JP2011079752A - 膵リパーゼ阻害剤並びにそれを含有する飲食品組成物及び医薬品組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】日常生活のなかで高脂肪食により誘発された肥満、高脂血症や糖尿病などの生活習慣病の改善予防効果及び治療効果に優れた、安全で安定な、安価な、飲食品組成物及び医薬品組成物に配合して好適な膵リパーゼ阻害剤を提供すること。
【解決手段】マンゴスチン外皮の溶媒抽出物を有効成分として含有する膵リパーゼ阻害剤であり、好ましくは、抽出溶媒が含水有機溶媒である。また上記膵リパーゼ阻害剤を含有する飲食品組成物及び医薬品組成物である。
【選択図】なし

Description

本発明は膵リパーゼ阻害剤に関し、詳しくは、高脂肪食により誘発される肥満、高脂血症や糖尿病などの生活習慣病の改善予防効果に優れた飲食品組成物及びそれら疾患の治療効果に優れた医薬品組成物に配合して好適な膵リパーゼ阻害剤に関する。また、その膵リパーゼ阻害剤を含有する飲食品組成物及び医薬品組成物に関する発明も包含する。

近年、食事の欧米化に伴い、肥満、高脂血症や糖尿病などの生活習慣病の発症が著しく増加しており、その対応が急務である。食事による肥満、高脂血症や糖尿病の予防改善に向けて、膵リパーゼ阻害剤の開発及び応用が盛んに行われている。

これに対し、植物の果実やその皮、種子、葉や根茎などから抽出した様々なリパーゼ阻害剤などが製造され、化粧品、医薬品や食品などへの配合が試みられているが、植物を原料とする場合、その原料の安全性や調達が問題であるという難点があった。

植物原料を由来とするリパーゼ阻害剤としては、ユッカ、高麗人参、ジャスミン茶、山査子、黄杞茶、ルイボス茶、大豆胚芽、生姜及び杜仲茶などの抽出エキスを有効成分とするリパーゼ阻害剤（特許文献１参照）や、キラヤ（Quillaja saponaria MOLINA）樹皮の抽出物を有効成分とする膵リパーゼ阻害剤（特許文献２参照）や、栗皮抽出物を含有するリパーゼ阻害剤（特許文献３参照）などがある。

一方、植物由来の原料としてオトギリソウ科フクギ属のマンゴスチン（Garcinia mangostana L.）も知られている。マンゴスチンを由来とする成分が有効に作用する剤としては、例えば、テストステロンからジヒドロテストステロンへの変換を阻害することにより、ジヒドロテストステロンの生成過剰に基づく種々の疾患、例えば男性型脱毛症、アクネ、前立線肥大症の予防・治療剤として有効なテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤（特許文献４参照）がある。その他にも、抗菌剤（例えば、特許文献５参照）、上部消化器疾患の予防・治療に有効な抗ヘリコバクター・ピロリ薬（例えば、特許文献６参照）、抗アレルギー剤（特許文献７参照）、セリンプロテアーゼ阻害剤（特許文献８参照）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（特許文献９参照）、皮膚老化を予防・防止・改善することができるマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤(例えば、特許文献１０参照)、ＩκＢキナーゼ阻害剤(特許文献１１参照)、皮膚表皮基底細胞増殖促進剤（特許文献１２参照）などがある。

しかしながら、マンゴスチン果実の外皮の溶媒抽出物に膵リパーゼ活性を阻害する作用があることは知られていない。

特開２００２−２７５０７７号公報 特開２００６−１８２７２２号公報 特開２００７−１４５８０２号公報 特開平５−１７３６５号公報 特開平６−４０９８５号公報 特開平８−２０８５０１号公報 特開平１０−７２３５７号公報 特開平１０−１２０５８６号公報 特開２００２−４７１８０号公報 特開２００３−２０１２１４号公報 特開２００５−２９８３７９号公報 特開２００６−１６９１４９号公報

