CN110227062B - 一种黄芩苷脂质体软膏及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种黄芩苷脂质体软膏及其制备方法，其是由黄芩苷脂质体、氮酮和基质研磨而成，其成分包括大豆卵磷脂、胆固醇、黄芩苷、维生素E、氮酮和羧甲基纤维素钠。所述黄芩苷脂质体软膏可以促进黄芩苷透皮吸收，克服黄芩苷溶解性较差的缺点，提高黄芩苷的生物利用度，并且黄芩苷脂质体软膏释药速度缓慢，药效持久，有一定的缓释作用。

Description

一种黄芩苷脂质体软膏及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种黄芩苷脂质体软膏及其制备方法。
背景技术
黄芩为唇形科草本植物黄芩的干燥根，味道苦涩且为寒性药材。黄芩的有效成分主要为黄芩苷，具有广泛的生物学活性，如抗炎，抗过敏反应，解热，解毒，抗病原体，镇静和降压等。但黄芩苷溶解性较差，口服生物利用度较低，药效不稳定，这些性质限制了黄芩苷的广泛应用。
经皮给药是指皮肤吸收进入体内并达到有效血药浓度、实现治疗或预防疾病的给药方式。这种给药方式可以避免口服引起的肝脏首过效应，且给药方便，患者适应性良好，药物的生物利用度高。脂质体具有良好的皮肤生理相容性，能促使药物有效地渗透入细胞液，防止药物滞留角质层而导致皮肤干燥，是经皮给药中最有潜力的药物载体。
目前尚无有关黄芩苷脂质体软膏的文献报道。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种黄芩苷脂质体软膏及其制备方法，同时提供一种壳聚糖/纳米银复合抗菌剂，所述抗菌聚丙烯材料不仅抗菌效果显著，抗菌时间更持久，而且制备工艺简单，力学性能也得以提高。
本发明的目的在于提供一种提高黄芩苷生物利用度，促进其透皮吸收的黄芩苷脂质体软膏及其制备方法。
为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：
一种黄芩苷脂质体软膏，其是由黄芩苷脂质体、氮酮和基质研磨而成，其成分包括大豆卵磷脂、胆固醇、黄芩苷、维生素E、氮酮和羧甲基纤维素钠。
进一步地，所述黄芩苷脂质体软膏中大豆卵磷脂、胆固醇、黄芩苷、维生素E、氮酮的重量比为95-105:16-18:8-10:1:290-310，所述羧甲基纤维素钠占黄芩苷脂质体软膏的重量百分比为11％-16％。
进一步地，所述黄芩苷脂质体软膏中大豆卵磷脂、胆固醇、黄芩苷、维生素E、氮酮的重量比为100:17:8:1:303，所述羧甲基纤维素钠占黄芩苷脂质体软膏的重量百分比为11％-16％。
进一步地，所述黄芩苷脂质体软膏中各成分及其重量百分比为：黄芩苷0.0263％，大豆卵磷脂0.2921％，胆固醇0.0496％，维生素E0.0029％，吐温80 2.3455％，羧甲基纤维素钠12.0487％，苯甲酸钠0.8032％，氮酮0.8791％，水83.5502％。
本发明所述的黄芩苷脂质体软膏的制备方法，包括如下步骤：
(1)黄芩苷脂质体的制备
将黄芩苷粉末置于容器内，加入pH 6.8-7.2的磷酸盐缓冲溶液，搅拌至完全溶解，得到黄芩苷溶液，另称取大豆卵磷脂、维生素E、胆固醇于烧杯中，加入乙醚和氯仿混合溶解，然后倒入配制好的黄芩苷溶液中，水浴超声，制得混合液A，将所述混合液A在38-42℃下旋转蒸发至胶态，然后加入吐温80及pH 6.8-7.2的磷酸盐缓冲溶液，得到混合液B，继续旋转蒸发混匀，至形成黄芩苷脂质体混悬液；
(2)基质的制备
将羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠和水混合配制成基质；
(3)黄芩苷脂质体软膏的制备
取上述黄芩苷脂质体混悬液，加入氮酮进行研磨，在研磨过程中采用递加法加入基质，直至混匀，得到所述黄芩苷脂质体软膏。
步骤(1)中，所述大豆卵磷脂、胆固醇、黄芩苷、维生素E的重量比为95-105:16-18:8-10:1。
