JP7237183B2 - 難溶性物質の超微粒子の分散液の製造方法 - Google Patents
難溶性物質の超微粒子の分散液の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7237183B2 JP7237183B2 JP2021552041A JP2021552041A JP7237183B2 JP 7237183 B2 JP7237183 B2 JP 7237183B2 JP 2021552041 A JP2021552041 A JP 2021552041A JP 2021552041 A JP2021552041 A JP 2021552041A JP 7237183 B2 JP7237183 B2 JP 7237183B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- soluble substance
- dispersion
- ultrafine particles
- dispersion medium
- good solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/0072—Crystallisation in microfluidic devices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/0004—Crystallisation cooling by heat exchange
- B01D9/0013—Crystallisation cooling by heat exchange by indirect heat exchange
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/02—Crystallisation from solutions
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/0004—Preparation of sols
- B01J13/0021—Preparation of sols containing a solid organic phase
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/0086—Preparation of sols by physical processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Thermal Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
(1) 界面活性剤を含む分散媒中に、媒質として、前記分散媒に難溶性の物質がナノオーダーの粒子径で分散した分散液を製造する方法であって、
良溶媒に前記難溶性物質および界面活性剤を溶解させた溶液を準備し、
前記溶液を、100~4000℃/秒の降温速度にて、前記難溶性物質が溶液中で析出する温度まで急冷して、前記良溶媒中に粒子径がナノオーダーレベルの難溶性物質の超微粒子を生成させ、
(i)前記溶液に分散媒を混合した後に前記溶液と分散媒との混合液から前記良溶媒を分離するか、または、(ii)前記溶液から前記良溶媒を分離した後に分散媒を混合することを含む、方法。
(2) 前記溶液温度の降温を、マイクロ熱交換器を用いて行う、(1)に記載の方法。
(3) 前記(i)における良溶媒の分離が、前記溶液と分散媒との混合液から前記良溶媒を留去させることにより行われる、(1)または(2)に記載の方法。
(4) 前記(ii)における良溶媒の分離が、前記良溶媒を乾燥させることにより行われる、(1)または(2)に記載の方法。
(5) 前記難溶性物質が、コエンザイムQ10、ドセタキセル、パクリタキセル、ブスルファン、アザジラクチンおよびアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも一種である、(1)~(4)のいずれか一つに記載の方法。
(6) 前記分散媒が、水、エタノール、プロピレングリコールおよび1-ブタノールからなる群から選択される少なくとも一種である、(1)~(5)のいずれか一つに記載の方法。
(7) 前記良溶媒が、アセトン、エタノール、2-プロパノール、プロピレングリコールおよび水からなる群から選択される少なくとも一種の溶媒である、(1)~(6)のいずれか一つに記載の方法。
(8) 前記超微粒子の平均粒子径が0.5nm以上300nm以下である、(1)~(7)のいずれか一つに記載の方法。
(9) (1)~(8)のいずれか一つで得られる分散液から、難溶性物質超微粒子含有粉末を製造する方法であって、前記分散液に所望により賦形剤を加えた後、分散媒を除去して難溶性物質超微粒子含有粉末を得る、方法。
(10) 粒子径がナノオーダーレベルの難溶性物質の超微粒子であって、
前記微粒子の平均粒子径が0.5nm以上300nm以下であり、粒子径の変動係数が5以下である、微粒子。
本発明における分散媒に難溶性の物質とは、分散媒に不溶性であるかまたはほとんど溶けないかのいずれかの物質をいい、第十七改正日本薬局方に記載の「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」および「ほとんど溶けない」に該当する物質を包含する。本発明における難溶性物質は、例えば分散媒への溶解度が、通常の医薬化合物の取扱い温度、例えば、20±5℃において、約10mg/mL以下であり、好ましくは5mg/mL以下であり、より好ましくは0.5mg/mL以下であり、さらに好ましくは0.3mg/mL以下であり、さらに好ましくは0.1mg/mL以下であり、さらに好ましくは0.01mg/mL以下である。
