CN1765374A - 灵芝咀嚼片的制备方法及产品 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种灵芝咀嚼片及其制备方法，它由灵芝提取的活性成分与环糊精及适当辅料制备成咀嚼片；本发明具有宁心安神，健脾和胃的功效，用于失眠健忘，身体虚弱，神经衰弱等症；本发明采用乙醇分离技术，将灵芝具有苦味的三帖类物质分离出来，用环糊精包合技术，将灵芝的三帖类物质等包合在环糊精分子内，解决了灵芝制成咀嚼片味苦的问题，与现有技术相比，本发明的药品有服用方便、不影响疗效、口感好，溶出和吸收快，生物利用度高且不易吸潮变质，质量稳定等优点。
Description
技术领域：本发明涉及一种灵芝咀嚼片的制备方法及其产品，属于药品的技术领域。
背景技术：灵芝，是祖国中医药宝库中的珍品，素有“仙草”之誉。古今药理与临床研究均证明，灵芝确有防病治病、延年益寿之功效。东汉时期的《神农本草经》、明代著名医药学家李时珍的《本草纲目》，都对灵芝的功效有详细的极为肯定的记载。科学研究表明，灵芝的药理成分非常丰富，其中有效成分可分为十大类，包括灵芝多糖、灵芝多肽、三萜类、16种氨基酸(其中含有七种人体必需氨基酸)、蛋白质、甾类、甘露醇、香豆精苷、生物碱、有机酸(主含延胡索酸)，以及微量元素Ge、Fe、Ca、Mn、Zn、等。现代药理学与临床实践进一步证实了灵芝的药理作用，并证实灵芝多糖是灵芝扶正固本、滋补强壮、延年益寿的主要成分。灵芝对人体具有双向调节作用，所治病种，涉及心脑血管、消化、神经、内分泌、呼吸、运动等各个系统，尤其对肿瘤、肝脏病变、失眠以及衰老的防治作用十分显著。最新研究表明：灵芝还具有抗疲劳，美容养颜，延缓衰老，防治爱滋病等功效。
在现有的灵芝制剂中，国家药品标准收载了灵芝胶囊、灵芝片、灵芝颗粒、灵芝口服液、灵芝糖浆等，但是，这些制剂味苦是它们的共同特点，使患者难于接受；由于灵芝含有特殊的三帖类物质灵芝酸、赤芝酸、赤芝酮、赤灵酸，导致灵芝具有苦味，目前所有的口服制剂没有对该成分进行处理，而是将灵芝提取物直接加入相关的辅料制成相应的制剂，这样制成灵芝制剂都含有灵芝的特别的苦味，制备成含片或咀嚼片就更加难于让患者接受。已有制备咀嚼片的方法中，多是单独使用蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇等辅料，灵芝提取物中含有相当浓度的灵芝多糖，其粘度较大，这些辅料单独与浸膏制粒或与糖粉等混合制粒后，不容易压片，常常发生粘冲，其压片成型效果均不理想，压制后的片子容易吸湿，使成型的咀嚼片软化，片剂质量不稳定，为提高灵芝咀嚼片质量稳定性、成型性，特别是的灵芝咀嚼片的溶化度和释放度，发明人进行了本发明的研究。
发明内容：本发明的目的在于提供一种灵芝咀嚼片的制备方法及其得到的产品，本发明将灵芝提取物用乙醇使醇不溶物沉淀后，得到醇溶性的具有苦味的灵芝三萜类物质即灵芝酸、赤芝酸、赤芝酮、赤灵酸等，这些物质再用β-环糊精包合，得包合粉，加入醇不溶物沉淀和辅料，制成咀嚼片。解决料灵芝具有苦味、患者不愿口服的问题；直接制备成咀嚼片或含片，不但口感好、服用方便，而且能够宁心安神，健脾和胃，对失眠健忘，身体虚弱，神经衰弱等症具有较好的疗效，提高了咀嚼片质量稳定性、成型性，药物通过咀嚼或含化，其有效成分通过口腔粘膜或舌下粘膜迅速吸收，吸收快，生物利用度高，以解决现有技术存在的问题。
本发明的灵芝咀嚼片是这样制备的；取灵芝3000mg，加水煎煮1～3次，每次1～5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇使沉淀完全，沉淀再用乙醇清洗1-3次，沉淀70℃以下干燥，粉碎成细粉，得灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，备用；上清液以及清洗沉淀的清洗液，减压回收乙醇，加入1-10倍量的β-环糊精在70℃-90℃下使溶解，于30-50℃包合，搅拌1-7小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，加入灵芝水提取物乙醇沉淀细粉100％-200％倍量的甘露醇、灵芝水提取物乙醇沉淀细粉100％-200％倍量的乳糖及灵芝水提取物乙醇沉淀细粉10％-30％倍量的矫味剂以及环糊精包合物，混合均匀，制成颗粒，最后加入制成颗粒后总量0.5-5％倍量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得。
具体的制备方法是：取灵芝3000mg，加水煎煮2次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇使沉淀完全，沉淀再用乙醇清洗2次，沉淀70℃以下干燥，粉碎成细粉，得灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，备用；上清液以及清洗沉淀的清洗液，减压回收乙醇，加入5倍量的β-环糊精在80℃下使溶解，于40℃包合，搅拌4小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，加入灵芝水提取物乙醇沉淀细粉150％倍量的甘露醇、灵芝水提取物乙醇沉淀细粉150％倍量的乳糖及灵芝水提取物乙醇沉淀细粉20％倍量的矫味剂以及环糊精包合物，混合均匀，制成颗粒，最后加入制成颗粒后总量1.5％倍量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得。
本发明是按照上述方法制备而成的灵芝咀嚼片。
