方式中，一种用于抑制KHK-C活性的组合物可包括植物提取物。植物提取物可表现出至少如下的IC50(例如，浓度范围在约0.1μg/mL至约1000μg/mL范围内的50％KHK-C抑制)。在另外一种实施方式中，植物提取物可表现出在小于约50μg/mL的浓度时至少50％KHK-C抑制。或者，植物提取物可表现出在小于约30μg/mL的浓度、小于约10μg/mL的浓度、或者小于约2μg/mL的浓度时至少50％KHK-C抑制。优选地，相对于不存在植物提取物，植物提取物可以减少至少约10％的KHK-C基因的表达或者KHK-C多肽的活性，优选至少约50％、更优选至少约75％、至少约90％、或者至少约100％。组合物可适于施用给受试者从而支持体重管理。在一种实施方式中，组合物可施用给受试者以治疗或者预防糖成瘾、肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合症中的至少一种。在一种实施方式中，组合物可以通过施用从而减少受试者对糖、果糖、含有果糖的糖类、碳水化合物、以及它们的组合中至少一种的渴求。在一种实施方式中，所述受试者可以是糖尿病患者。
植物提取物可包括任何一种能够抑制KHK-C活性的合适的植物提取物。植物提取物可以以适合抑制受试者KHK-C活性的量存在于组合物中。在一种实施方式中，植物提取物可从选自以下组的植物获得，该组包括：当归、黄牛木、杨梅、补骨脂、黄芩、柿、穿心莲、睡莲、椴木属(Chloroxylon)、欧芹、桑、凤尾蕨、藤黄、和苹果属。植物提取物可从选自以下组的植物获得，该组包括：当归、黄牛木、杨梅、补骨脂、黄芩、以及柿。
在一种实施方式中，植物提取物可以从选自以下组的植物获得，该组包括：白芷根、苦丁茶(Cratoxylumprunifolium)、蜡杨梅、欧芹、黄芩、花斑柿(Diospyrosattenuata)、穿心莲、齿叶睡莲、缎木(Chloroxylonswietenia)、欧芹、桑白皮、凤尾蕨、莽吉柿、以及苹果。植物提取物可以从选自以下组的植物获得，该组包括：白芷根、苦丁茶(Cratoxylumprunifolium)、蜡杨梅、欧芹、黄芩、以及花斑柿(Diospyrosattenuata)。
在一种实施方式中，植物提取物可包括两种或两种以上各自独立的从选自以下组的属的植物获得的植物提取物，该组包括：当归、黄牛木、杨梅、补骨脂、黄芩、柿、穿心莲、睡莲、椴木属(Chloroxylon)、欧芹、桑、凤尾蕨、藤黄、和苹果属。各自独立的两种或两种以上的植物提取物可从选自以下组的植物获得，该组包括：白芷根、苦丁茶(Cratoxylumprunifolium)、蜡杨梅、欧芹、黄芩、花斑柿(Diospyrosattenuata)、穿心莲、齿叶睡莲、缎木(Chloroxylonswietenia)、欧芹、桑白皮、凤尾蕨、莽吉柿、以及苹果。
用于抑制KHK-C活性的组合物可包括一种或多种可用作活性成分的化合物。该化合物可以是植物提取物的成分。例如，所述化合物可包括存在于取得植物提取物的植物中的植物化学物质。所述化合物至少可部分负责由植物提取物表现出的抑制KHK-C的活性。该化合物可包括任何一种能够抑制KHK-C活性的化合物。在一种实施方式中，所述化合物选自以下组：蛇床子、CratoxyarborenoneE、γ-倒捻子素、欧芹酚、聚酮型分子、4-羟基-德里辛、异补骨脂查耳酮、甲氧基-异补骨脂查耳酮、千层纸素A、5,7-二甲氧基-8-异戊烯基香豆素、芹菜素7-葡萄糖醛酸、3',4',5,7-三甲氧基3'-0-p-D-吡喃木糖、SwietenocoumarinB、芹菜苷、桑皮素、黄绵马酸AB、倒捻子素、根皮素、以及它们的组合。所述化合物选自以下组：蛇床子、CratoxyarborenoneE、γ-倒捻子素、欧芹酚、聚酮型分子、4-羟基-德里辛、异补骨脂查耳酮、甲氧基-异补骨脂查耳酮、千层纸素A、5,7-二甲氧基-8-异戊烯基香豆素、以及它们的组合。在一种实施方式中，所述化合物可以包括黄酮类化合物、多酚、或它们的组合。黄酮类化合物可以是苯基-苯并吡喃酮化合物(例如，2-苯基-1,4-苯并吡喃酮、3-苯基-1,4-苯并吡喃酮、或4-苯基-1,2-苯并吡喃酮)的衍生物。在一种实施方式中，所述化合物可以包括异戊二烯侧链。在一种实施方式中，所述化合物可以包括下面所示的官能团I、II、III中的至少一种：