本発明の分散媒としては、特に限定されず、難溶性物質が不溶性であるかまたはほとんど溶けないかのいずれかの溶媒が挙げられ、難溶性物質に対し、第十七改正日本薬局方に記載の「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」および「ほとんど溶けない」に該当する溶媒を包含する。本発明における分散媒としては、例えば、20±5℃における、難溶性物質の溶解度(難溶性物質/分散媒)が10mg/mL以下である溶媒が挙げられる。副作用等の低減の観点から、かかる分散媒は、「医薬品の残留溶媒ガイドラインについて(平成10年3月30日 医薬審第307号)」における水、低毒性な分散媒、適当な毒性データが見当たらない溶媒、またはそれらの組み合わせが挙げられる。本発明の分散媒としては、難溶性物質の種類にもよるが、好ましくは、水、エタノール、プロピレングリコール、1-ブタノール、動植物油脂、テトラヒドロフラン、スクワラン、またはそれらの組み合わせ等が挙げられ、より好ましくは、水、エタノール、プロピレングリコール、1-ブタノール、またはそれらの組み合わせ等、さらに好ましくは、水、プロピレングリコール、1-ブタノールまたはそれらの組み合わせ等である。
本発明の良溶媒としては、特に限定されないが、難溶性物質の溶解度が上記分散媒より大きい溶媒であることが必要である。本発明における良溶媒としては、難溶性物質の種類にもよるが、例えば、20±5℃において、難溶性物質の溶解度(難溶性物質/良溶媒)が10mg/mLより大きい溶媒が挙げられ、好ましくは難溶性物質の溶解度が20mg/mL以上の溶媒、より好ましくは難溶性物質の溶解度が30mg/mL以上の溶媒である。また、本発明の良溶媒は、55±5℃において、難溶性物質の溶解度が10mg/mLより大きい溶媒であってもよく、好ましくは難溶性物質の溶解度が20mg/mL以上の溶媒、より好ましくは難溶性物質の溶解度が30mg/mL以上の溶媒である。かかる良溶媒としては、具体的には、水、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、アルコールエーテル系溶媒、アルコールエステル系溶媒、エステル系溶媒、ラクトン系溶媒、無極性溶媒、芳香族系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒、および油脂が挙げられる。上記アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、プロパンジオール、2-メチル-1,3プロパンジオール、イソペンチルジオール、タルピネオール、イソペンチルジオール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。上記ケトン系溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等が挙げられる。上記エーテル系溶媒としては、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、1,4-ジオキサン、クラウンエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。上記アルコールエーテル系溶媒としては、メトキシエタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が挙げられる。上記アルコールエステル系溶媒としては、エチレングリコールアセテート、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート等が挙げられる。上記エステル系溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチル等が挙げられる。上記ラクトン系溶媒としては、ブチルラクトン等が挙げられる。上記無極性溶媒としては、ヘキサン、シクロヘキサン、スクワラン、流動パラフィン等が挙げられる。上記芳香族系溶媒としては、トルエン、キシレン、アセトフェノン等が挙げられる。上記油脂としては、例えば、天然油脂が挙げられ、具体的には、サラダ油、椿油、パーム油、菜種油、オリーブ油、紅花油、アマニ油等の動植物油等が挙げられる。これらは、2種以上を組み合わせて用いてもよい。良溶媒は、難溶性物質の種類によるが、好ましくはケトン系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、水、またはそれらの組み合わせであり、より好ましくはアセトン、エタノール、2-プロパノール、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、水、またはそれらの組み合わせである。良溶媒は、分散媒と混合した場合、留去により除去できるように、良溶媒の沸点が分散媒の沸点より低いことが好ましい。なお、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、エチレングリコール、1,4-ジオキサン、メトキシエタノール、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンは、医薬品の残留溶媒ガイドラインについて(非特許文献1)によると、一定のレベル以上の毒性を示す溶媒(クラス2)に相当する溶媒であることから、現段階においてその残留量に注意が必要である。
界面活性剤としては、農薬、医薬品、医薬部外品または食品において使用され、または将来使用されるものが含まれる。かかる界面活性剤としては、特に限定されるものではなく、アニオン系界面活性剤、カチオン系界面活性剤、両性界面活性剤、ノニオン系界面活性剤のいずれでも使用できる。また、これら界面活性剤は低分子型、高分子型のいずれであってもよい。
アニオン系界面活性剤としては、アルキル硫酸エステル、アルキルエーテル硫酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル、ポリオキシアルキレンエーテル硫酸エステル、ポリオキシエチレンアリールエーテル硫酸エステル、アマイドエーテル硫酸エステル等の硫酸エステルおよびその塩;アルキルリン酸エステル、アリールリン酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル、ポリオキシエチレンアリールエーテルリン酸エステル等のリン酸エステルおよびその塩;アルキルリン酸、アリールリン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンアリールエーテルリン酸等のリン酸およびその塩;アルキルベンゼンスルホン酸、オレフィンスルホン酸塩、ジアルキルスルホコハク酸エステル等のスルホン酸およびその塩;アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルカルボン酸、ポリオキシエチレンアリールエーテルカルボン酸等のカルボン酸およびその塩;ポリオキシエチレンアルキルスルホコハク酸塩等のスルホカルボン酸およびその塩;アナニネートおよびその塩;脂肪酸メチルアラニンおよびその塩;サルコシン誘導体、タウリン誘導体等が挙げられる。ジアルキルスルホコハク酸エステル塩としては、例えば、ジアルキルスルホコハク酸エステルナトリウムが挙げられ、具体的に、ネオコール YSK(第一工業製薬株式会社製)等が挙げられる。
