KR101650043B1 - 메벤다졸을 함유한 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물 - Google Patents

메벤다졸을 함유한 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메벤다졸을 유효성분으로 포함하는 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물 및 어류에 메벤다졸을 경구 투여하거나 약욕시켜 스쿠티카충을 구제하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 조성물 및 구제방법은 어류의 스쿠티카충의 구제 효과가 매우 우수하고, 약욕 투여뿐만 아니라 경구 투여가 가능하여 양식업계에서 유용하게 활용될 수 있다.

Description

메벤다졸을 함유한 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물 {Composition for Exterminating Scutica in Fishes Containing Mebendazole}
본 발명은 메벤다졸을 함유하는 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물에 관한 것으로, 더 상세하게는 메벤다졸을 유효성분으로 포함하는 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물 및 어류에 메벤다졸을 경구 투여하거나 약욕시켜 스쿠티카충을 구제하는 방법에 관한 것이다.
유엔 보고서에 따르면 2050년에는 세계 인구가 70억명에서 91억명으로 기하 급수적으로 증가할 것으로 전망되어 식량의 수요 또한 약 70% 이상 증가할 것이라고 전망되었다. 이러한 인구증가와 함께 세계 식량안보에 대한 관심이 급증하고 있으며 최근에는 소득과 교육 수준 향상과 함께 식량 공급의 안정성 및 식품 안전성에 대한 의식이 급격히 증가하고 있다.
이러한 추세에 맞추어 우리나라 양식업도 급속히 발전되어 왔는데, 총 어업 생산량 중에서 양식업이 차지하는 비중은 2000년에 65만3000t에서 2014년에 154만7000t으로 137%가 증가하였으며, 그 중에서도 해수 어류의 양식 생산량이 지속적으로 증가하는 추세에 있다. 우리나라 주요 해수 양식 어종으로는 넙치, 조피볼락, 숭어, 참돔, 농어 등이 있는데, 어류를 양식하게 되면 자연 상태와는 달리 폐쇄된 환경에서 양식하게 되므로 양식환경에 따른 각종 질병이 발병하게 된다. 특히, 수질오염, 양식어장의 노화, 품종 열성화, 과밀 수육 등으로 인하여 다양한 질병이 발병하고 있으며, 이로 인한 양식어류의 폐사량이 매우 높아 양식 어가 소득에 극심한 손실을 야기하고 있다. 양식어류에 감염하여 피해를 주는 대표적인 질병에는 스쿠티카증(scuticociliatosis)이 있다.
스쿠티카증은 어류의 외부기관(체표, 아가미)뿐만 아니라 내부기관(뇌, 신장, 비장, 척수)에 스쿠티카섬모충목(Scuticociliatida)에 속하는 스쿠티카충(scuticociliates)이 침입, 기생하여 발생하는 기생충성 질병이다. 스쿠티카충은 내부에 독특한 장치인 스쿠티카(scutica; 일시적으로 나타나는 고리 또는 채찍 모양의 기관)를 가지고 있어 다른 섬모충과는 쉽게 구별되나, 어체에 기생해 있는 스쿠티카충은 육안으로 관찰이 불가능하며 현미경(100배)으로 관찰할 수 있다. 스쿠티카충은 방추형 또는 오이씨 모양으로 충체의 전신에 섬모를 지니고 있어 활발하게 운동하고, 앞쪽 끝(다소 뾰족함)으로 어류 세포 사이를 파고들어 충체 중앙부에 있는 입으로 숙주세포를 갉아먹는다. 스쿠티카충이 감염되면 감염어의 표피가 박리되고 근육층이 노출되는 궤양증이 나타나며, 체표 염증, 지느러미 연조, 꼬리자루 노출, 두부손상(주둥이 출혈, 안구 백탁 및 돌출, 구강점막 울혈)과 같은 증상이 나타나고, 감염어를 해부하면 감염 부위에 따라 뇌조직의 액화성 괴사, 결합조직의 융해 및 괴사 증상이 나타나며, 종묘를 생산하는 종묘장에서는 이렇게 두부나 체표가 하얗게 변하면서 치어가 대량 폐사되는 경우가 만연하고 있다.
스쿠티카증은 1990년대 초반에는 주로 사육 수온이 14~17℃로 유지되는 봄철, 종묘 생산장의 치어 체표에 궤양을 형성하는 것이 특징적이었다. 그런데 1990년도 중반부터는 겨울철에서부터 봄철에 걸쳐 발병 수온이 10~17℃로 확대될 뿐만 아니라, 치어에서 1년생 어류(10~25cm)에 이르기까지 더욱 더 넓어지는 경향이 두드러졌다. 한편, 1990년도 후반 이후부터는 수온에 상관없이 연중 발생하는 경향을 보이며 또한 감염 어종도 확대되는 현상이 두드러지고 있다.
