CN102525896B

CN102525896B - 氢溴酸高乌甲素的药物组合物

Info

Publication number: CN102525896B
Application number: CN 201210001734
Authority: CN
Inventors: 高永良; 魏丽; 韩勤
Original assignee: Beijing Humanwell Junwei Pharmaceutical Tech Co Ltd
Current assignee: Beijing Humanwell Junwei Pharmaceutical Tech Co Ltd
Priority date: 2011-01-12
Filing date: 2012-01-05
Publication date: 2013-08-28
Anticipated expiration: 2032-01-05
Also published as: CN102525896A

Abstract

本发明公开了一种氢溴酸高乌甲素的药物组合物，其是氢溴酸高乌甲素的水溶液，并且其pH值为3.5～6.0。本发明的药物组合物可用于治疗急、慢性咽炎。

Description

氢溴酸高乌甲素的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种可用于治疗急、慢性咽炎的氢溴酸高乌甲素的药物组合物。

背景技术

咽炎是一种常见病，其主要发病原因是受凉、劳累、长期受粉尘或有害气体刺激、鼻窦炎分泌物刺激、饮酒过度或其它不良生活习惯、过敏体质或身体抵抗力减低等。咽炎虽不是大病、重病，但因其发病率高，患病人数多，容易被轻视等原因，往往会影响身体健康和人们正常的工作、生活。目前用于治疗急慢性咽炎的药品较多，但其疗效均不够理想，还有的存在使用不便或味觉不佳等因素。

氢溴酸高乌甲素为解热镇痛消炎药，其药理作用表明氢溴酸高乌甲素具有抗急、慢性炎症作用。本发明人期望利用其抗炎作用制备一种治疗急、慢性咽炎的溶液型口腔用药物组合物，例如喷雾制剂，并且该药物组合物具有良好的稳定性。

发明内容

本发明的目的是提供一种吸收快、生物利用度高，使用方便的治疗急、慢性咽炎的氢溴酸高乌甲素口腔用药物制剂，特别是溶液型口腔用药物制剂，例如喷雾制剂，并且该药物组合物具有良好的稳定性。本发明人令人惊奇地发现，具有本发明所述特定pH值的氢溴酸高乌甲素水溶液，其具有良好稳定性。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明提供了一种药物组合物，其是氢溴酸高乌甲素的水溶液，并且其pH值为3.5～6.0。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述水溶液的pH值为3.5～5.5。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述水溶液的pH值为3.5～5.0。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述水溶液的pH值为4.0～4.5。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述组合物中包含0.01～5.0wt％的氢溴酸高乌甲素，以及加至100wt％的水。在一个实施方案中，所述组合物中包含0.02～2.5wt％的氢溴酸高乌甲素，以及加至100wt％的水。在一个实施方案中，所述组合物中包含0.05～2.0wt％的氢溴酸高乌甲素，以及加至100wt％的水。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述组合物中包含0.2～5wt％的氢溴酸高乌甲素、0.5～5wt％的有机酸或其盐、以及加至100wt％的水，并且该组合物的pH值为3.5～6.0(优选pH值为3.5～5.0)。在一个实施方案中，所述有机酸或其盐选自枸橼酸、枸橼酸的碱金属盐、枸橼酸的碱土金属盐、酒石酸、酒石酸的碱金属盐、酒石酸的碱土金属盐。在一个实施方案中，所述有机酸或其盐选自枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠。在一个实施方案中，所述有机酸或其盐单独地或者与pH值调节剂一起使本发明组合物的pH值调节至期望的值。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述组合物中还包含一种或多种pH值调节剂。在一个实施方案中，所述pH值调节剂选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾。在一个实施方案中，所述pH值调节剂的量是足以将所述组合物的pH值调节至3.5～6.0的量，优选3.5～5.5，优选3.5～5.0，优选4.0～4.5。在一个实施方案中，所述pH值调节剂单独地或者与有机酸或其盐一起使本发明组合物的pH值调节至期望的值。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述组合物中还包含一种或多种药学可接受的辅料，包括但不限于防腐剂、矫味剂或掩味剂。

在一个实施方案中，所述防腐剂选自：苯甲酸或苯甲酸钠、季铵盐类(如苯扎氯铵、苯扎溴铵)、对羟基苯甲酸酯类(如甲酯、乙酯、丙酯或它们的混合物)、醇类(三氯叔丁醇、苯甲醇)、山梨酸类(山梨酸、山梨酸钾)，但不限于此。在一个实施方案中，所述防腐剂的含量占组合物总量的0.01％～0.5％。