本発明の目的は、日常生活のなかで高脂肪食により誘発された肥満、高脂血症や糖尿病などの生活習慣病の改善予防効果及び治療効果に優れた、安全で安定な、安価な飲食品組成物及び医薬品組成物に配合して好適な膵リパーゼ阻害剤を提供することにある。また、その膵リパーゼ阻害剤を含有する飲食品組成物及び医薬品組成物を提供することも副次的な目的とする。

本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を行った結果、通常廃棄されているマンゴスチン外皮から得られる抽出物に抗高脂血症作用を有する有効成分が含有されており、この抽出物を飲食品組成物や医薬品組成物に配合したところ、日常生活の中で引き起こされた生活習慣病などの改善に関して、顕著な作用を及ぼすことを見出した。また該マンゴスチン外皮の抽出物は天然由来物質であって安全性に問題はなく、安定性においても優れていた。

すなわち、本発明の膵リパーゼ阻害剤はマンゴスチン外皮の溶媒抽出物を有効成分として含有することを特徴とするものである。そして、上記抽出溶媒としては含水有機溶媒が好適である。さらに、本発明は上記膵リパーゼ阻害剤を含有する飲食品組成物及び医薬品組成物でもある。

本発明によれば、日常生活のなかで高脂肪食により誘発された肥満、高脂血症や糖尿病などの生活習慣病の改善予防効果及び治療効果に優れた、安全で安定な、安価な膵リパーゼ阻害剤が提供できる。そして、この膵リパーゼ阻害剤は飲食品組成物及び医薬品組成物に配合して好適であり、この飲食品組成物は日常生活のなかで高脂肪食により誘発された肥満、高脂血症や糖尿病などの生活習慣病の改善予防効果に優れ、この医薬品組成物は日常生活のなかで高脂肪食により誘発された肥満、高脂血症や糖尿病などの生活習慣病の治療効果に優れる。

さらに、本発明の膵リパーゼ阻害剤に使用するマンゴスチン外皮は、生産地で収穫時に大量に廃棄されるマンゴスチンの外皮であり、原料として入手するための新たな設備も必要なく、容易に入手できる。また、従来の高価な原料を由来とする膵リパーゼ阻害剤や、それを含有する飲食品組成物及び医薬品組成物に比べ、大量にかつ低コストで入手できるだけでなく、廃棄物を活用するため環境にも配慮したものとなる。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明の膵リパーゼ阻害剤に使用するマンゴスチン外皮とは、オトギリソウ科フクギ属のマンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の果実の外皮であり、「果皮」とも呼ばれる。マンゴスチンの果実は赤紫色の外皮(果皮)で直径数ｃｍの球形状であるが、その内部は複数個の白色の房（果肉）に分かれており、それぞれの房の中に種子がある。食用とするのは白色の房(果肉)の部分であり、外皮は通常廃棄される。本発明においては、この外皮部分を使用する。以下、本発明の説明において単に「外皮」と記載した場合は、マンゴスチンの外皮のことである。

本発明におけるマンゴスチン外皮の溶媒抽出物は、上記マンゴスチン外皮を溶媒で抽出したものである。マンゴスチン外皮の溶媒抽出物を得るための抽出方法としては特に限定されない。溶媒で抽出するに際しては、マンゴスチン外皮を乾燥させてから用いても、乾燥させることなく用いてもよい。さらに乾燥に関係なくマンゴスチン外皮をそのまま用いても、切断または粉砕などにより細かくしてから用いてもよい。抽出効率の面から、マンゴスチン外皮を乾燥後、粉末化したものを用いて溶媒抽出するのが好適である。

使用する溶媒は、水、水溶性有機溶媒またはこれらの混合溶媒（含水有機溶媒）が好ましいが、特に含水有機溶媒が膵リパーゼ阻害作用が強く好ましい。水溶性有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、水飽和したｎ−ブタノール、１，３−ブチレングリコール等の低級アルコール、ベンゼン、エチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトンなどが挙げられる。これらのなかではエタノールが好ましく、特に水との混合溶媒である含水エタノールが膵リパーゼ阻害作用が強く好ましい。