本发明改变了已有技术中将提取物直接加入辅料制成制剂的方法，在不改变提取成分和疗效的基础上，将灵芝的三萜类成分用乙醇沉淀技术从水溶性成分中分离出来，并将分离出的三萜类成分用环糊精包裹，使灵芝酸、赤芝酸、赤芝酮、赤灵酸与环糊精形成分子胶囊的包合物，掩盖了灵芝中三萜类成分灵芝酸、赤芝酸、赤芝酮、赤灵酸的苦味，然后用水溶性成分的乙醇沉淀物、环糊精包合物加上甘露醇和乳糖的混合辅料，最后压制片；解决了因用灵芝提取物直接压片具有苦味的问题，也解决了单独使用一种辅料容易发生粘冲，片剂成型效果均不理想问题，避免了压制成片后的片子容易吸湿，使成型的咀嚼片软化，片剂质量不稳定现象，提高了灵芝咀嚼片质量稳定性、成型性，本发明的制剂，通过咀嚼或含化，药物口腔粘膜和舌下丰富的毛细血管直接吸收入血，迅速起效；同时避免了肝首过效应，提高药物的利用率。
因此，与现有技术相比，本发明具有质量稳定、口感好、吸收快，生物利用度高且便于服用的优点。
为证实本发明对环糊精包裹灵芝三萜类成分的包封效果，申请人采用L9(33)正交试验法，研究了β-环糊精包合挥发油的工艺。通过对包合物得率及包分率两个指标的考察，优选出包合工艺为A2B3C2，即以5倍于挥发油的β-环糊精量包合，包合温度为80℃，包合时间为4h，并按实验获得的最佳工艺进行了验证。实验如下：
β-环糊精包裹挥发油的包封L9(33)正交试验：
1材料与仪器：
1.1材料：药材，经鉴定符合《中国药典》2005版一部各药项下规定；β-环糊精，苏州味精厂生产，纯度＞98％；试剂均为分析纯。
1.2设备：电子恒温水浴锅，北京靖卫科学仪器厂；SXJQ-1型电动搅拌器；Scout11电子天平，奥豪斯国际贸易有限公司；101-2型干燥箱，上海市实验仪器总厂。
2方法与结果：
2.1灵芝粉碎成粗粒，灵芝3000mg，加水煎煮2次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇使沉淀完全，沉淀再用乙醇清洗两次，沉淀备用；上清液以及清洗沉淀的清洗液，减压回收乙醇，收集回收乙醇后剩余的物质，得灵芝三萜类成分。
2.2包合物制备工艺的选择
采用正交设计实验方法，选择条件见表1。采用饱和水溶液法-电动搅拌的方法制备包合物，经试验得知，克分子比对包合率、收率影响较大，故给灵芝醇溶物：β-环糊精克分子比添加一组水平，以便更全面地考察。采用部分追加法安排实验方案，实验结果见表1。
表1 正交试验的因素及水平
| 水平 | 灵芝醇溶物∶β-环糊精(克分子比) | 搅拌时间(h) | 制备温度(℃) |
| 123 | 1∶31∶51∶7 | 246 | 406080 |
以实际包合率和收率为指标进行综合评价，所得数据经计算，得出灵芝醇溶物-β-环糊精包合物的最佳制备工艺条件如下：称取灵芝醇溶物、灵芝醇溶物6倍量的环糊精，置于加热搅拌釜中，加人一定量的蒸馏水，水溶液加热至80℃，搅拌使环糊精溶解后，放冷至40℃并保持，用电动搅拌器以2000rpm搅拌4h，低温干燥，称重并计算收率，然后后粉碎过60目筛，保存于干燥器中备用。
用确定的方法制备3批包合物，其平均收率为85.75％，RSD＝0.48。
3包合物的质量检查
3.1显微观察
将β-环糊精按本制备方法，制备不含灵芝醇溶物的空白包合物，将该产品和含药包合物各取少量，分别置于生物显微镜下观察：空白包合物为规则的板状结晶，包合物为不规则块状粉末。
3.2味觉试验
将β-环糊精、灵芝醇溶物及灵芝醇溶物-β-环糊精包合物分别不作标记包装，有10人(年龄20-24岁)参加品尝试验，并记录结果，结果包合物完全没有苦味且略有甜味。
3.3包合物的稳定性
取灵芝醇溶物、灵芝醇溶物-β-环糊精包合物粉末分别置于40℃，75％RH恒温恒湿箱内放置3个月，每月取样测定1次，结果放置3个月的灵芝醇溶物和灵芝醇溶物-β-环糊精包合物质量下降分别为2.06％和1.26％，表明灵芝醇溶物-β-环糊精包合物在有效期内稳定
4讨论
4.1制备工艺的优化
采用正交设计对包合物的制备工艺进行优化，以包合物的收率、实际包合率为指标评价，结果表明，灵芝醇溶物-β-环糊精包合物按1∶5克分子比的主客分子比例，于80℃电动搅拌4h较好。
4.2包合物的遮掩效果
研究表明，采用包合物技术完全可以掩盖苦味，并且β-环糊精在包合后还可提高稳定性。而在模拟的人工唾液中，包合物的释放速度低于灵芝醇溶物，这可能因灵芝醇溶物是易溶于水的药物，在10min内就达到稳定释放水平，而包合物β-环糊精在水中溶解度小子灵芝醇溶物，包合物需先在水中溶解后方能释放灵芝醇溶物，故有缓释作用，这也恰好解决了灵芝醇溶物咀嚼片或含片起效快而持续时间短的不足。因此，可利用本发明，为包合物进一步制成具有实用价值的灵芝咀嚼片或含片提供依据。
为了证实本发明采用甘露醇和乳糖的混合辅料制备灵芝咀嚼片的口感、成型性、稳定性，申请人进行了相关实验，其实验结果如下：
1、样品处理
药材处理 取灵芝3000mg，加水煎煮2次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，备用。
样品1 取上述稠膏，70℃以下干燥，粉碎成细粉，加入细粉300％倍量的蔗糖，混合均匀，制粒，最后加入制成颗粒后总量1.5％倍量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得。
样品2 取上述稠膏，70℃以下干燥，粉碎成细粉，加入细粉300％倍量的甘露醇及细粉20％倍量的矫味剂，混合均匀，制粒，最后加入制成颗粒后总量1.5％倍量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得。