2000년대 들어 스쿠티카증은 여전히 수온에 상관없이 연중 발생하며, 넙치의 모든 어군에 감염되고, 외부 증상이 매우 다양한 특징이 있다. 넙치 성어에 있어 감염증상은 선회를 동반한 주둥이 부위 충혈 또는 아무런 증상이 없이 선회와 발광하는 것이 특징이다. 이 경우 대부분의 병어는 뇌에서 다량의 스쿠티카충에 감염된 경우가 많다. 외부적으로 양식어류에서 체표가 거칠어지거나 궤양이 형성되고, 주둥이와 꼬리가 부식되는 현상이 관찰되거나 두부와 아가미 뚜껑이 붉어지는 것이 보이면 일단 스쿠티카충에 의한 것으로 의심해 볼 필요가 있다. 그리고 체표 점액, 아가미 점액 또는 뇌조직을 분리, 슬라이드 위에 두고 현미경(100배)으로 봤을 때 충체가 섬모를 휘두르면서 세포를 갉아먹는 듯이 보이면 스쿠티카충으로 확정 진단할 수 있다. 스쿠티카충은 어류의 크기나 수온에 관계없이 질병을 일으키며 체표에 감염된 경우는 포르말린으로 구제가 가능하나, 뇌를 비롯한 내부 장기에 기생하여 전신감염을 일으킬 때는 치료가 불가능한 실정이다.
스쿠티카충은 자연계 또는 자연상태에 서식하는 어류에 질병을 일으키지 않고 대부분이 양식 환경하에 있는 어류에 감염되어 피해를 주고 있다. 유럽 각국에서 보고된 바를 살펴보면 유로네마충(Uronema marinum, Uronema nigricans)에 의한 수족관 관상어의 산발적 피해 및 가두리 양식산 다랑어의 대량 폐사, 필라스테리데스충(Philasterides dicentrarchi)에 의한 육상수조 양식산 농어의 대량폐사, 미동정 스쿠티카충(scuticociliates)에 의한 육상수조 양식산 터봇의 대량폐사가 있다. 감염어종에는 터봇, 농어, 넙치, 능성어 등이 있는데, 터봇, 농어, 넙치에 병원성 강한 M. avidus(=P. dicentrarchi)에서 병원성 강한 Anophyroides haemophila, 그 외 U. nigricans, Mesanophrys carcini, Orchitophyra stellarum, Tetrahymena corlissi의 보고가 있다. 1990년대부터 대서양 연안의 터봇, 지중해 연안의 농어 양식장, 동아시아 및 유럽 지역에서 스쿠티카증이 발생하여 심각한 경제적 손실을 유발하였고, 일본에서는 염분농도가 낮은 지하 해수를 사용하는 육상 넙치 양식장에서 발생율이 높았다.
현재 넙치에 직접 투여해서 스쿠티카증을 구제하는 기술로는 케토코나졸의 경구투여 구충제(대한민국 등록특허 제10-0379026호), 부틸알데하이드를 이용한 침지투여(약욕) 구충제(대한민국 등록특허 제10-0784917호), 4급 암모늄염 및 브로노폴을 유효성분으로 하는 침지투여 구충제(대한민국 등록특허 제10-1544049호)가 있으나, 2011년에 프랑스 건강제품위생안전청(AFSSAPS)은 케토코나졸(항진균제) 경구제의 심각한 간독성 유발로 인해 동 제제의 판매중단 및 회수를 결정하였고, 당시의 한국 식약처에서도 안전성 전반에 대한 종합 검토의 조치계획을 발표하였으며, 2013년에 동 제제의 경구용 제품에 대하여 판매중단 및 2등급 회수조치를 결정하는 등 많은 문제점이 보고되고 있다.