上記溶媒抽出物を配合して本発明の膵リパーゼ阻害剤とするが、得られた溶媒抽出物を、水と、水とは任意に混ざり合わない有機溶媒とによってさらに分画した成分を配合して本発明の膵リパーゼ阻害剤としても良い。この場合の、水とは任意に混ざり合わない有機溶媒として好ましくはｎ−ブタノールなどが挙げられる。水画分とｎ−ブタノール画分のいずれも膵リパーゼ阻害剤に有効成分として配合できるが、特にｎ−ブタノール画分が膵リパーゼ阻害作用が強く好ましい。

溶媒抽出時に用いる装置は特に限定されず、通常のタンクやミキサーを用いてもよく、またソックスレー抽出器などの抽出器を用いてもよい。抽出時の温度や抽出時間も特に限定されない。溶媒抽出後に、濾過、吸着樹脂による処理、活性炭処理等によって不純物を除去してもよい。

本発明の膵リパーゼ阻害剤の剤型としては、溶媒抽出によって得られた液状抽出物の他に、液状抽出物を減圧乾燥や凍結乾燥等の通常の乾燥方法や濃縮方法等により乾固または濃縮したものであってもよい。また、必要に応じてその効力に影響がない範囲で脱臭、脱色等の精製処理をしてから用いても良く、また適宜賦形剤を用いて顆粒状にする等、使用し易い状態に製剤化されたものを用いればよい。

本発明におけるマンゴスチン外皮の溶媒抽出物製造方法の一例を説明する。マンゴスチン果実を切り開き、中身を丸ごと取り出す。中身を取り除いた後の新鮮なマンゴスチン外皮を細かく切断する。切断した外皮をミキサーに投入し、水または含水有機溶媒（好ましくは含水エタノール）を加えて所定時間攪拌する。その後メッシュにて濾過する。得られたろ液は液状のマンゴスチン外皮の溶媒抽出物であり、そのまま本発明の膵リパーゼ阻害剤として使用できる。さらに、ろ液を減圧凍結乾燥し、得られた乾燥物もマンゴスチン外皮の溶媒抽出物であるので、この状態で本発明の膵リパーゼ阻害剤として使用してもよい。

本発明の膵リパーゼ阻害剤には、前記マンゴスチン外皮の溶媒抽出物以外に、目的に応じて飲食品組成物または医薬品組成物に通常使用されている成分または使用が許容されている成分を、本発明の効果を損なわない範囲内で適宜配合することができる。

本発明の膵リパーゼ阻害剤を含有する飲食品組成物または医薬品組成物におけるマンゴスチン外皮の溶媒抽出物の配合量は、飲食品組成物または医薬品組成物の総量を基準として、乾燥固形分換算で０．００５ｗｔ％（質量％の略称）以上、１０ｗｔ％以下が効果の発現性や原価の点から考えて好ましい。特に０．００５ｗｔ％以上、５ｗｔ％以下が製品に
配合して応用する際に好ましい。

本発明の飲食品組成物の形態としては特に限定されず、例えばジェル、粉末、液体、顆粒、クリーム状、ペースト状、固形等を挙げることができる。また、種類としても特に限定されず、例えば、菓子類（チューインガム、キャンディ、グミ、タブレット、チョコレート、ゼリー等）、氷菓（アイスキャンディー、アイスクリーム、シャーベット等）、冷菓（ゼリー、プリン、水ようかん等）、麺類をはじめとする澱粉系食品、粉末飲食品、飲料（スープ、コーヒー、茶類、ジュース、炭酸飲料、ココア、アルコール飲料、ゼリー状ドリンク等）、ベーカリー食品（クッキー、ビスケット、パン、パイ、ケーキ等）、油脂食品（マーガリン、ショートニング、ファットスプレッド等）、乳製品（牛乳、ヨーグルト、乳清飲料、乳酸菌飲料、バター、クリーム、チーズ等）等を挙げることができる。

