CN102397288A - 一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物。所述组合物包含以下组分：1％-20％重量比例的右旋糖酐铁、1％-35％重量比例的维生素B₁、0.1％-10％重量比例的维生素B₆。本发明提供的组合物很好解决了右旋糖酐铁所致的过敏反应。

Description

一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物，具体是提供了一种含右旋糖酐铁、维生素B₁和维生素B₆的组合物，该组合物很好解决了右旋糖酐铁在临床使用中的过敏反应，对其推广使用带来了极大的便利。

背景技术

右旋糖酐铁作为重要的补铁制剂已广泛应用于人和动物的临床，其疗效确切、补铁迅速，是孕妇、病人、仔猪等需要补铁个体首选的铁制剂类型。但临床不断发生的右旋糖酐铁的副反应，严重影响了右旋糖酐铁使用者的信心。右旋糖酐铁在人中使用后的主要副作用为注射部位的局部疼痛，偶有轻度皮肤过敏、头痛头晕、关节痛、肌肉痛，少数病人可出现过敏性休克，甚至死亡；右旋糖酐铁给仔猪注射后容易发生的不良反应是呕吐、嘶叫、呼吸困难、心跳加快、步态蹒跚，严重者可发生死亡。

右旋糖酐铁的不良反应与右旋糖酐密切相关。据报道，右旋糖酐铁的过敏反应是由于患者体内存在右旋糖酐抗体而产生的免疫介导反应，每年每100万使用右旋糖酐的患者中有8.7例出现过敏，196例右旋糖酐铁过敏病例中，有31例致命。据WHO瑞典右旋糖酐反应性抗体情监测中心研究，右旋糖酐出现的类过敏反应和过敏反应按反应(Dextran Induced Anaphylactoid/Anaphylactic Reactions，DIAR)的程度，分出V级，即，一级反应：皮肤发红，红斑，荨麻疹；二级反应：轻中度低血压，恶心，心率加快，呼吸困难；三级反应：休克，支气管痉挛，严重低血压40～60mmhg；四级反应：心跳或呼吸停止；五级反应：死亡。DIAR的发病率各家报道不一，由0.03％到4.7％。

经过对不良反应的细致分析，我们在实践中得出，静脉注射和肌肉注射右旋糖酐铁均会发生不良反应，副反应之间差别很大，可以即刻发生，也可以延迟发生。不良反应常常表现的症状是突然的呼吸困难(如：喘息、支气管痉挛、僵直、呼吸困难、苍白)、心动过速、血压过低、呼吸停止，和/或心血管破裂，急性过敏反应在所有过敏反应中占0.2-3％，这些反应在过量和正常用量情况下均会发生。根据右旋糖酐铁所致的过敏反应，我们得出此副反应是由于肥大细胞、嗜碱细胞的直接脱粒造成，从而释放介质，如组胺、5-羟色胺等，引起血管扩张和毛细血管通透性增加，使血浆漏入组织致有效血容量下降。经过长期细胞学研究，我们得出过敏反应发生时，紧急注射维生素B₁和维生素B₆可降低感觉神经元敏感性，从而抑制组胺释放；把这两种成分加入右旋糖酐铁注射液中后，用兔子和2日龄仔猪分别进行了过敏性试验，结果表明应激反应发生率为0。

虽然在人药临床上已经形成了很好的抗过敏急救措施，主要以紧急注射苯海拉明、地塞米松、氢化可的松等，但这些都是激素类药物，并且是在过敏发生后要立即采取的措施，若没有这些药物，很可能危及生命，如果在右旋糖酐铁制剂中直接加入抗过敏药物，可以从源头上杜绝过敏的发生，大大提高药物使用的安全性。

发明内容

基于上述原因，本发明提供了一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物。所述组合物主要包括右旋糖酐铁、维生素B₁和维生素B₆。

所述的一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物，其特征在于，包含1％W/V-20％W/V的右旋糖酐铁、1％W/V-35％W/V的维生素B₁、0.1％W V-10％W/V的维生素B₆。

所述组合物特征还在于，所含维生素B₁可以是其盐酸盐或硝酸盐的形式或组合。

所述组合物优选组方是：10％右旋糖酐铁、15％盐酸维生素B₁、2％维生素B₆。

由该组合物制成的注射液性质稳定、容易被需铁个体接受，个体注射补铁后过敏反应的发生率为零。

本发明的技术优势

本发明提供的一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物，很好的解决了右旋糖酐铁给药后的过敏反应问题，有望提升右旋糖酐铁在临床使用的效果。

