CN1264531C - 一种治疗慢性原发性肾小球肾炎的中药组合物及其制备方法和质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗慢性原发性肾小球肾炎的中药组合物及其制备方法和质量控制方法。该组合物由黄芪、雷公藤、山茱萸、爵床、甘草组成。该中药组合物制备时对不同组分采用煎煮、乙醇提取方法，达到使有效药物的充分发挥，同时本发明还提供了对该组合物进行成分鉴别的质量控制方法。本组合物治疗慢性原发性肾小球肾炎具有很好的效果且无毒副作用的特点。
Description
发明领域
本发明涉及一种中药组合物，特别涉及用于治疗慢性原发性肾小球肾炎的中药组合物，同时涉及该组合物的制备方法和质量控制方法。
背景技术
慢性肾小球肾炎(简称慢性肾炎，CGN)，是由多种原因、多种病理类型组成原发于肾小球的一组疾病。临床特点为病程长，可以有一段时间的无症状期，呈缓慢进行性病程。尿常规检查有不同程度的蛋白尿，尿沉渣镜检常可见到红细胞，大多数患者有程度不等的高血压和肾功能损害，治疗困难，预后较差，它起病潜隐，临床表现可轻可重或时轻时重，但总的说来，是不停顿地逐渐发展至肾功能衰竭，而危及生命。
目前西药在治疗慢性原发性肾小球肾炎上没有很好的办法，中医中药在治疗慢性原发性肾小球肾炎上有其独特的效果，目前市场上还没有治疗慢性原发性肾小球肾炎肾虚湿热证中成药，因此临床医生、患者、市场供销需要尽快开发出治疗慢性原发性肾小球肾炎肾虚湿热证有效且无副作用的中成药。
发明内容
本发明的一个目的在于公开一种新的治疗慢性原发性肾小球肾炎的中药组合物；本发明的另一个目的在于公开制备一种新的治疗慢性原发性肾小球肾炎中药组合物的方法；本发明目的还在于公开一种新的中药组合物的质量控制方法。
本发明药物组合物由下述原料药组成，各原料药组份及配比如下(按重量份)：
雷公藤1400-1800重量份 黄芪1400-1800重量份
山茱萸300-500重量份 爵床2300-2800重量份
甘 草300-500重量份
按药剂学方法，可以将本发明药物组合物制备成多种临床药物剂型，包括口服制剂或非肠道给药的剂型。所说的口服制剂选自于片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂当中的一种；所说的非肠道给药剂型选自于注射剂、气雾剂、栓剂或皮下给药剂型当中的一种。
本发明药物还可加入常规的药物赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂等。
本药物组合物的制备方法：
取雷公藤、爵床、山茱萸，于60-90％乙醇中浸泡1-3小时后加热回流提取三次，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成60℃-85℃时相对密度ρ为1.25-1.35的稠浸膏；黄芪、甘草加水7-9倍量，煎煮2次，每次1-2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，离心，得离心液，离心液浓缩至60-85℃下相对密度ρ为1.25-1.35时，将雷公藤等药材提取物的稠浸膏加于其中，继续浓缩至75-85℃相对密度ρ为1.30-1.40，最后经过常规工序直接或加入药学上可接受的赋型剂制成临床可接受的剂型，如片剂、口服液体制剂、胶囊、颗粒剂。
本组合物制成的药剂采用如下一种和/或几种鉴别方法进行质量控制：
取本组合物制剂1.6g，加乙酸乙酯30-40ml回流提取0.5-1.5小时，滤过，滤液水浴蒸干，残渣用氯仿使溶解，作为供试品溶液；另取雷公藤内酯甲对照品，加氯仿制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；吸取供试品溶液、对照品溶液各5ul，分别点于同一以0.4-0.6％羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G板上，以4-6∶14-16∶0.2-0.5的环己烷-氯仿-甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化锑试液，在90-110℃加热至斑点显色清晰，检视，结果在与对照品相同的位置显相同颜色的斑点。
取本组合物片剂2g，置索氏提取器中，加乙醚40-60ml，加热回流提取至无色，提取液回收乙醚至干，残渣用30-60℃石油醚振摇提取3次，倾去石油醚，残渣加甲醇使溶解，作为供试晶溶液；另取熊果酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；吸取供试品溶液、对照品溶液各5ul，分别点于同一硅胶G板上，以19-22∶4-6∶7-10的环己烷-氯仿-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以8-12％硫酸乙醇溶液，在100-120℃加热4-8分钟，检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显现同颜色的斑点；
取本组合物片剂2g，加30-60℃石油醚，超声处理20-40分钟，弃去石油醚，挥干，残渣加氯仿30-40ml和浓盐酸2-5ml，加热回流提取，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇3-6ml使溶解，作为供试品溶液；另取甘草次酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；吸取供试品溶液、对照品溶液各5ul，分别点于同一硅胶GF254板上，以28-32∶14-16∶0.5-1.5的甲苯-醋酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显现同颜色的斑点；所述质量控制方法中有赋型剂的制剂，可以按常规方法先去除其赋型剂。常规的赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂等。
本组合物在治疗慢性原发性肾小球肾炎肾虚湿热证中，可显著降低血肌酐、血尿素氮，升高血浆白蛋白，降低胆固醇和甘油三酯，有明显的利尿作用，极大地改善病人的临床症状，具有标本兼治的特点，并且无毒、无任何副作用。
下面实验例用于进一步说明本发明。下列材料与仪器适用于各实验例。
1.药物
本组合物制剂(SYL-11)干粉，橙黄色细粉末状，由江苏康缘药业股份有限公司提供，批号01.02150每克干粉相当于生药7.0175克。成人日用量生药80g/60kg。临用前用蒸馏水将干粉配制成0.023g/ml(相当于生药0.16g/ml)、0.070g/ml(相当于生药0.49g/ml)和0.208g/ml(相当于生药1.460g/ml)三种浓度的混悬液。雷公藤多甙片，浙江得恩德制药有限公司出品，批号：000727，将该药粉碎过120目筛，每克干粉含雷公藤多苷0.14g，成人日用量0.06g/60kg，临用前用蒸馏水配制成0.37mg/ml浓度的雷公藤多甙片混悬液。嘌呤霉素(Puromycin)：Sigma公司，批号10278。