カチオン系界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩、アルキルポリエチレングリコールトリメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルアミドアミン;アルキルアミン、芳香族アミン等のアミンおよびその塩;第四級アンモニウム塩等が挙げられる。
両性界面活性剤としては、アルキルベンタイン型、動植物油脂肪酸アルキルベンタイン型、アルキルアミドベタイン型、動植物油脂肪酸アルキルアミドベンタイン型、アルキルアミンオキサイド型、アミノ酸系両性界面活性剤型、アミンオキサイド型、脂肪酸アミドアルキジメチルアミンオキシド型、ヒドロキシアルキルヒドロキシアルキルサルコシン型、およびイミダゾリニウムベタイン型の界面活性剤が挙げられる。
ノニオン系界面活性剤としては、グリコールヒドロキシプロピルエーテル型、アルキルロールアマイド型、ポリオキシエチレンアルキルエーテル型、ポリオキシエチレンアリールエーテル型、ポリオキシアルキレン誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエステル型、ポリオキシエチレンアリールエステル型、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油型、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油エーテル型、ポリオキシエチレン脂肪酸エタノールアミド型、ポリオキシエチレン動植物油脂肪酸エタノールアミド型、ポリオキシプロピレン脂肪酸イソプロパノールアミド型、ポリオキシプロピレン動植物油脂肪酸イソプロパノールアミド型、脂肪酸エタノールアミド型、動植物油脂肪酸エタノールアミド型、モディファイド動植物油脂肪酸エタノールアミド型、脂肪酸イソプロパノールアミド型、動植物脂肪酸イソプロパノールアミド型、ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール型、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル型、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル型、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル型、グリセリン脂肪酸エステル型、ポリオキシエチレングリセリンエステル型、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル型、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル型、ソルビタン脂肪酸エステル型、ショ糖脂肪酸エステル型、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル型、低臭化ポリエーテル型、ポリオキシエチレンアルキルアミン型、ポリオキシエチレン動植物油アルキルアミン型、ポリオキシエチレンカプリリルアミン型、ポリオキシエチレン動植物油カプリリルアミン型、ポリオキシエチレンアリールアミン型、アルキルアルカノールアミド型、およびアルキルポリグルコシド型の界面活性剤等が挙げられる。ポリオキシエチレン脂肪酸エステル型界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンジステアレートが挙げられ、具体的には、エマノーン3299RV(花王株式会社製)等が挙げられる。また、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル型界面活性剤としては、具体的には、エマルゲン 123P(花王株式会社製 )等が挙げられる。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル型界面活性剤としては、具体的には、PBC-34(日本サーファクタント工業株式会社製)等が挙げられる。ショ糖脂肪酸エステル型界面活性剤としては、具体的には、コスメライク L-160A(第一工業製薬株式会社製)等が挙げられる。
高分子型界面活性剤としては、ポリカルボン酸およびその塩;ポリアクリル酸およびその塩;アクリル酸-マレイン酸共重合体、ポリメタクリル酸およびその塩;ポリアミド、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリアリルアミンおよびその塩;ナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物およびその塩;酢酸ビニル、ポリビニルピドリドン、酢酸ビニル・ビニルポロリドン共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールコポリマー;ポリアルキレンポリアミンアルキレンオキシド付加物;ポリアルキレンポリイミンアルキレンオキシド付加物、ポリビニルカプロラクタム・ポリビニルアセテート・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリオキシエチレン・ポオキシプロピレングリコール、ポリエチレンイミン、スチレン-マレイン酸コポリマーおよびその塩、ポリジアリルジメチルアンモニウムおよびその塩;ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール縮合物;ショ糖アルキルエステル、ショ糖アリールエステル、アルギン酸、寒天、アラビアゴム、キタンサンガム、トラガントガム、デンプン、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カチオン化セルロース等の糖誘導体およびその塩;ゼラチン、コラーゲン等のタンパク質等が挙げられる。
上記界面活性剤は、単独で用いても良いが、必要により2種以上で用いてもよい。