具体实施方式

结合以下实施例可以观察到本发明的有益性质，这些实施例是说明性的，不会对本发明构成限制。

实施例1

成分              比例

右旋糖酐铁        10％(以铁计)

维生素B₁          15％

维生素B₂          2％

丙二醇            5％

苯酚              0.3％，用注射用水加至100％。

配制操作规程、环境和器材要求均要完全符合兽药GMP生产要求。组合物的配制方法是：将右旋糖酐铁与丙二醇混合，充分搅匀；液体稳定后加入总用量70％的注射用水，充分搅拌均匀后，边搅拌边缓慢加入维生素B₁、维生素B₂，然后边搅拌边加入重蒸馏的液体苯酚，然后用注射用水定容至所需体积，最后用有机0.22μm滤膜过滤除菌后，即得免除应激反应的右旋糖酐铁组合物。

实施例2

成分              比例

右旋糖酐铁        1％(以铁计)

维生素B₁          1％

维生素B₂          0.1％

丙二醇            1％

甘油              1％

苯酚              0.3％，用注射用水加至100％。

配制操作规程、环境和器材要求均要完全符合兽药GMP生产注射液的要求。组合物的配制方法是：将右旋糖酐铁与丙二醇、甘油混合，充分搅匀；液体稳定后加入总用量70％的注射用水，充分搅拌均匀后，边搅拌边缓慢加入维生素B₁、维生素B₂，然后边搅拌边加入重蒸馏的液体苯酚，然后用注射用水定容至所需体积，最后用有机0.22μm滤膜过滤除菌后，即得免除应激反应的右旋糖酐铁组合物。

实施例3

成分              比例

右旋糖酐铁        20％(以铁计)

维生素B₁          35％

维生素B₂          10％

苯酚              0.3％

丙二醇            加至100％

配制操作规程、环境和器材要求均要完全符合兽药GMP生产注射液的要求。组合物的配制方法是：将右旋糖酐铁与等比例的丙二醇混合，充分搅匀；液体稳定后边搅拌边缓慢加入维生素B₁、维生素B₂，然后边搅拌边加入重蒸馏的液体苯酚，然后用丙二醇定容至所需体积，最后用有机0.22μm滤膜过滤除菌后，即得免除应激反应的右旋糖酐铁组合物。

实施例4、免除应激反应的右旋糖酐铁组合物稳定性考察评价方法和稳定性考察结果

除非有另外说明，否则都采用以下的步骤进行稳定性评价。将实施例1中的样品置于温度为60℃±2℃，湿度为75％±5％的恒温恒湿箱中。稳定性考察过程中测量所述组合物的外观性状，在一些情况下测量所述组合物中游离铁的含量、维生素B₁和维生素B₂含量，并与初始配制组合物进行比较。

实施例1中的组合物在上述条件下放置6个月后，与初始配制样品无外观性状上的明显差异，游离铁浓度、维生素B₁和维生素B₂含量与初始样品差异均在2％以内，说明制剂稳定。

实施例5、免除应激反应的右旋糖酐铁在兔中敏感性测定

试验目的：比较实施例1产品和市售右旋糖酐铁注射液肌内注射时的毒性和高剂量的过敏反应。

试验方法：选取35只家兔，称重后随机分为3组，实施例1产品和市售右旋糖酐铁注射液各15只，生理盐水(NS)组5只。分别肌内注射实施例1产品和市售右旋糖酐铁注射液，剂量25mg/kg以及等体积NS，均与隔日后各组各处死3只动物，实施例1产品和市售右旋糖酐铁注射液组于给药1、2、4wk后每组分别处死4只家兔，NS组于给药4wk处死动物，剖检后肉眼观察内脏表现，同时采集肝、肾、注射部位肌肉组织作病理切片，光镜下观察细胞变化。

试验结果：实施例1产品和市售右旋糖酐铁注射液种制剂肌内注射均出现肝细胞肿胀和注射局部肌内损伤，市售右旋糖酐铁注射液组病变较严重，具体比较见下表1所示。市售右旋糖酐铁注射液组在第1天内因为过敏反应死亡兔子1只，实施例1产品组均无明显变化。

