CN1709341A - 一种益气健脾的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种益气健脾的药物组合物，它是由黄芪、甘草、白芍、延胡索、海螵蛸、白芨、地榆、大黄、鸡内金、山楂、枳壳、木香为原料制备而成的药剂，本发明还提供了该药物组合物的制备方法。本发明药物具有健脾益气、理气止痛、清热和胃的功效，用于消化性溃疡，慢性浅表性胃炎所致的胃脘痞满胀痛，食少、嗳气、吞酸、口干苦或大便色黑等症，疗效显著、且疗程短、安全无毒，且质量稳定、可控性强，为临床提供了一种新的选择。

Description

一种益气健脾的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种益气健脾的药物组合物，具体地说，它是由中药材为原料制备而成的药物组合物。

背景技术

消化性溃疡是一种常见病，多发病，总发病率占人口的10～12％。可发生于任何年龄，但以青壮年为多，男性多于女性，两者比例约为3∶1。若防治不当可引起大出血、胃穿孔或幽门梗阻等严重并发症。

目前市售治疗消化性溃疡药物有：1.制酸药：如氢氧化铝凝胶、三矽酸镁、胃舒平、胃得乐等；2.抗胆碱能药：如阿托品颠茄酊、山莨菪碱、胃安等；3.组胺H2受体拮抗剂：如甲氰咪呱等。这些药物均是西药，有些药物服用后有不同程度的副作用。近年来逐渐研制出了一些中草药制剂，这些制剂多偏重于治疗急慢性胃炎，但疗程较长。中药用药基于中医药理论，用药的种类及用量不同，辩证不同，针对的适应症也不相同。

发明内容

本发明提供了一种益气健脾的药物组合物，它是由中药材为原料制备而成的药剂。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。

本发明提供了一种益气健脾的药物组合物，它是由含有下述重量配比的原料制备而成的药剂：

黄芪3～10份、甘草3～8份、白芍2～7份、延胡索2～7份、海螵蛸1～5份、白及1～5份、地榆2～6份、大黄1～3份、鸡内金2～6份、山楂1～5份、枳壳1～4份、木香1～4份。

进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂：

黄芪3～10份、甘草3～8份、白芍2～7份、延胡索2～7份、海螵蛸1～5份、白及1～5份、地榆2～6份、大黄1～3份、鸡内金2～6份、山楂1～5份、枳壳1～4份、木香1～4份。

更进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂：

黄芪7份、甘草6份、白芍5份、延胡索5份、海螵蛸3份、白及3份、地榆4份、大黄1份、鸡内金4份、山楂3份、枳壳2份、木香2份。

本发明药物组合物是由黄芪、甘草、白芍、延胡索、地榆、大黄、山楂、枳壳、木香九味药材的水或/和乙醇提取物，加上海螵蛸、白及、鸡内金药粉为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。

其中，所述的药剂是颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、合剂、糖浆剂。

其中，所述的颗粒剂每1g含芍药苷(C₂₃H₂₈O₁₁)，不得少于2.0mg；片剂每1g含芍药苷(C₂₃H₂₈O₁₁)，不得少于2.0mg；胶囊剂每1g含芍药苷(C₂₃H₂₈O₁₁)，不得少于2.0mg；丸剂每1g含芍药苷(C₂₃H₂₈O₁₁)，不得少于2.0mg；合剂每1ml含芍药苷(C₂₃H₂₈O₁₁)，不得少于2.0mg；糖浆剂每1ml含芍药苷(C₂₃H₂₈O₁₁)，不得少于2.0mg。

本发明还提供了该药物组合物的制备方法，它包括如下步骤：

a、称取下述重量配比的原料：黄芪3～10份、甘草3～8份、白芍2～7份、延胡索2～7份、海螵蛸1～5份、白及1～5份、地榆2～6份、大黄1～3份、鸡内金2～6份、山楂1～5份、枳壳1～4份、木香1～4份。