本発明の前記飲食品組成物はそれぞれ常法により製造することができ、必要に応じて、本発明の目的を損なわない範囲で下記の成分を適宜選択してマンゴスチン外皮の溶媒抽出物を含有する膵リパーゼ阻害剤とともに配合できる。例えば、糖質甘味料（果糖、ブドウ糖、タガトース、アラビノース等の単糖類、乳糖、オリゴ糖、麦芽糖、トレハロース等の少糖類、粉末水あめ、デキストリン、糖アルコール等）、高甘味度甘味料（スクラロース、アセスルファムＫ、ステビア等）、でん粉等の多糖類、油脂類、乳製品、安定剤、乳化剤、香料（バニリン、リナロール、天然香料等）、色素、着色料、酸味料、風味原料（卵、コーヒー、茶類、ココア、果汁果肉、ヨーグルト、酒類等）、香味料（ラズベリーフレーバー、アップルフレーバー、コーヒーフレーバー等）、湿化防止剤、電解質、抗酸化剤、保存料、湿潤剤、蛋白質、アミノ酸、ペプチド、食物繊維、有機酸（クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸等）、ビタミン類（Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−α−トコフェロール、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ナイアシン、パントテン酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、葉酸、ビオチン、イノシトール等）、ミネラル（亜鉛、鉄、カルシウム、マグネシウム、クロム、セレン、カリウム、ナトリウム等）、グルコサミン、酵母、卵殻膜、リコピン、アスタキサンチン、その他カロテノイド、シルク、コンドロイチン、セラミド、プラセンタエキス、フカヒレエキス、深海鮫エキス、スクワレン、γ−アミノ酪酸、カゼインドデカペプチド、生栗皮抽出物、栗の葉抽出物、栗のいが抽出物、栗果肉抽出物、栗樹皮抽出物、キャベツ発酵エキス、バラの花びら抽出物、ブドウ葉抽出物、ブドウ種子抽出物、りんごポリフェノール、カミツレエキス、ライチ種子エキス、ゴツコラエキス、月桃葉エキス、ハス胚芽エキス、スターフルーツ葉エキス、桑葉抽出物、グァバ茶抽出物、赤ワイン、緑茶、紅茶、ウーロン茶、コーヒー、ココア、チョコレート、黒ゴマ、豆類、豆乳、ナッツ類、きのこ類、緑黄食野菜類、ヨード卵等の卵由来原料、カテキン類、その他ポリフェノール類、ラズベリーケトン、低分子アルギン酸、サイリウム種皮、イチョウ葉抽出物、松樹皮抽出物、ナットウキナーゼ、植物ステロール、ジアシルグリセロール、キトサン、ヒアルロン酸、メチルスルフォニルメタン、コウジ酸、エラグ酸、アルブチン、ルシノール、マグノリグナン、リン酸Ｌ−アスコルビン酸マグネシウム、ＣｏＱ１０、α−リポ酸等が挙げられる。

本発明の医薬品組成物の剤型としては特に限定されないが、経口投与製剤が望ましい。具体的には、液剤、エキス剤、エリキシル剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセル）、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、散剤、酒精剤、錠剤（素錠、コーティング錠、特殊錠）、シロップ剤、浸剤・煎剤、などが挙げられる。これらの製剤は、製剤技術分野における慣用方法にて製造でき、例えば日本薬局方記載の方法で製造することができる。これらの製剤は、ヒトを含む哺乳動物に対して安全に投与することができるものである。

本発明のマンゴスチン外皮の溶媒抽出物を含有する膵リパーゼ阻害剤は、生物に対する毒性が低い化合物であることから、そのまま、または薬理学的に許容される無毒性かつ不活
性の担体等を併用して、ヒトを含む哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど）、魚類等に対して、医薬品組成物（動物薬含む）として適用することができる。

前記薬理学的に許容される担体としては特に限定されず、製剤素材として公知である各種担体物質を使用することができる。前記担体物質としては特に限定されず、例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を挙げることができる。前記担体物質に加えて、更に、防腐剤、着色剤、天然色素、甘味剤等の製剤添加物も必要に応じて用いることができる。これらの物質として、乳糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が具体的に例示できるが、これらに限られるものではない。

