JP2016522255A - 体重管理を支援するための植物をベースとしたケトヘキソキナーゼ阻害剤 - Google Patents

体重管理を支援するための植物をベースとしたケトヘキソキナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

ケトヘキソキナーゼ、例えばケトヘキソキナーゼ-C(KHK-C)活性を阻害するための組成物は、少なくともIC50(すなわち、約0.1μg/mL〜約1000μg/mLの範囲の濃度で50%のKHK-C阻害)を示す植物抽出物を含むことができる。この組成物は、経口摂取に適した形態であってよい。対象におけるKHK-C活性を阻害する方法は、約0.1μg/mL〜約1000μg/mLの濃度で少なくとも50%のKHK-C阻害を示す植物抽出物を投与するステップを含むことができる。この投与は、糖への依存症、肥満又はメタボリックシンドロームの少なくとも1つを治療又は予防するために行うことができる。この投与は、糖、フルクトース、フルクトース含有糖類、炭水化物及びその組合せの欲求からなる群から選択される少なくとも1つのメンバーに対する、対象の欲求の低下をもたらすために行うことができる。この対象は、前糖尿病、糖尿病及び/又はインスリン耐性であってよい。【選択図】図１

Description

本開示は、一般に、ケトヘキソキナーゼの阻害剤、より特別には、植物をベースとしたケトヘキソキナーゼの阻害剤、及び体重管理を支援するためのそうした植物をベースとした阻害剤の使用に関する。
添加された糖類、特にスクロース及び高フルクトースコーンシロップ(HFCS)の摂取は、世界中の先進国において前世紀にわたって著しく増大した。疫学的試験によれば、食生活での糖の消費はメタボリックシンドロームや肥満の発生率と大いに関連している。実験的には、ラットへのフルクトースの投与は、メタボリックシンドローム、体重増加及び体脂肪の増加のすべての特徴を誘発することを示している。
ケトヘキソキナーゼ(KHK)は、体内でのフルクトースの代謝に関与する、肝臓、腎皮質及び小腸において見られる酵素である。KHKは、以下の反応
ATP+D-フルクトース→ADP+D-フルクトース-1-ホスフェート
に従って、アデノシン三リン酸(ATP)によるフルクトースのリン酸化を触媒して、フルクトース-1-ホスフェート及びアデノシン二リン酸(ADP)を生成させる。次いで、フルクトース-1-ホスフェートは、アルドラーゼBによって代謝されて様々な基質を産生する。フルクトースのリン酸化はATPを消費し、ADPを生成する。
フルクトースは、エネルギーを発生する前に、それが、肝臓において一時的な細胞内ATP枯渇を引き起こすという点で、他の糖類とはっきりと異なっている。これは、ヒトにおいても、普通に摂取される経口量のフルクトースで起こる。この機序は、KHKによるフルクトースの急速なリン酸化に起因している可能性がある。KHKが、ヘキソース(例えば、グルコース)のリン酸化を触媒するヘキソキナーゼ(例えば、グルコキナーゼ)のような負のフィードバックシステムを有していないために、そうしたフルクトースの急速なリン酸化が可能であると考えられる。KHKはATPを迅速に消費し、アデノシン一リン酸(AMP)デアミナーゼの活性化及び尿酸の生成をもたらす。これは肝細胞と、一時的な血液循環の両方を増大させる。KHKによるATPの枯渇は、脂肪肝形成に極めて重要である。
一例では、ケトヘキソキナーゼを阻害するための、例えばケトヘキソキナーゼ-C(KHK-C)活性を阻害するための組成物は、少なくともIC50(すなわち、約0.1μg/mL〜約1000μg/mLの濃度で少なくとも50%のKHK-C阻害)を示す植物抽出物を含むことができる。その植物抽出物は、アンジェリカ(Angelica)、クラトキシルム(Cratoxylum)、ミリカ(Myrica)、ソラレア(Psoralea)、スクテラリア(Scutellaria)、カキノキ(Diospyros)、アンドログラフィス(Andrographis)、スイレン(Nymphaea)、クロロキシロン(Chloroxylon)、オランダゼリ(Petroselinum)、クワ(Morus)、プテリス(Pteris)、フクギ(Garcinia)及びリンゴ(Malus)からなる群から選択される属の植物から得ることができる。その植物抽出物は、セイヨウトウキ(Angelica archangelica)、クラトキシルム・プルニフォリウム(Cratoxylum prunifolium)、シロヤマモモ(Myrica cerifera)、オランダビユ(Psoralea corylifolia)、コガネバナ(Scutellaria baicalensis)及びディオスピロス・アテヌアータ(Diospyros attenuata)、センシンレン(Andrographis paniculata)、ヨザキスイレン(Nymphaea lotus)、インドシュスボク(Chloroxylon swietenia)、パセリ(Petroselinum crispum)、トウグワ(Morus alba)、ナチシダ(Pteris wallichiana)、ガルシニア・マンゴスターナ(Garcinia mangostana)並びにセイヨウリンゴ(Malus domestica)からなる群から選択される植物から得ることができる。