KR20030003500A - 아세클로페낙을 함유하는 경제적인 경구용 제제의 조성 및제법 - Google Patents

아세클로페낙을 함유하는 경제적인 경구용 제제의 조성 및제법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아세클로페낙을 함유하는 경구용 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 난용성 약물인 아세클로페낙; 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 글리세롤모노스테아레이트, 카바머 및 폴록사머로 구성되는 군에서 선택되는 고분자 기제; 및 계면활성제를 함유하는 경구용 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 압축 괴, 과립, 정제, 캅셀 제제 등을 포함한 다양한 형태의 제제로 제공될 수 있으며, 약물의 위장관에서의 용해도, 즉 용출 특성이 향상되어 생체 이용율이 현저히 증가하였으며, 제조 공정도 간단하여 생산 원가를 감소시킬 수 있다는 장점을 갖고 있다.

Description

아세클로페낙을 함유하는 경제적인 경구용 제제의 조성 및 제법 {Compositions and preparation methods for bioavailable oral aceclofenac dosage forms}
본 발명은 아세클로페낙을 함유하는 경구용 제제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 난용성 약물인 아세클로페낙; 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 글리세롤모노스테아레이트, 카바머 및 폴록사머로 구성되는 군에서 선택되는 고분자 기제; 및 계면활성제를 함유하는 경구용 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
아세클로페낙은 아래의 화학식 1을 갖는 화합물로서, 비스테로이드계 항염증약물(NSAID - non-steroidal anti-inflammatory drug)의 일종으로서, 그의 제조 방법 및 효능은 아래의 논문에 자세히 기재되어 있다: Drugs Vol. 52(1), 113-124[1996], WO 99/62865 및 WO 99/55660.
그러나, 상기한 아세클로페낙은 난용성이어서 생체에 투여되었을 때 체내로 흡수되는 과정에서 소화액에서의 용해도와 용출 속도가 낮고 약물 흡수가 지연되므로 생체이용율이 낮아진다는 단점이 있다. 따라서, 아세클로페낙을 포함한 난용성 약물의 가용화 또는 용출 속도를 향상시키기 위한 다양한 제제화 수단이 강구되었다.
WO 90/06746은 지용성 약물, 유화제, 수용성 탄수화물 및 나머지 물을 함유하는 수중유 에멀젼을 얻고, 이를 탈수하여 얻어진 탈수된 수중유 에멀젼 조성물을 개시하고 있다. 그러나 상기 문헌은 지용성 약물을 사용하고 있으나, 구체적으로 아세클로페낙이 이러한 방법으로 적용가능한 지에 대해서는 전혀 언급이 없으며, 이러한 방법으로 얻어진 제제는 수분함량이 20 9 중량%이어서 완벽한 탈수의 곤란함이 있으며, 따라서 저장 안정성에 문제점을 내포하고 있다.
JP H08-157362A는 지용성물질을 수용성 고분자 물질이 용해되어 있는 수용액에 유화시키고, 얻어진 유화액을 분무하여 지용성 물질 함유 분말체의 제조방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 방법도 과량의 물을 사용하여야 하는 문제점을 안고 있고, 더 나아가, 아세클로페낙에 대해서는 전혀 개시하고 있지 아니하다.
본 발명자에 의한 WO 00/00179는 난용성 약물을 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물에 용해 또는 분산시키고, 이를 수용성 고분자 기제와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 건조하여 얻어진 고체 분산 제제를 개시하고 있다. 구체적으로는, 난용성 약물로 아세클로페낙 및 로바스타틴 등을 포함하는 다양한 난용성 약물을 개시하고 있으며, 고분자 기제로 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, 이하 PEG) 및 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone, 이하 PVP)을 개시하고 있다. 그러나, 실시예에서는 아세클로페낙에 대해서 오직 PEG 고분자 기제를 개시하고 있으나 용해도 및 용출을 현저히 개선시킨 정도가 미약하고 더욱이 PVP에 대해서는 그 효과 및 제품의 안정성을 기재하고 있지 아니하다.
본 발명자들은 아세클로페낙의 용출 특성 및 생체 이용률을 증가시킬 수 있는 다양한 조성에 대해서 예의 연구한 결과, 난용성 약물인 아세클로페낙; 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 글리세롤모노스테아레이트, 카바머 및 폴록사머로 구성되는 군에서선택되는 고분자 기제; 및 계면활성제를 함유하는 새로운 경구용 제제를 사용하여 아세클로페낙의 용출특성 및 생체 이용률을 현저히 증가시킬 수 있으며 또한 제품의 안정성이 우수함을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다. 특히 고분자 기제 중 PVP를 사용하여 제조한 고형분말 제제, 이를 약제학적으로 더욱 가공한, 압축 괴, 과립, 정제 및 캅셀 제제 등의 고형제제와 연질캅셀 충진이 가능한 반고형제제등으로 제조하였을 때 보다 효과적임을 발견하였다.
본 발명의 목적은 아세클로페낙의 위장관에서의 용출을 향상시켜 생체이용율을 증가시켜 투여용량을 줄일 수 있는 아세클로페낙을 함유하는 경구용 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아세클로페낙, 고분자기제, 계면활성제 등을 함유하는 경구용 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아세클로페낙의 고분자 기제로 PVP를 사용하여 위장관에서의 아세클로페낙의 용출 특성 및 생체이용율이 현저히 향상된 아세클로페낙을 함유하는 경구용 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 경구용 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
도 1은 아세클로페낙 70mg을 함유하는 본 발명의 캅셀 제제 및 100mg의 아세클로페낙을 함유하는 시판 제제(에어탈)를 경구투여 후 시간에 따른 혈중농도를 비교한 그래프이다.
상기의 목적을 달성하기 위해, 본 발명에서 제시된 경구용 제제는 난용성 약물인 아세클로페낙; 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 글리세롤모노스테아레이트, 카바머 및 폴록사머로 구성되는 군에서 선택되는 고분자 기제; 및 계면활성제를 함유하는 경구용 제제이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 아세클로페낙; 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 글리세롤모노스테아레이트, 카바머 및 폴록사머로 구성되는 군에서 선택되는 고분자 기제; 및 계면활성제를 함유하는 용액을 분무건조법이나 공침법[용해건조법]에 의하여 제조된 경구용 고형제제, 또는 아세클로페낙; 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 글리세롤모노스테아레이트, 카바머 및 폴록사머로 구성되는 군에서 선택되는 고분자 기제; 및 계면활성제를 단순 혼합하여 밀링하여 얻어진 경구용 점조성 반고형 제제에 관한 것이다.
본 발명의 경구용 제제에 사용되는 고분자 기제는 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 글리세롤모노스테아레이트로 구성되는 군에서 선택되며, 그 중 폴리비닐피롤리돈(이하, PVP)이 가장 바람직하다. PVP는 콜리돈(Kollidon), 플라스돈(plasdone) 혹은 포비돈(povidone) 등의 동일용어로 널리 사용되고 있으며 선형 1-비닐-2-피롤리디논(1-vinyl-2-pyrrolidinone)기로 구성된 합성고분자로 평균분자량은 적게는 2,500에서많게는 3,000,000까지 매우 다양하다. 약제학적으로 널리 사용되는 첨가제로 주된 기능은 결합제, 코팅용 기제, 용출증가용 기제, 붕해제 및 현탁제등으로 사용되며 반고형제에서는 분산, 안정화 혹은 점도증가용 첨가제로 널리 활용되고 있다. 물에는 녹지 않으며 명확한 녹는점(melting point)은 없으나 150℃ 이상에서 부드러워지는 성질이 있다. 물에 녹지 않기 때문에 유기용매에 난용성인 약물을 혼합, 분산하여 고체분산체를 제조함으로써 난용성 약물들의 가용화 및 용출 증가를 위하여 널리 활용되고 있다.
본 발명의 경구용 제제에 사용되는 계면활성제는 분자내에 존재하는 극성기 혹은 비극성기의 존재로 친수성(hydrophilic) 혹은 친유성(lipophilic) 또는 이들 두 극단 사이에 평형을 유지할 수 있는 상태로 존재한다. 이를 HLB(hydrophilic-lipophilic balance)로 나타내며 다양한 계면 활성제의 선별에 주요 지표로 활용한다. 계면활성제는 물-오일등 두 계면 사이의 계면장력을 낮춤으로써 유화제, 표면흡착제, 침윤제 및 확산제로 사용되며 특히 임계미셀 농도(critical micelle concentration) 이상에서는 용해보조제로써 난용성 약물의 용해도 및 생체이용율의 증가에 널리 사용되고 있다. 상기한 계면 활성제의 예로는 소디움 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate) 및 그 유도체, 폴록사머(poloxamer) 및 그 유도체, 중간사슬트리글리세라이드(MCT), 라브라솔 (labrasol), 트랜스큐톨(transcutol), 라브라필(labrafil), 라브라팍(labrafac), 폴록사머(poloxamer), 각종의 폴리소르베이트(polysorbate)[예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(이하, Tween 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트(이하 Tween 40), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(이하 Tween 60) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(이하, Tween 80)], 소르비탄 에스테르(Sorbitan Esters) [예를 들면, 소르비탄 모노라우레이트(이하, Span 20), 소르비탄 모노팔미테이트(이하 Span 40), 소르비탄 모노스테아레이트(이하 Span 60), 소르비탄 모노올레이트(이하, Span 80), 소르비탄 트리라우레이트(이하, Span 25) 소르비탄 트리올레이트(이하, Span 85) 소르비탄 트리스테아레이트(이하, Span 65)], 크레모포르(cremophor), PEG-60 수소화 카스터 오일(PEG-60 hydrogenated castor oil), PEG-40 수소화 카스터 오일(PEG-40 hydrogenated castor oil), 소듐 라우릴 글루타메이트(sodium lauryl glutamate), 디소듐 코코암포디아세테이트(disodium cocoamphodiacetate)를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이들 중, 음이온성계면활성제인 소디움 라우릴 설페이트 및 그 유도체, 비이온성계면활성제류인 Tween 20, 40, 60, 80, 소르비탄 에스테르인 Span 20, 40, 60, 80, 25, 85, 65 등이 바람직하며, 가장 바람직하게는 소디움 라우릴 설페이트 및 Tween 80이다.