样品3 取上述稠膏，70℃以下干燥，粉碎成细粉，加入细粉300％倍量的乳糖及细粉20％倍量的矫味剂，混合均匀，制粒，最后加入制成颗粒后总量1.5％倍量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得。
样品4 取上述稠膏，加乙醇使沉淀完全，沉淀再用乙醇清洗2次，沉淀70℃以下干燥，粉碎成细粉，得灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，备用；上清液以及清洗沉淀的清洗液，减压回收乙醇，加入5倍量的β-环糊精在80℃下使溶解，于40℃包合，搅拌4小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，加入灵芝水提取物乙醇沉淀细粉150％倍量的甘露醇、灵芝水提取物乙醇沉淀细粉150％倍量的乳糖及灵芝水提取物乙醇沉淀细粉20％倍量的矫味剂，混合均匀，制粒，最后加入制成颗粒后总量1.5％倍量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得。
2、口感检查
将样品1、2、3、4的灵芝咀嚼片采用双盲法将药品分别不作标记包装，优选味觉正常10人(年龄20-24岁)参加品尝试验，并记录结果，结果见表2。
表2
| 样品 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 口感 | 先甜后苦 | 入口即苦 | 入口即苦 | 溶化均甜 |
从表2可以看出，样品1服用后由于蔗糖的关系，感觉先甜而后苦，样品2、3服用后感觉有苦口味，而样品4从服用后一直到溶化没有感觉苦味，而有甜味；样品4就是按照本发明的方法制备的咀嚼片。
3、成型性
按照中国药典2005版一部附录ID片剂项下的有关规定进行测试压片、外观、色泽，结果见表3。
表3
| 样口 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 压片 | 很粘冲 | 有粘冲现象 | 少有粘冲现象 | 无粘冲现象 |
| 外观 | 表面粗糙 | 表面有麻点 | 表面光滑 | 表面光滑、光亮 |
| 色泽 | 有暗斑 | 均匀 | 均匀 | 均匀 |
从表3可以看出，样品1在压片时，由于粘冲，时压片成型后片子出现表面粗糙有一些暗斑存在；样品2与样品1比较，压片时粘冲情况有好转，但仍有粘冲且表面有麻点的情况；样品3样品2比较，压片时只是偶有粘冲情况，表面光滑；样品4压片时无任何粘冲现象，片子表面光滑、光亮，色泽均匀，而样品4即是按照本发明的方法制备的咀嚼片。
4、稳定性
供试品10g置恒温密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90±5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，准确称量试验前后供试品重量，以考察供试品吸湿性能，结果见表4。
| 样品 | 第0天 | 第5天 | 第10天 | ||
| 试验前重(g) | 试验后重(g) | 增重(％) | 试验后重(g) | 增重(％) | |
| 123456 | 10.167210.103910.201610.009110.011210.0059 | 10.808410.726010.738810.047710.301010.1004 | 6.316.165.274.672.890.94 | 11.044410.963711.010610.552610.469710.1400 | 9.318.517.935.434.581.34 |
从表4中可以看出，样品1、2在第5天检测时其增重已超过5％，样品3在第5天虽然没有超过5％，但已经接近5％，而在第10天也全部超过5％；只有样品4在第10天其增重未超过5％。由此表明，样品1、2、3具有较高的吸湿性，样品4具有较强的抗湿能力，能够在较长时间内保持颗粒的干燥性。
从三个实验的数据分析，样品4的口感、成型性以及抗湿能力均优于其它样品，而样品4是按照本发明方法制备的咀嚼片，说明本发明能够有效的解决灵芝的苦味、咀嚼片的成型以及高吸湿的问题，制成的灵芝咀嚼片能够确保产品质量的稳定性。
为了证实本发明从灵芝提取物中分离出三萜成分后，经β-环糊精包合再加入沉淀物制成灵芝咀嚼片在药理上的有效性，申请人进行了相关的药理实验比较，其实验结果如下：
本品灵芝咀嚼片药效学实验研究：
1材料与方法
1.1样品
灵芝咀嚼片，通常人体推荐摄入量相当于灵芝3000mg/次。
1.2试验动物和细胞
昆明种小鼠、BALB/C小鼠，体重18-22g；豚鼠、YAC-1细胞。小鼠随机分为对照组(给0.5％淀粉液)及灵芝胶囊58.5mg/kgbw/d，灵芝片58.5mg/kgbw/d和灵芝咀嚼片58.5mg/kgbw/d 3个剂型组。灵芝制剂用0.5％淀粉液(煮沸、冷却后)配制成混悬液。所有试验动物均食用颗粒饲料，自由摄食饮水。
1.3试验方法
按卫生部保健食品功能学评价程序和检验方法》中免疫调节作用检验方法进行。给受试物灌胃体积0.4ml/20gbw，1次/d，连续28d。
1.3.1酱汁制备ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞转化试验(MTT法)