한편, 국내에서는 2005년 말라카이트 그린 사태를 계기로 양식넙치에서 스쿠티카증을 치료하는데 과거 효능 효과가 인정되어 상용하고 있었던 포르말린을 수산용 의약품으로 허가를 취득한 후 제도권 아래에서 사용할 필요성이 대두되면서, 국립수산과학원에서는 수산용 포르말린을 구충제로 개발하여 (구) 국립수의과학검역원으로부터 품목허가를 취득하게 지원하였고, 이 제품이 지금까지 유일한 스쿠티카충 구충제로 사용되고 있다. 그러나 포르말린은 1990년대부터 오랜 기간 넙치 양식장에서 사용되어져 왔으므로, 양식현장에서는 포르말린의 구충제로서의 효능성 감소 문제가 대두 되었고, 실제로 포항, 완도, 제주지역 등 양식 환경에 따라 수온(온도), 혼탁도, 어류 밀도가 특히 포르말린의 효능에 가장 직접적인 영향을 미친다는 사실을 확인하였다. 한편 넙치 스쿠티카충 구충제로 과산화수소를 유효성분으로 하는 수산용 제품(대한민국 등록특허 제10-1434553호)이 2015년에 최초로 품목허가를 받게 되었지만 이들 약욕의 스쿠티카충 구충제는 아가미나 체표 등 외부에 감염된 충을 구제하는데 효과적이나, 내부 장기에 감염된 충의 구제는 불가능하여 경구 투여용 구충제의 개발이 절실한 실정이다.
이러한 기술적 배경하에서, 본 발명자들은 스쿠티카충을 구제할 수 있는 안전성이 확보된 구충제 개발에 예의 노력한 결과, 메벤다졸(Mebendazole)이 스쿠티카충 구제 효과가 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
대한민국 등록특허 제10-0379026호 대한민국 등록특허 제10-1434553호
본 발명의 목적은 어류의 스쿠티카충을 구제하기 위한 신규한 조성물 및 사료를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 어류의 스쿠티카충을 구제 또는 예방하기 위한 신규한 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 메벤다졸(Mebendazole)을 유효성분으로 포함하는 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 메벤다졸(Mebendazole)을 포함하는 어류용 사료를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 조성물을 어류에 투여하는 단계를 포함하는 어류의 스쿠티카충을 구제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 메벤다졸(Mebendazole)을 첨가하여 사육수 내의 스쿠티카충을 사멸시키는 단계를 포함하는 스쿠티카증을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물 및 구제방법은 어류의 스쿠티카충의 구제 효과가 매우 우수하고, 어류에 부작용이 없이 안전하며, 약욕 투여뿐만 아니라 경구 투여가 가능하여 양식업계에서 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 메벤다졸(Mebendazole)의 농도별 약욕 투여에 따른 누적 폐사율 임상시험 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 메벤다졸(Mebendazole)의 농도별 경구 투여에 따른 누적 폐사율 임상시험 결과를 나타낸 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명자들은 어류의 스쿠티카충을 구제할 수 있는 구충제를 개발하기 위하여, 가축용으로 품목허가된 의약품 구충제의 전체 DB를 검색하고 각종 문헌 조사를 진행하였다. 그 결과, 하기 표 1과 같이 총 19개의 후보물질을 선별할 수 있었고, 이와 같은 19개 후보 물질에 대해 농도별로 스쿠티카충에 대한 사멸 효과를 측정하여 본 결과, 메벤다졸(Mebendazole)이 매우 낮은 농도에서 효과적으로 스쿠티카충에 대한 사멸 효과를 보임을 확인할 수 있었다.
번호 유효성분명 효능 수산용 국내허가 여부
1 알벤다졸
(Albendazole)		 가축의 선충류, 폐충류, 촌충류, 간질충류 구제 ×
2 페반텔
(Febantel)		 가축의 폐충, 촌충, 편충 등 구제 ×
3 펜벤다졸
(Fenbendazole)		 가축의 선충, 폐충류, 신충류 구제 ×
4 메벤다졸
(Mebendazole)		 가축의 회충, 촌충, 위층, 폐충 등 구제 ×
5 옥스펜다졸
(Oxfendazole)		 가축의 장내 기생충 성충 유충 구제 ×
6 레바미솔
(Levamisol)		 가축의 폐충, 회충, 선충 구제 ×
7 피페라진
(Piperazine)		 가축의 회충, 요충, 사상층, 장결절충 구제 ×
8 피란텔
(Pyrantel)		 가축의 회충, 십이지장충, 요충 구제 ×
9 테트라미솔
(Tetramisole)		 가축의 폐충, 회충, 장결절충, 우폐충 등 구제 ×
10 옥시벤다졸
(Oxibendazole)		 가축의 회충, 선충의 구제 ×
11 이버멕틴
(Ivermectin)		 가축의 선충, 폐충, 외부기생충 구제 ×
12 아바멕틴
(Abamectin)		 허가 없음 ×
13 목시덴틴
(Moxidectin)		 개 심장사상충증(애완용) ×
14 셀라멕틴
(Selamectin)		 개 고양이 피부염 및 회충 구제(애완용) ×
15 이미다클로프리다
(Imidacloprid)		 곤충 살충제 ×
16 트리크로르폰
(Trichlorfon)		 잉어 및 뱀장어의 기생충성 질병치료 ○
17 벤질 벤조네이트
(Benzyl benzonate)		 피부병 치료제 ×
18 클로르술론
(Clorsulon)		 가축의 내외부 구충제 ×
19 델타메트린
(Deltamethrin)		 곤충 살충제 ×
따라서, 본 발명은 일 관점에서 메벤다졸(Mebendazole)을 유효성분으로 포함하는 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물을 제공한다.