2.主要试剂
无水乙二胺，上海试剂一厂，批号：000210；碳化二亚胺，美国Sigma公司，批号：1531H；牛血清白蛋白，美国Amresco公司，批号：0517H；弗氏不完全佐剂，Gibco公司，批号：1079128；生理盐水，南京小营制药厂，批号：001223；肌酐液体试剂(碱性苦味酸法)，北京中生生物工程高技术公司，批号：001006；尿素试剂盒(尿素酶法)，北京中生生物工程高技术公司，批号：001001；白蛋白液体试剂盒(溴甲酚绿法)，北京中生生物工程高技术公司，批号：000908；胆固醇试剂盒(CHOD-PAP法)，北京中生生物工程高技术公司，批号：000902；甘油三酯试剂盒(GPO-PAP法)，北京中生生物工程高技术公司，批号：000910；尿蛋白试剂盒(化学比色法)，英国RANDOX公司，批号：3971H；羊抗鼠免疫荧光抗体(FITC)IgG，北京中山生物技术有限公司，批号：45501；兔抗人免疫荧光抗体(FITC)C3补体，北京中山生物技术有限公司，批号：038(101)。
3.主要仪器
REVCO-80℃超低温冰箱，MILLIPORE纯水净化系统，TGL-16G台式高速离心机，DKB-8A型电热恒温水槽(上海精密实验设备有限公司)，HG75-3A型电热恒温两用箱(南京实验仪器厂)，LDZ5-2型离心机(北京医用离心机厂)。筒形大白鼠固定器(江苏省张家港市医用生理器械厂)。SHANDON冷冻切片机，AO荧光显微镜，JEM-1200EX透射电镜。
4.动物
雄性健康Wistar大鼠，清洁级，日龄42天，体重180±20克，购自中国科学院上海实验动物中心(合格证：中科院动管会003号)。
5.饲料
大鼠全价颗粒饲料，由江苏省卫生厅药事中心江浦振新实验动物饲料厂提供。
6.实验条件
实验过程中大鼠自由摄食、饮水，室内温度控制在18/u24℃，相对湿度保持在40～70％。工作照度为150～300Lux，尽夜明暗交替时间(h)：10/14。
实验例1本组合物片剂(SYL-11)对阳离子化牛血清白蛋白(C-BSA)所致大鼠膜性肾病的影响
1.1模型制作
参照Border等[1、2、3]方法用C-BSA制作大鼠膜性肾病模型。根据Border方法，将牛血清白蛋白经碳化二亚胺处理后制成阳离子化牛血清白蛋白(C-BSA)，冷冻干燥后测等电点(PI)＝10，贮存在-80～C冰箱中备用。取雄性健康Wistar大鼠60只，适应性饲养一周，随机取10只作为正常对照组，其余50只造模。先预免疫，将1.1mgC-BSA溶于0.55ml生理盐水中，与等量不完全弗氏佐剂充分乳化，每只造模大鼠分多点皮下注射。预免疫后对造模的50只大鼠进行称重，按体重随机分成5，组，每组10只。一周后正式免疫，将C-BSA用生理盐水配制成4mg/ml浓度的溶液，每只造模大鼠隔日一次尾静脉注射C-BSA4mg，正常对照组大鼠隔日尾静脉注射等体积生理盐水，连续4周。
1.2分组及用药剂量
正常对照组：正常大鼠10只，灌服蒸馏水3ml，每日一次；模型对照组：造模大鼠10只，灌服蒸馏水3ml，每日一次；雷公藤多甙片对照组：造模大鼠10只，每只灌服浓度为0.37mg/ml的雷公藤多甙片混悬液3ml，每日一次，每日用药剂量0.0055g/kg相当于人体用药等效剂量的1.0倍；SYL-11低剂量组：造模大鼠10只。每只灌服浓度为0.023g/ml(相当于生药0.16g/ml)SYL-11混悬液3ml，每日一次。每日用药剂量0.345g/kg，(合生药2.43g/kg)，相当于人体用药等效剂量的0.3倍；SYL-11中剂量组：造模大鼠10只。每只灌服浓度为0.070g/ml(相当于生药0.49g/ml)SYL-11混悬液3ml，每日一次。每日用药剂量1.05g/kg，(合生药7.28g/kS)，相当于人体用药等效剂量的0.92倍；SYL-11高剂量组：造模大鼠10只。每只灌服浓度为0.208g/ml(相当于生药L460g/ml)SYL-11混悬液3ml，每日一次。每日用药剂量3.12g/kg，(合生药21.9g/kg)，相当于人体用药等效剂量的2.74倍。
大鼠用药量均按文献方法换算。SYL-11治疗组剂距比1∶3∶9。
1.3给药时间
从正式免疫后开始，每日一次，连续给药4周。
1.4检测指标
(1).用药前及用药2周、4周分别收集24小时尿标本，测定尿量，检测24小时尿蛋白定量(UTP)、24小时尿肌酐(Ucr)。
(2).用药2周、4周分别眼眶静脉丛采血测血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、白蛋白(ALB)、胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)。
1.5统计方法
采用最小显著差法(LSD法)和方差分析法(F检验)进行统计分析。
2结果
2.1一般状况及尿量变化
表1 SYL-11对C-BSA所致膜性肾病大鼠体重的影响(g，
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg体重) | 给药前体重 | 给药后体重 | |||
| 1周 | 2周 | 3周 | 4周 | |||
| 正常对照组 | - | 198.75±13.02 | 213.75±16.20 | 230.6315.22 | 245.00±12.25 | 263.13±13.35 |
| 模型对照组 | - | 200.00±11.34 | 203.75±12.75 | 208.75±12.75 | 214.38±14.00* | 225.00±15.35* |
| 雷公藤多甙片组 | 0.0055 | 198.75±9.91 | 206.25±10.94 | 217.50±11.02 | 230.00±15.35 | 247.50±17.93△ |
| SYL-11I组 | 2.43 | 200.00±12.25 | 203.13±14.62 | 210.00±14.64 | 220.63±16.78 | 233.13±17.31 |
| SYL-11II组 | 7.28 | 201.25±10.61 | 208.75±13.02 | 219.38±14.99 | 233.13±16.68 | 248.75±18.27△ |
| SYL-11III组 | 21.84 | 099.38±13.74 | 205.63±15.22 | 217.50±16.69 | 233.75±19.23 | 251.25±21.17△ |