RPMII640培养液用微孔滤膜过滤除菌，加入10％小牛血清、1％谷氨酰胺(200mmol/L)、青霉素(100U/ml)、链霉素(100μg/L)及2-巯基乙醇(5μmol/L)，用无菌HCl(1mol/L)或无菌NaOH(1mol/L)调pH至7.0-7.2，制成完全培养液；用pH 7.2-7.4的PBS缓冲液作溶剂，现用现配MTT溶液(5mg/ml)；以3.5％的无菌NaHCO3将无菌Hanks液调pH至7.2-7.4；用双蒸水配制成100μg/ml的ConA液，过滤除菌后，-20℃保存；在96ml异丙醇中加入4mlHCl(1mol/L)制成酸性异丙醇溶液。各组动物(雌性BALB/C小鼠，10只/组)连续灌胃至第28d，每鼠颈椎脱臼处死，无菌取脾，于盛有适量无菌Hanks液的小平皿中，用镊子轻轻将脾撕碎，制成单个细胞悬液，200目过滤，用Hanks液多次洗涤、离心后悬浮于2ml完全培养液中，用台酚兰染色记数活细胞，调整细胞浓度为2×106个/ml，分两孔放入培养孔中，每孔1ml，一孔加50μlConA液，另一孔作为对照，置5％CO2，37℃培养72h，培养结束前4h，每孔轻轻吸去上清液0.7ml，加入0.7ml不含小牛血清的RPMI1640培养液，同时加入5050μlMTT液，继续培养4h。培养结束，每孔加入1ml酸性异丙醇，吹打混匀，使紫色结晶完全溶解，移入1ml比色杯中，于751分光光度计，570nm处测定光密度。
1.3.2二硝基氟苯(DNFB)诱导小鼠迟发性变态反应(耳肿胀法)
称取DNFB 50mg，置洁净干燥小瓶中，加预先配好的丙酮麻油溶液(丙酮∶麻油＝1∶1)5ml，密塞后胶布封口，混匀，制得SNFB溶液(临用前配制，用250μl注射器通过瓶盖取用)。各组动物(雄性昆明小鼠，10只/组)连续灌胃至第23d时，每鼠腹部皮肤用硫化钡脱毛，范围约3cm2，用50μl DNFB溶液均匀涂抹于右耳两面进行攻击，攻击后24h，颈椎脱臼处死小鼠，每鼠用打孔器取下直径8mm的左、右耳片称重。
1.3.3抗体生成细胞检测(Jeme改良玻片法)
取健康绵羊血，经脱纤维、生理盐水洗涤后，用生理盐水配成2％(v/v)绵羊红细胞悬液；采用5只健康豚鼠血，分离血清，混合，每1ml压积绵羊红细胞(脱纤维、多次洗涤制得)加5ml豚鼠血清，置4℃冰箱30min，经常振荡，离心取上清液制成补体(用时以巴比妥缓冲液按1∶10稀释)。各组动物(雄性昆明小鼠，10只/组)连续灌胃至第23d时，每鼠腹腔注射2％(v/v)绵羊红细胞悬液0.2ml。5d(期间不停止灌胃)后，每鼠颈椎脱臼处死，无菌取脾，于盛有适量无菌Hanks液的小平皿中，制单细胞悬液，200目过滤，用Hanks液多次洗涤后于5mlRPMII640培养液中，计数细胞，调整细胞浓度为5×106个/ml。将表层培养基(1g琼脂糖加双蒸水至100ml)加热溶解后，45℃水浴保温，与等量pH 7.2-7.4，2倍浓度的Hank液混合，分装小试管，每管为0.5ml，再加10％绵羊红细胞悬液(v/v，用巴比妥缓冲液配置)50μl，20μl脾细胞悬液，迅速混匀，倾倒于已刷琼脂糖薄层的玻片上，待琼脂凝固后，玻片水平扣放在片架上，于二氧化碳培养箱温育1.5h，然后将稀释的补体加到玻片架的凹槽内，继续温育1.5h后，计数溶血空斑数。
1.3.4血清溶血素测定(血凝法)
取健康绵羊血，经脱纤维、生理盐水洗涤后，用生理盐水配成2％、0.5％(v/v)绵羊红细胞悬液。各组动物(雄性昆明小鼠，10只/组)连续灌胃至23d时，每鼠腹腔注射2％(v/v)绵羊红细胞悬液0.2ml。5d(期间不停止灌胃)后，小鼠摘除眼球取血于离心管中，放置1h，2000r/min，分离并收集血清，血清于微量血凝试验板内用生理盐水倍比稀释，每孔100μl，再加入100μl 0.5％(v/v)绵羊红细胞悬液，混匀，微量血凝试验板装入湿润的平盘内加盖，于37℃温箱中孵育3h，观察血球凝集程度。
1.3.5小鼠碳廓清试验
将印度墨汁用生理盐水稀释4倍制成注射用墨汁；称取1.0g Na2CO3加蒸馏水至1000ml配置成Na2CO3溶液。各组动物(雄性昆明小鼠，10只/组)连续灌胃至28d时，每鼠尾静脉注入注射用墨汁((0.1ml/10g.bw)，注入后立即计时，于注入后2min、10min分别从内眦静脉丛取血20μl，加到2ml Na2CO3溶液中，用751分光光度仪计在600nm波长处测光密度值，以Na2CO3溶液作为空白对照。颈椎脱臼处死小鼠，取肝脏、脾脏，用滤纸吸干脏器表面血污，称重。
1.3.6小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞试验(半体内法)
取健康公鸡血，经脱纤维生理盐水洗涤后，用生理盐水配成20％(v/v)鸡红细胞悬液。各组动物(雄性昆明小鼠，10只/组)连续灌胃至28d时，每鼠腹腔注射20％(v/v)鸡红细胞悬液1ml，30min后，颈椎脱臼处死小鼠，仰位固定于鼠板上，正中剪开腹壁皮肤，腹腔注入生理盐水2ml，转动鼠板1min，吸出腹腔洗液1ml，分滴于2片载玻片上，放于垫有湿纱布的搪瓷盒内，移至37℃温箱孵育30min，取出，用生理盐水漂洗去除未贴片的细胞，晾干，以1∶1丙酮甲醇液固定，4％(v/v)Giems磷酸缓冲液染色3min，再用蒸馏水漂洗晾干，光镜下观察。
1.3.7NK细胞活性测定[乳酸脱氢酶(LDH)测定法]
试验前24h将靶细胞(YAC-1细胞)进行传代培养，应用前用Hanks液洗3次，用RPMII640培养液调整细胞浓度为1×105个/ml。各组动物(雄性BALB/C小鼠，10只/组)连续灌胃至第28d，每鼠颈椎脱臼处死，无菌取脾，于盛有适量无菌Hanks液的小平皿中，制单细胞悬液，200目过滤，用Hanks液多次洗涤后于2mlRPMII 640培养液中，计数细胞，调整细胞浓度为5×105个/ml。取靶细胞悬液、脾细胞悬液各100μl，加入U型96孔培养板中，靶细胞自然释放孔加靶细胞的培养液各100μl，靶细胞最大释放孔加靶细胞和1％NP40各100μl，上述各项均设三个复孔，置5％CO2，37℃培养4h，然后将96孔培养板以1500r/min离心5min，每孔吸取上清液100μl，反应3min，每孔加入1mol/L的HCl 30μl，在酶标仪490nm处测光密度值。