植物提取物可从各种来源商购获得。植物提取物可以使用任何合适的提取技术获得。一般来说，可以用于生产植物提取物的植物的任何部位，包括但是不限于，根、茎、叶、花、果、以及果实荚。植物的一个或多个部分可以被提取得到植物提取物。在这点上，植物的一个或多个部分可以被收集并研磨。然后，将研磨过的材料可以用合适的溶剂萃取。所述溶剂可在浓缩步骤被除去。例如，所提取的材料可以筛选或过滤，以形成上清液和滤饼。滤饼可以受压以除去大部分的液体，其可以被加入到上清液中。然后将滤饼脱水并作为纤维来源。上清液可被蒸馏以除去溶剂，或溶剂的一部分，以形成植物提取物的液体浓缩物。除去的溶剂可以再循环。该浓缩物可被干燥(例如，通过喷雾干燥)，以提供干燥的植物提取物。干燥的植物提取物可按照本文所述的测定和/或标准化。
所述溶剂包括醇、水、或它们的组合。示例性醇溶剂可包括但不限于，C1-C7醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇)、含水醇、或醇与水的混合物(如，含水乙醇(hydroethanol))，多元醇(例如，丙二醇和丁二醇)和脂肪醇。任何这些醇溶剂可以混合物的形式使用。在一种实施方式中，植物提取物使用乙醇、水、或它们的组合物提取(例如，大约95％乙醇和大约5％水的混合物)。
在一种实施方式中，植物提取物可以使用有机溶剂提取技术获得。在另外一种实施方式中，可以使用溶剂顺序分馏获得植物提取物。全部含水乙醇(hydro-ethanol)提取技术也可以用于得到植物提取物。通常，这被称为一次性提取。在过程中产生的植物提取物可以包括各种各样的存在于提取材料的植物化学物质。植物化学物质可以是脂溶性或水溶性的。接下来收集提取溶液，溶剂可以被蒸发，从而产生提取物。
也可以使用全部乙醇提取。该技术使用乙醇作为溶剂。这种提取技术可以产生植物提取物，其除了水溶性化合物包括脂溶性和/或亲脂性化合物。
可以用于获得植物提取物的提取技术的另外一种实施方式是超临界流体二氧化碳萃取(SFE)。在此萃取过程中，被提取的物质可以不暴露于任何有机溶剂。相反，二氧化碳可以用作提取溶剂，用我们的无改性剂，在超临界条件下(>31.3℃，>73.8巴)。那些本领域技术人员将理解，温度和压力条件可以变化，以得到提取物的最佳产率。这种技术可以产生脂溶性和/或亲脂性化合物的提取物，类似于一个全部己烷和乙酸乙酯萃取技术。
植物提取物可被标准化为指定量的特定化合物。例如，该植物提取物可被标准化为指定量的活性成分或植物化学物质。
存在于KHK-C抑制组合物中的植物提取物的量可取决于几个因素，包括所希望的KHK-C抑制水平、特定植物提取物或成分的KHK-C的抑制水平、以及其他因素。优选地，植物提取物可以基于总组合物的重量以从大约0.005wt％至约50wt％的量存在。
KHK-C抑制组合物可以包括一种或多种可接受的载体。所述载体可以有助于使植物提取物掺入到具有合适的形式用于施用至受试者的KHK-C抑制组合物中。大量的可接受的载体是本领域已知的，所述载体可以是任何合适的载体。所述载体可以是适合施用于动物，包括人类，并可以能够作为载体而基本上不影响植物提取物和/或任何活性成分的所需活性。载体可以基于组合物的希望的施用路线和剂型进行选择。例如，该组合物可适合于以各种剂型使用，如液体形式和固体形式。在一种实施方式中，组合物可以被提供为凝胶、糖浆、浆液、或悬浮液。在一种实施方式中，组合物可以以液体剂型提供，例如作为饮料或液体浓缩物。在一种实施方式中，组合物可以以固体剂型提供，如片剂、丸剂、胶囊、糖衣丸、或粉末。以液体或固体剂型组合物，可以以食品递送形式，其适于掺入食物进行传递。以固体形式(特别是片剂和胶囊形式)使用的合适载体的实施例可以包括，但是不限于，有机和无机惰性载体材料，例如明胶、淀粉、硬脂酸镁、滑石、树胶、二氧化硅、硬脂酸、纤维素、和类似物。载体可以基本上是惰性的。