植物抽出物は、オストール、クラトキシアルボレノンE、ガンマ-マンゴスチン、オステノール、ポリケチド型分子、4-ヒドロキシ-デリシン、イソババカルコン、メトキシ-イソババカルコン、オロキシリンA、5,7-ジメトキシ-8-プレニルクマリン、アピゲニン7-グルクロニド、3',4',5,7-トメトキシ(THMethoxy)3'-O-β-D-キシロピラノシド、スウィエテノクマリン(Swietenocoumarin)B、アピイン、ムルベリン、フラバスピド酸(Flavaspidic acid)AB、マンゴスチン、フロレチン及びその組合せからなる群から選択される化合物を含むことができる。この組成物は、経口摂取に適した形態であってよい。
別の例では、対象におけるKHK-C活性を阻害する方法は、少なくともIC50(すなわち、約0.1μg/mL〜約1000μg/mLの濃度で50%のKHK-C阻害)を示す植物抽出物を投与するステップを含むことができる。投与は、糖への依存症、肥満又はメタボリックシンドロームの少なくとも1つを治療又は予防するために行うことができる。投与は、糖、フルクトース、フルクトース含有糖類、炭水化物及びその組合せからなる群から選択される少なくとも1つのメンバーに対する、対象の欲求の低下をもたらすために行うことができる。この対象は、前糖尿病、糖尿病及び/又はインスリン耐性であってよい。
本発明のこれら及び他の特徴及び利点は、添付の図面と合わせて参照して、本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明を考慮すれば明らかになるであろう。
本明細書に記載される抽出プロセスの概略を示す図である。 セイヨウトウキ(野生セロリ)のHPLCフィンガープリントプロフィールを示す図である。 シロヤマモモ(ヤマモモ(Bayberry))のHPLCフィンガープリントプロフィールを示す図である。 コガネバナ(タツナミソウ)のHPLCフィンガープリントプロフィールを示す図である。 パセリ(Petroselium crispum)(ガーデンパセリ(Garden Parsley))のHPLCフィンガープリントプロフィールを示す図である。 ガルシニア・マンゴスターナ(マンゴスチン)のHPLCフィンガープリントプロフィールを示す図である。 オランダビユ(マレー茶)のHPLCフィンガープリントプロフィールを示す図である。 トウグワ(クワ)のHPLCフィンガープリントプロフィールを示す図である。
本明細書を通して、「ケトヘキソキナーゼ」(KHK)及び「フルクトキナーゼ」という用語は、互換的に使用することができ、これらは、ケトヘキソキナーゼ-C(KHK-C)、ケトヘキソキナーゼ-A(KHK-A)又はその組合せを指すことができる。
本明細書で使用する、化合物の「投与」という用語は、化合物を対象に導入又は送達してその目的とする機能を行うことを指す。投与は、経口、鼻腔内、非経口(静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下)、経直腸又は局所などの適切な任意の経路で実施することができる。
本明細書で使用する「有効量」又は「治療有効量」という用語は、所望の結果を達成するのに十分な投薬量及び期間での有効な量を指す。
本明細書で使用する「対象」という用語は、これらに限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、齧歯動物などを含む、化合物を投与することができる任意の動物(例えば、哺乳動物)を指す。
本明細書で使用する「担体」という用語は、可溶性で均質な状態の1種以上の植物抽出物を投与するのに適した形態に維持するのを助ける、非毒性であり有害な形で他の成分と相互作用しない組成物を指す。
別段の指定のない限り、本明細書を通して挙げられるすべての割合及び百分率は重量によるものとする。
KHK-C阻害剤は、対象に、体内でのKHK-C活性を阻害するために投与することができる。KHK-C活性のそうした阻害は、体内でのフルクトースの代謝又は吸収を効果的に低下させることができる。体内に存在するフルクトースは、フルクトース含有糖類(例えば、フルクトース、スクロース又は高フルクトースコーンシロップ)、体内でフルクトースに転換させることができる糖類(例えば、ソルビトール)、グルコース、炭水化物(例えば、デンプン)、又は他の任意の供給源から誘導され得る。フルクトースの吸収及び高いKHK-C活性は、様々な状態(例えば、肥満、メタボリックシンドローム、腎疾患、前糖尿病、糖尿病、アデノシン三リン酸(ATP)枯渇、単球走化性タンパク質-1(MCP-1)産生、インスリン耐性又は腎内尿酸産生)に関与している可能性がある。KHK-C活性の阻害は、体重管理(例えば、フルクトースの吸収及び付随するカロリー摂取量の低減によって)を支援するのに有益であり得る。