b、黄芪、甘草、白芍、延胡索、地榆、熟大黄、山楂、枳壳、木香九味药材，加入75％～95％的乙醇提取或加水煎煮或将先用乙醇提取后再加水煎煮，浓缩，得提取物；

c、取海螵蛸、白及、鸡内金打粉，与b步骤的提取物混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。

其中，步骤b所述的乙醇是80％乙醇。

本发明还提供了该药物组合物在制备用于益气健脾、理气止痛、清热和胃的药物中的用途。

其中，所述的药物是治疗消化性溃疡的药物中的用途。

其中，所述的药物是治疗慢性浅表性胃炎的药物中的用途。

本发明原料中黄芪甘、温，归脾、肺经，补中益气，针对脾胃气虚；白芍苦、酸、微寒，归肝经，缓急以镇痛，李东垣谓：“以芍药之酸于土中泻木”，与黄芪、甘草共奏健脾益气止痛之功，共为君药，即根据“肝苦急，急食甘以缓之，以酸收之”的治疗原则。木香苦、微温，归脾、胃经，行气止痛。枳壳苦、微温，归脾、胃经，散积消痞，延胡索辛、苦、温，归肝、脾经，活血，行气，止痛。海螵蛸制酸止痛。针对胃痛气滞、血瘀病机，助君药理气止痛，以消胃脘痞满胀痛，为方中臣药。熟大黄苦寒，归脾、胃、肝、大肠经，泻火凉血，白及苦、甘、涩、微寒，归肝、胃经，收敛止血，地榆苦、酸、微寒，归肝、大肠经，凉血止血，鸡内金甘平，归脾胃经消食积，山楂酸、甘、微温，归脾、胃、肝经，消食健胃，以清胃中郁热，消食和胃，针对热郁所致的吞酸、嗳气、口干苦或大便色黑等症，为方中佐使。全方共奏健脾益气，理气止痛，清热和胃之功效，故可用于脾虚气滞，郁结化热之胃脘痛。

本发明药物具有健脾益气、理气止痛、清热和胃的功效，用于消化性溃疡，慢性浅表性胃炎所致的胃脘痞满胀痛，食少、嗳气、吞酸、口干苦或大便色黑等症，疗效显著、且疗程短、安全无毒，且质量稳定、可控性强，为临床提供了一种新的选择。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1  本发明药物颗粒剂的制备

黄芪385克、甘草330克、白芍275克、延胡索275克、海螵蛸165克、白及165克、地榆220克、大黄55克、鸡内金220克、山楂165克、枳壳110克、木香110克

以上十二味，黄芪、甘草、白芍、延胡索、地榆、山楂、枳壳、木香、大黄等九味药，加入80％乙醇4倍量，浸渍24小时，滤过，滤液回收乙醇至相对密度1.20(80℃±2)，备用；药渣加水煎煮二次，第一次加水7倍量，第二次加水5倍量，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.20(80℃±2)。余下海螵蛸、鸡内金、白及等三味粉碎，过120目筛，按清膏(醇膏-水膏)-药粉-糊精(1份∶0.9份∶0.5份±2％)，混合制粒、烘干(70～80℃)，整粒，共制成1000g，分装，即得。

实施例2  本发明药物胶囊剂的制备

黄芪400克、甘草320克、白芍280克、延胡索280克、海螵蛸200克、白及200克、地榆240克、大黄120克、鸡内金240克、山楂200克、枳壳160克、木香160克；

以上十二味，黄芪、甘草、白芍、延胡索、地榆、山楂、枳壳、木香、大黄等九味药，加入80％乙醇4倍量，浸渍24小时，滤过，滤液回收乙醇至相对密度1.20(80℃±2)，备用；药渣加水煎煮二次，第一次加水7倍量，第二次加水5倍量，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.20(80℃±2)。余下海螵蛸、鸡内金、白及等三味粉碎，过120目筛，混合制粒、烘干(70～80℃)，整粒，装胶囊，共制成1000粒，分装，即得。

实施例3  本发明药物片剂的制备

黄芪300克、甘草300克、白芍200克、延胡索200克、海螵蛸100克、白及100克、地榆200克、大黄100克、鸡内金200克、山楂100克、枳壳100克、木香100克；

以上十二味，黄芪、甘草、白芍、延胡索、地榆、山楂、枳壳、木香、大黄等九味药，加入80％乙醇4倍量，浸渍24小时，滤过，滤液回收乙醇至相对密度1.20(80℃±2)，备用；药渣加水煎煮二次，第一次加水7倍量，第二次加水5倍量，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.20(80℃±2)。余下海螵蛸、鸡内金、白及等三味粉碎，过120目筛，混合制粒、烘干(70～80℃)，整粒，压片，制成1000片，分装，即得。