与正常对照组比较：*P＜0.05。
与模型对照组比较：△P＜0.05。
表2 SYL-11对C-BSA所致膜性肾病大鼠尿量的影响(ml/24h，
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg体重) | 给药前 | 给药后2周 | 4周 |
| 正常对照组 | - | 12.51±3.43(8) | 13.16±5.76(8) | 12.43±2.75(8) |
| 模型对照组 | - | 13.29±5.02(8) | 8.65±3.24*(8) | 7.30±3.90*(8) |
| 雷公藤我甙片组 | 0.0055 | 13.01±4.96(8) | 12.50±2.95△(8) | 12.95±2.97△(8) |
| SYL-11I组 | 2.43 | 12.85±3.87(8) | 10.23±4.98(8) | 9.38±3.48(8) |
| SYL-11II组 | 7.28 | 13.85±4.26(8) | 14.45±9.04△△(8) | 13.21±4.66△△(8) |
| SYL-11III组 | 21.84 | 12.74±3.62(8) | 14.96±13.32△△(8) | 16.49±8.69△△(8) |
与正常对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
与模型对照组比较：AP＜0.05，AAP＜0.01。
()内为动物数。
造模各组大鼠，造模后均出现精神不振，反应迟钝，喜拱背扎堆，毛发欠光泽，饮食减少，活动量少，体重增长缓慢，大便稀溏等。模型对照组大鼠有的出现腹胀大，会阴部水肿，有的处死时剖腹可见有大量腹水。治疗组与模型对照组相比程度要轻，一般状况要好于模型对照组。治疗组体重增加高于模型对照组，SYL-11II、III组体重明显高于模型对照组，P＜0.05。造模后，模型对照组大鼠尿量明显减少，SYL-11II、III组尿量明显大于模型对照组，P＜0.01。
实验过程中，模型对照组、雷公藤多甙片组大鼠各死亡2只。其中1只因采血不慎致失血过多而死亡，其余3只死亡大鼠肤色苍白，形体瘦弱，死亡后解剖见腹腔有大量腹水，肾脏及其它脏器未见明显异常。
2.224小时尿蛋白定量的变化
结果见表3。
表3 SYL-11对C-BSA所致膜性肾病大鼠24小时尿蛋白的影响(mg/24h，
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg体重) | 给药前 | 给药后2周 | 4周 |
| 正常对照组 | - | 3.57±2.07(8) | 6.44±1.49(8) | 7.28±0.83(8) |
| 模型对照组 | - | 3.87±2.36(8) | 178.76±26.18**(8) | 240.93±31.38**(8) |
| 雷公藤我甙片组 | 0.0055 | 3.65±1.48(8) | 48.97±9.07△△(8) | 32.75±5.92△△(8) |
| SYL-11I组 | 2.43 | 3.82±1.99(8) | 99.75±45.82△△(8) | 64.31±18.56△△(8) |
| SYL-11II组 | 7.28 | 3.36±1.08(8) | 44.30±9.01△△(8) | 28.58±9.07△△(8) |
| SYL-11III组 | 21.84 | 3.79±1.36(8) | 40.36±13.00△△(8) | 25.94±4.78△△(8) |
与正常对照组比较：**P＜0.01。
与模型对照组比较：P＜0.01。
()内为动物数。
造模后，大鼠尿蛋白明显升高，模型组与正常组比较P＜0.010SYL-11组I、II、III组尿蛋白明显低于模型对照组(P＜0.01)。给药2周时即起效，4周时非常明显。
2.3血肌酐和尿素氮的变化
表4 SYL-11对C-BSA所致膜性肾病大鼠血肌酐和尿素氮的影响(
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg体重) | Scr(μmmol/L) | BUN(mmol/L) | ||
| 2周 | 4周 | 2周 | 4周 | ||
| 正常对照组 | - | 93.63±6.72(8) | 95.50±4.00(8) | 4.08±0.53(8) | 4.14±1.32(8) |
| 模型对照组 | - | 144.50±25.70**(8) | 162.25±15.21**(8) | 25.11±3.53**(8) | 37.92±9.77**(8) |
| 雷公藤多甙片组 | 0.0055 | 109.75±8.61△△(8) | 122.75±8.75△△(8) | 12.57±5.17△△(8) | 17.15±6.20△△(8) |
| SYL-11I组 | 2.43 | 116.13±10.30△(8) | 133.63±14.32△△(8) | 18.58±4.51△△(8) | 29.14±4.29△△(8) |
| SYL-11II组 | 7.28 | 107.50±7.45△△(8) | 117.38±5.18△△(8) | 11.70±5.41△△(8) | 15.43±7.03△△(8) |
| SYL-11III组 | 21.84 | 103.63±5.45△△(8) | 114.88±11.89△△(8) | 6.38±1.14△△(8) | 13.42±5.49△△(8) |
与正常对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
与模型对照组比较：△P＜0.05，△△＜0.01
()内为动物数。
表4表明，大鼠造模后血肌酐、尿素氮升高，模型组最高，SYL-11组均有降低，I、II、III组明显低于模型组(P＜0.01)。
2.4血浆白蛋白的变化
表5 SYL-11对C-BSA所致膜性肾病大鼠血浆白蛋白的影响(g/l
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg体重) | 2周 | 4周 |
| 正常对照组 | - | 36.50±0.53(8) | 38.13±0.83(8) |
| 模型对照组 | - | 21.25±2.92**(8) | 25.13±2.42**(8) |
| 雷公藤我甙片组 | 0.0055 | 30.00±2.67△△(8) | 34.13±2.47△△(8) |
| SYL-11I组 | 2.43 | 26.63±0.74△△(8) | 30.00±1.60△△(8) |