KHK-C活性の阻害は、任意の供給源からのフルクトースに対する欲求を効果的に低下させることができる。フルクトースに対する欲求は繰り返される糖の摂取をもたらす可能性があり、これは、肥満、メタボリックシンドローム又は他の状態に関与する可能性がある。フルクトースに対する欲求を低下させることは、体重管理を支援するのに有益である可能性がある(例えば、フルクトースの消費及び付随するカロリー摂取量の低減によって)。
一例では、KHK-C活性を阻害するための組成物は、植物抽出物を含むことができる。この植物抽出物は、少なくともIC50(すなわち、約0.1μg/mL〜約1000μg/mLの濃度で少なくとも50%のKHK-C阻害)を示すことができる。別の例では、植物抽出物は、約50μg/mL未満の濃度で少なくとも50%のKHK-C阻害を示すことができる。或いは、植物抽出物は、約30μg/mL未満、約10μg/mL未満又は約2μg/mL未満の濃度で少なくとも50%のKHK-C阻害を示すことができる。植物抽出物は、KHK-C遺伝子の発現又はKHK-Cポリペプチドの活性を、植物抽出物の存在しない場合に対して、少なくとも約10%、好ましくは少なくとも約50%、より好ましくは少なくとも約75%、少なくとも約90%又は少なくとも約100%低下させることができることが好ましい。この組成物は、体重管理を支援するために対象に投与するのに適している可能性がある。一例では、この組成物を、糖への依存症、肥満、糖尿病、インスリン耐性及びメタボリックシンドロームの少なくとも1つを治療又は予防するために対象に投与することができる。一例では、この組成物を、糖、フルクトース、フルクトース含有糖類、炭水化物及びその組合せの少なくとも1つに対する、対象の欲求の低下をもたらすために投与することができる。一例では、その対象は糖尿病であってよい。
植物抽出物は、KHK-C活性を阻害できる適切な任意の植物抽出物を含むことができる。植物抽出物は、対象においてKHK-C活性を阻害するのに適した量で組成物中に存在することができる。一例では、植物抽出物は、アンジェリカ、クラトキシルム、ミリカ、ソラレア、スクテラリア、カキノキ、アンドログラフィス、スイレン、クロロキシロン、オランダゼリ、クワ、プテリス、フクギ及びリンゴからなる群から選択される属の植物から得ることができる。植物抽出物は、アンジェリカ、クラトキシルム、ミリカ、ソラレア、スクテラリア及びカキノキからなる群から選択される属の植物から得ることができる。
一例では、植物抽出物は、セイヨウトウキ、クラトキシルム・プルニフォリウム、シロヤマモモ、オランダビユ、コガネバナ及びディオスピロス・アテヌアータ、センシンレン、ヨザキスイレン、インドシュスボク、パセリ、トウグワ、ナチシダ、ガルシニア・マンゴスターナ並びにセイヨウリンゴからなる群から選択される植物から得ることができる。植物抽出物は、セイヨウトウキ、クラトキシルム・プルニフォリウム、シロヤマモモ、オランダビユ、コガネバナ及びディオスピロス・アテヌアータからなる群から選択される植物から得ることができる。
一例では、植物抽出物は、アンジェリカ、クラトキシルム、ミリカ、ソラレア、スクテラリア、カキノキ、アンドログラフィス、スイレン、クロロキシロン、オランダゼリ、クワ、プテリス、フクギ及びリンゴからなる群から選択される属の植物からそれぞれ独立に得られる2つ以上の植物抽出物を含むことができる。この2つ以上の植物抽出物は、それぞれ独立に、セイヨウトウキ、クラトキシルム・プルニフォリウム、シロヤマモモ、オランダビユ、コガネバナ及びディオスピロス・アテヌアータ、センシンレン、ヨザキスイレン、インドシュスボク、パセリ、トウグワ、ナチシダ、ガルシニア・マンゴスターナ並びにセイヨウリンゴからなる群から選択される植物から得ることができる。
KHK-C活性を阻害するための組成物は、活性成分として機能できる1つ以上の化合物を含むことができる。この化合物は、植物抽出物の成分であってよい。例えば、この化合物は、それから植物抽出物を得る植物中に存在する植物化学物質を含むことができる。この化合物は、植物抽出物によって示されるKHK-C活性の阻害に、少なくとも部分的に関与することができる。この化合物は、KHK-C活性を阻害できる任意の化合物を含むことができる。一例では、この化合物は、オストール、クラトキシアルボレノンE、ガンマ-マンゴスチン、オステノール、ポリケチド型分子、4-ヒドロキシ-デリシン、イソババカルコン、メトキシ-イソババカルコン、オロキシリンA、5,7-ジメトキシ-8-プレニルクマリン、アピゲニン7-グルクロニド、3',4',5,7-トメトキシ3'-O-β-D-キシロピラノシド、スウィエテノクマリンB、アピイン、ムルベリン、フラバスピド酸AB、マンゴスチン、フロレチン及びその組合せからなる群から選択することができる。この化合物は、オストール、クラトキシアルボレノンE、ガンマ-マンゴスチン、オステノール、ポリケチド型分子、4-ヒドロキシ-デリシン、イソババカルコン、メトキシ-イソババカルコン、オロキシリンA、5,7-ジメトキシ-8-プレニルクマリン及びその組合せからなる群から選択することができる。一例では、この化合物は、フラボノイド、ポリフェノール又はその組合せを含むことができる。このフラボノイドは、フェニル-ベンゾピロン化合物の誘導体(例えば、2-フェニル-1,4-ベンゾピロン、3-フェニル-1,4-ベンゾピロン又は4-フェニル-1,2-ベンゾピロン)であってよい。一例では、この化合物は、プレニル側鎖を含むことができる。一例では、この化合物は、以下に示す官能基I、II又はIII