实施例4  本发明药物糖浆剂的制备

黄芪150克、甘草120克、白芍100克、延胡索100克、海螵蛸60克、白及60克、地榆80克、大黄30克、鸡内金40克、山楂60克、枳壳40克、木香40克；

以上十二味，黄芪、甘草、白芍、延胡索、地榆、山楂、枳壳、木香、大黄等九味药，加入80％乙醇4倍量，浸渍24小时，滤过，滤液回收乙醇至相对密度1.20(80℃±2)，备用；药渣加水煎煮二次，第一次加水7倍量，第二次加水5倍量，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.20(80℃±2)。余下海螵蛸、鸡内金、白及等三味粉碎，过120目筛，投入滤液中，搅拌均匀，加入适量单糖浆及苯甲酸钠3g，加水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例5  本发明药物的质量控制方法

【鉴别】(1)取实施例1制备的颗粒剂6g，研细，加无水乙醇20ml，加热回流1小时，滤过，滤液浓缩至2ml，作为供试品溶液。另取甘草对照药材2g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(体积比40∶10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇液，在105℃烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(2)取实施例1制备的颗粒剂6g，加氯仿20ml，加浓氨溶液调节pH值11～12，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，加氯仿2ml使溶解，作为供试品溶液。另取延胡索乙素对照品，加氯仿制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-无水乙醇(4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的红色斑点。

(3)取实施例1制备的颗粒剂1g，研细，加50％乙醇20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液通过中性氧化铝柱(5g，100～200目)，用50％乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(体积比65∶35∶10)10℃以下放置过夜的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(4)取实施例1制备的颗粒剂6g，研细，加无水乙醇20ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml，用水饱和的正丁醇提取3次，每次20ml，分取正丁醇液，用水洗涤3次，水浴蒸干，加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取橙皮苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇-水(体积比100∶17∶13)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，晾干后置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

(5)取实施例1制备的颗粒剂6g，研细，加乙醚20ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取木香对照药材3g，加无水乙醇10ml，浸渍24小时，滤过，滤液蒸至1ml，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(体积比4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点。

(6)取实施例1制备的颗粒剂6g，研细，加甲醇20ml，加热回流1小时，滤过，滤液浓缩至2ml，作为供试品溶液。另取大黄酸、大黄素对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一含0.5％羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

(7)取实施例1制备的颗粒剂6g，研细，加甲醇20ml浸渍1小时，滤过，取续滤液5ml，蒸干，加水10ml使溶解，再加盐酸1ml，置水浴中加热30分钟，立即冷却，用乙醚分2次提取，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。另取掌叶大黄对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，分别吸取供试品溶液6μl和对照药材溶液4μ1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶H薄层板上，以石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸(体积比15∶5∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；置氨蒸气中熏后，日光下检视，在与对照药材相应的位置上，显相同颜色的斑点。

【检查】应符合颗粒剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录IC)。

【浸出物】称取本品3g，精密称定，用无水乙醇100ml作溶剂，照醇溶性浸出物测定项下的热浸法(中国药典2000年版一部附录XA)测定。醇浸出物不得少于7.0％。

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定。

色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；用0.05％磷酸二氢钾溶液-乙腈(体积比85∶15)为流动相；检测波长为230nm。理论板数按芍药苷峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备  精密称取芍药苷对照品约15mg，置25ml量瓶中，加50％乙醇稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置10ml量瓶中，加50％乙醇稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml中含芍药苷60μg)。

供试品溶液的制备取本品适量，研细，取1.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加50％乙醇15ml，密塞，放置过夜，超声处理20分钟，放冷，滤过，滤液置25ml量瓶中，加少量50％的乙醇分次洗涤残渣，洗液并入量瓶中，再加50％乙醇至刻度，摇匀。精密量取5ml，加入中性氧化铝柱(5g，100～200目)上，用50％乙醇100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用50％乙醇溶解并转移至25ml量瓶中，加50％乙醇稀释至刻度，摇匀，离心，即得。

测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每1g含芍药苷(C₂₃H₂₈O₁₁)，不得少于2.0mg。

