CN101926769A - 地塞米松磷酸钠脂质体注射液 - Google Patents
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Abstract
一种以地塞米松磷酸钠为活性成分的脂质体注射液,含有地塞米松磷酸钠脂质体和一种或几种可以注射用的药用辅料,所述的活性成分的脂质体包封率为40%~70%,所述的脂质体注射液含有作为活性成分的地塞米松磷酸钠0.025%~0.5%,磷脂0.125%~5%,亲脂性添加剂0.002%~1%,将pH值保持在7~7.5的pH缓冲剂,以及余量的注射用水。
Description
发明领域
本发明涉及一种脂质体制剂,特别涉及一种含有地塞米松磷酸钠脂质体的注射用。
背景技术
地塞米松磷酸钠(DEXAMETHASONE SODIUM PHOSPHATE,简称“地钠”,CAS:2392-39-4),是一种肾上腺皮质激素类药。具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用,广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等,也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。常见的剂型为地钠注射液。其分子式如下:
现有技术中地钠注射液的配方,以5mg/ml规格为例,所用的辅料为每ml注射液含有2mg亚硫酸氢钠、300mg丙二醇以及将pH调节至8.0~8.4的氢氧化钠溶液,所述的丙二醇即药用丙二醇,为1,2-丙二醇,又称甲基乙二醇,分子式为C3H8O2,在地钠注射液中起到助溶和稳定制剂的作用。,由于丙二醇具有脂溶性溶剂的特性,长期使用高浓度的丙二醇,对表皮皮脂结构会有影响;此外,作为辅料与溶剂,丙二醇具有潜在的危险性,可产生高渗透压、乳酸性酸中毒、中枢神经系统抑制、溶血、局部静脉炎以及呼吸、心脏毒性等不良反应。此外,地塞米松磷酸钠为水溶性的糖皮质激素,虽然注射使用时起效较快的优点,但也存在着作用清除时间较短(作用持续时间较短)的问题,尤其是对于某些全身性疾病,由于其作用持续时间较短,因此在治疗时不得不注射较多的药量,造成血药浓度波动较大,客观上增加了不良反应出现的几率与危险性。
脂质体(liposome)是将药物包封于类脂双分子层所形成的超微球装载体制剂,具有亲水性和疏水性双重特性,可以包裹亲脂性、两性、水溶性及大分子药物。脂质体类似细胞结构,兼有生物相容性和生物降解性。脂质体注射液可以延长有效成分在体内的循环时间,也有利于有效成分在炎症区域的富集。
发明内容:
为克服上述现有地塞米松磷酸钠注射液中的缺陷,本发明提供一种以地塞米松磷酸钠为活性成分的脂质体注射液,我们惊奇的发现,按照本发明提供的技术方案所得到的脂质体注射液,由于优选了适当的脂质体包封率,使得的注射液再具有脂质体注射液优点的同时,保持了普通地塞米松磷酸钠注射液起效迅速的优点。
本发明提供的注射液含有地塞米松磷酸钠脂质体和一种或几种可以注射用的药用辅料,所述的活性成分的脂质体包封率为40%~70%。
所述的脂质体注射液含有作为活性成分的地塞米松磷酸钠0.025%~0.5%,磷脂0.125%~5%,亲脂性添加剂0.002%~1%,将pH值保持在7~7.5的pH缓冲剂,以及余量的注射用水。优选含地塞米松磷酸钠0.05%~0.5%,特别优选含地塞米松磷酸钠0.05%、0.1%、0.2%、0.5%。
本发明所述的百分比均为占注射液重量百分比。
所述的pH缓冲剂可以包括磷酸/磷酸盐缓冲剂、醋酸/醋酸盐缓冲剂、柠檬酸/柠檬酸盐缓冲剂、硼酸/硼酸盐缓冲剂,优选磷酸/磷酸盐缓冲剂,特别优选将所用的全部或部分注射用水与磷酸/磷酸盐缓冲剂配制成为0.1~0.2mol/L(以HPO4 2-,H2PO4 -离子总量计)的磷酸盐缓冲液。