Figure 2016522255
 の少なくとも1つを含むことができる。
植物抽出物は様々な供給源から商業的に入手することができる。植物抽出物は、適切な任意の抽出技術を使用して得ることができる。一般に、これらに限定されないが、根、茎、葉、花、果実及び実莢(fruit pod)を含む植物の任意の部分を使用して植物抽出物をもたらすことができる。植物の1つ以上の部分を抽出して植物抽出物を得ることができる。この関連で、植物の1つ以上の部分を収集し、粉砕することができる。続いて、この粉砕された材料を、適切な溶媒で抽出することができる。溶媒は濃縮段階で除去することができる。例えば、抽出された材料を、スクリーンにかけるか又は濾過して上澄み及びケーキを得ることができる。ケーキを圧搾して液体の大部分を除去し、これを上澄みに加えることができる。次いでこのケーキを脱水し、繊維源として使用することができる。上澄みを蒸留して溶媒又はその一部を除去して、植物抽出物の液体濃縮物を生成させることができる。除去された溶媒は再利用することができる。濃縮物を乾燥して(例えば、噴霧乾燥により)、乾燥植物抽出物を提供することができる。乾燥植物抽出物は本明細書で説明するようにしてアッセイ及び/又は標準化することができる。
溶媒は、アルコール、水又はその組合せを含むことができる。例示的なアルコール系溶媒は、これらに限定されないが、C1〜C7アルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール及びブタノール)、水性アルコール、又はアルコールと水の混合物(例えば、水性エタノール)、多価アルコール(例えば、プロピレングリコール及びブチレングリコール)、及び脂肪アルコールを含むことができる。これらのアルコール系溶媒のいずれも混合物の形態で使用することができる。一例では、植物抽出物は、エタノール、水又はその組合せ(例えば、約95%エタノールと約5%水の混合液)を使用して抽出される。
一例では、有機溶媒抽出技術を使用して植物抽出物を得ることができる。別の例では、溶媒逐次分画法を用いて植物抽出物を得ることができる。植物抽出物を得るために、全水性エタノール系抽出技術を使用することもできる。一般に、これは一括抽出法(lump-sum extraction)と称される。このプロセスで得られた植物抽出物は、その抽出材料中に存在する多様な植物化学物質を含む可能性がある。植物化学物質は脂溶性又は水溶性であってよい。抽出溶液の収集に続いて、溶媒を蒸発させ、抽出物を得ることができる。
全エタノール抽出法も使用することができる。この技術は溶媒としてエタノールを使用する。この抽出技術は、水溶性化合物に加えて脂溶性及び/又は親油性化合物を含む植物抽出物をもたらすことができる。
植物抽出物を得るために使用できる抽出技術の別の例は、超臨界流体二酸化炭素抽出法(SFE)である。この抽出手順では、抽出される材料は、いずれの有機溶媒にも曝露されなくてよい。むしろ、二酸化炭素を、超臨界条件(>31.3℃及び>73.8バール)で、調整剤を用いるか用いないで抽出溶媒として使用することができる。当業者は、温度及び圧力条件を変動させて、最大の抽出物収量を得ることができることを理解する。この技術は、全ヘキサン及び酢酸エチル抽出技術と同様に、脂溶性及び/又は親油性化合物の抽出物を生成させることができる。
植物抽出物を特定の化合物の特定の量に標準化することができる。例えば、植物抽出物を、活性成分又は植物化学物質の特定の量に標準化することができる。
KHK-C阻害組成物中に存在する植物抽出物の量は、KHK-C阻害の所望レベル、特定の植物抽出物又はその成分のKHK-C阻害レベル及び他の因子を含むいくつかの因子に依存する可能性がある。植物抽出物は、全組成物の重量に対して約0.005重量パーセント〜約50重量パーセントの量で存在し得ることが好ましい。
KHK-C阻害組成物は1つ以上の許容される担体を含むことができる。担体は、植物抽出物を、対象へ投与するために適切な形態を有するKHK-C阻害組成物中に取り込むのを助けることができる。多数の許容される担体が当業界で公知であり、その担体は適切な任意の担体であってよい。担体は、ヒトを含む動物に投与するのに適していてよく、これは、植物抽出物及び/又は任意の活性成分の所望活性に実質的に影響を及ぼすことなく、担体として作用することができる。担体は、その組成物の所望の投与経路及び剤形をもとにして選択することができる。例えば、組成物は、液体形態及び固体形態などの様々な剤形で使用するのに適していてよい。一例では、組成物は、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤又は懸濁剤として提供することができる。一例では、組成物は、ドリンクショット(drink shot)又は液体濃縮物などの液体剤形で提供することができる。一例では、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、糖衣錠又は散剤などの固体剤形で提供することができる。液体又は固体剤形での組成物は、送達するために食物中に混ぜ込むのに適した食物送達形態であってよい。固体形態(特に錠剤及びカプセル剤形態)で使用するのに適した担体の例は、これらに限定されないが、例えばゼラチン、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゴム、二酸化ケイ素、ステアリン酸、セルロースなどの有機及び無機の不活性担体材料を含むことができる。担体は実質的に不活性であってよい。