以下通过具体的药效学试验证明本发明药物的有益效果。

实施例1  本发明药物颗粒剂对小鼠应激性胃溃疡的作用

1.1药物：本发明药物颗粒剂：由实施例1制备每袋重6克，含原生药15克

甲氰咪胍胶囊：每粒含甲氰咪胍0.2克，西南制药一厂产品

1.2动物：一级昆明种小鼠，由华西医科大学实验动物中心提供，雌雄各半，体重18～22克

1.3实验方法：取一级昆明种小鼠60只，随机分为5组，每组12只，雌雄各半。(1)空白对照组(等量蒸馏水)；(2)本发明药物颗粒剂低剂量组(0.75g原生药/kg)；(3)本发明药物颗粒剂中剂量组(1.5g原生药/kg)；(4)本发明药物颗粒剂高剂量组(3.75g原生药/kg)；(5)阳性药对照组(甲氰咪胍1g/kg)。

各组动物连续灌胃给药四天，每天一次，于第三次给药后禁食24小时，自由饮水；第四次灌胃给药后1小时，将动物装入特制的铁丝笼内，浸入20±0.5℃水中，24小时后取出处死。以1％甲醛溶液固定胃标本，观察腺胃部出现的溃疡情况，并以“分”表示溃疡指数：瘀血点为1分，线状瘀血长度小于1mm者为2分，1～2mm者为3分，3～4mm者为4分，大于5m者为5分，全胃分数的总和为该鼠的溃疡指数。

1.4结果：见表1

表1本发明药物颗粒剂对小鼠应激性溃疡的作用

组别	动物数(n)	溃疡指数X±SD	P值
				蒸馏水对照组本发明药物颗粒剂低剂量组(0.75g/kg)本发明药物颗粒剂中剂量组(1.5g/kg)本发明药物颗粒剂高剂量组(3.75g/kg)甲氰咪胍组(1g/kg)	1212121212	27.83±10.0717.79±13.6416.11±9.7314.23±7.328.14±9.55	＜0.050.01＜0.01＜0.001

与蒸馏水组比较：本发明药物颗粒剂低剂量组(0.75g/kg相当于临床人日用量)的P值小于0.05，具有抗小鼠应激性溃疡的作用；本发明药物颗粒剂中剂量组(1.5g/kg)、高剂量组、(3.75g/kg)(相当于临床人日用量的2倍、5倍)可显著地抑制应激性小鼠胃溃疡的形成(二者P值均小于0.01)；甲氰咪胍组也表现出非常明显的抗溃疡作用(P值小于0.001)。

1.5小结：本发明药物颗粒剂给小鼠灌胃给药即可明显抑制应激性小鼠胃溃疡的形成。

试验例2  本发明药物颗粒剂对小鼠药物诱导性胃溃疡的作用

2.1药物：本发明药物颗粒剂、甲氰咪胍胶囊同上，阿司匹林片剂，每片含阿司匹林0.5g，四川省乐山制药厂产品，羧甲基纤维素，上海化学试剂站分装厂。

2.2动物：一级昆明种小鼠，来源、喂养同上。

2.3实验方法：动物分组及给药剂量同小鼠应激性胃溃疡。

各组动物连续灌胃给药四天，每天一次，于第三次给药后禁食24小时，最后一次给药后1小时，给每只小鼠灌胃以1％羧甲基纤维素混悬的阿司匹林200mg/kg，6小时后处死动物，以1％甲醛固定标本，观察腺胃部出现溃疡的情况，并以“分”来表示溃疡指数，“分”的计算方法同小鼠应激性胃溃疡。

2.4结果：见表2

表2本发明药物颗粒剂对小鼠药物诱导性胃溃疡的作用

组别	动物数(n)	溃疡指数X±SD	P值
				蒸馏水对照组本发明药物颗粒剂低剂量组(0.75g/kg)本发明药物颗粒剂中剂量组(1.5g/kg)本发明药物颗粒剂高剂量组(3.75g/kg)甲氰咪胍组(1g/kg)	1515151515	13.27±10.077.73±5.905.07±5.644.72±3.842.32±2.37	＜0.01＜0.01＜0.001＜0.001