好ましい界面活性剤としては、アニオン系界面活性剤、ノニオン系界面活性剤が挙げられ、より好ましくは、ジアルキルスルホコハク酸エステル塩、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル型界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル型界面活性剤、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル型界面活性剤、ショ糖脂肪酸エステル型界面活性剤である。
本発明の難溶性物質分散液の製造方法は、良溶媒に前記難溶性物質および界面活性剤を溶解した溶液を準備し、前記溶液を、100~4000℃/秒の降温速度にて、前記難溶性物質が溶液中で析出する温度まで急冷して、前記良溶媒中に粒子径がナノオーダーレベルの難溶性物質の超微粒子を生成させ、その後、前記溶液に分散媒を混合した後に前記溶液と分散媒との混合液から前記良溶媒を分離するか、または前記溶液から良溶媒を分離した後に分散媒を混合することを含む。上記溶液を急冷する手段は、特に限定されない。急冷する手段の一例として、マイクロ熱交換器を用いた実施形態を以下、図面を参照にしながら説明する。
原料液1の加温器3への供給には、送液ポンプ2を使用することができる。送液ポンプとしては、シリンジ型のものも使用できるが、送液の脈動を抑え、正確な容量の連続移送ができるプランジャーポンプを好適に使用することができる。加温器3の温度は、例えば、20~300℃、好ましくは30~180℃に調整される。したがって、上記加温器3において、原料液1の温度が20~300℃、好ましくは30~180℃に調整される。加温器3としては、マイクロ交換器に移動するまでの間に難溶性物質が析出しないように予備的に加熱するための装置を使用することができる。
また、原料液1、送液ポンプ2、加温器3、マイクロ熱交換器4、チェックバルブ7、容器8のそれぞれを接続する流路の等価直径は0.1~5mmが好ましい。
また、降温速度は、Δt/(冷却時間)として算出することができ、急冷により超微粒子化を行う観点から、100~4000℃/秒とする必要がある。好ましい降温速度は、200~3000℃/秒、より好ましくは300~2000℃/秒である。
難溶性物質が溶液中で析出する温度は、難溶性物質の種類、難溶性物質の溶液中での濃度、および良溶媒の種類等に基づき設定でき、溶液において難溶性物質が析出し始める温度以下が好ましく、析出し始める温度より10℃以上低いことがより好ましい。例えば、難溶性物質としてコエンザイムQ10、良溶媒としてアセトンを用いた場合、析出し始める温度より20℃以上低いことが好ましい。ここで、粒子の析出の開始は、恒温油槽に入れた難溶性物質の溶液の温度を徐々に下げていくと粒子が析出し濁りが生じるので、目視により観察することができる。
(i)容器8内で保持された液に分散媒を混合した後に、上記溶液と分散媒との混合液から留去、好ましくは減圧濃縮により良溶媒を分離し、上記分散媒に難溶性物質がナノオーダーの粒子径で分散した分散液が得られる。ここで、容器8内で保持された液と分散媒との質量比(容器8内で保持された液:分散媒)は、1:0.1~10が好ましい。
上記の本発明の方法により得られる難溶性物質の超微粒子は微結晶(結晶状態)であることが好ましい。なお、超微粒子は、難溶性物質の微結晶粒子の表面に界面活性剤の分子が付着したような構造であると考えられる。
ここで、分散液中の難溶性物質の超微粒子の平均粒子径は、当業者に理解できるように、分散液中の成分の種類、それらの配合比率等の条件に基づき、適宜設定できる。
なお、難溶性物質の超微粒子の粒子径の変動係数 CV は、標準偏差 s を平均粒子径で除算して得られる値であり、以下の式で示される。
本発明の難溶性物質超微粒子含有粉末は難溶性物質の超微粒子とともに賦形剤を含んでいてもよい。
本発明の分散液および難溶性物質の超微粒子含有粉末はそのまま、または所望により経口上許容可能または薬学的に許容可能な添加剤等と共に調製して、組成物として用いることができる。かかる添加剤として、溶剤、溶解補助剤、溶解剤、滑沢剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤、保存剤、防腐剤、界面活性剤、調整剤、キレート剤、pH調整剤、緩衝剤、賦形剤、増粘剤、着色剤、芳香剤または香料等が挙げられる。
還流器付き容器に94.5gのアセトンを入れ、界面活性剤としてPBC-34(日本サーファクタント工業株式会社製)を5g加えて撹拌した。その後、コエンザイムQ10(ユビキノン-10、和光純薬工業株式会社製)を0.5g加え撹拌し、原料液とした。なお、コエンザイムQ10のアセトンへの25℃での溶解度は、30mg/mL以上であった。
実施例1で得られた水分散液から水を除去し、コエンザイムQ10の超微粒子含有粉末を得た。具体的には、水分散液をロータリーエバポレーターR-200(BUCHI社製)を使用して、10Torrまで減圧し40℃にて真空乾燥を行った。その結果、コエンザイムQ10の超微粒子含有粉末を得た。
還流器付き容器に94.5gのアセトンを入れ、界面活性剤としてコスメライク L-160A(第一工業製薬株式会社製)を5g加えて撹拌した。その後、ブスルファン(和光純薬工業株式会社製)を0.5g加え撹拌し、原料液とした。なお、ブスルファンのアセトンへの50℃での溶解度は、30mg/mL以上であった。
実施例2で得られた水分散液に賦形剤を加えた後に水を除去し、ブスルファンの超微粒子含有粉末を得た。具体的には、水分散液1gに対してマンニトール10gを加えロータリーエバポレーターR-200を使用して、10Torrまで減圧し40℃にて真空乾燥を行った。その結果、ブスルファンの超微粒子含有粉末を得た。
参考例2-1として、界面活性剤を含まず、急冷処理を行わないブスルファンの粒子の分散液を調製した。参考例2-1の分散液の調製は、界面活性剤を用いず、加温器での加温、急速冷却を行わない以外は実施例2と同様に行った。
参考例2-2として、急冷処理を行わないブスルファンの粒子の分散液を調製した。参考例2-2の分散液の調製は、加温器での加温、急速冷却を行わない以外は実施例2と同様に行った。
上記実施例2、参考例2-1および参考例2-2の分散液をそれぞれガラス容器に入れ2時間静置した。2時間後に目視での溶解性の確認およびレーザーの照射を行った。