液状製剤における前記担体物質としては特に限定されず、例えば、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤等として配合されるもの等を挙げることができる。更に、防腐剤、着色剤、水不溶性レーキ色素、甘味剤等の製剤添加物も必要に応じて用いることができる。これらの物質として、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、フルクトース、マルトース、マンノース等の等張化剤、亜硫酸ナトリウム等の安定化剤、ベンジルアルコール、パラヒドロキシ安息香酸メチル等の保存剤等の他、溶解補助剤、無痛化剤やｐＨ調整剤等が具体的に例示できるが、これらに限られるものではない。

以下、実施例及び比較例を例示することにより、本発明を具体的に説明する。なお、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。

・マンゴスチン外皮の溶媒抽出物１〜３（以下、抽出物１〜３）
新鮮なマンゴスチン果実を切り開いて中身を丸ごと取り出し、中身を取り除いた後のマンゴスチン外皮を細かく切断して２５℃にて乾燥した。乾燥した外皮１０ｇをビーカーに投入した後、所定の溶媒（純水、エタノール及び５０％エタノール水溶液の三種類のいずれかを使用した）１００ｍｌを加えて４８時間攪拌して各溶媒抽出液を得た。各抽出液は、必要に応じて減圧下でエタノールを留去した後、凍結乾燥して乾燥物とした。マンゴスチン外皮の水抽出液から得られた乾燥物（０．２ｇ）を抽出物１とし、エタノール抽出液から得られた乾燥物（１．５ｇ）を抽出物２とし、５０％エタノール水溶液抽出液から得られた乾燥物（１．２ｇ）を抽出物３として以下の試験に供した。

・マンゴスチン外皮の溶媒抽出物４〜５（以下、抽出物４〜５）
上記抽出物３と同じ乾燥物（マンゴスチン外皮の５０％エタノール水溶液抽出液から得られた乾燥物）を５ｇ用意し、これを純水１００ｍｌで溶解した後、純水で飽和したｎ−ブタノール１０００ｍｌで分配抽出した。水相及びｎ−ブタノール相を減圧下でそれぞれの溶媒を留去し、水画分（０．１４ｇ）及びｎ−ブタノール画分（４．８６ｇ）を得た。得られた水画分を抽出物４、ｎ−ブタノール画分を抽出物５として以下の試験に供した。

評価試験 膵リパーゼ阻害作用の測定
膵リパーゼ活性はトリオレインからのオレイン酸遊離量を測定することによって算出した。トリオレイン（SIGMA Chemical Co.（米国製））８０ｍｇ、レシチン１０ｍｇ（和光純薬工業株式会社製）、胆汁酸（SIGMA Chemical Co.（米国製））５ｍｇを９ｍｌの０．１ｍｏｌ（Ｍ）ＴＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）中で１０分間超音波処理を行うことで均一な懸濁液とし、これを基質液として用いた。基質液０．１ｍｌに膵リパーゼ液（SIGMA Chemic
al Co.（米国製））０．０５ｍｌ（最終濃度１μｇ／ｍｌ）及び被検物質０．１ｍｌを加え、３７℃、３０分間反応させ、遊離した脂肪酸を銅試薬法で定量測定した。膵リパーゼ活性値は被検物質無添加（コントロール）の値を１００％として各被検物質の膵リパーゼ活性値及び標準偏差を算出した。活性値が低いほど膵リパーゼ阻害作用が強いことを示す。

・実施例１〜７及び比較例１
実施例１〜５で添加した被検物質は、表１に示す添加濃度となるように各抽出物を純水に溶解して用いた。比較例１は純水のみとした。測定結果を併せて表１に示す。同様に実施例６〜７で添加した被検物質も、表２に示す添加濃度となるように各抽出物を純水に溶解して用いた。測定結果を併せて表２に示す。