메벤다졸(Mebendazole)은 합성 벤지미다졸(benzimidazole)로서 대부분 유기용제로 노란색을 띠며, 분자량은 295인 화합물이다. 경구투여량의 일부만 흡수되고 2448시간 내에 10%는 소변으로 배출되며, 신장에 의해 배출된 대부분의 산물은 탈카르복실화된 대사산물이다. 메벤다졸(Mebendazole)은 충체의 포도당 섭취를 억제하여 글리코겐 결핍을 유도하여 충체를 죽게 하는데, 일부 기생충에 대하여 인체와 가축용으로서 그 효과가 알려져 있다. 메벤다졸(Mebendazole)은 인체에 사용하는 경우 부작용은 거의 없으나 일시적인 위장관 증상과 두통이 나타날 수 있다고 알려져 있다. 현재 회충증, 촌충증, 요충증 등에 대한 용도가 알려져 있으나, 편충증에 대한 효과는 미약하고 아니사키증에는 효과가 전혀 없는 것으로 알려져 있다.
본 발명에 있어서, "유효성분"이라 함은 내재된 약리작용에 의해 그 약품의 효능, 효과를 직접 또는 간접적으로 발현한다고 기대되는 물질 또는 물질군으로서 주성분을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 메벤다졸(Mebendazole)을 유효성분으로 포함하는 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물은 하나의 양태로서 약학제제일 수 있으며, 본 발명의 약학제제는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여될 수 있다. 경구 투여 시에는 상기 유효성분 이외에 결합제, 활택제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 추가로 포함할 수 있다. 주사제의 경우에, 본 발명의 약학제제는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장화제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있다. 또한, 국소 투여 시에 본 발명의 약학제제는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학제제의 제형은 상술한 바와 같이 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있으며, 특히 경구 투여용 제형 또는 약육(침지) 투여용으로 제조될 수 있다.
본 발명은 다른 관점에서, 사료첨가제 조성에 관한 것이다. 본 발명의 사료첨가제 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분으로서 메벤다졸(Mebendazole) 이외에 사료첨가제 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 성장발육 촉진 물질, 면역 증강용 물질 등 각종 공지의 기능성 사료 첨가제용 물질들을 함께 포함할 수 있다.
본 발명의 사료 첨가제 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 오일 또는 분말 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또 다른 관점에서 메벤다졸(Mebendazole)을 유효성분으로 포함하는 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물을 어류에 투여하는 단계를 포함하는 어류의 스쿠티카충을 구제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서, 상기 투여는 경구 또는 약욕(침지)투여인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
즉, 본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여가 모두 가능하며, 본 발명에 따른 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 구강, 근육내, 복강내, 국소 투여 및 약욕(침치) 투여가 가능하다. 이와 같은 임상 투여를 위해 본 발명의 조성물은 공지의 기술을 이용하여 적합한 제형으로 제제화할 수 있다.
본 발명에서 메벤다졸(Mebendazole)의 바람직한 투여 농도는 각각 10~500 ppm, 더욱 바람직하게는 경구 투여는 150~300 ppm, 약욕 투여의 경우 10~300 ppm, 가장 바람직하게는 경구투여의 경우 200 ppm, 약욕투여의 경우 30~100 ppm일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 약욕 투여는 메벤다졸(Mebendazole)을 50~300 ppm의 농도로 2~4시간 단일 약욕시키거나 10~50 ppm의 농도로 매일 약을 교체하며 3~10일간 복수 약욕시킬 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 유효 투여량은 피처리 어류의 크기, 질량, 투여시간, 투여방법, 건강상태, 질병의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하며, 당해 기술분야의 통상의 전문가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 구제방법은 스쿠티카충의 구제를 위하여 단독으로, 또는 기타 약물치료 및 생물학적 반응조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
한편, 본 발명자들은 메벤다졸(Mebendazole)이 저농도로 단시간에 스쿠티카충을 시험관 내(in vitro)에서 사멸시킨다는 것을 확인할 수 있었기 때문에, 양식수로서 채수하는 해수 내에 존재하는 스쿠티카충을 살충하고, 수조 내에서 스쿠티카증이 발생하는 것을 방지할 수 있으며, 수층 내에서 스쿠티카증에 걸린 어류로부터 건강한 어류에의 감염 확대도 방지할 수 있음을 알 수 있다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서 메벤다졸(Mebendazole)을 첨가하여 양식수 내의 스쿠티카충을 사멸시키는 단계를 포함하는 스쿠티카증 예방방법을 제공한다.