| SYL-11II组 | 7.28 | 30.75±1.39△△(8) | 34.25±2.82△△(8) |
| SYL-11III组 | 21.84 | 31.13±3.09△△(8) | 34.63±2.97△△(8) |
与正常对照组比较：**P＜0.01。
与模型对照组比较：△P＜0.05。△△P＜0.01。()内为动物数。
从表5可以看出，大鼠造模后血浆白蛋白下降，模型组与正常组比较差异显著(P＜0.01)。给药2周、4周时，SYL-11I、H、II工组血浆白蛋白均明显高于模型组(P＜0.01)。
2.5胆固醇与甘油三酯的变化
表6 SYL-11对C-BSA所致膜性肾病大鼠胆固醇、甘油三酯的影响(mmol/L，X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg体重) | CHO | TG | ||
| 2周 | 4周 | 2周 | 4周 | ||
| 正常对照组 | - | 1.77±0.35(8) | 1.48±0.09(8) | 1.19±0.13(8) | 1.31±0.23(8) |
| 模型对照组 | - | 5.09±1.03**(8) | 5.06±0.55**(8) | 6.96±4.52**(8) | 7.47±3.63**(8) |
| 雷公藤多甙片组 | 0.0055 | 2.23±0.42△△(8) | 2.03±0.34△△(8) | 2.14±0.74△△(8) | 1.78±0.23△△(8) |
| SYL-11I组 | 2.43 | 3.14±0.66△△(8) | 2.65±0.65△△(8) | 2.89±1.03△△(8) | 2.87±0.58△△(8) |
| SYL-11II组 | 7.28 | 2.12±0.45△△(8) | 1.99±0.36△△(8) | 1.73±0.37△△(8) | 1.58±0.47△△(8) |
| SYL-11III组 | 21.84 | 2.07±0.54△△(8) | 1.83±0.32△△(8) | 1.53±0.47△△(8) | 1.52±0.37△△(8) |
与正常对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
与模型对照组比较：△△P＜0.01。
()内为动物数。
从表6可知，造模后模型组大鼠胆固醇、甘油三酯均升高，与正常组比较P＜0.010。给药4周后，SYL-11I、II、III组CHO、TG均明显低于模型组(P＜0.01)。
2.6尿肌酐、内生肌酐清除率的变化
表7 SYL-11对C-BSA所致膜性肾病大鼠Ucr、Ccr的影响(
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg体重) | Ucr(μmol/L) | Ccr(ml/24h) | |||
| 给药前 | 给药后2周 | 4周 | 给药后2周 | 4周 | ||
| 正常对照组 | - | 5634±1579(8) | 4981.25±1139.51(8) | 5018.38±1139.51(8) | 416.05±50.41(8) | 433.42±130.31(8) |
| 模型对照组 | - | 5717±2336(8) | 2282.38±1222.47**(8) | 2289.13±702.58**(8) | 127.93±22.27**(8) | 94.84±20.20**(8) |
| 雷公藤多甙片组 | 0.0055 | 5027±1898(8) | 3751.13±1280.61(8) | 3889.50±1883.09△(8) | 221.25±85.78(8) | 268.97±38.93△△(8) |
| SYL-11I组 | 2.43 | 5091±1739(8) | 3337.00±541.16(8) | 3483.88±753.40△(8) | 143.25±65.78(8) | 215.93±67.50△△(8) |
| SYL-11II组 | 7.28 | 5947±1653(8) | 3782.13±1084.26(8) | 945.08±740.97△(8) | 226.69±91.36△△(8) | 277.71±42.91△△(8) |
| SYL-11III组 | 21.84 | 5023±1572(8) | 3832.88±896.02△(8) | 4000.38±1810.46△(8) | 238.70±68.134△△(8) | 287.11±76.36△△(8) |
与正常对照组匕匕较：*P＜0.05，**P＜0.01
与模型对照组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01。
()内为动物数。
由表7可知，造模后模型组大鼠Ucr、Ccr下降，与正常组比较P＜0.01。给药4周后，SYL-11I、II、III组Ucr、Ccr较模型对照组升高，P＜0.05、0.001。
3试验结论
用C-BSA制作大鼠删模型已被广泛用于药理药效学研究。由于抗原的理化或免疫学特性，可预先种植或结合于肾小球，后来在肾脏原位形成IC，最后导致肾炎的产生o E2]本实验用c-BSA复制大鼠膜性肾病模型，与文献报道变化一致。采用SYL-11干粉高、中、低剂量组灌服删大鼠连续4周，结果表明：SYL-11I、II、III组对大鼠删的尿蛋白有明显的降低作用，并能降低血肌酐、尿素氮，提高内生肌酐消除率，升高血浆白蛋白，降低胆固醇、甘油三酯，且SYL-11II、III组具有明显的利尿作用，与模型对照组对比P＜0.010。
实验例2本组合物片剂(SYL-11)对嘌吟霉素所致大鼠微小病变型肾病的影响
1.1模型制作
雄性Wistar大鼠60只，购回后适应性饲养一周，按体重随机分为6组，每组10只，取其中1组作为正常对照组，其余50只造模。参照文献方法[5、6]造模。每日给造模大鼠腹腔注射1％嘌呤霉素10mg/kg体重，从第1次注射日算起连续1周。
1.2分组及用药剂量
正常对照组：正常大鼠10只，灌服蒸馏水3ml，每日一次；模型对照组：造模大鼠10只，灌服蒸馏水3ml，每日一次；雷公藤多甙片对照组：造模大鼠10只，每只灌服浓度为0.37mg/ml的雷公藤多甙片混悬液3ml，每日一次，每日用药剂量0.0055g/kg相当于人体用药等效剂量的1.0倍；SYL-11低剂量组：造模大鼠10只。每只灌服浓度为0.023g/ml(相当于生药0.16g/ml)SYL-11混悬液3ml，每日一次。每日用药剂量0.345g/kg，(合生药2.43g/kg)，相当于人体用药等效剂量的0.3倍；SYL-11中剂量组：造模大鼠10只。每只灌服浓度为0.070g/ml(相当于生药0.49g/ml)SYL-11混悬液3ml，每日一次。每日用药剂量1.05g/kg，(合生药7.28g/kS)，相当于人体用药等效剂量的0.92倍；SYL-11高剂量组：造模大鼠10只。每只灌服浓度为0.208g/ml(相当于生药L460g/ml)SYL-11混悬液3ml，每日一次。每日用药剂量3.12g/kg，(合生药21.9g/kg)，相当于人体用药等效剂量的2.74倍。