本发明所述的脂质体注射液中,脂质体囊泡直径为80~200nm的双层囊或多层囊。
本发明所述的磷脂包括但不仅限于磷脂酰胆碱如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱,磷脂酰甘油如二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油,磷脂酰丝氨酸如二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸,大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或几种,优选大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的一种或几种。所述磷脂与活性成分的重量比为5~30∶1,优选10~20∶1。
所述的亲脂性添加剂包括但不仅限于胆固醇、磷脂酸、硬脂胺,优选胆固醇,所述的亲脂性添加剂的用量与与磷脂的比例为1∶3~20。
所述的地塞米松磷酸钠脂质体注射液中,还可以加入注射剂中常见的附加剂,所述的附加剂的加入可以按照《药剂学》(崔福德,2003年11月第五版)第三章第二节中表3-4公开的附加剂种类和浓度范围添加。优选加入渗透压调节剂,抗菌防腐剂,pH缓冲剂,抗氧化剂、螯合剂中的一种或几种。
所述渗透压调节剂优选为0.4%~0.9%氯化钠、4%~5%葡萄糖、1%~2.5%甘油中的一种或几种。
所述的抗氧化剂的优选乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其碱金属盐、抗坏血酸、α-生育酚和2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)、焦亚硫酸钠,优选乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其碱金属盐和/或α-生育酚,所述的抗氧化剂的用量优选为0.05%~0.3%。所述的EDTA也可以作为金属离子螯合剂。
所述的抗菌防腐剂可以包括但不仅限于苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯(尼泊金),包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或几种,特别优选对羟基苯甲酸酯(尼泊金酯),所述的抗菌防腐剂用量优选为0.1%。
本发明所述的脂质体注射液可以用以下方法配制:
(1)脂质体溶液(1)的配制
方法1.称取处方量的磷脂、亲脂性添加剂、抗氧化剂,溶于适量低沸点溶媒中,所述的低沸点溶媒包括但不仅限于二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种,优选二氯甲烷和甲醇体积比为1∶1的混和溶剂,然后加入溶于缓冲液的地塞米松磷酸钠溶液。超声乳化,所得乳化液在低温下(30~40℃,优选37℃,必要时加以一定的真空度)蒸发除去溶媒,补入剩余的缓冲液,继续减压蒸馏出去溶媒,加入用注射用水,超声分散,过0.22μm滤膜,得到脂质体溶液(1)。
方法2.称取处方量、磷脂、亲脂性添加剂、抗氧化剂,溶于适量低沸点的溶媒中,所述溶媒包括但不仅限于甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮中、乙醚中的一种或几种,优选乙醇或乙醚;将此溶液缓慢注入用pH缓冲剂调好pH值的地塞米松磷酸钠溶液中,在30~40℃下低温蒸发(必要时减压),除去溶媒。将剩余溶液用高压均质机在1000~1500bar压力下处理至澄清,过0.22μm膜。得到脂质体溶液。
(2)注射液的配制,将其余注射液的药用辅料加入到另一部分注射用水中,溶解,过0.22μm膜。加入脂质体溶液(1)混匀分装。