一例では、ケイ化微結晶性セルロースを担体として使用することができる。ケイ化微結晶性セルロースは、微結晶性セルロースとコロイド状二酸化ケイ素の物理的混合物である。ケイ化微結晶性セルロースの1つの適切な形態は、Penwest of Patterson、N.J.から入手できるProsolve90を含むことができる。ケイ化微結晶性セルロースによって提供されるものに加えて、加工助剤として、二酸化ケイ素を組成物に添加することができる。例えば、二酸化ケイ素を、錠剤などの固体投薬単位の製造における圧縮の間の粉末の流動を改善するための流動促進剤として含むことができる。
KHK-C阻害組成物は、滑沢剤及び/又は流動促進剤などの他の不活性成分を含むことができる。滑沢剤は、ダイからの排出の間などの製造中の錠剤の取り扱いを容易にすることができる。流動促進剤は、錠剤圧縮の間の粉末の流動を改善することができる。ステアリン酸を、許容される滑沢剤/流動促進剤として使用することができる。
KHK-C阻害組成物は、錠剤やカプセル剤などの固体剤形で作製することができる。この形態は、レストランなどの食事をとる場所に、個人で容易に持ち運ぶことができ、食料を消費する前に摂取できる製品を提供することができる。この組成物は、適切な量の植物抽出物及び/又は活性成分を含む投薬単位に製剤化して、体重、食料サイズ又は炭水化物(例えば、糖)含量などの適切なパラメーターをもとにして摂取する適切な単位数を個人が決定できる。
一例では、KHK-C阻害組成物は、個々に約50mg〜約2gの植物抽出物を含む固体剤形(例えば、錠剤又はカプレット剤)で提供することができる。化合物は、植物抽出物の投薬量が1日当たり約150mg〜1日当たり約2gとなるように投与することができる。化合物は、単一用量又は複数用量として投与することができる。一例では、化合物は、1日当たり3用量まで投与することができる。例えば、化合物は、食前に投与することができる。
投薬量は、ある個体及び/又はある食料に効果的であり得る単一の単位で、あるレベルの阻害効果を提供し、同時にまた、他の個体及び/又は他の食料に効果的であり得る他のレベルの阻害効果を提供するために比較的簡単に投薬量の増大も可能にするように選択することができる。
一例では、KHK-C阻害組成物は、経口摂取に適合された形態であってよい。この形態は、特定の用量の植物抽出物を提供することを目的として、単一の剤形として構成することができる。例えば、単一剤形は、丸剤、錠剤、カプセル剤又はドリンクショットであってよい。単一剤形は、約50mg〜約2gの植物抽出物を含むことができる。
一例では、担体は、生理食塩水、緩衝食塩水、ブドウ糖又は水を含むことができる。担体は、対象へ投与するのに適した調製物への活性化合物の加工を容易にするための、適切な賦形剤又は助剤を含むことができる。組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、非経口、局所、舌下又は経直腸の手段を含む適切な任意の経路で投与することができる。経口剤形は、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などを含むことができる。
特定の実施形態は、対象におけるKHK-C活性を阻害するための方法であって、約0.1μg/mL〜約1000μg/mLの濃度で少なくとも50%のKHK-C阻害を示す植物抽出物を投与するステップを含む方法に関する。この投与は、糖への依存症、肥満又はメタボリックシンドロームの少なくとも1つを治療又は予防するために行われる。この投与は、また、糖、フルクトース、フルクトース含有糖類、炭水化物及びその組合せの欲求からなる群から選択される少なくとも1つのメンバーに対する、対象の欲求の低下をもたらすためにも行われる。その対象は、前糖尿病、糖尿病及び/又はインスリン耐性であってよい。
表1を参照して、以下に特定される植物抽出物を、無細胞KHK-Cモデルアッセイシステムで阻害特性について評価する。各植物抽出物は、KHK-Cに対する有意の阻害活性(すなわち、低ミリグラム用量の経口消費に続いて体内で実現可能な濃度である、低いμM範囲の50%阻害活性濃度)を実証している。興味深いことに、多くの植物抽出物は、それらの天然分子骨格の一部としてプレニル側鎖 (例えば、イソプレニル、ゲラニル又は1,1-ジメチルアリル部分)を有している。以下の構造は、そうしたプレニル側鎖を有する化合物の一例を示す。
Figure 2016522255