与蒸馏水组比较：本发明药物颗粒剂的低、中、高剂量组(0.75g/kg)(1.5g/kg)(3.75g/kg相当于临床人日用量的2倍、5倍)可显著地抑制阿司匹林诱发小鼠胃溃疡的形成(P＜0.01、P＜0.01、P＜0.001)；甲氰咪胍组也非常显著地抑制阿司匹林诱发小鼠胃溃疡的作用(P值小于0.001)。

2.5小结：本发明药物颗粒剂具有显著地抑制由阿司匹林诱发小鼠胃溃疡的作用。

试验例3  本发明药物颗粒剂对大鼠醋酸所致慢性胃溃疡的作用

3.1药物：本发明药物颗粒剂、甲氰咪胍胶囊同上。

3.2动物：Wistar大鼠，雌雄各半，体重140～180g，由华西医科大学实验动物中心提供，动物按常规喂养。

3.3方法：将雌雄性大鼠60只实验前禁食24小时，自由饮水。动物在乙醚麻醉下消毒皮肤后开腹，在腺胃部前壁窦体交界处浆面贴上沾有冰乙酸的圆形滤纸(径5.5mm)30秒，重复一次，术后常规喂养。第二天随机分成五组，每组12只。(1)空白对照组(等量蒸馏水)；(2)本发明药物颗粒剂低剂量组(0.75g原生药/kg)；(3)本发明药物颗粒剂中剂量组(1.5g原生药/kg)；(4)本发明药物颗粒剂高剂量组(3.75g原生药/kg)；(5)阳性药对照组(甲氰咪胍1g/kg)。

各组动物连续灌胃给药10天，第11天处死动物，观察并计算溃疡面积。

3.4结果：见表3

表3本发明药物颗粒剂对大鼠醋酸所致慢性胃溃疡的影响

组别	动物数(n)	溃疡面积X±SD	P值
				蒸馏水对照组本发明药物颗粒剂低剂量组(0.75g/kg)本发明药物颗粒剂中剂量组(1.5g/kg)本发明药物颗粒剂高剂量组(3.75g/kg)甲氰咪胍组(1g/kg)	1212121212	23.38±13.4910.50±6.267.89±5.454.40±4.096.97±6.44	＜0.01＜0.01＜0.001＜0.001

与蒸馏水组比较：本发明药物颗粒剂的低、中、高剂量组连续灌胃治疗醋酸所致大鼠慢性溃疡模型10天，溃疡面积比对照组均有明显缩小，表明本发明药物颗粒剂具有促进溃疡愈合的作用(P＜0.01，P＜0.01，P＜0.001)。甲氰咪胍胶囊亦具有同样作用(P＜0.001)

3.5小结：本发明药物给大鼠连续灌胃给药10天即可促进醋酸所致大鼠慢性胃溃疡的愈合。

试验例4  本发明药物颗粒剂小鼠热板法试验

1供试制剂：本发明药物颗粒剂：由实施例1制备

阳性对照药：阿司匹林，每片含阿司匹林0.5g，四川省乐山制药厂

2实验动物：一级昆明种小鼠，雌雄各半，体重20～23g，由华西医科大学实验动物中心提供。实验室温度20～23℃，相对湿度60～70％，动物喂颗粒饲料，自由进食和饮水。

3试验方法：小鼠60只，随机分为5组。本发明药物颗粒剂高、中、低剂量组分别按3.75g原生药/kg、1.5g原生药/kg、0.75g原生药/kg(相当于成人剂量的5倍、2倍、等量)灌胃，阳性药对照组给以200mg/kg的阿司匹林；空白对照组给以等的量蒸馏水。灌胃体积为0.5ml/只动物。

各组动物共给药三天，每天一次，末次给药一小时后，将小鼠投入到55℃热板上，记录小鼠投入热板至出现舔后足反应的时间，作为痛阈指标。

4结果：见表4

表4本发明药物颗粒剂对由热刺激引起小鼠疼痛的影响

组别	动物数(n)	致痛阈X±SD(秒)	P值
				蒸馏水对照组本发明药物颗粒剂低剂量组(0.75g/kg)本发明药物颗粒剂中剂量组(1.5g/kg)本发明药物颗粒剂高剂量组(3.75g/kg)阿司匹林组(200g/kg)	1212121212	20.91±8.3431.55±13.5435.23±16.2036.27±15.3632.45±16.09	＜0.05＜0.05＜0.01＜0.05