表１に示した結果から明らかなように、マンゴスチン外皮の溶媒抽出物は水抽出物、エタノール抽出物及び５０％エタノール水溶液抽出物のいずれもが膵リパーゼ活性を阻害した。特にマンゴスチン外皮の５０％エタノール水溶液抽出物がより強い膵リパーゼ阻害作用を示したが、容量依存性があることも同時に判明した。

表２に示した結果から明らかなように、マンゴスチン外皮の５０％エタノール水溶液抽出物を水及びｎ−ブタノールで分画した抽出物は、水画分及びｎ−ブタノール画分のいずれにも膵リパーゼ活性を阻害する効果があり、特にｎ−ブタノール画分については特に優れた阻害効果がある。

この結果から、マンゴスチン外皮の溶媒抽出物は優れた膵リパーゼ阻害効果を有し、脂質の腸管吸収を遅らせることが期待できる。これによってマンゴスチン外皮の溶媒抽出物を含有する組成物が、脂肪の蓄積を抑制し、各種疾患の予防、改善、治療効果を有するものであることが考えられる。

以下に、本発明の膵リパーゼ阻害剤を含有する飲食品組成物及び医薬品組成物の実施例を示す。組成はＷｔ％で示す。

実施例８ チューインガム（飲食品組成物）
下記組成のチューインガムを常法により調製した。
マンゴスチン外皮の５０％エタノール水溶液抽出物（抽出物３） ２．０
ガムベース ２０．０
還元水あめ ４．０
アップル香料 ０．５
マルチトール ＴＯ １００

体重の増加に悩むモニターが、１粒１５００ｍｇとした上記チューインガムを１回１粒、１日３回、３ヶ月摂取したところ、それまでに比べ体重の増加が抑制された。

実施例９ 錠菓（飲食品組成物）
下記組成での錠菓を常法により調製した。
マンゴスチン外皮の５０％エタノール水溶液抽出物（抽出物３） ５．０
ショ糖脂肪酸エステル ４．０
ラズベリー香料 ０．１
ソルビトール ＴＯ １００

体重の増加に悩むモニターが、１錠２０００ｍｇとした上記錠菓を１回１錠、１日３回、３ヶ月間摂取したところ、それまでに比べ体重の増加が抑制された。

実施例１０ 錠剤（医薬品組成物）
マンゴスチン外皮の５０％エタノール水溶液抽出物（抽出物３） １０．０
ビタミンＣ ２０．０
ビタミンＢ１ ０．５
ビタミンＢ２ ０．５
乳糖 ４０．０
デキストリン ２３．０
合成ケイ酸アルミニウム ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．０

（操作）
上記の各成分を混合し、その混合物を打錠機で１錠５００ｍｇに打錠して１錠中にマンゴスチン外皮の溶媒抽出物５０ｍｇを含む錠剤を得た。

高脂血症の患者が、上記錠剤を１回１錠、１日３回３ヶ月日間服用したところ、血中脂肪量が減少した。

本発明の膵リパーゼ阻害剤は、脂肪分解抑制剤として作用することによって、体内での脂肪の消化吸収を抑制し、体内での脂肪の蓄積を予防・治療・改善することができるものである。これによって、本発明の膵リパーゼ阻害剤を配合した飲食品組成物及び医薬品組成物は、肥満、高脂血症、脂肪肝の予防・治療・改善に使用することができるものである。

Claims (5)

1. マンゴスチン外皮の溶媒抽出物を有効成分として含有することを特徴するリパーゼ阻害剤。
2. マンゴスチン外皮の溶媒抽出物をさらに水及びｎ−ブタノールを用いて分画して得られるｎ−ブタノール画分を有効成分として含有することを特徴とする膵リパーゼ阻害剤。
3. 抽出溶媒が含水有機溶媒である請求項１または２に記載の膵リパーゼ阻害剤。
4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の膵リパーゼ阻害剤を含有する飲食品組成物。
5. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の膵リパーゼ阻害剤を含有する医薬品組成物