植物抽出物を、組み換えタンパク質を利用する、96ウェルのハイスループット酵素KHKアッセイを使用してスクリーニングする。ヒトKHK-C及びKHK-Aの組み換えタンパク質を、Bio-Rad Laboratories, Hercules、CAから入手できるProfinity eXact融合タグシステムを使用して作製する。KHK-C及びKHK-A活性を、3段階の反応を使用してアッセイする。フルクトースを、フルクトキナーゼでフルクトース-1-ホスフェートに分解させる。生成したADPをp-エノールピルベートとカップリングさせてピルベートを生成させる。次いでピルベートをNADHとカップリングさせ、乳酸デヒドロゲナーゼで分解してNAD+及びラクテートにする。BioTek Instruments, Inc.、Winooski、VTから入手できるSynergy 2マルチモードプレートリーダーを使用して、340nm(A340nm)の吸光度を用いてNADHの減少を測定する。
植物抽出物のスクリーニングのため、KHK-C酵素アッセイを37℃で実施し、200μlの全反応体積で、50mMのピペラジン-N,N'-ビス(2-エタンスルホン酸)(PIPES)、6mMのMgCl2、100mMのKCl、5mMのATP、2mMのホスホエノールピルベート、0.3mMのNADH、10Uのピルビン酸キナーゼ、10Uの乳酸デヒドロゲナーゼ、75ngのKHK-C及び1mMのフルクトースを使用する。KHK-A酵素アッセイは、30mMフルクトース及び50ng/μlのKHK-Aを使用すること以外は、同じ反応条件を使用する。マスターミックス(フルクトースを含まず)を、37℃で5分間インキュベートする。次いで、混合物を10μlの植物抽出物を含む96ウェルプレートに加え、次いで37℃で15分間インキュベートする。陰性対照を除いて、フルクトースを反応物に加え、A340nmデータを、1時間にわたって1分ごとに収集する。最初の30分間の吸光度の変化を、各試料について計算する。吸光度の変化を、以下の式
ΔA340nm=A340nm(0分)-A340nm(30分)
に従って、0分でのA340nmと30分でのA340nmの差として計算する。次いで、試料を、以下の式
AdjΔA340nm=A340nm試料-A340nm陰性対照
に従って、それぞれの試料のΔA340nmと陰性対照のΔA340nmの差を計算することによって、陰性対照に対して調整する。KHK-Cの阻害率パーセントは、以下の式
Figure 2016522255
 を使用して計算する。4-(ヒドロキシ水銀)安息香酸ナトリウム塩を、KHK-CとKHK-Aの両方の陽性阻害対照として使用する。この手順を使用して、50%のKHK阻害活性濃度(IC50)を、各植物抽出物について計算する。
表1に示す試料1〜16を、上記の手順を使用してスクリーニングする。各試料は、列挙した属及び種の植物からの抽出物であり、50%のKHK阻害活性濃度(IC50)を表1に挙げて示す。
Figure 2016522255
表2は、試料1〜17のそれぞれに存在する植物化学物質を示す(各植物化学物質の構造を含む)。
Figure 2016522255
Figure 2016522255
Figure 2016522255
実施例1
抽出方法:生物学的インビトロ高スループットスクリーニングのための3つの画分の、親水性、親油性及び混合/組合せ画分の調製
試薬/溶液
一般的な化学実験室消耗品及び標準的設備
脱イオン水(DI) HPLCグレード又は同等品
クロロホルム(トリクロロメタン)、ACSグレード Fisher Scientific #C298-4又は同等品
メタノール、Optimaグレード、Fisher Scientific #A456-4又は同等品。
植物材料:
本試験で使用したすべての植物材料は、出願人の農場から乾燥粉末の形態で得た。
図1は、以下で説明する抽出手順の一般的な概略図を示す。
A.親水性画分の調製
約50gの粉末植物を0.01gまで読み取り、500mL広口三角フラスコに量り入れた。撹拌子を加え、300mLのメタノールをフラスコに注加した。フラスコをアルミホイルで軽くカバーした。フラスコを磁気撹拌プレート上に置き、低/中程度の撹拌速度で12時間(最小限)にわたって撹拌した。試料に直射日光があたらないようにした。次いで、フラスコを撹拌プレートから取り出し、時々旋回させながら、室温で1時間にわたって超音波処理した。次いで、試料溶液をGF/A濾紙で濾過し、500mL丸形の平底沸騰フラスコに直接入れた。濾紙を掻きとり、植物残渣を濾紙からアルミニウム計量ボート(又はホイル)上に収集した。試料をフード中、室温で少なくとも12時間にわたって乾燥し、残渣を適切な容器に保存した。次いで、メスシリンダーを使用して100mLの分量のこの試料溶液をピペットで三角フラスコ中に取り、アルミホイルでキャップをし、冷蔵庫に保存した。次いで試料を適切に特定した。次いでこの溶液を、本手順の以下の「節C」における組合せ画分の調製のために使用した。
ロータリーエバポレーターを使用して残りの溶媒を丸底沸騰フラスコ中で蒸発させた。溶媒の体積は10mL未満まで減少した。次いで、ガラスピペットを使用して、濃縮抽出物(依然として液体の形態)を予め計量(キャップなしで計量)したシンチレーションバイアルに移した。必要に応じて、メタノールを移送のためにさらに希釈するのに使用した。