从表4可知，与蒸馏水对照组比较：本发明药物小剂量组0.75g/kg、中剂量组1.5g/kg就具有提高小鼠致痛阈的作用(P＜0.05，P＜0.05)；本发明药物高剂量组3.75g/kg与蒸馏水对照组比较，其P值小于0.01，表明具有明显的镇痛作用，阿司匹林组200g/kg与对照组比较P＜0.05，表明具有镇痛作用。

试验例5  本发明药物颗粒剂小鼠扭体试验

1药物：本发明药物颗粒剂。由实施例1制备。冰醋酸：分析纯，重庆化学试剂厂产品。阿司匹林：每片含阿司匹林0.5g，四川省乐山制药厂产品。

2动物：由华西医科大学实验动物中心提供一级昆明种小鼠，雌雄各半，体重18～22克，实验室温度20±2℃，相对湿度65～70％，动物喂颗粒饲料，自由进食和饮水。

3实验方法：取昆明种小鼠60只，随机分为5组，每组12只，雌雄各半。本发明药物颗粒剂高、中、低剂量组分别按3.75g原生药/kg、1.5g原生药/kg、0.75g原生药/kg(相当于成人剂量的5倍、2倍、等量)灌胃给药；空白对照组灌胃等量蒸馏水；阳性药对照组灌胃阿司匹林(200mg/kg)。小鼠灌胃体积为0.4ml/只。

以上各组小鼠每日灌胃给药一次，连续三天，于最后一次给药后1小时腹腔注射0.75％乙酸0.2ml/只，观察15分钟内各组动物由醋酸诱发的扭体数。

4实验结果：见表5

表5本发明药物颗粒剂对小鼠疼痛的影响

组别	动物数(n)	扭体次数X±SD	P值
				蒸馏水对照组本发明药物颗粒剂低剂量组(0.75g/kg)本发明药物颗粒剂中剂量组(1.5g/kg)本发明药物颗粒剂高剂量组(3.75g/kg)甲氰咪胍组(200mg/kg)	1212121212	32.00±5.6417.33±9.7612.00±11.238.58±7.689.17+6.97	＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

从表5可知，与蒸馏水组比较：本发明药物高、中、低剂量组(相当于临床人日用量的5倍、2倍、等量)都具有显著的镇痛作用(P值均小于0.001)，阿司匹林也具有显著的镇痛作用(P值小于0.001)。

5.5小结：本发明药物颗粒剂对由醋酸诱发小鼠的疼痛具有显著的镇痛作用。

试验例6  本发明药物二甲苯致炎试验

1药物：本发明药物颗粒剂。由实施例1制备。对照药：三九胃泰颗粒。致炎剂为二甲苯。

2动物：由华西医科大学实验动物中心提供一级昆明种小鼠，雌雄各半，体重18～21克，实验室温度24±4℃，相对湿度65～70％，动物喂颗粒饲料，自由进食和饮水。

3实验方法：将40只小鼠随机分成4组，每组10只，雌雄各半。本发明药物颗粒剂设两个剂量组，剂量按生药量计算分别为3.75、1.5g/kg；对照组为2.0g/kg三九胃泰颗粒。空白对照组用蒸馏水。

实验前一天灌胃一次，实验当日灌胃一次。第二次灌胃一小时后各组小鼠均在右耳廓涂抹二甲苯致炎，每只涂0.05ml，左耳做对照，15分钟后处死小鼠，将双耳剪下重叠，用直径6mm打孔器打下同等部位，用1/10000光电自动分析天平分别称重。以左、右耳片重量之差为肿胀程度，计算各组肿胀度。

4实验结果：见表6

表6  本发明药物颗粒剂对小鼠二甲苯所致耳廓肿胀的影响

组别	动物数(n)	肿胀度X±SD	P值
				蒸馏水对照组本发明药物颗粒剂组(1.5g/kg)本发明药物颗粒剂组(3.75g/kg)三九胃泰颗粒组(2.0g/kg)	10101010	12.6±2.17.2±1.96.0±1.48.8±2.6	＜0.01＜0.01＜0.05