본 발명의 스쿠티카충 구제용 조성물, 사료, 구제방법 또는 예방방법의 대상이 되는 어류는 스쿠티카증이 발병하는 어류이면 그 종류는 한정되지 않지만 특히 양식되는 경우가 많은 넙치, 조피볼락, 돔류, 능성어 등의 어류일 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1 : 스쿠티카충 구제 약품 후보 물질 선발
(구)농림수산검역검사본부 동물용 의약품 홈페이지 DB 검색 및 국내외 각종 문헌을 조사하여 스쿠티카충에 대한 구제 약품 후보 물질을 선발하였다. 효능 확인 후 조속한 산업화가 가능하도록 품목 허가된 동물(가축)용 의약품을 기준으로 후보 물질을 선발하였으며, 최종적으로 알벤다졸(Albendazole), 페반텔(Febantel), 펜벤다졸(Fenbendazole), 메벤다졸(Mebendazole), 옥스펜다졸(Oxfendazole), 레바미솔(Levamisol), 피페라진(Piperazine), 피란텔(Pyrantel), 테트라미솔(Tetramisole), 옥시벤다졸(Oxibendazole), 이버멕틴(Ivermectin), 아바멕틴(Abamectin), 목시덴틴(Moxidectin), 셀라멕틴(Selamectin), 이미다클로프리다(Imidacloprid), 트리크로르폰(Trichlorfon), 벤질 벤조네이트(Benzyl benzonate), 클로르술론(Clorsulon), 델타메트린(Deltamethrin)의 총 19의 후보 물질을 선발하고 이들 후보 물질에 대한 스쿠티카충에 대한 구제 효과를 확인하고자 하였다.
실시예 2 : MEM 배지에서의 후보 물질의 스쿠티카충 구제 효과 비교
스쿠티카충은 CHSE-214 세포주 배지에서 접종하여 미리 배양을 시켰다. CHSE-214 세포주는 22℃, MEM배지의 배양기에서 배양하였다. 세포주에 접종된 스쿠티카충은 3~5일정도 배양기에서 배양시 시험관내 항 스쿠티카충을 분석할 수 있는 숫자로 증식하였다. 세포주를 충분히 먹고 자란 스쿠티카충과 후보물질을 혼합하여 스쿠티카충의 활성을 측정하였다.
상기 19종의 스쿠티카충 구제 약품 후보 물질의 구충 활성을 분석하기 위하여, 스쿠티카충을 24 시간 동안 배양하고 이를 96 well의 각 well에 100 ul(1×105)로 분주, 상기 후보물질을 각 농도별로 희석하여 최종 볼륨을 100 ul로 분주한 후 두 개를 섞어 최종적으로 200 ul로 만들어 시간대별로 배양하면서 충 활성 및 모양을 현미경으로 관찰하였다. 동일 실험은 3번 반복하여 실행하였고, 그 결과 메벤다졸(Mebendazole)이 가장 낮은 농도에서 스쿠티카충을 사멸하는 효과가 있는 것으로 나타났다(표 2).