通过药理实施例表明,与现有的地塞米松磷酸钠相比,本发明提供的地塞米松磷酸钠脂质体注射液,由于优选了包封率范围。既能够保留原有的地钠注射液起效迅速的特点,又通过脂质体技术使药物在人体内的作用时间延长,并且脂质体技术的利用还使得有效成分能够富集在炎症区域,增强注射液的疗效,同时降低了地钠的用量,从而能够降低糖皮质激素的副作用。
具体实施方式:
以下具体实施方式仅为对本发明技术方案实施的说明,不能解释为对本发明技术方案的限制,所有实施例均配制1000ml的注射液,在配制封装过程中采用充氮方法避免氧化发生,并采用安瓿瓶包装。
0.2mol/L磷酸盐缓冲溶液,配制方法为将注射用水分别配制成0.2mol/LNaH2PO4和Na2HPO4的溶液,其具体配方如下表:
pH | 0.2mol/L NaH2PO4(ml) | 0.2mol/L Na2HPO4(ml) |
7.0 | 39.0 | 61.0 |
7.1 | 33.0 | 67.0 |
7.2 | 28.0 | 72.0 |
7.3 | 23.0 | 67.0 |
7.4 | 19.0 | 81.0 |
7.5 | 16.0 | 84.0 |
0.1mol/L磷酸盐缓冲溶液,配制方法为将注射用水分别配制成0.1mol/L NaH2PO4和Na2HPO4的溶液,其具体配方如下表:
pH | 0.1mol/L NaH2PO4(ml) | 0.1mol/L Na2HPO4(ml) |
7.0 | 57.7 | 42.3 |
7.2 | 68.4 | 31.6 |
7.4 | 77.4 | 22.6 |
7.6 | 84.5 | 15.5 |
还可以按照《中国药典》2005版中附录158液公开的的pH=7.0~7.5的磷酸盐缓冲液的配制方法,以注射用水配制的磷酸盐缓冲液。
以下实施例中所用地塞米松磷酸钠均为天津天药药业股份有限公司生产,符合中国药典2005版标准,批号为20070802。
实施例1
脂质体溶液的配方:
地塞米松磷酸钠1g 大豆卵磷脂20g 胆固醇2g α-生育酚1g
注射用水至1000ml(调至成pH=7.0,0.2mol/L磷酸盐缓冲液)
氯化钠40g加入上述注射用水中混匀得到注射用水(1)
配制:
称取处方量的磷脂、胆固醇、α-生育酚溶于二氯甲烷/甲醇(V∶V=1∶1)中,将加入融入处方量地塞米松磷酸钠的注射用水(1)200ml,用超声乳化30min,所得乳化液在37℃,减压蒸发除去溶媒,至乳化液形成粘稠凝胶状液体时的加入剩余的注射用水(1),继续在37℃下减压蒸发出去溶媒,超声乳化,补足蒸发掉的注射用水量,过0.22μm滤膜,灭菌分装,得到脂质体注射液。
实施例2
脂质体溶液配方为:
地塞米松磷酸钠0.5g 氢化大豆卵磷脂10g 胆固醇1.5g α-生育酚0.5g
注射用水至1000ml(调至成pH=7.2,0.2mol/L磷酸盐缓冲液)
氯化钠70g加入上述注射用水中混匀得到注射用水(1)
如实施例1的配制方法制得0.05%的地塞米松磷酸钠脂质体注射液。
实施例3
脂质体溶液配方:
地塞米松磷酸钠0.25g蛋黄卵磷脂1.25g 胆固醇0.2g
注射用水至1000ml(调至成pH=7.2,0.2mol/L磷酸盐缓冲液)
EDTA 1g、丙二醇10ml加入上述注射用水中混匀得到注射用水(1)
如实施例1的配制方法制得0.05%的地塞米松磷酸钠脂质体注射液。
实施例4
脂质体溶液配方:
地塞米松磷酸钠2g 二棕榈酰磷脂酰甘油15g 胆固醇5g α-生育酚1g
注射用水至1000ml(调至成pH=7.5,0.2mol/L磷酸盐缓冲液)
配制
称取处方量的磷脂、胆固醇、α-生育酚1g溶于适量的无水乙醇中,将所得溶液缓慢注入已溶解了处方量地塞米松磷酸钠的处方量注射用水(1),37℃下减压蒸发除去溶媒,剩余溶液用高压均质机在1200bar下处理2次,过0.22μm膜,并补足蒸发掉的注射用水量,灭菌分装,得到脂质体注射液。