在一种实施方式中，硅化微晶纤维素可以用作载体。硅化微晶纤维素是微晶纤维素和胶态二氧化硅的物理混合物。硅化微晶纤维素的一种合适的形式可以包括购自新泽西州帕特森的Penwest的Prosolve90。二氧化硅，除了由所述硅化微晶纤维素提供，可以作为加工助剂加入到组合物中。例如，二氧化硅可以被包括作为助流剂，以改善在制造固体剂单体时压缩过程中粉末的流动。
KHK-C抑制组合物可以包括其他惰性成分，如润滑剂和/或助流剂。润滑剂可以使加工过程中(例如从模具脱模过程中)药片的处理容易。助流剂可以改善药片压制过程中的粉末流动。硬脂酸可以用作可接受的润滑剂/助流剂。
KHK-C抑制组合物可以以固体剂型制备，例如片剂和胶囊。这种形式可以提供产物，该产物能够由个人容易带到吃饭的地方，如餐厅，并且在食用食物前被服用。所述组合物可以配制成剂量单位，其含有合适量的植物提取物和/或活性成分，以允许个人决定服用合适数目的剂量单位，基于合适的参数，例如体重、食品的大小、或碳水化合物(例如，糖)的含量。
在一种实施方式中，KHK-C抑制组合物可以单独地以包括从约50mg到约2g的植物提取物的固体剂型(例如，片剂或囊片)提供。化合物可以施用使得植物提取物的剂量为从约150mg/每天至约2g/每天。所述化合物可以作为单一剂量或多个剂量施用。在一种实施方式中，所述化合物可以以每天最多三次剂量施用。例如，所述化合物可以在餐前施用。
所述剂量可以被选择以提供单个单元的抑制效果水平，其对一些个人和/或某些食品可以有效，同时还允许相对简单的剂量增加，以提供其他级别的抑制作用，其对其他个体和/或其他食品是有效地。
在一种实施方式中，KHK-C抑制组合物可以是适于口服的形式。所述形式可以配置为一个单一剂型旨在提供特定剂量的植物提取物。例如，单一剂型可以是丸剂、片剂、胶囊、或饮料。单一剂型可包括从约50mg到约2g的植物提取物。
在一种实施方式中，载体可以包括盐水、缓冲盐水、葡萄糖、或水。所述载体可包括合适的赋形剂或辅助剂以促进活性化合物加工成适于施用给受试者的制剂。所述组合物可以通过任何合适的途径施用，包括口服、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、透皮、皮下、腹膜内、鼻内、肠胃外、局部、舌下或直肠方式。口服剂型可以包括片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。
某些实施方案涉及抑制受试者中KHK-C活性的方法，包括将表现出至少50％KHK-C抑制的植物提取物施用，其浓度在从约0.1μg/mL至约1000μg/mL。施用是为了治疗或预防糖成瘾、肥胖或代谢综合症中的至少一种。施用也使得受试者对以下组中至少一种成员的欲望减少：糖、果糖、含有果糖的糖、碳水化合物、以及它们的组合。受试者可以是糖尿病前期、糖尿病和/或胰岛素抵抗。
实施例
以下参考表1的标识的植物提取物在无细胞KHK-C模型测定体系中评估其抑制性能。各种植物提取物表明对KHK-C的有意义的抑制活性(即，在低的μM范围内的50％抑制活性浓度，浓度在体内是可行的，跟随低的毫克剂量的口服)。有趣的是，很多植物提取物具有异戊二烯侧链(例如，异戊二烯基、香叶草基，或1,1-二甲基基团)作为它们的天然分子主链的一部分。以下结构示出了具有这种异戊二烯侧链的化合物的一个例子。
植物提取物使用利用重组蛋白的96孔高通量酶KHK测定进行筛选。人类KHK-C和KHK-A重组蛋白使用购自加利福尼亚的Hercules的Bio-Rad实验室的ProfinityeXact融合标签系统产生。KHK-C和KHK-A的活性是用3步反应检测。果糖由果糖激酶分解为果糖-1-磷酸。所产生的ADP加上p-烯醇丙酮酸从而产生丙酮酸。丙酮酸然后和NADH一起，通过乳酸脱氢酶分解成NAD+和乳酸。使用340nm(A340nm)处的吸光度，采用购自佛蒙特州威努斯基BioTek仪器公司的Synergy2多模式酶标仪测量NADH的减少。