번호 유효성분 용량(ppm)
1
 알벤다졸(Albendazole) 10 50 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 △ 사멸 사멸
2
 페반텔(Febantel) 10 50 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존
3
 펜벤다졸(Fenbendazole) 10 50 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 △ △ 사멸
4
 메벤다졸(Mebendazole) 10 50 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
생존 생존 사멸 사멸 사멸 사멸 사멸 사멸 사멸 사멸 사멸 사멸
5
 옥스펜다졸(Oxfendazole) 10 50 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 △ △ △ 사멸
6
 레바미솔(Levamisol) 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 - - - -
7
 피페라진(Piperazine) 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 - - - -
8
 피란텔(Pyrantel) 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 - - - -
9
 테트라미솔(Tetramisole) 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 - - - -
10
 옥시벤다졸(Oxibendazole) 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 - - - -
생존 생존 △ △ 사멸 사멸 사멸 사멸 - - - -
11
 이버멕틴(Ivermectin) 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 - - - -
12
 아바멕틴(Abamectin) 10 20 50 100 150 200 400 500 - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 △ 사멸 사멸 - - - -
13
 목시덴틴(Moxidectin) 100 200 400 500 800 1000 2000 3000 - - - -
생존 생존 생존 △ 사멸 사멸 사멸 사멸 - - - -
14 셀라멕틴(Selamectin) 10 20 50 100 200 250 500 1000 - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 생존 △ 사멸 - - - -
15
 이미다클로프리다(Imidacloprid) 500 600 700 800 900 1000 2000 5000 - - - -
생존 생존 생존 생존 △ △ 사멸 사멸 - - - -
16
 트리크로르폰(Trichlorfon) 200 500 600 700 800 900 1000 - - - - -
생존 생존 △ 사멸 사멸 사멸 사멸 - - - - -
17
 벤질 벤조네이트(Benzyl benzonate) 10 50 100 200 500 600 800 1000 - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 생존 △ △ - - - -
18
 클로르술론(Clorsulon) 500 700 800 900 1000 2000 4000 - - - - -
생존 생존 생존 △ △ 사멸 사멸 - - - - -
19
 델타메트린(Deltamethrin) 500 600 700 800 900 1000 2000 5000 - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 △ 사멸 사멸 - - - -
실시예 3 : 해수 배지 조건에서의 후보 물질의 스쿠티카충 구제 효과 비교
스쿠티카충 구충제는 양식 어류의 스쿠티카충에 대한 감염 억제를 목적으로 하는바, MEM 배지가 아닌 해수 조건에서도 상기 19종의 스쿠티카충 구제 약품 후보 물질이 상기 실시예 2와 동일한 효과를 나타내는지 확인해 보고자 하였다. 이를 위하여, 스쿠티카충을 CHSE-214 세포주(MEM 배지)에서 배양한 후, 충을 모아 멸균해수 또는 인공해수(20‰)로 원심분리하여 해수 배지로 교환하였으며, 이를 96 well의 각 well에 100 ul(1×105) 씩 분주한 후 30분간 추가 배양하고, 상기 후보 물질도 해수에 희석하여 각 농도별로 볼륨이 100 ul가 되도록 스쿠티카충과 섞어 최종 부피가 200 ul가 되도록 하여 4시간 동안 배양하고 스쿠티카충의 활성 및 모양을 현미경으로 관찰하였다. 동일 실험을 3번 반복하여 실행하였고, 그 결과 MEM 배지에서와 같이 메벤다졸(Mebendazole)이 가장 효과적으로 스쿠티카충을 사멸하는 것으로 나타났다(표 3).
번호 유효성분 용량(ppm)
1
 알벤다졸(Albendazole) 10 50 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 △ 사멸 사멸
2
 페반텔(Febantel) 10 50 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존
3
 펜벤다졸(Fenbendazole) 10 50 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 △ △ 사멸
4
 메벤다졸(Mebendazole) 10 50 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
생존 생존 사멸 사멸 사멸 사멸 사멸 사멸 사멸 사멸 사멸 사멸
5
 옥스펜다졸(Oxfendazole) 10 50 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 △ △ △ 사멸
6
 레바미솔(Levamisol) 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 - - - -
7
 피페라진(Piperazine) 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 - - - -
8
 피란텔(Pyrantel) 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 - - - -
9
 테트라미솔(Tetramisole) 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 - - - -
10
 옥시벤다졸(Oxibendazole) 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 - - - -
생존 생존 △ △ △ △ 사멸 사멸 - - - -
11
 이버멕틴(Ivermectin) 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 생존 - - - -
12
 아바멕틴(Abamectin) 500 800 900 1000 1500 2000 - - - - - -
생존 사멸 사멸 사멸 사멸 사멸 - - - - -
13
 목시덴틴(Moxidectin) 300 400 500 600 700 1000 - - - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 사멸 - - - - -
14 셀라멕틴(Selamectin) 10 50 100 150 200 250 500 - - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 △ 사멸 - - - - -
15
 이미다클로프리다(Imidacloprid) 500 1000 1200 1400 1500 2000 2500 - - - - -
생존 △ △ 사멸 사멸 사멸 사멸 - - - - -
16
 트리크로르폰(Trichlorfon) 10 50 100 200 500 600 700 - - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 사멸 사멸 - - - - -
17
 벤질 벤조네이트(Benzyl benzonate) 50 100 500 600 700 800 - - - - - -
생존 생존 △ 사멸 사멸 사멸 - - - - - -
18
 클로르술론(Clorsulon) 50 250 500 1000 1200 1400 1500 - - - - -
생존 생존 생존 생존 생존 생존 사멸 - - - - -
19
 델타메트린(Deltamethrin) 250 500 1000 1200 1400 1500 - - - - - -
생존 생존 생존 사멸 사멸 사멸 - - - - - -
실시예 4 : 메벤다졸(Mebendazole)의 스쿠티카충 구제 임상시험
메벤다졸(Mebendazole)의 스쿠티카충 구제 효과를 확인하기 위하여 스쿠티카충을 넙치에 인위적으로 감염시켰으며, 인위 감염은 총 200마리의 어린 넙치(평균 10cm)에 스쿠티카충을 1×105/마리씩 복강주사하고 각 실험당 20마리씩 5개의 그룹으로 나누어 실험을 진행하였다.