得到0.2%地塞米松磷酸钠脂质体注射液。
实施例5
脂质体溶液配方:
地塞米松磷酸钠5g 二棕榈酰磷脂酰胆碱25g,胆固醇1.25g
注射用水至1000ml(调至成pH=7.0,0.1mol/L磷酸盐缓冲液)
EDTA 1g、加入上述注射用水中混匀得到注射用水(1)
如实施例4的配制方法制得0.5%的地塞米松磷酸钠脂质体注射液。
实施例6
脂质体溶液配方:
地塞米松磷酸钠0.25g 二硬脂酰磷脂酰甘油7g 胆固醇1g
注射用水至1000ml(调至成pH=7.2,0.1mol/L磷酸盐缓冲液)
EDTA 0.5g、加入上述注射用水中混匀得到注射用水(1)
脂质体溶液配制方法如实施例4
如实施例1的配制方法制得0.025%的地塞米松磷酸钠脂质体注射液。
实施例7
脂质体溶液的配方:
地塞米松磷酸钠5g 二硬脂酰磷脂酰胆碱50g 胆固醇1g
注射用水至1000ml(调至成pH=7.4,0.1mol/L磷酸盐缓冲液)
EDTA 0.5g、加入上述注射用水中混匀得到注射用水(1)
如实施例4的配制方法制得0.05%的地塞米松磷酸钠脂质体注射液。
实施例7包封率的测定
采用董迪等(反相高效液相色谱法测定伊曲康唑脂质体药物含量及包封率,药物分析杂志,1453~1455)公开的方法测定实施例1-6中制得脂质体的包封率,
测定条件:设备:HP 1084B液相色谱仪,HP 79850BLC终端和UV检测器
柱材料:Supelcosil Lc-18,5um,150×4.6mm
检测波长:245nm
流动相:乙腈∶水∶四氢呋喃=36∶64∶3
柱温:25℃流速:约0.8ml/分
G-50葡聚糖凝胶颗粒,瑞士Pharmacia公司生产;葡聚糖凝胶柱(Sephadex G一50柱):称取葡聚糖凝胶颗粒10g,注射用水浸泡24h,超声除气,采用湿法填柱法填充人自制玻璃管(20mm×250mm)中,待用。
测定结果如下:
药理实施例:
1.动物模型的建立与分组
选用造模成功的SD雌性大鼠,6~8周龄,重量160~180g,每组10只,共分3组,造模采用采用冯芳等(佐剂性关节炎大鼠模型的实验研究,冯芳等,天津药学2004年4月第16卷2月,1~4)公开的方法制备大鼠佐剂型关节炎模型。
1.1试药:液体石蜡(化学纯),江苏鸿声化工厂(批号20060115);羊毛脂(化学纯),中国上海华亭羊毛脂厂;冻干注射用灭毒卡介苗(BCG),50mg/瓶,上海生物制品研究所(批号060401,060402,060609,060401)。
1.2造模,采用上述冯芳等公开的方法配制弗氏完全佐剂(FCA),并按照该文献公开的方法造模,采用BCG浓度为20mg/ml的FCA在大鼠右后肢足跖皮内注射,每次注射量为0.1ml,注射24小时后测量左右后肢,以右踝关节直径增长幅度≥2mm、后爪体积增长幅度≥0.8ml为造模成功。在试验中密切关注继发肿胀情况。
2、分组与给药
实验组1:采用实施例5制得的脂质体注射液,给药剂量为5mg/kg。
实验组2:采用实施例4制得的脂质体注射液,给药剂量为2mg/kg。
对照组1:采用市售普通地塞米松磷酸钠注射液(天津金耀氨基酸制药有限公司生产,5mg/ml),给药剂量为5mg/kg。
实验方法:对照组与实验组均进行右后肢踝关节腔局部注射,于造模成功后第1天开始在相应试验组按照上述方法进行给药,同时给予对测踝关节生理盐水注射作为对照,分别于给药后1h,3h,12h、24h、48h、72h测量致炎侧(右后肢)肿胀度变化情况并目视观察对侧(左后肢)继发肿胀情况。实验数据用spss进行t检验。
肿胀度计算采用如下公式:(足跖周长-造模前足跖周长)/造模前足跖周长×100%
对侧激发肿胀评分采用关节炎5级评分法:0分:无关节炎;1分:关节有红色斑点或轻度肿胀;2分关节中度红肿;3分:关节重度红肿;4分关节严重红肿并不能负重。实验结果给药后不同时间点上肿胀度见下表(n=10)