1.3给药时间
从第一次注射嘌呤霉素起，连续给药4周。
1.4检测指标
(1)用药前及用药2周、4周分别收集24小时尿标本，测定尿量，检测24小时尿蛋白定量(UTP)、24小时尿肌酐(Ucr)。
(2)用药2周、4周分别眼眶静脉丛采血测血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、白蛋白(ALB)、胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)。
1.5统计方法
采用最小显著差法(LSD法)和方差分析法(F检验)进行统计分析。
2结果
2.1一般状况及尿量变化
表8 SYL-11对嘌呤霉素所致微小病变型肾病大鼠体重的影响(g，
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg体重) | 给药前体重 | 给药后体重 | |||
| 1周 | 2周 | 3周 | 4周 | |||
| 正常对照组 | - | 199.0±14.87 | 210.0±16.16 | 222.0±16.87 | 234.5±17.87 | 248.5±18.27 |
| 模型对照组 | - | 200.5±14.62 | 203.5±16.68 | 209.0±15.95 | 214.5±16.41* | 224.5±17.87* |
| 雷公藤多甙片组 | 0.0055 | 200.0±13.74 | 204.5±15.54 | 211.0±17.13 | 221.0±18.53 | 231.0±19.26* |
| SYL-11I组 | 2.43 | 200.5±13.43 | 203.5±15.64 | 209±15.95 | 217.0±18.14 | 227.5±18.75 |
| SYL-11II组 | 7.28 | 200.0±10.80 | 205.5±11.65 | 214.0±13.08 | 227.0±15.49 | 242.5±17.68△ |
| SYL-11III组 | 21.84 | 199.5±13.22 | 204.5±14.62 | 214.5±14.99 | 226.0±13.29 | 241.5±16.68△ |
与正常对照组比较：*P＜0.05。
与模型对照组比较：△P＜0.05。
表9 SYL-11对嘌呤霉素所致微小病变型肾病大鼠尿量的影响(ml/24h，
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg体重) | 给药前 | 给药后2周 | 4周 |
| 正常对照组 | - | 12.29±2.11(10) | 13.19±3.30(10) | 12.39±1.73(10) |
| 模型对照组 | - | 12.90±2.44(10) | 8.89±1.94**(10) | 7.72±2.62**(10) |
| 雷公藤我甙片组 | 0.0055 | 13.16±2.36(10) | 12.29±1.92△(10) | 12.82±2.15△(10) |
| SYL-11I组 | 2.43 | 12.61±2.54(10) | 8.88±2.58(10) | 9.53±2.51(10) |
| SYL-11II组 | 7.28 | 13.64±2.61(10) | 15.15±4.13△△(10) | 13.11±3.23△△(10) |
| SYL-11III组 | 21.84 | 12.60±2.57(10) | 12.64±2.87△(10) | 12.45±2.89△(10) |
与正常对照组比较：*p＜0.05
与模型对照组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01
()内为动物数。
造模大鼠腹腔注射嘌吟霉素后，出现饮食减少、大便稀溏，懒动，喜拱背扎堆，体重增长减慢等变化。各治疗组与模型对照组相比，程度要轻，体重增长高于模型对照组，其中SYL-11II、III组体重明显高于模型对照组P＜0.05。造模后模型对照组大鼠尿量在2周、4周时均减少，与正常组比较P＜0.01。SYL-11II、III组尿量在2周、4周时比模型对照组明显增加P＜0.01，P＜0.05。
2.224小时尿蛋白定量的变化
表10 SYL-11对嘌呤霉所致微小病变型肾病大鼠UTP的影响(mg/24h
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg体重) | 给药前 | 给药后2周 | 4周 |
| 正常对照组 | - | 6.00±2.05(10) | 6.48±2.40(10) | 6.68±2.75(10) |
| 模型对照组 | - | 5.29±1.90(10) | 2170±482**(10) | 2013±381**(10) |
| 雷公藤我甙片组 | 0.0055 | 5.37±1.48(10) | 901±394△△(10) | 685±217△△(10) |
| SYL-11I组 | 2.43 | 5.15±1.77(10) | 1186±345△△(10) | 963±272△△(10) |
| SYL-11II组 | 7.28 | 5.83±2.19(10) | 842±404△△(10) | 651±253△△(10) |
| SYL-11III组 | 21.84 | 6.20±1.93 (10) | 829±274△△ (10) | 622±243△△ (10) |
与正常对照组比较：**p＜0.01
与模型对照组比较：△△P＜0.01
()内为动物数。
从表10可以看出，造模后大鼠尿蛋白明显增加，2周、4周时模型组尿蛋白与正常组比较均有非常显著差异，P＜0.01。SYL-11I、II、III组和雷公藤多甙片组2周、4周时尿蛋白均明显低于模型对照组，P＜0.01。
2.3血肌酐和尿素氮的变化
表11 SYL-11对嘌呤霉素所致微小病变型肾病大鼠Scr和BUN的影响(
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg体重) | Scr(μmmol/L) | BUN(mmol/L) | ||
| 2周 | 4周 | 2周 | 4周 | ||