在一个实施方案中，所述矫味剂或掩味剂选自：蔗糖、乳糖、麦芽糖、甜菊苷、三氯蔗糖、阿巴斯甜、蛋白糖、糖精、甜蜜素、安赛蜜、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、薄荷脑、甘油、聚维酮、聚乙二醇、枸橼酸、苹果酸、香精，但不限于此。在一个实施方案中，所述矫味剂或掩味剂的含量占组合物总量的1％～10％。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述药物组合物是喷雾剂的剂型。

在一个实施方案中，本发明的氢溴酸高乌甲素喷雾剂药物含量为0.05～2.0％，在一个实施方案中，本发明的氢溴酸高乌甲素喷雾剂每喷药液含氢溴酸高乌甲素0.05～2mg。

在一个实施方案中，本发明的氢溴酸高乌甲素喷雾剂以喷雾剂药液重量计，氢溴酸高乌甲素含量为0.05～2.0％，矫味剂的含量为1％～10％，防腐剂的含量为0.01％～0.5％。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述药物组合物是喷雾剂的剂型，并且每喷量为20～200μL。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述组合物中还包含薄荷脑或其包合物(例如环糊精包合物，例如实施例1所述西地薄荷脑)。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述组合物中包含枸橼酸钠。在一个实施方案中，所述组合物中包含0.2-5％(优选0.5-2％)的枸橼酸钠。

在一个实施方案中，本发明组合物采用喷雾制剂的形式，其是由氢溴酸高乌甲素与水以及任选的药学上可接受的辅料混合配制成药液，装入带有定量喷雾泵的包装瓶内，服药时揿压喷雾泵向口腔内喷雾给药。

在一个实施方案中，本发明组合物采用喷雾制剂的形式，可以使某些病人克服吞咽障碍而顺利完成口服用药。

在本发明的任一方面，其中任意两个或更多个实施方案之间所具有的特征可以相互组合，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间组合时，必要的话可对相应特征作适当修饰。

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指组合物，可用于在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症或不良健康状况。

在本发明中，如未另外说明，％是重量/重量百分数。

本发明的药物组合物可用于治疗急、慢性咽炎，并且具有良好的稳定性。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

A、制备实施例部分

实施例1、氢溴酸高乌甲素喷雾剂的制备

称取对羟基苯甲酸甲酯0.03g，置100mL容量瓶中，加注射用水适量，温水浴加热使溶解，冷却至室温，再加入氢溴酸高乌甲素1.0g，枸橼酸2g，甜菊苷0.5mg，西地薄荷脑2.0g，振摇使溶解，加注射水近刻度，摇匀，用0.1M氢氧化钠(或必要时配合用0.1M盐酸)调节至pH值4.0，再加注射用水至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜过滤，即得氢溴酸高乌甲素喷雾剂药液，随后灌装于单剂量或多剂量喷雾装置中，包装备用。

所述西地薄荷脑由HP-β-环糊精(以下步骤中称为β-CD)与薄荷脑的重量比125∶20的比率制备的，其详细制备步骤如下：

(1)称取β-环糊精125克，置于1000ml三口瓶中，加纯化水500ml，于50-90℃水浴加热，搅拌使其全部溶解；

(2)将薄荷脑研碎后，直接加入上述β-环糊精饱和液中，保温反应30分钟，自然降温，静置24小时；

(3)用布氏漏斗抽滤至干，并用纯化水洗涤三次，在40-80℃下鼓风干燥，即得。

实施例2、氢溴酸高乌甲素喷雾剂的制备

称取对羟基苯甲酸丙酯0.05g，置100mL容量瓶中，加丙二醇20g，再加注射用水适量，温水浴加热使溶解，冷却至室温，再加入氢溴酸高乌甲素1.0g，枸橼酸1g，甜菊苷0.5mg，西地薄荷脑(制备参见实施例1)2.0g，振摇使溶解，加注射水近刻度，摇匀，用0.1M氢氧化钠(或必要时配合用0.1M盐酸)调节至pH值4.5，再加注射用水至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜过滤，即得氢溴酸高乌甲素喷雾剂药液，随后灌装于单剂量或多剂量喷雾装置中，包装备用。

实施例3、氢溴酸高乌甲素水溶液的制备

取氢溴酸高乌甲素0.2g，枸橼酸钠4g，酒石酸1g，加水至约90ml，使溶解，用0.1M盐酸(或必要时配合用0.1M氢氧化钠)调节至pH值3.5，再加注射用水至100ml，摇匀，即得。

实施例4、氢溴酸高乌甲素水溶液的制备

取氢溴酸高乌甲素5g，枸橼酸0.5g，加水至约90ml，使溶解，用0.1M盐酸或0.1M氢氧化钠调节至pH值5.0，再加注射用水至100ml，摇匀，即得。

实施例5、氢溴酸高乌甲素水溶液的制备

取氢溴酸高乌甲素2.5g，枸橼酸2g，酒石酸钠0.5g，加水至约90ml，使溶解，用0.1M盐酸或0.1M氢氧化钠调节至pH值5.5，再加注射用水至100ml，摇匀，即得。

B、实验例部分

实验例1、氢溴酸高乌甲素水溶液的稳定性

分别配制一系列具有不同pH值的1％氢溴酸高乌甲素水溶液，每份溶液中含有1％枸橼酸钠，并用0.1M盐酸溶液和/或0.1M氢氧化钠溶液调节到预定的pH值。

各份溶液的pH值分别如下2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0。

将具有不同pH值的各溶液密封于棕色安瓿瓶中，置于50℃恒温箱中放置3个月，在0、1、3个月取样，参照文献(李军，徐本明，郎跃武等.HPLC法测定注射用氢氯酸高乌甲素的含量及其他生物碱[J].药物分析杂志2006，26(10)：1497-1499，其全部内容通过引用并入本文)记载的方法，测定各样品中氢氯酸高乌甲素的含量，以0月值为100％，计算不同pH值的溶液在1月、3月时相对于0月时剩余的氢氯酸高乌甲素的含量(％)，即剩余相对含量(％)。例如某溶液在1月时的剩余相对含量(％)由下式计算：

具有不同pH值的溶液在1月、3月时相对于0月时剩余的氢氯酸高乌甲素的含量(％)见表1。

表1、具有不同pH值的氢溴酸高乌甲素水溶液的稳定性结果

溶液pH值	1月	3月
			2.0	96.1％	93.1％
2.5	96.3％	93.7％
			3.0	96.7％	94.2％
3.5	98.6％	96.5％
			4.0	99.8％	97.4％

4.5	99.6％	97.5％
			5.0	98.5％	96.8％
5.5	96.4％	94.9％
			6.0	94.3％	92.1％
6.5	93.6％	90.2％
			7.0	92.8％	-

此外，本发明还发现，以上pH值分别为3.5、4.0、4.5和5.0的溶液在40℃恒温箱中放置6个月后剩余相对含量均在92.2-95.8％之间，而pH值低于3.0的试样以及pH值高于5.5的试样，在40℃恒温箱中放置6个月后剩余相对含量均低于90％，例如pH2.5的试样以及pH6的试样在40℃恒温箱中放置6个月后剩余相对含量分别为83.4％和86.7％。

另外，分别配制一系列具有不同pH值的1％氢溴酸高乌甲素水溶液，每份溶液中含有1％磷酸二氢钠，并用0.1M盐酸溶液和/或0.1M氢氧化钠溶液调节到预定的pH值；各份溶液的pH值分别如下2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0；如上述方法在50℃恒温箱中放置3个月，在0、3个月取样，测定3月时相对于0月时剩余的氢氯酸高乌甲素的含量(％)，结果各种pH值的样品中，剩余相对含量(％)均在92％以下，例如pH 3.0、4.0、和5.0的样品3月剩余相对含量(％)分别为88.7％、83.8％、89.1％。发明人在另外的比较试验中，上述1％磷酸二氢钠换成1％乙酸钠，3月稳定性结果与用磷酸二氢钠时的结果接近。

实验例2、抗炎实验

取本发明实施例1、空白对照组、阳性对照组进行抗炎实验

①对小鼠耳廓二甲苯致炎的影响

ICR品系小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分为5组，每组10只。一组为空白对照，给等量生理盐水；一组为阳性对照，予醋酸泼尼松片5mg/kg；其他三组给予实施例1氢溴酸高乌甲素喷雾剂高(5mg/kg)、中(2.5mg/kg)、低(1mg/kg)三剂量。灌胃给药，1次/d，连续3d。末次给药1h后，各组小鼠右耳涂抹二甲苯0.05mL/只，左耳作对照，15min后处死动物，用直径8mm的打孔器将双耳同部位等面积切下，分别称重，以左、右耳质量之差为肿胀度(mg)，并计算肿胀抑制率(％)，比较各肿胀度的差异。结果阳性对照组的抑制率为39.4％，实施例1试样高、中、低三个剂量组的抑制率分别为41.4％、33.9％、28.7％。另外在平行的试验中用实施例2、4所得组合物分别进行试验，结果与实施例1所得结果接近。阳性对照组和各试药组与对照组的肿胀度(mg)比较，p＜0.05或p＜0.01。

②对大鼠蛋清足跖肿胀的影响

SD大鼠50只，雌雄各半，体重120～180g，随机分为5组，每组10只。一组空白对照组，给等容量生理盐水；一组为阳性对照组，醋酸泼尼松片0.005g/kg；其他三组给予实施例1氢溴酸高乌甲素喷雾剂高(5mg/kg)、中(2.5mg/kg)、低(1mg/kg)三剂量。灌胃给药，1次/d，连续3d.。末次给药1h后，各组动物右后足跖皮下注射100％蛋清0.05mL/只，分别测定致炎前和致炎后1、2、4、6h右后足跖容积。以致炎前后容积之差作为肿胀度，并计算肿胀抑制率(％)，比较各组肿胀度的差异。结果阳性对照组的抑制率为47.7％，实施例1试样高、中、低三个剂量组的抑制率分别为45.4％、39.2％、32.6％。阳性对照组和各剂量试药组与对照组的肿胀度比较，p＜0.05或p＜0.01。

③对大鼠棉球肉芽肿的影响

ICR品系小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分为5组，每组10只。一组为空白对照，给等量生理盐水；一组为阳性对照，予醋酸泼尼松片0.005g/kg；其他三组给予实施例1氢溴酸高乌甲素喷雾剂高(5mg/kg)、中(2.5mg/kg)、低(1mg/kg)三剂量。给药前各组大鼠乙醚给药，无菌条件下分别于左右大腿根部皮下植入50mg灭菌棉球，术后当日开始灌胃给药，1次/d，连续7d。第8天处死大鼠，将棉球连同周围结缔组织一起取出，剔除脂肪组织，放入烘箱70℃烘干，称重。将称得的质量减去棉球原质量即得肉芽肿质量，作为肿胀度(mg)，并计算肿胀抑制率(％)，比较各组肿胀度的差异。结果阳性对照组的抑制率为44.1％，实施例1试样高、中、低三个剂量组的抑制率分别为45.9％、38.6％、31.6％。阳性对照组和各剂量试药组与对照组的肿胀度比较，p＜0.05或p＜0.01。

从本实施例氢溴酸高乌甲素喷雾剂对小鼠耳廓二甲苯致炎的影响、对大鼠蛋清足跖肿胀的影响、和对大鼠棉球肉芽肿的影响的结果可见，本发明的喷雾剂具有良好的生物学活性。

Claims

1.一种药物组合物，其是氢溴酸高乌甲素的水溶液；所述组合物中包含0.2～5wt%的氢溴酸高乌甲素、0.5～5wt%的有机酸或其盐、以及加至100wt%的水，该组合物的pH值为3.5～5.0；所述有机酸或其盐选自枸橼酸、枸橼酸的碱金属盐。

2.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物中还包含一种或多种pH值调节剂。

3.权利要求2的药物组合物，其中所述pH值调节剂选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾。

4.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物中包含枸橼酸钠。

5.权利要求4的药物组合物，所述组合物中包含0.2-5%的枸橼酸钠。

6.权利要求4的药物组合物，所述组合物中包含0.5-2%的枸橼酸钠。

7.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物中还包含一种或多种药学可接受的辅料，其选自防腐剂、矫味剂或掩味剂。

8.权利要求1的药物组合物，其中还包含薄荷脑或其包合物。

9.权利要求1-8任一项的药物组合物，其是喷雾剂的剂型，其中氢溴酸高乌甲素喷雾剂每喷药液含氢溴酸高乌甲素0.05～2mg。