实验结果表明,与对照组1相比,相同给药剂量的实验组1在各个测量时间点上的肿胀度均显著降低(P<0.05),特别是在给药后48小时和72小时两个测量点肿胀度的降低更为明显(P<0.01);而给药剂量仅为对照组剂量40%的实验组2在虽然在刚刚给药后的24小时内对肿胀度的降低不如对照组1,但超过24小时后,特别是达到48小时以上时,其肿胀度与对照组1相比也有显著降低(P<0.05)。
实验结束后时不同组别试验动物的对侧继发肿胀情况见下表
上表数据表明,与对照组1相比,相同给药剂量的实验组1与低剂量给药的实验组2均对对侧继发肿胀产生了明显的抑制作用,并且随着给药剂量增加,其抑制继发肿胀的作用也有所增强。
Claims (10)
1.一种地塞米松磷酸钠脂质体注射液,其特征是所述的注射液含有地塞米松磷酸钠脂质体和一种或几种可以注射用的辅料,所述的活性成分的脂质体包封率为40%~70%。
2.如权利要求1所述的脂质体注射液,其特征是所述的脂质体注射液含有作为活性成分的地塞米松磷酸钠0.025%~0.5%,磷脂0.125%~5%,亲脂性添加剂0.002%~1%,将pH值保持在7~7.5的pH缓冲剂,,以及余量的注射用水。
3.如权利要求1或2中任一所述的脂质体注射液,其特征是所述的pH缓冲剂可以包括磷酸/磷酸盐缓冲剂、醋酸/醋酸盐缓冲剂、柠檬酸/柠檬酸盐缓冲剂、硼酸/硼酸盐缓冲剂中的一种或几种。
4.如权利要求3中任一所述的脂质体注射液,其特征是所述的pH缓冲剂优选磷酸/磷酸盐缓冲剂。
5.如权利要求1至4中任一所述的脂质体注射液,其特征是所述脂质体囊泡直径为80~200nm的双层囊或多层囊。
6.如权利要求2至5中任一所述的脂质体注射液,其特征是所述的磷脂不仅限于磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或几种,所述磷脂与活性成分的重量比为5~30∶1。
7.如权利要求6中所述的脂质体注射液,其特征是所述的磷脂优选大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的一种或几种,所述磷脂与活性成分的重量比优选10~20∶1。
8.如权利要求2至7任一所述的脂质体注射液,其特征是所述的亲脂性添加剂包括但不仅限于胆固醇、磷脂酸、硬脂胺中的一一种或几种,所述的亲脂性添加剂的用量与与磷脂的比例为1∶3~20。
9.如权利要求8所述的脂质体注射液,其特征是所述的亲脂性添加剂优选胆固醇。
10.如权利要求1至9任一所述的脂质体注射液,其特征是所述的脂质体注射液可以用以下方法配制:
脂质体溶液(1)的配制
方法1.称取处方量的磷脂、亲脂性添加剂、抗氧化剂,溶于适量低沸点溶媒中,所述的低沸点溶媒包括但不仅限于二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种,优选二氯甲烷和甲醇体积比为1∶1的混和溶剂,然后加入溶于缓冲液的地塞米松磷酸钠溶液。超声乳化,所得乳化液在低温下(30~40℃,优选37℃,必要时加以一定的真空度)蒸发除去溶媒,补入剩余的缓冲液,继续减压蒸馏出去溶媒,加入处方量的用注射用水,超声分散,过0.22μm滤膜,得到脂质体溶液(1);
方法2.称取处方量、磷脂、亲脂性添加剂、抗氧化剂,溶于适量低沸点的溶媒中,所述溶媒包括但不仅限于甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮中、乙醚中的一种或几种,优选乙醇或乙醚;将此溶液缓慢注入用pH缓冲剂调好pH值的地塞米松磷酸钠溶液中,在30~40℃下低温蒸发(必要时减压),除去溶媒。将剩余溶液用高压均质机在1000~1500bar压力下处理至澄清,过0.22μm膜。得到脂质体溶液。
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