为了筛选植物提取物，KHK-C酶测定在37℃测量，使用50mM的哌嗪-N，N'-双(2-甲磺酸)(PIPES)，6mM的MgCl2，100mM的KCl，5mM的ATP，2mM的磷酸烯醇丙酮酸，0.3mM的NADH，10U的丙酮酸激酶，10U的乳酸脱氢酶，75ng的KHK-C，以及1mM的果糖，总反应体积为200μL。KHK-A酶促测定法使用的相同的反应条件，除了30mM的果糖和50ng/μl的KHK-A被使用。MasterMix(不含果糖)在37℃下温育5分钟。然后将混合物加入含有10μL植物提取物的96孔板，然后在37℃温育15分钟。果糖被加入到反应中，除了负对照，1小时内每分钟收集A340nm的资料。前30分钟内的吸光度变化被计算每个样品。吸光度的变化根据下列公式被计算作为0分钟时A340nm和30分钟时A340nm的差：
ΔA340nm＝A340nm(0min)-A340nm(30min)
样品然后相对于负对照被校正，通过根据下列公式计算各个样品的ΔA340nm和负对照的ΔA340nm的差：
AdjΔA340nm＝A340nm样品-A340nm负对照
KHK-C的抑制百分比通过下列公式计算：
4-(羟基汞)苯甲酸钠盐用作KHK-C和KHK-A的正抑制对照。使用此过程，每个植物提取物的50％KHK抑制活性浓度(IC50)被计算。
表1所示样品1-16使用上面所述的方法筛选。每个样品是从所列的属和种的植物的提取物，并显示列举在表1中的50％KHK抑制活性浓度(IC50)。
表1
表2列出了样品1-17中出现的植物化学成分，包括每个植物化学成分的结构。
表2
实施例
实施例1：提取方法：制备三个组分，亲水性、亲脂性以及混合/组合组分用于生物体外高通量筛选。
试剂/溶液
一般化学实验室供给以及标准仪器。
去离子水(DI)，HPLC级或者相等物。
氯仿(三氯甲烷)，ACS级，FisherScientific#C298-4或相等物。
甲醇，农残级，FisherScientific#A456-4或或相等物。
植物材料：本研究中使用的所有植物材料均以干燥粉末的形式来自申请人的农场。
图1示出了下面描述的提取方法的一般示意图。
A.亲水性组分的制备
大约50g，精确到0.01g的粉末状植物药材称入500mL广口锥形瓶中。加入搅拌棒，向烧瓶中倒入300mL甲醇。将烧瓶用铝箔松散覆盖。将烧瓶置于磁力搅拌板上并使用慢速/中搅拌速率搅拌12小时(最少)。样品避免阳光直射。接下来，将烧瓶从搅拌板上移开并在室温下超声处理1小时，期间偶尔出现漩涡。将样品溶液通过GF/A滤纸直接过滤到一个500mL圆形平底长颈烧瓶中。将滤纸刮下，从滤纸上收集植物残余物至铝称量船(或箔)。将样品在室温下在通风橱至少干燥12小时，残留物存储在合适的容器中。接着使用量筒，该样品溶液的100毫升等分试样被吸出至锥形瓶中，并盖有铝箔，贮存在冰箱中。然后将样品正确识别。然后将该溶液用于制备该过程的下面“C部分”的组合组分。
使用旋转蒸发器，在圆底长颈烧瓶中剩余的溶剂被蒸发。溶剂的体积被减少至小于10mL。然后使用玻璃吸管转移浓缩的提取物(仍是液体形式)至一个预先称重的闪烁小瓶中(无盖称量)。根据需要使用甲醇进一步稀释以用于转移目的。
然后将小瓶放在氮气蒸发器下以尽可能最小的减少体积(使用缓慢氮气流)。推荐的水浴温度应在40℃。然后将小瓶从氮蒸发器中移出置于真空干燥器直到干燥(大约12小时)。记录闪烁小瓶中组分的最终干重(无盖)(检查恒重)以及组分(通过求差)的重量。
B.亲脂性组分的制备