ここで、目視での溶解性の確認は、健常な視力(視力1.0以上)を有するパネルが、照度300~2000ルクスの光の下、分散液と目との距離を垂直方向で20cm離して行った。確認はパネル3名により行った。その結果、実施例2の分散液は、2時間静置後に無色透明であり、沈殿物は認められなかった。一方、参考例2-1、2-2の分散液は、2時間静置後に沈殿物が認められた。結果を図4Aに示す。
また、2時間静置後にレーザーポインター(波長520nm)を照射した。その結果、実施例2の分散液は、チンダル現象が確認されたが、参考例2-1、2-2の分散液では、チンダル現象は確認されなかった。結果を図4Bに示す。
還流器付き容器に94.5gのエタノールを入れ、界面活性剤としてエマルゲン 123P (花王株式会社製)を5g加えて撹拌した。その後、ドセタキセル(東京化成工業株式会社製)を0.5g加え撹拌し、原料液とした。なお、ドセタキセルのエタノールへの60℃での溶解度は、20mg/mL以上であった。
実施例3で得られた水分散液に賦形剤を加えた後に水を除去し、ドセタキセルの超微粒子含有粉末を得た。具体的には、水分散液1gに対してマンニトール10gを加えロータリーエバポレーターR-200を使用して、10Torrまで減圧し40℃にて真空乾燥を行った。その結果、ドセタキセルの超微粒子含有粉末を得た。
参考例3-1として、界面活性剤を含まず、急冷処理を行わないドセタキセルの粒子の分散液を調製した。参考例3-1の分散液の調製は、界面活性剤を用いず、加温器での加温、急速冷却を行わない以外は実施例3と同様に行った。
参考例3-2として、急冷処理を行わないドセタキセルの粒子の分散液を調製した。参考例3-2の分散液の調製は、加温器での加温、急速冷却を行わない以外は実施例3と同様に行った。
上記実施例3、参考例3-1および参考例3-2の分散液をそれぞれガラス容器に入れ2時間静置した。2時間後に目視での溶解性の確認およびレーザーの照射を試験例1と同様に行った。
目視での確認の結果、実施例3の分散液は、2時間静置後に無色透明であり、沈殿物は認められなかった。一方、参考例3-1、3-2の分散液は、2時間静置後に懸濁しており、沈殿物も認められた。結果を図5Aに示す。
レーザー照射の結果、実施例3の分散液のチンダル現象が確認された。結果を図5Bに示す。
還流器付き容器に94.5gのエタノールを入れ、界面活性剤としてエマルゲン 123P (花王株式会社製)を5g加えて撹拌した。その後、パクリタキセル(東京化成工業株式会社製)を0.5g加え撹拌し、原料液とした。なお、パクリタキセルのエタノールへの25℃での溶解度は30mg/mL以上であった。
実施例4で得られた水分散液に賦形剤を加えた後に水を除去し、パクリタキセルの超微粒子含有粉末を得た。具体的には、水分散液1gに対してマンニトール10gを加えロータリーエバポレーターR-200を使用して、10Torrまで減圧し40℃にて真空乾燥を行った。その結果、パクリタキセルの超微粒子含有粉末を得た。
還流器付き容器に94.5gのエタノールを入れ、界面活性剤としてネオコール YSK(第一工業製薬株式会社製)を5g加えて撹拌した。その後、アザジラクチン(FORTUNE BIO TECH LTD製)を0.5g加え撹拌し、原料液とした。なお、アザジラクチンのエタノールへの25℃での溶解度は、30mg/mL以上であった。
実施例5で得られた水分散液に賦形剤を加えた後に水を除去し、アザジラクチンの超微粒子含有粉末を得た。具体的には、水分散液1gに対してマンニトール10gを加えロータリーエバポレーターR-200を使用して、10Torrまで減圧し40℃にて真空乾燥を行った。その結果、アザジラクチンの超微粒子含有粉末を得た。
還流器付き容器に70.0gの水を入れ、界面活性剤としてエマノーン3299RV(花王株式会社製)を5g加えて撹拌した。その後、L(+)-アスコルビン酸(和光純薬工業株式会社製)を30.0g加え撹拌し、原料液とした。なお、L(+)-アスコルビン酸の水への25℃での溶解度は、30mg/mL以上であった。
2 送液ポンプ
3 加温器
4 マイクロ熱交換器
5 容器
6 出口
7 チェックバルブ
8 容器
Claims (8)
- 界面活性剤を含む分散媒中に、媒質として、前記分散媒に難溶性の物質がナノオーダーの粒子径で分散した分散液を製造する方法であって、
良溶媒に前記難溶性物質および界面活性剤を溶解させた溶液を準備し、
前記溶液を、100~4000℃/秒の降温速度にて、前記難溶性物質が溶液中で析出する温度まで急冷して、前記良溶媒中に粒子径がナノオーダーレベルの難溶性物質の超微粒子を生成させ、
(i)前記溶液に分散媒を混合した後に前記溶液と分散媒との混合液から前記良溶媒を分離するか、または、(ii)前記溶液から前記良溶媒を分離した後に分散媒を混合することを含み、
前記分散媒が水または1-ブタノールであり、
前記分散媒が水の場合、前記難溶性物質は水に難溶性の物質であり、前記分散媒が1-ブタノールの場合、前記難溶性物質はアスコルビン酸である、方法。 - 前記溶液温度の降温を、マイクロ熱交換器を用いて行う、請求項1に記載の方法。
- 前記(i)における良溶媒の分離が、前記溶液と分散媒との混合液から前記良溶媒を留去させることにより行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記(ii)における良溶媒の分離が、前記良溶媒を乾燥させることにより行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記水に難溶性の物質が、コエンザイムQ10、ドセタキセル、パクリタキセル、ブスルファンおよびアザジラクチンからなる群から選択される少なくとも一種である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記難溶性物質が水に難溶性の物質である場合には、前記良溶媒が、アセトン、エタノール、2-プロパノールおよびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも一種の溶媒であり、前記難溶性物質がアスコルビン酸である場合には、前記良溶媒が水である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記超微粒子の平均粒子径が0.5nm以上300nm以下である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1~7のいずれか一項で得られる分散液から、難溶性物質超微粒子含有粉末を製造する方法であって、前記分散液に所望により賦形剤を加えた後、分散媒を除去して難溶性物質超微粒子含有粉末を得る、方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/JP2019/040709 WO2021075003A1 (ja) | 2019-10-16 | 2019-10-16 | 難溶性物質の超微粒子の分散液の製造方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2021075003A1 JPWO2021075003A1 (ja) | 2021-04-22 |