次いで、バイアルを窒素蒸発器のもとに置いて、体積をできるだけ最小限になるように減少させた(遅い窒素流を使用して)。推奨される水浴温度はおよそ40℃とすべきである。次いでバイアルを窒素蒸発器から取り出し、乾燥するまで(約12時間)真空デシケーター中に置いた。シンチレーションバイアル中のその画分の最終乾燥重量(キャップなしで)(恒量であるかチェックする)を記録し、その画分の重量(差により)も記録した。
B.親油性画分の調製
約50gの粉末植物を0.01gまで読み取り、500mL広口三角フラスコに量り入れた。撹拌子を加え、300mLのクロロホルムをフラスコに注加した。フラスコ開口部をアルミホイルでカバーした。次いでフラスコを磁気撹拌プレート上に置き、低/中程度の撹拌速度で12時間(最小限)にわたって撹拌した。試料に直射日光があたらないようにした。次いで、フラスコを撹拌プレートから取り出し、時々旋回させながら試料を室温で1時間にわたって超音波処理した。次いで、試料溶液をGF/A濾紙で濾過し、500mL丸形の平底沸騰フラスコに直接入れた。メスシリンダーを使用して、100mLの分量のこの溶液を取り出し、さらなるステップのために、ホイルをかぶせた三角フラスコに入れて冷蔵庫に保存した。次いで、この溶液を、この手順の「節C」における組合せ画分の調製のために使用した。
ロータリーエバポレーターを使用して、丸底沸騰フラスコ中で残りの溶媒を蒸発させた。溶媒の体積は10mL未満まで減少した。次いで、ガラスピペットを使用して、濃縮抽出物(依然として液体の形態)を予め計量したシンチレーションバイアル(キャップなしでバイアルを計量)に移した。必要に応じて、クロロホルムをさらなる希釈及び移送のために使用した。
次いで、親油性画分を調製するために、バイアルを窒素蒸発器のもとに置いて、体積をできるだけ最小限になるように減少させた(遅い窒素流を使用して)。推奨される水浴温度はおよそ40℃とすべきである。次いでバイアルを窒素蒸発器から取り出し、乾燥するまで(約12時間)真空デシケーター中に置いた。シンチレーションバイアル中のその画分の最終乾燥重量(キャップなしで)(恒量であるかチェックする)を記録し、その画分の重量(差により)も記録した。
C.混合/組合せ画分の調製
調製A及びBの間に保存しておいた2つの100mLの分量の親水性溶液と親油性溶液を一緒にした。具体的には、上記「節A」からの100mLの分量の試料溶液と「節B」からの100mLの分量の溶液を500mL丸底沸騰フラスコ中で一緒にし、よく撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して、試料濃縮物中の溶媒を蒸発させた。溶媒の体積は10mL未満まで減少した。ガラスピペットを使用して、濃縮抽出物(依然として液体の形態)を予め計量したシンチレーションバイアル(キャップなしで計量)に移した。必要に応じて、クロロホルム/メタノール(1/1v/v)を移送のためにさらに希釈するのに使用した。
次いで、バイアルを窒素蒸発器のもとに置いて、体積をできるだけ最小限になるように減少させた(遅い窒素流を使用して)。推奨される水浴温度はおよそ40℃とすべきである。次いでバイアルを窒素蒸発器から取り出し、乾燥するまで(約12時間)デシケーター中に置き、室温に冷却した。シンチレーションバイアル中のその画分の最終乾燥重量(キャップなしで)(恒量であるかチェックする)(差により)を記録した。
次いで試料を適切に特定した。
バイアルを後の使用のために冷蔵庫に保存した。
D.HPLC方法
材料及び器具類
すべての溶媒はHPLCグレードであり、Fisher Scientificから購入した。HPLC分離は、Waters C 18 4um NovaPakカラム(250×4.6mm)Part No 0528401を用いて、フォトダイオードアレイ検出及びChemstationソフトウェアを備えたAgilent Technologies、Santa Clara、CA. HP1100 Systemを使用して実施した。植物試料を、表1に概要を示したように、脱イオン(DI)水での0.2%オルト-リン酸(OPA)v/v及びアセトニトリル(ACN)溶出勾配でフィンガープリントした。
Figure 2016522255
試料調製
植物抽出物の約300mgの乾燥粉末試料を0.1mgまで読み取り計量し、50mLメスフラスコに量り入れた。約40mLのDI水(希釈液)中の80/20メタノールを加え、混合物を十分振とうして溶解させた。次いでフラスコを音波浴に入れ、10分間超音波処理した。次いで混合物を室温に冷却し、希釈液で(所定)容量まで希釈し、十分混合した。次いで試料溶液を、使い捨てシリンジを用いて0.45ミクロンPVDFフィルターで濾過して、HPLCオートサンプラーバイアルに入れた。
結果
試験した植物の典型的なHPLCフィンガープリントプロフィールを図2〜8に示す。