| 正常对照组 | - | 100.6±7.14(10) | 101.2±7.54(10) | 3.73±0.82(10) | 4.18±1.14(10) |
| 模型对照组 | - | 125.8±13.94**(10) | 124.7±9.14**(8) | 9.72±4.04**(10) | 9.64±3.22**(10) |
| 雷公藤多甙片组 | 0.0055 | 116.2±9.85△(10) | 117.4±9.26△(10) | 7.62±4.70(10) | 6.51±1.38△(10) |
| SYL-11I组 | 2.43 | 119.6±9.36(10) | 119.8±14.76(10) | 8.15±2.05(10) | 6.70±1.13△(10) |
| SYL-11II组 | 7.28 | 114.1±9.49△(10) | 114.4±8.40△(10) | 65.66±2.45△(10) | 6.33±0.83△(10) |
| SYL-11III组 | 21.84 | 113.2±9.54△(10) | 114.9±8.28△(10) | 6.47±2.03△(10) | 6.20±1.82△(10) |
与正常对照组比较：*P＜O.05，P＜0.01
与模型对照组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01
()内为动物数。
表11说明，造模后模型组大鼠血肌酐、尿素氮升高，与正常组比较有非常显著差异，P＜0.01。各治疗组大鼠血肌酐、尿素氮较模型组降低。其中2周、4周时SYL-11II、III组血肌酐、尿素氮均明显低于模型对照组，P＜0.05。
2.4血浆白蛋白的变化结果见表12。
表12 SYL-11对嘌呤霉素所致微小病变型肾病大鼠ALB的影响(g/L，
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg体重) | 2周 | 4周 |
| 正常对照组 | - | 36.0±0.94(10) | 38.8±1.69△△(10) |
| 模型对照组 | - | 30.2±1.69**(10) | 29.3±1.70**(10) |
| 雷公藤多甙片组 | 0.0055 | 33.4±2.91△(10) | 33.9±1.52△(10) |
| SYL-11I组 | 2.43 | 32.1±1.52(10) | 31.8±0.92(10) |
| SYL-11II组 | 7.28 | 35.0±1.49△△(10) | 35.2±1.32△△(10) |
| SYL-11III组 | 21.84 | 35.3±1.64△△(10) | 35.7±1.25△△(10) |
与正常对照组比较：**P＜0.01
与模型对照组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01
表12显示，造模后模型组大鼠ALB明显下降，与正常组比较有非常显著差异，P＜0.01。SYL-11II、III组较模型组升高，比较有非常显著差异，p＜0.01。
2.5胆固醇与甘油三酯的变化
表13 SYL-11对嘌呤霉素所致微小病变型肾病大鼠CHO、TG的影响(mmol/L，
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg体重) | CHO | TG | ||
| 2周 | 4周 | 2周 | 4周 | ||
| 正常对照组 | - | 1.31±0.48(10) | 1.43±0.08(10) | 1.02±0.44(10) | 1.09±0.54(10) |
| 模型对照组 | - | 2.77±0.75**(10) | 3.29±1.24**(10) | 2.14±0.57**(10) | 2.15±0.72**(10) |
| 雷公藤多甙片组 | 0.0055 | 2.43±0.63(10) | 2.22±0.38△(10) | 1.76±0.76(10) | 1.72±1.12△(10) |
| SYL-11I组 | 2.43 | 2.52±0.39(10) | 2.54±0.59(10) | 1.95±0.85(10) | 1.89±0.68(10) |
| SYL-11II组 | 7.28 | 1.97±0.12△(10) | 1.83±0.48△(10) | 1.41±0.46△(10) | 1.41±0.40△(10) |
| SYL-11III组 | 21.84 | 1.80±0.78△(10) | 1.45±0.51△△(10) | 1.20±0.16△(10) | 1.14±0.50△△(10) |
与正常对照组比较：**P＜0.05，**P＜0.01
与模型对照组比较：P＜0.05，P＜0.01
()内为动物数@
由表13可知，造模后模型组大鼠CHO、TG均升高，与正常组比较P＜0.01。各治疗组CHO、TG较模型组降低，2周、4周时SYL-11II、III组CHO、TG与模型组比较有显著性差异，P＜0.05、0.01。
3.试验结论
现已发现在众多的动物肾病模型中，嘌呤霉素连续注射于大鼠可获得类似于人类的微小病变肾病[7]。嘌呤霉素所致肾病的机理，多数学者认为是嘌呤霉素对肾，特别是对肾小球直接损害所致[8～11]在本次实验中用嘌呤霉素制作大鼠微小病变型肾病模型，与文献报道变化一致。采用SYL-11干粉高、中、低剂量组灌服微小病变型肾病大鼠连续4周，结果表明：SYL-11I、II、III组对大鼠微小病变型肾病的尿蛋白有显著的降低作用；并能降低血肌酐、尿素氮，升高血浆白蛋白，降低胆固醇、甘油三酯，且SYL-11II、III组具有明显的利尿作用。
综上实验例1、2所述，通过C-BSA制作大鼠删模型及嘌呤霉素制作大鼠微小病变型肾病以及SYL-11的药效学研究，提示SYL-11具有明显的降低膜性肾病和微小病变型肾病大鼠尿蛋白，降低血肌酐、血尿素氮，升高血浆白蛋白，降低胆固醇和甘油三酯，及明显的利尿作用。表明SYL-11具有一定的改善膜性肾病和微小病变型肾病的效果。根据高、中、低三个剂量组的量效观察，综合评定以中、高剂量组疗效最佳，低剂量组次之。
下列实施例均能实现上述实验例的效果。
实施例1：黄 芪1676g 雷公藤1676g 山茱萸419g
爵 床2514g 甘 草419g