JPWO2021075003A5 JPWO2021075003A5 (ja) | 2022-04-13 |
JP7237183B2 true JP7237183B2 (ja) | 2023-03-10 |
Family
ID=75537532
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021552041A Active JP7237183B2 (ja) | 2019-10-16 | 2019-10-16 | 難溶性物質の超微粒子の分散液の製造方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220387325A1 (ja) |
EP (1) | EP4019122A4 (ja) |
JP (1) | JP7237183B2 (ja) |
WO (1) | WO2021075003A1 (ja) |
Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002518318A (ja) | 1998-06-19 | 2002-06-25 | アールティーピー・ファーマ・インコーポレーテッド | 水に溶けない化合物のサブミクロン粒子を生成させる方法 |
WO2005019363A1 (ja) | 2003-08-25 | 2005-03-03 | Sakuranomiya Chemical Co., Ltd. | 金属被覆用塗料およびその塗料を塗布した金属製容器 |
JP2007007524A (ja) | 2005-06-29 | 2007-01-18 | Kagawa Industry Support Foundation | 超臨界溶液急速冷却法による単分散超微粒子の製造方法及び装置 |
JP2007112679A (ja) | 2005-10-21 | 2007-05-10 | Fujifilm Corp | ナノ粒子及びその製造方法 |
JP2008285455A (ja) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Kao Corp | 水中油型乳化組成物の製造方法 |
JP2009113010A (ja) | 2007-11-09 | 2009-05-28 | Kao Corp | 水中油型乳化組成物の製造方法 |
US20090197085A1 (en) | 2006-08-07 | 2009-08-06 | Coppa Nicholas V | Organic nanoparticles and method of preparation thereof |
JP2010036116A (ja) | 2008-08-05 | 2010-02-18 | Kao Corp | 水中油型乳化組成物の製造方法 |
US20120231082A1 (en) | 1996-10-01 | 2012-09-13 | Desai Neil P | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
JP2012236192A (ja) | 2012-06-14 | 2012-12-06 | Kao Corp | ナノ粒子の製造方法 |
JP2013039547A (ja) | 2011-08-19 | 2013-02-28 | Japan Agengy For Marine-Earth Science & Technology | 乳化物の製造方法 |
CN103462906A (zh) | 2013-08-27 | 2013-12-25 | 青岛东辉医药科技发展有限公司 | 一种注射用多西他赛纳米粒及其制备方法 |
JP2019177374A (ja) | 2018-03-30 | 2019-10-17 | 株式会社 ナノ・キューブ・ジャパン | 難溶性物質含有超微粒子の分散液の製造方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08229303A (ja) * | 1995-02-24 | 1996-09-10 | Konica Corp | 固体微粒子の製造方法 |
WO2006108637A2 (de) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Abbott Gmbh & Co.Kg | Verfahren zur schonenden herstellung hochfeiner partikelsuspensionen und hochfeiner partikel sowie deren verwendung |
KR101066197B1 (ko) * | 2009-04-06 | 2011-09-20 | 한국생명공학연구원 | 코엔자임 q10 나노입자, 그 제조방법 및 상기 나노입자를 포함하는 조성물 |
-
2019
- 2019-10-16 US US17/761,652 patent/US20220387325A1/en active Pending
- 2019-10-16 WO PCT/JP2019/040709 patent/WO2021075003A1/ja unknown
- 2019-10-16 JP JP2021552041A patent/JP7237183B2/ja active Active