表1实施例1产品和市售右旋糖酐铁注射液组织和病理切片观察结果

结论：实施例1产品没有明显的过敏反应，对肝肾的损伤小，比现行市场单纯性右旋糖酐铁产品的临床应用的副反应小。

实施例6、免除应激反应的右旋糖酐铁在仔猪中敏感性测定

右旋糖酐铁注射液在仔猪补铁过程中，有1.60％～1.70％的仔猪会有过敏反应，此过敏反应与品种密切相关，因此我们选择了2010年4月曾报告过、注射普通右旋糖酐铁注射液后有过敏反应的10头母猪，待其再次配种、产仔后，选择2头母猪所产仔猪仍然注射普通右旋糖酐铁注射液，剩余8头选择注射实施例1产品，比较了仔猪对右旋糖酐铁注射液注射液的反应。

1材料与方法

1.1试验药物

对照组药物选择普通的右旋糖酐铁注射液，广西某公司生产，标示含铁量为10％，批号：10031901；试验组药物选择实施例1所得产品。

1.2试验猪选择、试验方法和试验动物的饲养管理

试验动物为2010年4月曾报告过、注射普通右旋糖酐铁注射液后有过敏反应的10头母猪，4月底再次配种，8月产仔后，随机选择其中2头母猪所产仔猪为对照组，注射普通右旋糖酐铁注射液，此两头母猪共有仔猪25头；剩余8头选择为试验组，注射实施例1产品，此8头母猪共产仔107头。两组仔猪均逐头编号，称重，然后补铁，补铁后观察仔猪1h之内发反应，记录整个哺乳期的白痢发病情况、死亡情况。

两组的饲养管理和仔猪开食料一致。

2结果与分析

2.1仔猪过敏性比较

对照组25头猪在注射普通右旋糖酐铁注射液后，9头在半小时内发生了明显的过敏反应，主要表现为注射部位发硬、发黑，仔猪呼吸困难，紧急注射维生素B₁20mg/头和维生素B₆5mg/头，在2h后均逐渐恢复正常，剩余16头均没有明显的过敏反应。

试验组所有107头注射实施例1产品后，均没有明显的过敏反应，注射部位铁的吸收比普通右旋糖酐铁注射液快12h。

2.2仔猪育成、死亡情况

各组仔猪育成及死亡情况见表2。从表2可以看出：试验组和对照组的育成率分别为100％、96％，试验组和对照组的白痢发病率分别为8％、1.8％，试验组的白痢发病率比对照组降低6.2％。

表2仔猪育成、死亡情况

*表示两组差异显著，p＜0.05。

试验组的仔猪皮肤红润有光泽，精神活泼，喜爱运动，食欲好，生长均匀；对照组仔猪生长基本均匀，皮肤红润，精神状态正常。

3试验结论

试验证明注射实施例1右旋糖酐铁注射液的仔猪比普通右旋糖酐铁注射液的仔猪白痢发病率降低6.2％。表明，用增加维生素B₁和B₆的右旋糖酐铁比单纯蛋氨酸铁能更有效地改善断奶仔猪的生产性能。

因为免除应激反应的右旋糖酐铁可同时提供给仔猪必需的两种维生素，促进铁吸收更迅速、副反应更低，同时能显著提高仔猪抗病能力，免疫应答反应增强，此外还具有良好的抗应激功能，在仔猪成长过程中各种应激条件下有良好的效果，具有在规模化养猪生产中推广应用的价值。

Claims (4)

1.一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物，其特征在于，所述组合物包括右旋糖酐铁、维生素B₁、维生素B₆。

2.根据权利要求1所述的一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物，其特征在于，所述组合物包含1％-20％W/V的右旋糖酐铁、1％-35％W/V的维生素B₁、0.1％-10％W/V的维生素B₆。

3.根据权利要求1或2所述的一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物，其特征在于，所含维生素B₁可以是其盐酸盐或硝酸盐的形式或组合。

4.根据权利要求1或2所述的一种免除应激反应的右旋糖酐铁组合物，其特征在于，所述组合物各组分重量含量为10％W/V右旋糖酐铁、15％W/V盐酸维生素B₁、2％W/V维生素B₆。