取雷公藤、爵床、山茱萸，于80％乙醇中浸泡2小时后加热回流提取三次，乙醇用量分别为8倍量、5倍量和5倍量，每次1小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇，在80℃浓缩成相对密度ρ为1.30的稠浸膏；黄芪、甘草加水8倍量，煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，其中每毫升相当于2g原药材，离心，得离心液，离心液浓缩至80℃下相对密度ρ为1.30时，将雷公藤等药材提取物的稠浸膏加于其中，继续浓缩至80℃相对密度ρ为1.35，加入10％的淀粉拌匀，80℃热风干燥，粉碎，过100目筛，细粉加入1％的PEG-6000和3％的微晶纤维素，混匀，80％乙醇制粒，整粒，得干颗粒，将干颗粒和0.5％的硬脂酸镁混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得，每片重0.4g，相当于原药材6.7g。口服，一日3次，一次4片。
实施例2：黄 芪1600g 雷公藤1600g 山茱萸457g
爵 床2590g 甘 草457g
取雷公藤、爵床、山茱萸，于80％乙醇中浸泡2小时后加热回流提取三次，乙醇用量分别为8倍量、5倍量和5倍量，每次1小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇，在80℃浓缩成相对密度ρ为1.30的稠浸膏；黄芪、甘草加水8倍量，煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，其中每毫升相当于2g原药材，离心，得离心液，离心液浓缩至80℃下相对密度ρ为1.30时，将雷公藤等药材提取物的稠浸膏加于其中，继续浓缩至80℃相对密度ρ为1.35，加入10％的淀粉拌匀，80℃热风干燥，粉碎，过100目筛，细粉加入混匀，加常规赋型剂糊精适量，80％乙醇制粒，整粒，得干颗粒，制成胶囊1000粒，即得组合物的硬胶囊，每粒重0.36g，相当于原药材6.7g。口服，一日3次，一次4粒。
实施例3：本组合物片剂的质量控制方法：
取本组合物片剂4片，相当于原药材26.8g，除去薄膜衣后，研细，加乙酸乙酯40ml回流提取1小时，滤过，滤液水浴蒸干，残渣用5ml氯仿使溶解，作为供试品溶液；另取雷公藤内酯甲对照品，加氯仿制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；吸取供试品溶液、对照品溶液各5ul，分别点于同一以0.5％羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G板上，以5∶15∶0.3的环己烷-氯仿-甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化锑试液，在100℃加热至斑点显色清晰，检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例4：本组合物片剂的质量控制方法：
取本组合物片剂5片，相当于原药材33.5g，研细，置索氏提取器中，加乙醚50ml，加热回流提取至无色，提取液回收乙醚至干，残渣用30-60℃石油醚振摇提取3次，每次乙醚用量为30ml，倾去石油醚，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试晶溶液；另取熊果酸对照品，中国药品生物制品检定所提供，编号0737-200011，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；吸取供试品溶液、对照品溶液各5ul，分别点于同一硅胶G板上，以20∶5∶8的环己烷-氯仿-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃加热5-7分钟，检视，结果供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例5：本组合物片剂的质量控制方法：
取本组合物片剂5片，相当于原药材33.5g，研细，加30-60℃石油醚30ml，超声处理30分钟，弃去石油醚，挥干，残渣加氯仿35ml和浓盐酸3ml，加热回流提取1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液；另取甘草次酸对照品，中国药品生物制品检定所提供，编号723-9002，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；吸取供试品溶液、对照品溶液各5ul，分别点于同一硅胶GF254板上，以30∶15∶1的甲苯-醋酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视，结果供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
Claims (9)
1、一种治疗慢性原发性肾小球肾炎的中药组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的：
雷公藤 1400-1800重量份 黄芪 1400-1800重量份
山茱萸 300-500重量份 爵床 2300-2800重量份
甘草 300-500重量份。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的：
黄芪 1676重量份 雷公藤 1676重量份 山茱萸 419重量份
爵床 2514重量份 甘草 419重量份。
3、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的：
黄芪 1600重量份 雷公藤 1600重量份 山茱萸 457重量份
爵床 2590重量份 甘草 457重量份。
4、如权利要求1、2或3所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还可加入赋型剂制成临床可接受的剂型。
5、如权利要求1、2或3所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：
取雷公藤、爵床、山茱萸，于75-85％乙醇中浸泡1-3小时后加热回流提取三次，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇，在75-85℃浓缩成相对密度ρ为1.25-1.35的稠浸膏；黄芪、甘草加水7-9倍量，煎煮2次，每次1-2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，离心，得离心液，离心液浓缩至75-85℃下相对密度ρ为1.25-1.35时，将雷公藤等药材提取物的稠浸膏加于其中，继续浓缩至75-85℃相对密度ρ为1.30-1.40，最后经过常规工序直接或加入药学上可接受的赋型剂制成临床可接受的剂型，如片剂、口服液体制剂、胶囊、颗粒剂。