경구투여 실험에서는 메벤다졸(Mebendazole)을 각각 20, 50, 100, 200 ppm 흡습시킨 사료를 1회 경구투여하고 15일 동안 누적 폐사율을 관찰하였고, 그 결과 200 ppm의 농도에서 누적 폐사율이 현저히 감소함을 확인할 수 있었다(도 1).
한편, 약욕투여 실험에서는 메벤다졸(Mebendazole)을 각각 20, 50, 100, 200 ppm으로 1시간 동안 약욕을 진행하고 15일 동안 누적 폐사율을 관찰한 결과, 100 ppm의 농도에서 누적 폐사율이 현저히 감소한 것으로 확인되었다(도 2).
실시예 5 : 메벤다졸 ( Mebendazole ) 투여 임상시험에 따른 안전성 검사
넙치에 100 또는 500 mg/kg B.W(ppm)의 농도로 메벤다졸(Mebendazole)을 경구 및 약욕 투여을 1회 진행하고, 6시간, 1일, 2일, 7일, 14일 동안의 혈액화학 분석 및 면역학적 분석을 진행하였다.
혈액화학 분석은 Fuji-Dri Chem 4500(Fuji사, 일본)을 사용하여 헤모글로빈(Hb), 헤마토크리트(Ht), 글루코즈(GLU), 총단백질(TP), 총콜레스테롤(TCHO), GOT/GPT 및 젖산(LDH) 등을 측정하였다.
면역학적 분석은 신장, 비장, 혈청의 라이소자임 활성을 측정하였다(Lang et al. 2001, Parry, R.M.Chandau, R.C. & Shahani, R.M.(1965). A rapid and sensitive assay of muramidase. Proceedings of Society for Experimental Biology Medicine 119, 384~386). 이를 간략히 설명하면, 준비된 혈장 등 100 ul를 PBS(pH 6.2)를 이용하여 96 well plate에서 2-fold로 4 단계 희석하고, 희석된 각 단계의 well에 PBS(pH 6.2)로 희석한 0.4 mg/ml의 Micrococcus lysodekiticus (Sigma, USA) 균액을 100 ug 씩 첨가한 후 590 nm의 흡광도에서 0, 15, 30, 45, 60분마다 흡광도수치를 측정하였다. 라이소자임 활성의 1 unit은 흡광도 0.001/min을 감소시키는 시료의 양으로 환산하였다.
Figure 112016057887668-pat00001
Figure 112016057887668-pat00002
단일 농도의 메벤다졸(Mebendazole) 약욕(침지) 투여시 약품 농도를 증가시키면 혈액내 Hb의 농도가 약간 증가하나, MCHC 수치는 별다른 차이를 나타내지 않았다(표 4). 또한, 비특이적 면역학적 영향을 조사하기 위하여 농도별, 투여방법별, 시간대별로 넙치를 해부한 후, 혈청, 비장, 신장 내의 라이소자임 활성을 측정하였을 때 메벤다졸(Mebendazole)의 농도가 증가하거나 투여방법을 달리하여도 라이소자임 활성에는 영향을 미치지 않음을 알 수 있었다(표 5). 따라서, 메벤다졸(Mebendazole)의 투여하여도 어류의 안전성에는 문제가 없는 것으로 확인되었다.
실시예 6 : 메벤다졸(Mebendazole)의 스쿠티카충 구제 현장시험
국내 주요 넙치 양식장 3개 지역(제주, 완도, 포항)에서 스쿠티카증이 발생한 넙치에 대하여 메벤다졸(Mebendazole)을 1일 1회 5~7일 동안 투여한 후 약리효능을 조사하였다. 먼저 각 넙치 양식장의 자연 스쿠티카충 감염률을 조사하였으며, 이에 따라 메벤다졸(Mebendazole)을 투여한 후 효능을 조사하였다.