- 2019-10-16 EP EP19948982.4A patent/EP4019122A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120231082A1 (en) | 1996-10-01 | 2012-09-13 | Desai Neil P | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
JP2002518318A (ja) | 1998-06-19 | 2002-06-25 | アールティーピー・ファーマ・インコーポレーテッド | 水に溶けない化合物のサブミクロン粒子を生成させる方法 |
WO2005019363A1 (ja) | 2003-08-25 | 2005-03-03 | Sakuranomiya Chemical Co., Ltd. | 金属被覆用塗料およびその塗料を塗布した金属製容器 |
JP2007007524A (ja) | 2005-06-29 | 2007-01-18 | Kagawa Industry Support Foundation | 超臨界溶液急速冷却法による単分散超微粒子の製造方法及び装置 |
JP2007112679A (ja) | 2005-10-21 | 2007-05-10 | Fujifilm Corp | ナノ粒子及びその製造方法 |
US20090197085A1 (en) | 2006-08-07 | 2009-08-06 | Coppa Nicholas V | Organic nanoparticles and method of preparation thereof |
JP2008285455A (ja) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Kao Corp | 水中油型乳化組成物の製造方法 |
JP2009113010A (ja) | 2007-11-09 | 2009-05-28 | Kao Corp | 水中油型乳化組成物の製造方法 |
JP2010036116A (ja) | 2008-08-05 | 2010-02-18 | Kao Corp | 水中油型乳化組成物の製造方法 |
JP2013039547A (ja) | 2011-08-19 | 2013-02-28 | Japan Agengy For Marine-Earth Science & Technology | 乳化物の製造方法 |
JP2012236192A (ja) | 2012-06-14 | 2012-12-06 | Kao Corp | ナノ粒子の製造方法 |
CN103462906A (zh) | 2013-08-27 | 2013-12-25 | 青岛东辉医药科技发展有限公司 | 一种注射用多西他赛纳米粒及其制备方法 |
JP2019177374A (ja) | 2018-03-30 | 2019-10-17 | 株式会社 ナノ・キューブ・ジャパン | 難溶性物質含有超微粒子の分散液の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2021075003A1 (ja) | 2021-04-22 |
EP4019122A4 (en) | 2023-04-26 |
US20220387325A1 (en) | 2022-12-08 |
JPWO2021075003A1 (ja) | 2021-04-22 |
EP4019122A1 (en) | 2022-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Joseph et al. | Preparation of nanoemulsions and solid lipid nanoparticles by premix membrane emulsification | |
Kim et al. | Preparation and physicochemical characterization of trans-resveratrol nanoparticles by temperature-controlled antisolvent precipitation | |
Li et al. | Preparation and stability of astaxanthin solid lipid nanoparticles based on stearic acid | |
Tikekar et al. | Fate of curcumin encapsulated in silica nanoparticle stabilized Pickering emulsion during storage and simulated digestion | |
Albertini et al. | New spray congealing atomizer for the microencapsulation of highly concentrated solid and liquid substances | |
Homayouni et al. | Comparing various techniques to produce micro/nanoparticles for enhancing the dissolution of celecoxib containing PVP | |
Mezzomo et al. | Supercritical anti-solvent precipitation of carotenoid fraction from pink shrimp residue: Effect of operational conditions on encapsulation efficiency | |
Homayouni et al. | Curcumin nanoparticles containing poloxamer or soluplus tailored by high pressure homogenization using antisolvent crystallization | |
De Aguiar et al. | Encapsulation of pepper oleoresin by supercritical fluid extraction of emulsions | |