从表6可知，与蒸馏水组比较，本发明药物3.75g/kg、本发明药物组1.5g/kg都具有显著抗炎作用(P＜0.01)，三九胃泰颗粒也具有抗炎作用(P＜0.05)

6.5小结：本发明药物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀有显著抑制作用，表明抗炎作用明显。

试验例7  动物急性毒性试验

1.试验材料

1.1供试制剂：本发明药物颗粒剂及其3倍浓缩液(4.5g原生药/ml)

1.2实验动物：由华西医科大学实验动物中心提供一级昆明种小鼠，雌雄各半，体重18～21克，实验室温度23～25℃，相对湿度65～70％，动物喂颗粒饲料，自由进食和饮水。

2.实验方法与结果

2.1小鼠经口急性毒性试验中，本发明药物颗粒剂最大给药按75g(原生药)/kg体重给小鼠灌胃(相当于临床日用量的100倍)，未能测出半数致死量LD₅₀。

2.2最大耐受量测定：取昆明种小鼠30只，雌雄各半，每只动物按225g/kg体重灌胃，体积为1ml/只动物。给药4小时后，小鼠出现安静，部分小鼠活动轻微减弱，12小时后恢复正常。连续观察七天，未出现任何不良反应和中毒症状，无动物死亡。七天后，处死动物进行解剖，重要脏器未见有肉眼可观察到病变。小鼠灌胃剂量已达到临床人日口服剂量的300倍。

2.3小结：本发明药物颗粒剂小鼠经口急性毒性试验结果，半数致死量(LD₅₀)未能测出。小鼠最大耐受量为225g(生药)/kg，已为临床人日口服剂量的300倍。表明该颗粒基本无毒。

试验例8  本发明药物长期毒性试验

1.材料和方法

1.1药物：本发明药物颗粒剂，由实施例1制备。制剂中每1克含相当于2.5g生药。

1.2动物：由四川省抗菌素工业研究所实验动物室提供SD大鼠80只，7周龄，体重135～150g，雌雄各半。实验温度21±2℃，相对湿度65～75％。动物喂颗粒饲料，自由进食和饮水。

1.3方法：将80只大鼠随机分成4组，每组20只，雌雄各半。设本发明药物颗粒剂高、中、低剂量组和一个对照组。按生药量计算，剂量分别为30、15、3g/kg。对照组用生理盐水。各组大鼠每天灌胃体积按2.0ml/100g体重计算，每周连续6天，共90天。

1.4观察指标：

一般情况：动物活动、进食、毛发、排泄等情况观察。

体重增长：每15天称重一次，并对体重增长统计分析一次。

血象：白细胞总数(WBC)和白细胞分类用显微镜检；红细胞数(RBC)和血色素(Hb)分别用721分光光度计比浊、比色测定。在试验0天、45天、90天分别各检查一次。

血清生化测定：血清丙氨酸氨基转移酶(GPT、赖氏法)；碱性磷酸酶(AKP、磷酸苯二钠法、北京化工试剂厂生产试剂盒测定)；尿素氮(BUN，二乙酰——肟微量法)；肌肝(Cr，苦味酸法)；胆固醇(TC，酶联法)；血糖(BG，葡萄糖氧化酶法)；胆红素(BiL，光电比色法)，血清总蛋白(双缩脲法)、白蛋白(溴甲酚绿法)，白/球蛋白比值(A/G)。以上指标在试验进行到90天时，处死大鼠均取血清作以上生化指标测定。脏器及病理组织学检查：大鼠股动脉放血处死后进行解剖。用扭力天平称脏器湿重，计算心、肝、脾、肺、肾脏器系数。脏器标本作石蜡包埋切片，HE染色，进行病理检查。