메벤다졸(Mebendazole)의 스쿠티카충 구제 현장시험 조건
지역 수행기간 크기 시험 마리 평균 수온 투여일수 스쿠티카 감염률(%)
완도 2014년4월부터~6월초까지 17cm 2,000 20.0℃ 7일(30g/ton/일) 70(22/30)*
포항 2014년6월부터~7월말까지 18cm 2,500 21.8℃ 7일(30g/ton/일) 70(20/30)
제주 2014년8월부터~9월말까지 22cm 6,000 24.8℃ 5일(30g/ton/일) 50(15/30)
완도 관내 1개 넙치 양식장의 2조 수조를 대상으로 하여 스쿠티카증이 발병한 실험어(병어) 2조 수조에 대하여 7일 동안 매일 1회씩 메벤다졸(Mebendazole)을 투여하였다. 그 결과, 투여 전 스쿠티카충 감염률은 70%로 나타났으나, 투여 종료 후 스쿠티카충의 감염은 전혀 검출되지 않았다.
포항 관내 1개 넙치 양식장의 2조 수조를 대상으로 하여 스쿠티카증이 발병한 병어 2조 수조에 대하여 7일 동안 매일 1회씩 메벤다졸(Mebendazole)을 투여하였다. 투여 전 스쿠티카충 감염률은 70%였으나, 종료 후 스쿠티카충의 감염은 전혀 검출되지 않았다.
제주 관내 1개 넙치 양식장의 2조 수조를 대상으로 하여 스쿠티카증이 발병한 병어 2조 수조에 대하여 5일 동안 매일 1회씩 메벤다졸(Mebendazole)을 투여하였다. 투여 전 스쿠티카충 감염률은 50%였으며, 투여 종료 후 스쿠티카충의 감염은 전혀 검출되지 않았다.
실시예 7 : 메벤다졸 ( Mebendazole ) 투여 현장시험에 따른 안전성 검사
실시예 6을 통하여, 메벤다졸(Mebendazole) 투여에 따른 스쿠티카충 구제 효과를 확인한 바, 메벤다졸(Mebendazole)의 상용화를 위하여 메벤다졸(Mebendazole) 투여에 따른 안전성 검사도 함께 실시하였다. 검사 방법은 실시예 5의 메벤다졸(Mebendazole) 투여 임상시험에 따른 안전성 검사 방법과 동일한 방법으로 메벤다졸(Mebendazole) 투여에 따른 넙치 내 혈액화학적 특성을 완도(표7), 포항(표8), 제주(표9) 양식장에서 조사해 보았다.
Figure 112016057887668-pat00003
Figure 112016057887668-pat00004
Figure 112016057887668-pat00005
현장 투여한 대조구는 스쿠티카충에 감염된 병어로서 간의 GOT 및 GPT등에서 정상적인 넙치의 범위보다 많이 높게 나타나나, 메벤다졸을 먹인 후에는 간수치가 정상적인 범위로 내려온다는 사실을 확인할 수 있었다. 일반적으로 약물을 먹일 경우 약독성에 의하여 간수치가 변화가 생기나 현장 적용되어진 농도범위의 메벤다졸을 투여한 군에서는 간수치에 영향을 미치지 않고 도리어 병어의 간수치에 도움을 준다는 사실을 확인함으로써 메벤다졸(Mebendazole)은 스쿠티카충에 대한 구제효과가 뛰어나고 어류에 대한 안전성이 확보되는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 메벤다졸(Mebendazole)은 약욕 투여뿐만 아니라 경구 투여에 대한 효과도 확인되었으며, 따라서 메벤다졸(Mebendazole)은 스쿠티카충에 대한 구제용 조성물로의 효과적인 사용이 가능할 것이다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (10)

  1. 메벤다졸(Mebendazole)을 유효성분으로 포함하는 어류의 스쿠티카충 구제용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 어류는 넙치, 조피볼락, 돔류 및 능성어의 어류로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 메벤다졸(Mebendazole)을 포함하는 어류용 사료.
  4. 제3항에 있어서, 상기 어류는 넙치, 조피볼락, 돔류 및 능성어의 어류로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 사료.
  5. 제1항의 조성물을 어류에 투여하는 단계를 포함하는 어류의 스쿠티카충을 구제하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 투여는 경구 또는 약욕 투여인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 경구 투여는 메벤다졸(Mebendazole)을 150~300 ppm의 농도로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 약욕 투여는 메벤다졸(Mebendazole)을 50~300 ppm의 농도로 2~4 시간 단일 약욕시키거나 10~50 ppm의 농도로 매일 약을 교체하며 3~10일간 복수 약욕시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 어류는 넙치, 조피볼락, 돔류 및 능성어의 어류로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 메벤다졸(Mebendazole)을 첨가하여 사육수 내의 스쿠티카충을 사멸시키는 단계를 포함하는 스쿠티카증을 예방하는 방법.
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GU?NTER SCHMAHL ET.AL., PARASITOL RES (1998) 84: 41±49
GUENTER SCHMAHL ET.AL., PARASITOL RES (1998) 84: 41±49 *
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