具体的には、セイヨウトウキ(Angelica archangelica)(野生セロリ)のHPLCフィンガープリントプロフィールを図2に示し;シロヤマモモ(Myrica cerifera)(ヤマモモ)のHPLCフィンガープリントプロフィールを図3に示し;コガネバナ(Scutellaria baicalensis)(タツナミソウ)のHPLCフィンガープリントプロフィールを図4に示し;パセリ(Petroselium crispum)(ガーデンパセリ)のHPLCフィンガープリントプロフィールを図5に示し;ガルシニア・マンゴスターナ(Garcinia mangostana)(マンゴスチン)のHPLCフィンガープリントプロフィールを図6に示し;オランダビユ(Psoralea corylifolia)(マレー茶)のHPLCフィンガープリントプロフィールを図7に示し;トウグワ(Morus alba)(クワ)のHPLCフィンガープリントプロフィールを図8に示す。
本発明を、特定の例示的実施形態を参照して説明してきたが、本発明の範囲及び趣旨を逸脱することなく、様々な改変及び変更をこれらの実施形態に加えることができることは明らかであろう。本発明の範囲及び趣旨を定義しようとするものは、すべての均等物を含む以下の特許請求の範囲である。

Claims (17)

  1. 少なくともIC50を示す植物抽出物を含む、ケトヘキソキナーゼ-C(KHK-C)活性を阻害するための組成物であって、少なくとも50%のKHK-C阻害が約0.1μg/mL〜約1000μg/mLの濃度で起こる組成物。
  2. 植物抽出物が、アンジェリカ、クラトキシルム、ミリカ、ソラレア、スクテラリア、カキノキ、アンドログラフィス、スイレン、クロロキシロン、オランダゼリ、クワ、プテリス、フクギ及びリンゴからなる群から選択される属の植物から得られる、請求項1に記載の組成物。
  3. 植物抽出物が、セイヨウトウキ、クラトキシルム・プルニフォリウム、シロヤマモモ、オランダビユ、コガネバナ及びディオスピロス・アテヌアータ、センシンレン、ヨザキスイレン、インドシュスボク、パセリ、トウグワ、ナチシダ、ガルシニア・マンゴスターナ並びにセイヨウリンゴからなる群から選択される植物から得られる、請求項1又は2に記載の組成物。
  4. 植物抽出物が、アンジェリカ、クラトキシルム、ミリカ、ソラレア、スクテラリア及びカキノキからなる群から選択される属の植物から得られる、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
  5. 植物抽出物が、セイヨウトウキ、クラトキシルム・プルニフォリウム、シロヤマモモ、オランダビユ、コガネバナ及びディオスピロス・アテヌアータからなる群から選択される植物から得られる、請求項4に記載の組成物。
  6. 植物抽出物が、オストール、クラトキシアルボレノンE、ガンマ-マンゴスチン、オステノール、ポリケチド型分子、4-ヒドロキシ-デリシン、イソババカルコン、メトキシイソババカルコン、オロキシリンA、5,7-ジメトキシ-8-プレニルクマリン、アピゲニン7-グルクロニド、3',4',5,7-トメトキシ3'-O-β-D-キシロピラノシド、スウィエテノクマリンB、アピイン、ムルベリン、フラバスピド酸AB、マンゴスチン、フロレチン及びその組合せからなる群から選択される化合物を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
  7. 植物抽出物が、プレニル側鎖を有する化合物を含む、請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
  8. 組成物中の植物抽出物の量が、約0.005重量パーセント〜約50重量パーセントである、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
  9. 経口摂取に適した形態である、請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
  10. 前記形態が、丸剤、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、糖衣錠、散剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤及び懸濁剤からなる群から選択される、請求項9に記載の組成物。
  11. 植物抽出物が、以下の官能基I、II又はIII
    Figure 2016522255
     の少なくとも1つを含む、請求項1〜10のいずれかに記載の組成物。
  12. 対象におけるKHK-C活性を阻害する方法であって、約0.1μg/mL〜約1000μg/mLの濃度で少なくとも50%のKHK-C阻害を示す植物抽出物を投与するステップを含む方法。
  13. 糖への依存症、肥満又はメタボリックシンドロームの少なくとも1つを治療又は予防するために投与を行う、請求項12に記載の方法。
  14. 糖、フルクトース、フルクトース含有糖類、炭水化物及びその組合せからなる群から選択される少なくとも1つのメンバーに対する対象の欲求の低下をもたらすために投与を行う、請求項12又は13に記載の方法。
  15. 対象が前糖尿病である、請求項12〜14のいずれかに記載の方法。
  16. 対象が糖尿病である、請求項12〜14のいずれかに記載の方法。
  17. 対象がインスリン耐性である、請求項12〜14のいずれかに記載の方法。
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