1.4数据统计
用SAS6.12统计软件中单因素方差分析对各实验组间所得数据进行比较。
2结果与讨论
2.1体重、脾脏/体重比值、胸腺/体重比值
灵芝制剂对小鼠体重和体重增重、脾脏/体重比值、胸腺/体重比值的影响结果见表1-8。其结果表明：灵芝制剂各剂型小鼠体重和体重增重、脾脏/体重比值、胸腺/体重比值与正常对照进行比较，差异无显著性(P＞0.05)。
表1 脾淋巴细胞转化试验小鼠体重及增重
X±SD
| 剂量组别(mg/kg) | 动物数(只) | 体重及增重(g) | |||
| 起始体重 | 第14d | 第28d | 体重增重 | ||
| 正常对照灵芝片灵芝胶囊灵芝咀嚼片 | 10101010 | 20.0±1.020.0±0.820.0±0.920.0±0.8 | 23.5±0.523.8±0.823.9±0.823.9±1.0 | 26.8±1.326.4±1.025.8±1.326.3±1.2 | 6.8±1.76.5±1.25.8±1.76.4±1.7 |
表2 迟发性变态反映试验小鼠体重及增重
X±SD
| 剂量组别(mg/kg) | 动物数(只) | 体重及增重(g) | |||
| 起始体重 | 第14d | 第28d | 体重增重 | ||
| 正常对照灵芝片灵芝胶囊灵芝咀嚼片 | 10101010 | 21.3±0.520.8±0.921.1±0.621.0±1.2 | 32.4±2.532.0±3.132.4±2.732.9±3.0 | 42.3±2.142.7±1.443.7±1.943.0±2.0 | 20.1±1.921.9±1.722.6±1.722.1±1.8 |
表3 溶血空斑试验小鼠体重及增重
X±SD
| 剂量组别(mg/kg) | 动物数(只) | 体重及增重(g) | |||
| 起始体重 | 第14d | 第28d | 体重增重 | ||
| 正常对照灵芝片灵芝胶囊灵芝咀嚼片 | 10101010 | 21.3±0.620.9±1.121.2±0.821.3±0.9 | 32.8±3.032.7±2.733.4±2.733.2±2.1 | 42.2±1.942.8±2.342.2±2.643.8±3.1 | 20.9±2.321.9±2.621.0±2.122.6±3.0 |
表4 血清溶血素试验小鼠体重及增重
| 剂量组别(mg/kg) | 动物数(只) | 体重及增重(g) | |||
| 起始体重 | 第14d | 第28d | 体重增重 | ||
| 正常对照灵芝片灵芝胶囊灵芝咀嚼片 | 101010210 | 20.9±0.821.0±0.81.2±0.920.4±1.0 | 32.3±2.732.4±1.632.3±2.032.6±2.0 | 41.8±2.543.0±2.543.1±2.043.4±2.8 | 20.9±2.422.0±2.722.0±2.623.0±3.0 |
表5 碳廓清试验小鼠体重及增重
| 剂量组别(mg/kg) | 动物数(只) | 体重及增重(g) | |||
| 起始体重 | 第14d | 第28d | 体重增重 | ||
| 正常对照灵芝片灵芝胶囊灵芝咀嚼片 | 10101010 | 20.2±1.020.6±1.119.9±1.420.1±0.8 | 32.0±3.532.3±2.832.2±2.732.7±2.7 | 42.6±2.943.1±2.443.6±2.144.0±2.2 | 22.4±2.722.5±2.323.7±2.523.9±2.4 |
表6 腹腔巨噬细胞吞噬试验小鼠体重及增重
| 剂量组别(mg/kg) | 动物数(只) | 体重及增重(g) | |||
| 起始体重 | 第14d | 第28d | 体重增重 | ||
| 正常对照灵芝片灵芝胶囊灵芝咀嚼片 | 10101010 | 20.0±1.120.4±1.020.4±0.720.3±1.1 | 32.4±3.332.9±2.632.4±3.033.1±2.1 | 41.7±4.043.6±2.543.7±2.443.8±2.4 | 21.7±3.923.2±2.823.3±2.623.5±2.1 |
表7 NK细胞活性试验小鼠体重及增重
| 剂量组别(mg/kg) | 动物数(只) | 体重及增重(g) | |||
| 起始体重 | 第14 | 第28d | 体重增重 | ||
| 正常对照灵芝片灵芝胶囊灵芝咀嚼片 | 10101010 | 20.1±0.520.1±1.020.2±1.019.9±1.2 | 24.6±1.324.3±1.125.1±1.325.2±1.0 | 27.5±1.727.4±1.628.1±2.128.2±1.0 | 7.4±2.07.3±1.87.9±2.38.4±1.6 |
表8 小鼠脾脏体重及胸腺体重比值的变化(mg/kg)
X±SD
| 剂量组别 | 动物数(只) | 脾脏体重 | 胸腺体重 |
| 正常对照灵芝片灵芝胶囊灵芝咀嚼片 | 10101010 | 2.68±0.242.65±0.312.60±0.332.62±0.15 | 1.57±0.231.70±0.241.85±0.241.64±0.32 |
2.2ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞转化试验(MTT法)
ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞转化试验(MTT法)各组ConA孔光密度-不加ConA孔光密度差值结果见表9。
表9 灵芝制剂对小鼠淋巴细胞增殖能力的影响
X±SD
| 剂量组别(mg/kg) | 动物数(只) | ConA孔光密度-不加CinA孔光密度差值 |
| 正常对照灵芝片灵芝胶囊灵芝咀嚼片 | 10101010 | 0.010±0.0070.012±0.0060.017±0.0120.022±0.013* |
*Dunnett’s T检验，与正常对照组比较差异有显著性，P(0.05)
对表9中ConA孔光密度-不加ConA孔光密度差值进行方差分析，组间差异有显著意义(F＝3.05，P＜0.05)。经Dunnett’s T检验，灵芝制剂各组ConA孔光密度-不加ConA孔光密度差值与正常对比组比较差异有显著性(p＜0.05)。说明灵芝制剂相当于人体推荐摄入灵芝量3000mg时，具有增强小鼠淋巴细胞增殖能力的作用。
2.3二硝基氟苯(DNFB)诱导小鼠迟发性变态反应试验(耳肿胀法)
DNFB诱导小鼠迟发性变态反应试验各组小鼠右耳片-左耳片重量差值结果见表10。
对表10中耳片重量差值进行方差分析，组间差异有非常显著意义(F＝13.61，P＜0.01)。经Dunnett’s T检验，灵芝制剂各剂型小鼠右耳片-左耳片重量差值与正常对照组比较差异有显著性(P＜0.05)。说明灵芝制剂相当于人体推荐摄入灵芝量3000mg时，具有促进小鼠T淋巴细胞增殖成致敏淋巴细胞的作用。
表10 灵芝制剂对小鼠迟发性变态反应的影响
| 剂量组别(mg/kg) | 动物数(只) | 耳片重量差值(mg) |
| 正常对照灵芝片灵芝胶囊灵芝咀嚼片 | 10101010 | 30.9±4.127.3±9.537.2±2.743.4±5.7* |
*Dunnett’s T检验，与正常对照组比较差异有显著性，P＜0.05
2.4抗体生成细胞检测试脸(Jeme改良玻片法)
本试验各组溶血空斑数结果见表11。
表11 灵芝制剂对小鼠抗体生成细胞数量的影响
| 剂量组别(mg/kg) | 动物数(只) | 溶血空斑数(个/100脾细胞) |
| 正常对照灵芝片灵芝胶囊灵芝咀嚼片 | 10101010 | 252±28.2268±27.8296±51.0382±58.1* |
*Dunnett’s T检验，与正带对照组比较差异有显著性，P＜0.05
对表11中溶血空斑数差值方差分析，组间差异有非常显著意义(F＝17.79，P＜0.01)。经Dunnett’s T检验，灵芝全粉234mg/kg剂量组溶血空斑数与正常对照组比较差异有显著性(P＜0.05)。说明灵芝制剂相当于人体推荐摄入灵芝量3000mg时，具有增加小鼠抗体生成细胞数量的作用。
2.5血清溶血素的测定试验(血凝法)
血清溶血素的测定 试验各组小鼠血清溶血素抗体积数结果见表12。
表12 灵芝制剂对小鼠血清溶血素抗体积数的影响
| 剂量组别(mg/kg) | 动物数(只) | 抗体积数# |
| 正常对照灵芝片灵芝胶囊灵芝咀嚼片 | 10101010 | 1.685±0.240(48.4±1.7)2.139±0.148(137.7±1.4)2.203±0.132*(159.6±1.4)2.300±0.123*(199.5±1.3) |
#抗体积数为对数均值，()内为几何均值；*Dunnett’s T检验，与正常对照组比较差异有显著性，P＜0.05。
对表12中抗体积数进行方差分析，组间差异有非常显著意义(F＝26.58，P＜0.01)。经Dunnett’s T检验，灵芝制剂三个剂型组溶血空斑数与正常对照组比较差异有显著性(P＜0.05)。说明灵芝制剂相当于人体推荐摄入灵芝量3000mg时，具有促进小鼠抗体生成的作用。
2.6小鼠碳廓清试验
小鼠碳廓清试验各组小鼠碳廓清能力结果见表13。
表13 灵芝制剂对小鼠碳廓清能力的影响
| 剂量组别(mg/kg) | 动物数(只) | 吞噬指数 |
| 正常对照灵芝片灵芝胶囊灵芝咀嚼片 | 10101010 | 7.53±1.187.77±0.928.20±1.138.82±1.08* |
*Dunnett’s T检验，与正常对照组比较差异有显著性，P＜0.05。
对表13中吞噬指数进行方差分析，组间差异有非常显著意义(F＝2.93，P＜0.05)。经Dunnett’s T检验，灵芝制剂各剂型组吞噬指数与正常对照组比较差异有显著性(P＜0.05)。说明灵芝制剂相当于人体推荐摄入灵芝量3000mg时，具有增强小鼠碳廓清能力的作用。
2.7小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞试验(半体内法)
小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞试验各组小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞的吞噬率及吞噬指数结果见表14。
表14 灵芝制剂对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬能力的影响
| 剂量组别(mg/kg) | 动物数(只) | 吞噬率 | 吞噬指数 |
| 正常对照灵芝片灵芝胶囊灵芝咀嚼片 | 10101010 | 18.6±4.121.4±4.127.6±6.0*33.6±7.3* | 0.226±0.0520.284±0.0550.334±0.081*0.416±0.101* |
*Dunnett’s T检验，与正常对照组比较差异有显著性，P＜0.05。
对表14中吞噬率、吞噬指数进行方差分析，组间差异有非常显著意义(F＝14.45，P＜0.01，F＝11.64，P＜0.01)。经Dunnett’s T检验，灵芝制剂各剂型组吞噬率、吞噬指数与正常对照组比较差异有显著性(P＜0.05)。说明灵芝制剂相当于人体推荐摄入灵芝量3000mg时，具有增强小鼠腹腔巨噬细胞吞噬能力的作用。
2.8NK细胞活性测定试验(乳酸脱氢酶(LDH)测定法)
NK细胞活性测定试验各组小鼠NK细胞活性结果见表15。
表15 灵芝制剂对小鼠NK细胞活性的影响
| 剂量组别(mg/kg) | 动物数(只) | NK细胞活性(％) |
| 正常对照灵芝片灵芝胶囊灵芝咀嚼片 | 10101010 | 9.1±5.334.3±16.0*40.1±15.5*47.9±15.0* |
*Dunnett’s T检验，与正常对照组比较差异有显著性，P＜0.05。
对表15中NK细胞活性进行方差分析，组间差异有非常显著意义(F＝15.00，P＜0.01)。经Dunnett’s T检验，灵芝制剂三个剂型组NK细胞活性与正常对照组比较差异有显著性(P＜0.05)。说明灵芝制剂相当于人体推荐摄入灵芝量3000mg时，具有促进小鼠NK细胞活性的作用。
3结论
3.1经灌胃予小鼠灵芝制剂相当于人体推荐摄入灵芝量3000mg灵芝制剂，对小鼠体重和体重增重、脾脏体重比值和胸腺体重比值未见不良影响。
3.2ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞转化试验结果表明，所试灵芝制剂在相当于人体推荐摄入灵芝量3000mg时，具有增强小鼠淋巴细胞增殖能力的作用。
3.3二硝基氟苯诱导小鼠迟发性变态反应试验结果表明，所试灵芝制剂在人体推荐摄入灵芝量3000mg时，具有增强小鼠T淋巴细胞增殖成致敏淋巴细胞的作用。
3.4抗体生成细胞检测试验结果表明，所试灵芝制剂在人体推荐摄入灵芝量3000mg时，具有增强小鼠抗体生成细胞数量的作用。
3.5血清溶血素测定试验结果表明，所试灵芝制剂在人体推荐摄入灵芝量3000mg时，具有促进小鼠抗体生成的作用。
3.6小鼠碳廓清试验结果表明，所试灵芝制剂在人体推荐摄入灵芝量3000mg时，具有增强小鼠碳廓清能力的作用。
3.7小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞试验结果表明，所试灵芝制剂在人体推荐摄入灵芝量3000mg时，具有增强小鼠腹腔巨噬细胞吞噬能力的作用。
3.8NK细胞活性测定试验结果表明，所试灵芝制剂在人体推荐摄入灵芝量3000mg时，具有促进小鼠NK细胞活性的作用。
综上所述，灵芝咀嚼片和其它灵芝制剂一样，具有免疫调节作用。
具体实施方式：
本发明的实施例1：1.取灵芝3000g，加水煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇使沉淀完全，沉淀再用乙醇清洗1次，沉淀70℃以下干燥，粉碎成细粉，得灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，备用；上清液以及清洗沉淀的清洗液，减压回收乙醇，得灵芝醇溶物；2.加入灵芝醇溶物1倍量的β-环糊精在70℃下包合，搅拌1小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；3.取灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，加入灵芝水提取物乙醇沉淀细粉100％倍量的甘露醇、灵芝水提取物乙醇沉淀细粉100％倍量的乳糖及灵芝水提取物乙醇沉淀细粉10％倍量的矫味剂以及环糊精包合物，制成颗粒，最后加入制成颗粒后总量0.5％倍量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得。
本发明的实施例2：1.取灵芝3000g，加水煎煮2次，每次5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇使沉淀完全，沉淀再用乙醇清洗1次，沉淀70℃以下干燥，粉碎成细粉，得灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，备用；上清液以及清洗沉淀的清洗液，减压回收乙醇，得灵芝醇溶物；2.加入灵芝醇溶物10倍量的β-环糊精在90℃下包合，搅拌7小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；3.取灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，加入灵芝水提取物乙醇沉淀细粉200％倍量的甘露醇、灵芝水提取物乙醇沉淀细粉200％倍量的乳糖及灵芝水提取物乙醇沉淀细粉30％倍量的矫味剂以及环糊精包合物，混合均匀，制成颗粒，最后加入制成颗粒后总量5％倍量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得。
本发明的实施例3：1.取灵芝3000g，加水煎煮2次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇使沉淀完全，沉淀再用乙醇清洗1次，沉淀70℃以下干燥，粉碎成细粉，得灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，备用；上清液以及清洗沉淀的清洗液，减压回收乙醇，得灵芝醇溶物；2.加入灵芝醇溶物5倍量的β-环糊精在80℃下包合，搅拌4小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；3.取灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，加入灵芝水提取物乙醇沉淀细粉150％甘露醇、灵芝水提取物乙醇沉淀细粉150％乳糖及灵芝水提取物乙醇沉淀细粉20％矫味剂以及环糊精包合物，混合均匀，制成颗粒，最后加入制成颗粒后总量2.5％倍量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得。
本发明的实施例4：1.取灵芝3000g，加水煎煮2次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇使沉淀完全，沉淀再用乙醇清洗2次，沉淀70℃以下干燥，粉碎成细粉，得灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，备用；上清液以及清洗沉淀的清洗液，减压回收乙醇，得灵芝醇溶物；2.加入灵芝醇溶物5倍量的β-环糊精在80℃下包合，搅拌4小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；3.取灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，加入灵芝水提取物乙醇沉淀细粉150％倍量的甘露醇、灵芝水提取物乙醇沉淀细粉150％倍量的乳糖及灵芝水提取物乙醇沉淀细粉20％倍量的矫味剂以及环糊精包合物，混合均匀，制成颗粒，最后加入制成颗粒后总量1.5％倍量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得。
本发明的实施例5：1.取灵芝3000g，加水煎煮2次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇使沉淀完全，沉淀再用乙醇清洗3次，沉淀70℃以下干燥，粉碎成细粉，得灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，备用；上清液以及清洗沉淀的清洗液，减压回收乙醇，得灵芝醇溶物；2.加入灵芝醇溶物5倍量的β-环糊精在80℃下包合，搅拌4小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；3.取灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，加入灵芝水提取物乙醇沉淀细粉150％倍量的甘露醇、灵芝水提取物乙醇沉淀细粉150％倍量的乳糖及灵芝水提取物乙醇沉淀细粉20％倍量的矫味剂以及环糊精包合物，混合均匀，制成颗粒，最后加入制成颗粒后总量1.5％倍量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得。
Claims (3)
1.灵芝咀嚼片的制备方法，其特征在于：取灵芝加水煎煮1～3次，每次1～5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇使沉淀完全，沉淀再用乙醇清洗1-3次，沉淀70℃以下干燥，粉碎成细粉，得灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，备用；上清液以及清洗沉淀的清洗液，减压回收乙醇，加入1-10倍量的β-环糊精在70℃-90℃下使溶解，于30-50℃包合，搅拌1-7小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，加入灵芝水提取物乙醇沉淀细粉100％-200％倍量的甘露醇、灵芝水提取物乙醇沉淀细粉100％-200％倍量的乳糖及灵芝水提取物乙醇沉淀细粉10％-30％倍量的矫味剂以及环糊精包合物、，混合均匀，制成颗粒，最后加入制成颗粒后总量0.5-5％倍量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得。
2.按照权利要求1所述的灵芝咀嚼片的制备方法，其特征在于：取灵芝加水煎煮2次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，加乙醇使沉淀完全，沉淀再用乙醇清洗2次，沉淀70℃以下干燥，粉碎成细粉，得灵芝水提取物乙醇沉淀细粉，备用；上清液以及清洗沉淀的清洗液，减压回收乙醇，加入5倍量的β-环糊精在80℃下使溶解，于40℃包合，搅拌4小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述灵芝水提取物乙醇沉淀细粉物质，加入灵芝水提取物乙醇沉淀细粉150％倍量的甘露醇、灵芝水提取物乙醇沉淀细粉150％倍量的乳糖及灵芝水提取物乙醇沉淀细粉20％倍量的矫味剂以及环糊精包合物，混合均匀，制成颗粒，最后加入制成颗粒后总量1.5％倍量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得。
3.如权利要求1或2所述的灵芝咀嚼片的制备方法制备的灵芝咀嚼片。
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