大约50g，精确到0.01g的粉末状植物药材称入500mL广口锥形瓶中。加入搅拌棒，向烧瓶中倒入300mL氯仿。将烧瓶用铝箔松散覆盖。将烧瓶置于磁力搅拌板上并并使用慢速/中搅拌速率搅拌12小时(最少)。样品避免阳光直射。然后将烧瓶从搅拌板上移开并使用偶尔漩涡在室温下超声处理1小时。接下来将样品溶液通过GF/A滤纸直接过滤到一个500mL圆形平底长颈烧瓶中。使用量筒，该样品溶液的100毫升等分试样被移出并储存在铺有铝箔的锥形瓶中置于冰箱中用于下一步。然后将该溶液用于制备该过程的下面“C部分”的组合组分。
使用旋转蒸发器，在圆底长颈烧瓶中剩余的溶剂被蒸发。溶剂的体积被减少至小于10mL。然后使用玻璃吸管转移浓缩的提取物(仍是液体形式)至一个预先称重的闪烁小瓶中(无盖称量)。根据需要使用氯仿进一步稀释以用于转移目的。
接着制备亲脂性组分，将小瓶放在氮气蒸发器下以尽可能最小的减少体积(使用缓慢氮气流)。推荐的水浴温度应在40℃。然后将小瓶从氮蒸发器中移出置于真空干燥器直到干燥(大约12小时)。记录闪烁小瓶中组分的最终干重(无盖)(检查恒重)以及组分(通过求差)的重量。
C.混合/组合组分的制备
将上面制备A和B过程中保存的两个100mL的亲水性和亲脂性溶液的等分试样组合。具体而言，来自上面“A部分”的100mL样品溶液等分试样和来自上面“B部分”的100mL样品溶液等分试样被合并在500mL圆底长颈烧瓶中并充分混合。使用旋转蒸发器，样品浓缩物种的试剂被蒸发。溶剂的体积被减少至小于10mL。然后使用玻璃吸管转移浓缩的提取物(仍是液体形式)至一个预先称重的闪烁小瓶中(无盖称量)。根据需要使用氯仿/甲醇(1/1v/v)的混合物进一步稀释以用于转移目的。
接下来将小瓶放在氮气蒸发器下以尽可能最小的减少体积(使用缓慢氮气流)。推荐的水浴温度应在40℃。然后将小瓶从氮蒸发器中移出置于真空干燥器直到干燥(大约12小时)，冷却至室温。记录闪烁小瓶中组分的最终干重(无盖)(检查恒重)。
然后将样品正确识别。
将小瓶贮存在冰箱中以备将来使用。
D.HPLC方法：
HPLC方法：
所有溶剂均为HPLC级和购自FisherScientific。HPLC分离使用加利福尼亚州，圣克拉拉，安捷伦公司的HP1100系统完成，其配有光电二极管阵列检测和化学工作站软件，使用WatersC184μmNovaPak色谱柱(250×4.6毫米)，部件号0528401。植物样品使用0.2％正磷酸(OPA)v/v和去离子(DI)水以及乙腈(ACN)按照表1中给出的梯度洗脱提取指纹图谱。
表1(HPLC条件)
样品制备：
大约300mg的植物提取物的干粉状样品称重，精确至0.1mg，倒入50mL容量瓶中。加入大约40mL的80/20溶于DI水(稀释剂)的甲醇，将混合物充分摇动以溶解。然后将烧瓶放置在声浴并超声处理10分钟。然后将混合物冷却至室温，使用稀释剂稀释至一定体积，并充分混合。然后利用一次性注射器将样品溶液通过0.45微米PVDF过滤膜过滤注入到HPLC自动进样的小瓶中。
结果
测试的植物的典型HPLC指纹图谱图像如图2-8所示。
具体而言，图2描述了白芷根(野芹菜)的HPLC指纹图谱；图3描述了蜡杨梅(杨梅)的HPLC指纹图谱；图4描述了黄芩(美黄芩)的HPLC指纹图谱；图5描述了欧芹(花园欧芹)的HPLC指纹图谱；图6描述了莽吉柿(山竹)的HPLC指纹图谱；图7描述了补骨脂(马来茶)的HPLC指纹图谱；图8描述了桑白皮(桑)的HPLC指纹图谱。
虽然本发明已经参照具体的示例性实施例，但显而易见的是，可以对这些实施例进行各种修改和改变而不脱离本发明的精神和范围。下面的权利要求，包括所有等同物，其旨在限定本发明的精神和范围。
Claims (17)
1.一种用于抑制己酮糖激酶-C(KHK-C)活性的组合物，其包括表现出至少如下IC50的植物提取物，其中至少50％KHK-C抑制发生在从约0.1μg/mL至约1000μg/mL的浓度。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述植物提取物从选自以下组的植物获得，该组包括：当归、黄牛木、杨梅、补骨脂、黄芩、柿、穿心莲、睡莲、椴木属、欧芹、桑、凤尾蕨、藤黄、和苹果属。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，其中所述植物提取物从选自以下组的植物获得，该组包括：白芷根、苦丁茶(Cratoxylumprunifolium)、蜡杨梅、欧芹、黄芩、花斑柿(Diospyrosattenuata)、穿心莲、齿叶睡莲、缎木(Chloroxylonswietenia)、欧芹、桑白皮、凤尾蕨、莽吉柿、以及苹果。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述植物提取物从选自以下组的植物获得，该组包括：当归、黄牛木、杨梅、补骨脂、黄芩、以及柿。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述植物提取物从选自以下组的植物获得，该组包括：白芷根、苦丁茶(Cratoxylumprunifolium)、蜡杨梅、欧芹、黄芩、以及花斑柿(Diospyrosattenuata)。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述植物提取物包括选自以下组的化合物，该组包括：蛇床子、CratoxyarborenoneE、γ-倒捻子素、欧芹酚、聚酮型分子、4-羟基-德里辛、异补骨脂查耳酮、甲氧基-异补骨脂查耳酮、千层纸素A、5,7-二甲氧基-8-异戊烯基香豆素、芹菜素7-葡萄糖醛酸、3',4',5,7-三甲氧基3'-0-p-D-吡喃木糖、SwietenocoumarinB、芹菜苷、桑皮素、黄绵马酸AB、倒捻子素、根皮素、以及它们的组合。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述植物提取物包括具有异戊二烯侧链的化合物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述组合物中植物提取物的量为约0.005wt％至约50wt％。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述组合物是适于口服摄取的形式。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述形式选自丸剂、片剂、胶囊、囊片、糖衣丸、粉末、液体、凝胶、糖浆、浆液、以及悬浮液。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述植物提取物包括以下官能团I、II、III中至少一种：
12.一种用于抑制受试者中KHK-C活性的方法，包括施用在约0.1μg/mL至约1000μg/mL的浓度表现出至少50％KHK-C抑制的植物提取物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述施用是为了治疗或预防糖成瘾、肥胖或代谢综合症中的至少一种。
14.根据权利要求12-13中任一项所述的方法，其中所述施用是为了减少受试者对选自糖、果糖、含有果糖的糖、碳水化合物、以及它们的组合物中至少一种的渴求。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中受试者是糖尿病前期。
16.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中受试者是糖尿病患者。
17.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中受试者是胰岛素抵抗的。
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Application publication date: 20160504 |
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