以上各项指标测定结果均进行统计学处理分析。

2.结果

2.1一般情况：本发明药物颗粒剂90天试验，各剂量组和对照组大鼠均毛发整齐、有光泽、大便粒状，进食、饮水和活动均正常。

2.2大鼠体重增长：本发明药物颗粒剂各组大鼠生长正常，体重增长与对照组比较，P＞0.05无显著性差异。

2.3血象：WBC总数、WBC分类、RBC数和Hb在试验0天、45天、90天是本发明药物颗粒剂的高、中、低剂量组与对照组比较P＞0.05无显著性差异。

2.4血清生化测定：与对照组比较，均无显著性差异，P＞0.05。结果说明90天试验大鼠肝、肾功能等无明显改变。

2.5脏器系数与病理组织学检查：大鼠90天试验的心、肝、脾、肺、肾脏器系数测定结果，本发明药物剂量组与对照组比较无显著性差异，P＞0.05。

病理组织学检查，90天本发明药物颗粒剂剂量组与对照组大鼠各脏器组织学比较，形态正常，染色均匀，未见病理性组织改变。

3.小结

本发明药物大鼠90天灌胃长期毒性试验，生药剂量为30、15、3g/kg，对大鼠体重增长、外周血WBC总数、WBC分类、RBC和Hb，血清蛋白含量，GPT、AKP、BUN、Cr、BG、TC、BiL测定结果与对照组比较均无明显差异(P＞0.05)；心、肝、脾、肺、肾脏器系数与对照组比较亦无明显差异(P＞0.05)；病理检查未见病理组织学改变。

试验结果说明，本发明药物长期毒性试验对大鼠生长、血象、肝肾功能、脏器及病理未见明显毒性反应。

Claims (11)

1、一种益气健脾的药物组合物，其特征在于：它是由含有下述重量配比的原料制备而成的药剂：

黄芪3～10份、甘草3～8份、白芍2～7份、延胡索2～7份、海螵蛸1～5份、白及1～5份、地榆2～6份、大黄1～3份、鸡内金2～6份、山楂1～5份、枳壳1～4份、木香1～4份。

2、根据权利要求1所述的益气健脾的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂：

黄芪3～10份、甘草3～8份、白芍2～7份、延胡索2～7份、海螵蛸1～5份、白及1～5份、地榆2～6份、大黄1～3份、鸡内金2～6份、山楂1～5份、枳壳1～4份、木香1～4份。

3、根据权利要求2所述的益气健脾的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂：

黄芪7份、甘草6份、白芍5份、延胡索5份、海螵蛸3份、白及3份、地榆4份、大黄1份、鸡内金4份、山楂3份、枳壳2份、木香2份。

4、根据权利要求1、2或3所述的益气健脾的药物组合物，其特征在于：它是由黄芪、甘草、白芍、延胡索、地榆、大黄、山楂、枳壳、木香九味药材的水或/和乙醇提取物，加上海螵蛸、白及、鸡内金药粉为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。

5、根据权利要求4所述的益气健脾的药物组合物，其特征在于：所述的药剂是颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、合剂、糖浆剂。

6、根据权利要求5所述的益气健脾的药物组合物，其特征在于：所述的颗粒剂每1g含芍药苷C₂₃H₂₈O₁₁，不得少于2.0mg；片剂每1g含芍药苷C₂₃H₂₈O₁₁，不得少于2.0mg；胶囊剂每1g含芍药苷C₂₃H₂₈O₁₁，不得少于2.0mg；丸剂每1g含芍药苷C₂₃H₂₈O₁₁，不得少于2.0mg；合剂每1ml含芍药苷C₂₃H₂₈O₁₁，不得少于2.0mg；糖浆剂每1ml含芍药苷C₂₃H₂₈O₁₁，不得少于2.0mg。

7、一种制备权利要求1所述的益气健脾的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

a、称取下述重量配比的原料：黄芪3～10份、甘草3～8份、白芍2～7份、延胡索2～7份、海螵蛸1～5份、白及1～5份、地榆2～6份、大黄1～3份、鸡内金2～6份、山楂1～5份、枳壳1～4份、木香1～4份；

b、黄芪、甘草、白芍、延胡索、地榆、大黄、山楂、枳壳、木香九味药材，加入75％～95％的乙醇提取或加水煎煮或将先用乙醇提取后再加水煎煮，浓缩，得提取物；

c、取海螵蛸、白及、鸡内金打粉，与b步骤的提取物混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。

8、根据权利要求7所述的益气健脾的药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤b所述的乙醇是80％乙醇。

9、权利要求1的药物组合物在制备用于益气健脾、理气止痛、清热和胃的药物中的用途。

10、根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗消化性溃疡的药物。

11、根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗慢性浅表性胃炎的药物。