步骤(2)中，所述基质中羧甲基纤维素钠的质量浓度为14-16％。
步骤(3)中，所述氮酮的添加量为黄芩苷脂质体混悬液体积的5-7％，所述黄芩苷脂质体和基质的重量比为0.20-0.25:1。
优选地，所述大豆卵磷脂、胆固醇、黄芩苷、维生素E的重量比为100:17:9:1，所述基质中羧甲基纤维素钠的质量浓度为15％,所述氮酮的添加量为黄芩苷脂质体混悬液体积的6％，所述黄芩苷脂质体和基质的重量比为0.234:1。
本发明技术方案采用体外透皮扩散实验，考察黄芩苷脂质体软膏和黄芩苷软膏这两种制剂的经皮给药效果。实验结果表明，黄芩苷脂质体软膏的渗透效果明显高于黄芩苷软膏。上述实验结果表明：黄芩苷脂质体软膏可以促进黄芩苷透皮吸收，克服黄芩苷溶解性较差的缺点，提高黄芩苷的生物利用度。而且，黄芩苷脂质体软膏释药速度缓慢，药效持久，有一定的缓释作用。
附图说明
图1为黄芩苷溶液和空白脂质体200-400nm全波长扫描图；
图2为生理盐水中黄芩苷浓度随时间的变化曲线；
图3为不同氮酮浓度下经皮渗透透过率与时间关系图(n＝3)；
图4为不同浓度羧甲基纤维素钠的透过率与时间关系图(n＝3)；
图5为黄芩苷脂质体软膏与黄芩苷软膏透过率对照图。
具体实施方式
实施例1
黄芩苷脂质体的制备
称取18mg黄芩苷粉末于容器内，加6mL pH 7.0磷酸盐缓冲溶液，搅拌溶解完全，得到3mg/mL的黄芩苷溶液。另称取大豆卵磷脂200mg、维生素E2mg、胆固醇34mg于烧杯中，加入6mL乙醚和12mL氯仿混合溶解，搅拌混匀，缓慢倒入配制好的黄芩苷溶液中。水浴超声8min，制得上层黄色下层乳白色混合液溶液，40℃下旋转蒸发至胶态，加入1.5mL吐温80及5mL pH7.0磷酸盐缓冲溶液，继续旋转蒸发混匀，至形成淡黄色的黄芩苷脂质体混悬液。
实施例2
黄芩苷检测波长的选择
取适量黄芩苷溶液和制备的空白脂质体，分别用生理盐水定容于10mL容量瓶。采用紫外分光光度法进行全波长扫描，范围为200-400nm。由图1可知，黄芩苷溶液在214nm、276nm处有最大吸收波长，在214nm处空白脂质体对其影响较大，而在276nm处空白脂质体对其没有干扰，所以选取检测波长为276nm为宜。
实施例3
黄芩苷脂质体包封率的测定
取1mL黄芩苷脂质体混悬液放入超滤离心管，冷冻离心机离心30min，转速调节为7000r/min。取超滤离心管底的所有滤液稀释定容，测定其吸光度，结合标准曲线计算游离的黄芩苷浓度为c2。另取相同批次的1mL黄芩苷脂质体混悬液，稀释到同样倍数，UV测定其吸光度，结合标准曲线换算得黄芩苷总的浓度为c1。包封率计算公式为：
Figure BDA0002134809480000031
制备多个批次的黄芩苷脂质体，在相同条件下测得包封率为(85.24±2.89)％，，RSD为3.39％，具体结果见表1。
表1黄芩苷脂质体包封率测定结果
Figure BDA0002134809480000041
实施例4
黄芩苷脂质体载药量的测定
制取同一批次的脂质体，任取5样品进行包封率的计算，并计算出包载量W1，另取5批黄芩苷脂质体，放入4℃的冰箱中冷藏4h，紧接着放入零下80℃的冰箱冷冻8h，冻干机冻干后称其质量为W2。载药量计算公式如下：
Figure BDA0002134809480000042
Figure BDA0002134809480000043
式中，W1为包裹的药物质量，W2为脂质体的总质量。
制备多个批次的黄芩苷脂质体，在相同条件下测得载药量为(3.222±0.271)％，RSD为8.41％，具体结果见表2。
表2黄芩苷脂质体载药量测定结果
Figure BDA0002134809480000044
实施例5
黄芩苷在生理盐水(80％的生理盐水+20％聚乙二醇400，下同)中的稳定性
步骤1：标准曲线的绘制
以黄芩苷浓度为横坐标，吸光值为纵坐标，绘制标准曲线。黄芩苷在生理盐水中的线性方程为A＝0.0529C+0.0223，R2＝0.9998。结果表明，黄芩苷在浓度5-50μg/mL范围内的线性关系良好。
步骤2：测定黄芩苷在生理盐水中的稳定性
将一定量黄芩苷溶解于适量生理盐水中，摇匀静置，分别在0、2、4、6、24小时取同一样品液，UV法测定吸光度，并结合标准曲线换算各时间点样品中黄芩苷的浓度，以此考察黄芩苷在生理盐水中的稳定性。
结果表明(图2)，开始时黄芩苷浓度为41.85μg/mL，24小时后浓度为40.86μg/mL，24小时内黄芩苷浓度变化在误差范围内，表明黄芩苷在该溶液中稳定，不会随时间而大幅度改变。故选择生理盐水(80％的生理盐水+20％聚乙二醇400)为黄芩苷脂质体的透皮接受液。
实施例6
精密度实验
①日内精密度。称取2.5mg黄芩苷，加适量生理盐水溶解并定容于50mL容量瓶中，分别取1、3、6mL配置的溶液于10mL容量瓶中，再用生理盐水定容，得浓度依次为5、15、30μg/mL，在波长276nm下，分别于1、2、3小时测量三个不同浓度的吸光度，结果见表3。
表3日内精密度
Figure BDA0002134809480000051
②日间精密度。称取2.5mg黄芩苷，加适量生理盐水溶解并定容于50mL容量瓶中，分别取1、3、6mL配置的溶液于10mL容量瓶中，再用生理盐水定容。浓度依次为5、15、30μg/mL，在波长276nm下，分别于1、2、3天测量三个不同浓度的吸光度，每天测量一次，连续测量三天，得到如下数据。
表4日间精密度
Figure BDA0002134809480000061
由上述实验结果可得RSD﹤5％，可认为此测定方法可行且良好，可用于黄芩苷含量的测定。
③回收率实验
取空白脂质体0.01mL，分别加至1、3、6mL黄芩苷溶液(50μg/mL)于10mL容量瓶中，再用生理盐水定容，摇匀。浓度依次为5、15、30μg/mL，在波长276nm下测定吸光度，代入回归直线方程，由此得到回收率。
从表5可看出，低、中、高三种浓度的的平均回收率分别(101.59±0.04)％、(103.761±0.03)％、(102.38±0.04)％，RSD分别为3.72％、2.78％、3.69％。说明生理盐水测定黄芩苷浓度，回收率符合要求。
表5回收率测定结果
Figure BDA0002134809480000062
实施例7
氮酮对黄芩苷脂质体的促渗效果研究
采用Franz扩散池进行体外透皮扩散实验。设定恒温槽中水温37±0.1℃，打开电源以及恒温槽磁力搅拌，调节的磁力搅拌速度为350-400rpm。向接收池中加入14.5mL超声除气的生理盐水(20％聚乙二醇400)为接收液，取保存于冰箱的小鼠皮肤，解冻并检查鼠皮是否有破损，用无损伤部分的小鼠皮肤进行实验。将皮肤角质层朝向供给池，真皮层面向接受池，固定在Franz扩散池的供给池与接收池之间，测量皮肤有效扩散面积为1.5386cm2。取适量黄芩苷脂质体，分别加0％、0.5％、2％、6％、10％、14％的氮酮，配制得到供给液，放入透皮扩散池内涂抹于老鼠皮表面。开始实验，分别于1，2，4，6，8，10，12，24h从接受室取样0.5mL，并补充同等量的新接受液，将取出液体用生理盐水(20％聚乙二醇400)进行体积校正，记录校正后的体积，用0.22μm的微孔滤膜过滤，在27 6nm波长下测定接受液中药物的吸光度，结合标准曲线算出接受液中药物的浓度。按公式计算累计透皮量。
Q＝(CnV+∑CiVi)/S
Q为该时间点的累积透皮量，V为接受液体积，C i为第i次取样时接受液中药物浓度，i＝n+1，V i为每次取样校正后的接受液体积，S为皮肤有效扩散面积)。
结果如图3所示，24小时内随着时间的增加，黄芩苷脂质体的透过率是逐渐增加的。氮酮浓度小于6％时，同一时间下，黄芩苷脂质体的透过率随着氮酮浓度的升高而增加。当浓度6％以上时，继续增加氮酮浓度，黄芩苷脂质体透过率反而降低，表明氮酮浓度过高会影响其促渗效果。浓度为6％时，24小时累计透过率高达93.22％，而不加氮酮24小时内累计透过率仅33.85％，相较不加氮酮而言，其氮酮浓度为6％时其透过率较高，有明显的促渗作用，在透皮扩散试验中能起到很大的影响，能促使更多的黄芩苷脂质体透过皮肤进入接受液，故后续实验选择6％氮酮作为透皮扩散的促渗剂。
实施例8
黄芩苷脂质体软膏的制备
分别称取羧甲基纤维素钠1g、1.5g、2g，各加入苯甲酸钠0.1g，加适量蒸馏水配制为10g混合基质备用。
取0.5mL(0.585g)实施例1制备的黄芩苷脂质体混悬液，加入混悬液体积0％、0.5％、2％、6％、10％、14％(V/V)氮酮，在研磨过程中，采用等量递加法加入2.5g基质，至混匀为止，得到黄芩苷脂质体软膏。
实施例9
不同软膏基质浓度对渗透效果影响
考察黄芩苷脂质体在不同基质浓度下的透过率，选择透过率较高的基质浓度。分别称取羧甲基纤维素钠1g、1.5g、2g，各加入苯甲酸钠0.1g，加适量蒸馏水配制为10g混合基质备用。分别称2.5g基质，加入0.585g的黄芩苷脂质体混悬液，另取相同量基质加入空白脂质体为对照，扩散池进行透皮实验，测定各时间点的吸光度，换算得出接受液中的浓度。
从图4中可知，24小时内随着时间的增加，黄芩苷脂质体的透过率是逐渐升高的。同一时间下，随着基质浓度的改变，黄芩苷脂质体的透过率也随之改变，其基质浓度为10％时透过率为68.07％，基质浓度为15％时透过率为79.85％，基质浓度为20％时透过率为58.47％，表明其羧甲基纤维素钠浓度为15％时透过率最高，故选择含羧甲基纤维素钠15％的为软膏剂透皮基质。
实施例10
黄芩苷脂质体软膏渗透效果研究
称取适量配制好的软膏基质，以生理盐水(20％聚乙二醇400)为接受液，加入0.5mL(0.585g)黄芩苷脂质体，加入6％(30μL)的氮酮，制成供给液加入扩散池内进行透皮扩散实验。分别于1、2、4、6、8、10、12、24h取样，测定各时间点的吸光度，换算得出接受液中的浓度，计算累计透皮量。将黄芩苷脂质体软膏换成黄芩苷软膏，同等条件下进行实验，比较二者的累计。
其中，黄芩苷软膏的制备方法如下：
称取8.2mg黄芩苷粉末于容器内，加10mL pH 7.0磷酸盐缓冲溶液，搅拌溶解完全，得到0.82mg/mL的黄芩苷溶液。取黄芩苷溶液0.5ml加入溶液体积0％、0.5％、2％、6％、10％、14％(V/V)氮酮，在研磨过程中，采用等量递加法加入2.5g基质，至混匀为止，得到黄芩苷软膏。
软膏剂为载体时，以透过率为指标，比较黄芩苷脂质体和黄芩苷软膏的透过率。由图5可知，在8h时，黄芩苷软膏累计透过率为27.21％，而黄芩苷脂质体累计透过率为36.56％；12h和24h，黄芩苷软膏累计透过率分别为34.25％和39.3％，而黄芩苷脂质体累计透过率为56.69％和72.39％；黄芩苷脂质体透过率明显较高，而黄芩苷软膏透过率很低，说明将黄芩苷制成脂质体透皮扩散效果良好。从10-24小时黄芩苷软膏透过率趋于不变，说明溶液在12小时内基本释药完全，而透过率较低的原因可能是，大部分药物滞留于皮肤，未渗透入接受液。而黄芩苷脂质体在6-24小时内透过率在幅度升高，表明黄芩苷脂质体透皮制剂释药速度缓慢，药效持久，说明黄芩苷脂质体有一定的缓释作用。
实施例11
一种黄芩苷脂质体软膏的制备方法：
(1)黄芩苷脂质体的制备
称取16mg黄芩苷粉末于容器内，加6mL pH 7.0磷酸盐缓冲溶液，搅拌溶解完全，得到黄芩苷溶液。另称取大豆卵磷脂190mg、维生素E2mg、胆固醇32mg于烧杯中，加入6mL乙醚和12mL氯仿混合溶解，搅拌混匀，缓慢倒入配制好的黄芩苷溶液中。水浴超声8min，制得上层黄色下层乳白色混合液A，40℃下旋转蒸发至胶态，加入1.5mL吐温80及5mL pH 7.0磷酸盐缓冲溶液，得到混合液B，继续旋转蒸发混匀，形成淡黄色的黄芩苷脂质体混悬液；
(2)基质的制备
将羧甲基纤维素钠1.4g、苯甲酸钠0.1g和蒸馏水混合配制成10g基质；