6、如权利要求5所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为取雷公藤、爵床、山茱萸，于80％乙醇中浸泡2小时后加热回流提取三次，乙醇用量分别为8倍量、5倍量和5倍量，每次1小时，合并乙醇提取液，滤过，滤液回收乙醇，在80℃浓缩成相对密度ρ为1.30的稠浸膏；黄芪、甘草加水8倍量，煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，其中每毫升相当于2g原药材，离心，得离心液，离心液浓缩至80℃下相对密度ρ为1.30时，将雷公藤等药材提取物的稠浸膏加于其中，继续浓缩至80℃相对密度ρ为1.35，加入10％的淀粉拌匀，80℃热风干燥，粉碎，过100目筛，细粉加入1％的PEG-6000和3％的微晶纤维素，混匀，80％乙醇制粒，整粒，得干颗粒，将干颗粒和0.5％的硬脂酸镁混匀，压制成片，包薄膜衣，即得。
7、如权利要求1、2或3所述的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法中的鉴别方法包括如下鉴别中的一种或几种：
a.取本组合物制剂1.6g，加乙酸乙酯30-40ml回流提取0.5-1.5小时，滤过，滤液水浴蒸干，残渣用氯仿使溶解，作为供试品溶液；另取雷公藤内酯甲对照品，加氯仿制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；吸取供试品溶液、对照品溶液各5ul，分别点于同一以0.4-0.6％羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G板上，以4-6∶14-16∶0.2-0.5的环己烷—氯仿—甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化锑试液，在90-110℃加热至斑点显色清晰，检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显现同颜色的斑点；
b.取本组合物片剂2g，置索氏提取器中，加乙醚40-60ml，加热回流提取至无色，提取液回收乙醚至干，残渣用30-60℃石油醚振摇提取3次，倾去石油醚，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液；另取熊果酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；吸取供试品溶液、对照品溶液各5ul，分别点于同一硅胶G板上，以19-22∶4-6∶7-10的环己烷—氯仿—醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以8-12％硫酸乙醇溶液，在100-120℃加热4-8分钟，检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显现同颜色的斑点；
c.取本组合物片剂2g，加30-60℃石油醚，超声处理20-40分钟，弃去石油醚，挥干，残渣加氯仿30-40ml和浓盐酸2-5ml，加热回流提取，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇3-6ml使溶解，作为供试品溶液；另取甘草次酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；吸取供试品溶液、对照品溶液各5ul，分别点于同一硅胶GF254板上，以28-32∶14-16∶0.5-1.5的甲苯—醋酸乙酯—甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显现同颜色的斑点。
8、如权利要求7所述的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法中的鉴别方法包括如下鉴别中的一种或几种：
a.取本组合物片剂4片，相当于原药材26.8g，除去薄膜衣后，研细，加乙酸乙酯40ml回流提取1小时，滤过，滤液水浴蒸干，残渣用5ml氯仿使溶解，作为供试品溶液；另取雷公藤内酯甲对照品，加氯仿制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；吸取供试品溶液、对照品溶液各5ul，分别点于同一以0.5％羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G板上，以5∶15∶0.3的环己烷—氯仿—甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化锑试液，在100℃加热至斑点显色清晰，检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显现同颜色的斑点；
b.取本组合物片剂5片，相当于原药材33.5g，研细，置索氏提取器中，加乙醚50ml，加热回流提取至无色，提取液回收乙醚至干，残渣用30-60℃石油醚振摇提取3次，每次乙醚用量为30ml，倾去石油醚，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液；另取熊果酸对照品，中国药品生物制品检定所提供，编号0737-200011，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；吸取供试品溶液、对照品溶液各5ul，分别点于同一硅胶G板上，以20∶5∶8的环己烷—氯仿—醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃加热5-7分钟，检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显现同颜色的斑点；
c.取本组合物片剂5片，相当于原药材33.5g，研细，加30-60℃石油醚30ml，超声处理30分钟，弃去石油醚，挥干，残渣加氯仿35ml和浓盐酸3ml，加热回流提取1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液；另取甘草次酸对照品，中国药品生物制品检定所提供，编号723-9002，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；吸取供试品溶液、对照品溶液各5u1，分别点于同一硅胶GF254板上，以30∶15∶1的甲苯—醋酸乙酯—甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显现同颜色的斑点。
9、如权利要求1、2或3所述的药物组合物在制备治疗慢性原发性肾小球肾炎的药物中的应用。
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