Joseph et al. | Evaluation of Shirasu Porous Glass (SPG) membrane emulsification for the preparation of colloidal lipid drug carrier dispersions | |
Rahim et al. | Aceclofenac nanocrystals with enhanced in vitro, in vivo performance: formulation optimization, characterization, analgesic and acute toxicity studies | |
Goh et al. | Production of nanoemulsions from palm-based tocotrienol rich fraction by microfluidization | |
Dalvi et al. | Effect of ultrasound and stabilizers on nucleation kinetics of curcumin during liquid antisolvent precipitation | |
Mojahedian et al. | A novel method to produce solid lipid nanoparticles using n-butanol as an additional co-surfactant according to the o/w microemulsion quenching technique | |
Ma et al. | Comparative study of oil-in-water emulsions encapsulating fucoxanthin formulated by microchannel emulsification and high-pressure homogenization | |
Khalid et al. | Microchannel emulsification study on formulation and stability characterization of monodisperse oil-in-water emulsions encapsulating quercetin | |
Zhang et al. | Nanonization of megestrol acetate by liquid precipitation | |
Kim et al. | Preparation of polylactide-co-glycolide nanoparticles incorporating celecoxib and their antitumor activity against brain tumor cells | |
JP2009183809A (ja) | 乳化物または分散物の製造方法、並びにこれを含む食品、皮膚外用剤及び医薬品 | |
da Fonseca Antunes et al. | Solvent-free drug crystal engineering for drug nano-and micro suspensions | |
Soleimanian et al. | β‐Sitosterol lipid nano carrier based on propolis wax and pomegranate seed oil: Effect of thermal processing, pH, and ionic strength on stability and structure | |
Horváth et al. | Preparation and in vitro diffusion study of essential oil Pickering emulsions stabilized by silica nanoparticles | |
JP7237183B2 (ja) | 難溶性物質の超微粒子の分散液の製造方法 | |
Yekefallah et al. | Preparation of potent antioxidant nanosuspensions from olive leaves by Rapid expansion of supercritical solution into aqueous solutions (RESSAS) | |
Jakubowska et al. | A systematic approach to the development of cilostazol nanosuspension by liquid antisolvent precipitation (LASP) and its combination with ultrasound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220111 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220111 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20220111 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220401 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220530 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220728 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220920 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230106 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230131 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230228 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7237183 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |