CN102258460B - 黄芩素脂质体凝胶及其制备方法 - Google Patents

黄芩素脂质体凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种黄芩素脂质体凝胶，它主要由以下重量份数的原料制成：黄芩素1～4、卵磷脂20～100、胆固醇2～10、pH为6～7的磷酸盐缓冲溶液。本发明的黄芩素脂质体凝胶包封率可达到47.66％，黄芩素脂质体在24h的透过率为91.2％，平均粒径在1～10nm。三天急性皮肤刺激试验显示，各组白豚鼠外观体征、行为活动、进食、排泄均正常，从给药至观察期结束，全部动物情况良好，无一死亡。发现该制剂与裸药相比，具有显著的缓释效果，治疗周期缩短，且对皮肤无刺激作用，高效安全，可作为一种优良的抗菌抗炎外用缓释制剂。

Description

黄芩素脂质体凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物载体技术领域，具体涉及一种黄芩素脂质体及其制备方法。
背景技术
脂质体由类脂质双分子层组成，结构与细胞膜相似，具有良好的细胞融合性和经皮渗透作用，皮肤在使用经脂质双分子层包裹的药物后，容易穿透角质层进人皮肤。脂质体作为药物载体具有延缓药物释放，提高药物疗效、减轻药物不良反应及靶向作用的特点。
黄芩素具有显著的抗菌、抗炎、抗氧化等多种药理作用。体外对痢疾杆菌、白喉杆菌、绿脓杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌、脑膜炎球菌、霍乱弧菌等有不同程度的抑制作用。临床上常用以治疗小儿肺炎、支气管炎、带状疱疹、沙眼等。但由于口服给药的药物首过效应影响，药物的利用度不高。
本发明要解决的技术问题是提供一种改善黄芩素药物释放速度、吸收效果的黄芩素脂质体凝胶及其制备方法。
本发明的技术方案是：一种黄芩素脂质体凝胶，它主要由以下重量份数的原料制成：黄芩素1～4、卵磷脂20～100、胆固醇2～10、pH为6～7的磷酸盐缓冲溶液。
一种黄芩素脂质体凝胶优选主要由以下重量份数的原料制成：黄芩素1～2、卵磷脂12～40、胆固醇2～4、pH为6.7的磷酸盐缓冲溶液。
黄芩素脂质体凝胶制备方法，它的步骤如下：
(1)制备黄芩素脂质体；
(2)在1～2重量份的水中加入3～5重量份的聚乙二醇，1～3重量份的促渗剂，15～30重量份的丙二醇，搅拌均匀，再加入0.5～1.5重量份的卡波姆，充分搅拌，然后加入含黄芩素脂质体的磷酸盐缓冲溶液，至药物终浓度为4～6％，调pH值为7，搅拌成均匀的凝胶。
乙醚注入法制备黄芩素脂质体的步骤如下：
①将1～4重量份的黄芩素溶于pH为6.7的磷酸盐缓冲溶液中；
②将20～100重量份的卵磷脂和2～10量份的胆固醇溶于乙醚中；
③将步骤②中的乙醚液缓缓加入到步骤①中的磷酸盐缓冲溶液中，并在40℃水浴加热蒸去乙醚。
薄膜分散法制备黄芩素脂质体的步骤如下：
①将1～4重量份的黄芩素溶于pH为6.7的磷酸盐缓冲溶液中；
②将20～100重量份的卵磷脂和2～10重量份的胆固醇溶于氯仿中，用旋转蒸发仪蒸干成膜；
③在真空条件下，将步骤②中的膜溶于步骤①中的磷酸盐缓冲溶液中。
逆相蒸发法制备黄芩素脂质体的步骤如下：
①将1～4重量份的黄芩素溶于pH为6.7的磷酸盐缓冲溶液中；
②将20～100重量份的卵磷脂和2～10重量份的胆固醇溶于乙醚中；
③将步骤①中的磷酸盐缓冲溶液和步骤②中的乙醚液一起加入梨形瓶中，然后用旋转蒸发仪在真空条件下蒸去乙醚，水浴温度控制在40℃，直到形成均匀的混悬液。
所述步骤(2)中聚乙二醇为PEG-400、PEG-600或PEG-1000。
所述步骤(2)中促渗剂为氮酮、薄荷醇、月桂氮卓酮或聚乙烯基吡咯烷酮。
所述步骤(2)中的卡波姆为卡波姆940、卡波姆934或卡波姆ultrez-10。
所述步骤(2)中用10～15％的NaOH溶液调pH值为7，搅拌成均匀的凝胶。
脂质体制备以后要低速离心，脂质体沉淀出来，上清中没包裹的裸药和溶剂都除去，只要脂质体药物。
本发明的有益效果是：本发明的黄芩素脂质体凝胶包封率可达到47.66％，黄芩素脂质体在24h的透过率为91.2％，平均粒径在1～10nm。三天急性皮肤刺激试验显示，各组白豚鼠外观体征、行为活动、进食、排泄均正常，从给药至观察期结束，全部动物情况良好，无一死亡。发现该制剂与裸药相比，具有显著的缓释效果，治疗周期缩短，且对皮肤无刺激作用，高效安全，可作为一种优良的抗菌抗炎外用缓释制剂。
实验过程：
(1)包封率的测定
分别量取两份黄芩素脂质体溶液2.5mL加入到10mL离心管中，编号为1、2。再往2号管中加入5mL乙醇充分振摇破乳。离心，取上清液，分别测定285nm处的吸光度A1、A2。由标准曲线可求得对应浓度c1、c2，由此可求得包封率：EF％＝(1-c1/3c2)×100％。结果发现乙醚注入法平均包封率为33.65％，薄膜分散法为20.18％，逆相蒸发法为12.3％。通过三因素四水平正交实验发现，卵磷脂及胆固醇的比例对包封率的影响最为显著明显，因此，为了提高药物的包封率，我们进一步调整了该影响因素，结果如图1所示，当卵磷脂和胆固醇的比例为10∶1时，包封率可达到47.66％。此时的药物配方为：卵磷脂0.800g，胆固醇0.080g，黄芩素0.020g，乙醚15mL，pH6.7的PBS为20mL。
(2)黄芩素纯品透析：
用电子天平精密取黄芩素纯品0.100g，用pH6.7的PBS将其溶解于100mL的容量瓶中，配置成1mg/mL的黄芩素标准液。用移液管取2.0mL置于透析袋中，然后将包含标准液的透析袋至于100mL的pH6.7的PBS溶液中，同时需要在摇床中振摇。
然后每隔一段时间取样一次测定透析袋外PBS中药物的吸光度，计算各个时间的累积释药量。
黄芩素标准液在PBS溶液中释放1个小时之后，药物透过1.920g，透过率达到96.0％。
透过率＝透过的药物质量/药物总质量＝1.920/2.00×100％＝96.0％
(3)黄芩素脂质体缓释测试：
配置1mg/mL的脂质体溶液，用移液管移出2.0mL置于透析袋中，将封好的透析袋至于100mL的PBS中，同时需要在摇床中震摇；
然后每隔一段时间取样一次测定透析袋外样品吸光度，计算各个时间的累积释药量，如下表所示：
  编号   时间间隔/h   吸光度A   浓度/   累积释放
  1   0   0   0   0
  2   1   0.165   5.339   533.9
  3   2   0.187   6.052   631.895
  4   4   0.266   8.611   918.005
  5   6   0.320   10.360   1136.01
  6   8   0.347   11.235   1275.31
  7   10   0.350   11.332   1341.185
  8   12   0.379   12.272   1491.845
  9   16   0.410   12.984   1624.405
  10   20   0.411   13.308   1721.73
  11   24   0.422   13.665   1823.97
由表中数据可知，24h后测得透析袋袋外药物的累积释药量为1.82397mg，而总的含药量为2mg，所以黄芩素脂质体在24h的透过率为91.2％。与裸药相比，具有明显的缓释效果。其累积释药曲线如图2所示。
(4)黄芩素脂质体粒径测量
将制备的脂质体混悬液进行离心，得到的沉淀用PBS缓冲液稀释，稀释之后通过0.45μm的微孔滤膜。将样品滴加在铜网上，风干，制作铜网样品，在加速电压200kv，点分辨率0.194nm，晶格分辨率0.14nm条件下进行电镜检测。黄芩素脂质体的透射电镜图如图3所示。从图3中可以看出，黄芩素脂质体在PBS中有较好的分散性，其平均粒径在1-10nm之间。
(5)豚鼠皮肤刺激实验
白豚鼠12只，体重(180±30)g，为清洁级(II级)。背部两侧剃毛，硫化钠快速脱毛，温水冲水干净，待皮肤干燥后，涂抹甘油。24h后，开始给药。去毛区皮肤无损伤者留作完整皮肤实验组(6只)；去毛区皮肤用针头作多处“井”字形划破，且只限于划破皮肤，不伤及皮下组织，以皮肤上有出血点为度，此种皮肤有损伤的动物留作损伤皮肤实验组(6只)。
每天定时给药3次，每只豚鼠背部一侧涂抹含药凝胶，另一侧对称位置涂抹凝胶基质。给药面积40×40mm。连续给药三天后，清洗给药处皮肤，观察皮肤情况，拍照。三天急性皮肤刺激试验显示，各组白豚鼠外观体征、行为活动、进食、排泄均正常。无异常瘙痒行为，所有动物体重增长正常，受药部位皮肤无红斑、无水肿、无色素沉着、无出血点、无皮肤粗糙、无皮肤菲薄，从给药至观察期结束，全部动物情况良好，无一死亡。
(6)皮肤抗感染实验
白豚鼠背部去毛，皮肤消毒后，在背部选定两个区域(40×40mm)，每个区域选定6个注射点，分别皮下注射金黄色葡萄球菌0.1mL(OD600＝0.2)，24h后注射区域出现红、肿、轻触痛叫，结合皮肤组织微生物培养实验，结果显示，皮肤急性炎症模型造模成功。造模成功豚鼠，随机分为2组，分别为对照组、脂质体给药组和裸药给药组，每组各10只。给药组动物在背部两侧红肿区涂药，每天1次，每次0.1g，每天观察皮肤的恢复情况。给药5天后，脂质体给药组所有感染症状体征完全消失，注射点皮肤红肿完全消退，皮肤组织微生物培养未检测到病原体，可认为已达到治愈标准。而裸药组皮肤红肿情况虽有好转，但经手触摸，仍能感觉到有肿包突起，皮肤组织微生物培养检测到部分活性病原体。
附图说明
图1为黄芩素脂质体的包封率影响因素；
图2为黄芩素脂质体的累积释药曲线；
图3为黄芩素脂质体的透射电镜图。
具体实施方式
实施例1
一种黄芩素脂质体凝胶制备方法，步骤如下：
(1)乙醚注入法制备黄芩素脂质体
精密称取卵磷脂0.600g，胆固醇0.100g，精密称取黄芩素0.050g。将黄芩素溶解于30mLpH＝6.7的PBS缓冲溶液中，卵磷脂和胆固醇溶解于10mL的乙醚中，然后将乙醚液缓缓加入到含药的PBS中，并在40℃水浴加热蒸去乙醚，制得黄芩素脂质体；
(2)取2g水，按配方加入5gPEG-400，2g氮酮，20g丙二醇，搅拌均匀，再将其加入到溶胀过夜的1.5g卡波姆940中，充分搅拌，加入含黄芩素脂质体的PBS溶液，至药物终浓度为5％，用15％的NaOH溶液调pH值为中性，继续用玻璃棒搅拌，至成均匀的凝胶。在4℃下避光保存。
配制pH6.7的PBS缓冲溶液(0.1mol/L)的配方：分别称取7.957g磷酸二氢钠和17.549g磷酸氢二钠，分别溶于蒸馏水中，再移至500mL容量瓶中，用蒸馏水稀释定容至500mL，即得。
实施例2
一种黄芩素脂质体凝胶制备方法，步骤如下：
(1)薄膜分散法制备黄芩素脂质体
精密称取卵磷脂0.600g，胆固醇0.100g，用20mL氯仿将其溶解于500mL的梨形瓶中，然后用旋转蒸发仪蒸干成膜。精密称取黄芩素0.050g，将其溶解于pH 6.7的PBS缓冲溶液中，之后加入到成膜的梨形瓶。在真空条件下把膜充分溶解下来，制得黄芩素脂质体；
(2)取1g水，按配方加入5gPEG-400，1g氮酮，25g丙二醇，搅拌均匀，再将其加入到溶胀过夜的0.5g卡波姆940中，充分搅拌，加入含黄芩素脂质体的PBS溶液，至药物终浓度为5％，用15％的NaOH溶液调pH值为中性，继续用玻璃棒搅拌，至成均匀的凝胶，在4℃下避光保存。
实施例3
一种黄芩素脂质体凝胶制备方法，步骤如下：
(1)逆相蒸发法制备黄芩素脂质体
精密称取卵磷脂0.600g，胆固醇0.100g，黄芩素0.050g。将卵磷脂和胆固醇溶解于10mL乙醚中，黄芩素溶解于30mL的PBS中，并将它们一起加入500mL的梨形瓶中用。然后用旋转蒸发仪在真空条件下蒸去乙醚，水浴温度控制在40℃，直到形成均匀的混悬液，，制得黄芩素脂质体；
(2)取1g水，按配方加入3gPEG-400，1g氮酮，15g丙二醇，搅拌均匀，再将其加入到溶胀过夜的0.5g卡波姆940中，充分搅拌，加入含黄芩素脂质体的PBS溶液，至药物终浓度为6％，用15％的NaOH溶液调pH值为中性，继续用玻璃棒搅拌，至成均匀的凝胶，在4℃下避光保存。
实施例4
一种黄芩素脂质体凝胶制备方法，步骤如下：
(1)乙醚注入法制备黄芩素脂质体
精密称取卵磷脂0.600g，胆固醇0.100g，精密称取黄芩素0.050g。将黄芩素溶解于30mLpH＝6.7的PBS缓冲溶液中，卵磷脂和胆固醇溶解于10mL的乙醚中，然后将乙醚液缓缓加入到含药的PBS中，并在40℃水浴加热蒸去乙醚，制得黄芩素脂质体；
(2)取1g水，按配方加入3gPEG-600，1g氮酮，15g丙二醇，搅拌均匀，再将其加入到溶胀过夜的0.5g卡波姆934中，充分搅拌，加入含黄芩素脂质体的PBS溶液，至药物终浓度为4％，用15％的NaOH溶液调pH值为中性，继续用玻璃棒搅拌，至成均匀的凝胶。在4℃下避光保存。
实施例5
一种黄芩素脂质体凝胶制备方法，步骤如下：
(1)薄膜分散法制备黄芩素脂质体
精密称取卵磷脂0.600g，胆固醇0.100g，用20mL氯仿将其溶解于500mL的梨形瓶中，然后用旋转蒸发仪蒸干成膜。精密称取黄芩素0.050g，将其溶解于pH 6.7的PBS缓冲溶液中，之后加入到成膜的梨形瓶。在真空条件下把膜充分溶解下来，制得黄芩素脂质体；
(2)取2g水，按配方加入4gPEG-1000，2g聚乙烯基吡咯烷酮，20g丙二醇，搅拌均匀，再将其加入到溶胀过夜的1.5g卡波姆ultrez-10中，充分搅拌，加入含黄芩素脂质体的PBS溶液，至药物终浓度为5％，用15％的NaOH溶液调pH值为中性，继续用玻璃棒搅拌，至成均匀的凝胶。在4℃下避光保存。
实施例6
一种黄芩素脂质体凝胶制备方法，步骤如下：
(1)逆相蒸发法制备黄芩素脂质体
精密称取卵磷脂0.600g，胆固醇0.100g，黄芩素0.050g。将卵磷脂和胆固醇溶解于10mL乙醚中，黄芩素溶解于30mL的PBS中，并将它们一起加入500mL的梨形瓶中用。然后用旋转蒸发仪在真空条件下蒸去乙醚，水浴温度控制在40℃，直到形成均匀的混悬液，，制得黄芩素脂质体；
(2)取2g水，按配方加入5gPEG-1000，2g月桂氮卓酮，25g丙二醇，搅拌均匀，再将其加入到溶胀过夜的1.5g卡波姆940中，充分搅拌，加入含黄芩素脂质体的PBS溶液，至药物终浓度为5％，用15％的NaOH溶液调pH值为中性，继续用玻璃棒搅拌，至成均匀的凝胶，在4℃下避光保存。

Claims (5)

1.一种黄芩素脂质体凝胶，其特征在于，制备步骤如下：
(1)制备黄芩素脂质体，黄芩素脂质体的制备步骤如下：
①将1～4重量份的黄芩素溶于pH为6.7的磷酸盐缓冲溶液中；
②将20～100重量份的卵磷脂和2～10重量份的胆固醇溶于乙醚中；
③将步骤②中的乙醚液缓缓加入到步骤①中的磷酸盐缓冲溶液中，并在40℃水浴加热蒸去乙醚；
或黄芩素脂质体的制备步骤如下：
①将1～4重量份的黄芩素溶于pH为6.7的磷酸盐缓冲溶液中；
②将20～100重量份的卵磷脂和2～10重量份的胆固醇溶于氯仿中，用旋转蒸发仪蒸干成膜；
③在真空条件下，将步骤②中的膜溶于步骤①中的磷酸盐缓冲溶液中；
或黄芩素脂质体的制备步骤如下：
①将1～4重量份的黄芩素溶于pH为6.7的磷酸盐缓冲溶液中；
②将20～100重量份的卵磷脂和2～10重量份的胆固醇溶于乙醚中；
③将步骤①中的磷酸盐缓冲溶液和步骤②中的乙醚液一起加入梨形瓶中，然后用旋转蒸发仪在真空条件下蒸去乙醚，水浴温度控制在40℃，直到形成均匀的混悬液；
(2)在1～2重量份的水中加入3～5重量份的聚乙二醇，1～3重量份的促渗剂，15～30重量份的丙二醇，搅拌均匀，再加入0.5～1.5重量份的卡波姆，充分搅拌，然后加入含黄芩素脂质体的磷酸盐缓冲溶液，至药物终浓度为4～6％，调pH值为7，搅拌成均匀的凝胶。
2.根据权利要求1所述的黄芩素脂质体凝胶，其特征在于：所述步骤(2)中聚乙二醇为PEG-400、PEG-600或PEG-1000。
3.根据权利要求1所述的黄芩素脂质体凝胶，其特征在于：所述步骤(2)中促渗剂为氮酮、薄荷醇或聚乙烯基吡咯烷酮。
4.根据权利要求1所述的黄芩素脂质体凝胶，其特征在于：所述步骤(2)中的卡波姆为卡波姆940、卡波姆934或卡波姆Ultrez 10。
5.根据权利要求1所述的黄芩素脂质体凝胶，其特征在于：所述步骤(2)中用10～15％的NaOH溶液调pH值为7，搅拌成均匀的凝胶。
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