(3)黄芩苷脂质体软膏的制备
取2g上述黄芩苷脂质体混悬液，加入黄芩苷脂质体混悬液体积5％的氮酮进行研磨，在研磨过程中采用等量递加法加入10g基质，直至混匀，得到所述黄芩苷脂质体软膏。
实施例12
一种黄芩苷脂质体软膏的制备方法：
(1)黄芩苷脂质体的制备
称取20mg黄芩苷粉末于容器内，加6mL pH 7.0磷酸盐缓冲溶液，搅拌溶解完全，得到黄芩苷溶液。另称取大豆卵磷脂210mg、维生素E2mg、胆固醇36mg于烧杯中，加入6mL乙醚和12mL氯仿混合溶解，搅拌混匀，缓慢倒入配制好的黄芩苷溶液中。水浴超声8min，制得上层黄色下层乳白色混合液A，40℃下旋转蒸发至胶态，加入1.5mL吐温80及5mL pH 7.0磷酸盐缓冲溶液，得到混合液B，继续旋转蒸发混匀，形成淡黄色的黄芩苷脂质体混悬液；
(2)基质的制备
将羧甲基纤维素钠1.6g、苯甲酸钠0.1g和蒸馏水混合配制成10g基质；
(3)黄芩苷脂质体软膏的制备
取2.5g上述黄芩苷脂质体混悬液，加入黄芩苷脂质体混悬液体积5-7％的氮酮进行研磨，在研磨过程中采用等量递加法加入10g基质，直至混匀，得到所述黄芩苷脂质体软膏。
实施例13
一种黄芩苷脂质体软膏的制备方法：
(1)黄芩苷脂质体的制备
称取17.5mg黄芩苷粉末于容器内，加6mL pH 7.0磷酸盐缓冲溶液，搅拌溶解完全，得到黄芩苷溶液。另称取大豆卵磷脂205mg、维生素E2mg、胆固醇35mg于烧杯中，加入6mL乙醚和12mL氯仿混合溶解，搅拌混匀，缓慢倒入配制好的黄芩苷溶液中。水浴超声8min，制得上层黄色下层乳白色混合液A，40℃下旋转蒸发至胶态，加入1.5mL吐温80及5mL pH 7.0磷酸盐缓冲溶液，得到混合液B，继续旋转蒸发混匀，形成淡黄色的黄芩苷脂质体混悬液；
(2)基质的制备
将羧甲基纤维素钠1.5g、苯甲酸钠0.1g和蒸馏水混合配制成10g基质；
(3)黄芩苷脂质体软膏的制备
取2.25g上述黄芩苷脂质体混悬液，加入黄芩苷脂质体混悬液体积6％的氮酮进行研磨，在研磨过程中采用等量递加法加入10g基质，直至混匀，得到所述黄芩苷脂质体软膏。
以上所述的具体实施例仅用于解释本发明，凡在不脱离本发明的精神实质和范围下所作的改变、替换、修饰等，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (2)

1.一种黄芩苷脂质体软膏的制备方法，其特征在于：其包括如下步骤 ：
（1）黄芩苷脂质体的制备
将黄芩苷粉末置于容器内，加入 pH 6.8-7.2的磷酸盐缓冲溶液，搅拌至完全溶解，得到黄芩苷溶液，另称取大豆卵磷脂、维生素E、胆固醇于烧杯中，加入乙醚和氯仿混合溶解，然后倒入配制好的黄芩苷溶液中，水浴超声，制得混合液A，将所述混合液A在38-42℃下旋转蒸发至胶态，然后加入吐温80及pH 6.8-7.2的磷酸盐缓冲溶液，得到混合液B，继续旋转蒸发混匀，至形成黄芩苷脂质体混悬液；
所述大豆卵磷脂、胆固醇、黄芩苷、维生素E的重量比为95-105:16-18:8-10:1；
（2）基质的制备
将羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠和水混合配制成基质，所述基质中羧甲基纤维素钠的质量浓度为15%；
（3）黄芩苷脂质体软膏的制备
取上述黄芩苷脂质体混悬液，加入氮酮进行研磨，所述氮酮的添加量为黄芩苷脂质体混悬液体积的6%，在研磨过程中采用递加法加入基质，直至混匀，得到所述黄芩苷脂质体软膏；
所述黄芩苷脂质体和基质的重量比为0.20-0.25:1。
2.根据权利要求1所述的黄芩苷脂质体软膏的制备方法，其特征在于：所述大豆卵磷脂、胆固醇、黄芩苷、维生素E的重量比为100:17:9:1，所述黄芩苷脂质体和基质的重量比为0.234:1。
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