본 발명의 경구용 제제는 일 예로 수용성 고분자 기제, 예를 들면 젤레틴(gelatin), 검(gum)류, 탄화수소(carbohydrate)류, 셀룰로즈 및 그 유도체, 폴리에틸렌 옥사이드 및 그 유도체, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산 및 그 유도체(대표적으로 카바머), 폴록사머(poloxamer), 폴리메틸라크릴레이트 또는 무기물질을추가로 포함할 수 있으며, 이들 수용성 고분자 기제는 주로 고형 제제를 형성한다. 또 다른 예로, 본 발명의 경구용 제제는 통상의 연고 및 좌제등의 반고형 제제의 기제로 사용 될 수 있는 다른 고분자 기제, 예를 들면 그리세릴모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 카카오지(cacao butter), 라우린(laurin), 휘텝솔(whitepsol), 친수 연고 기제 혹은 흡수연고기제와 수용성 기제인 젤레틴(gelatin), 검(gum)류, 탄화수소(carbohydrate)류, 셀룰로즈(cellulose)류 및 유도체류(대표적으로 소디움 카복시메틸셀루로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide) 및 유도체, 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 폴리아크릴산(polyacrylic acid) 및 유도체(대표적으로 카바머), 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate)류, 폴록사머(poloxamer) 등을 포함할 수 있으며, 이들 고분자 기제는 주로 반고형 제제에 포함된다.
본 발명의 경구용 제제는 약효에 악영향을 미치지 아니하는 범위 내에서 다양한 약제학적으로 통상 사용되는 물질, 예를 들면, 아세클로페낙의 용해도 및 위장관내 흡수를 증가시키고 경구 투여시에 물과 함께 분산 및 유화됨으로써 용출을 증가시키고 생체이용율 향상에 널리 활용될 수 있는 지방산 또는 지방산 알코올, 아세클로페낙의 용해 또는 분산되는 것을 도와주고 유화에 사용될 수 있는 오일, 제제가 산화되는 것을 방지하는 항산화제, 제제의 보다 신속한 방출을 도와주는 붕해제, 성형성을 향상시켜 주는 활택제 및 제제의 발포를 향상시켜 주는 발포제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 경구용 제제에 사용될 수 있는 지방산 또는 지방산 알코올로는 올레인산(oleic acid), 스테아릴 알코올(stearyl alcohol), 미리스틱산(myristic acid), 리놀레산(linoleic acid) 또는 라우릭산(lauric acid), 카프릭산(capric acid), 카프릴릭산(caprylic acid), 카프로익산(caproic acid)등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이들 중, 올레인산이 보다 바람직하다.
본 발명의 제제에 사용될 수 있는 오일의 예로는 카프틸릭/카프릭 트리글리세라이드(captylic/capric triglyceride), 알파-비사볼롤(α-bisabolol), 토코페릴 아세테이트(tocopheryl acetate), 리포솜(liposome), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine) 등의 인지질(phospholipid), 디-c12-13 알킬 말레이트(di-c12-13 alkyl malate), 코코-카프틸레이트/카프레이트(coco-captylate/ caprate), 세틸 옥타노에이트(cetyl octanoate) 및 수소화 카스터 오일(hydrogenated castor oil) 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니며, 약제학적으로 허용되는 다양한 오일이 본 발명의 제제에 첨가될 수 있다.
본 발명의 제제에 사용될 수 있는 항산화제의 예로는 부틸화된 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT), 소듐 바이설파이트(sodium bisulfite), α-토코페롤, 비타민 C, β-카로틴, 아스코빌파미테이트(ascobylpamitate), 토코페롤 아세테이트, 푸마릭산(fumalic acid), 날릭산(nalic acid), 부틸화된히드록시아니졸(butylated hydroxyanisole), 프로필 갈레이트(propyl gallate) 및 소듐 아스코베이트(sodium ascorbate) 등을 들 수 있다. 이들 항산화제는 전체 제제에 대해 통상 0.0001%-10%의 범위 내에서 첨가된다.
본 발명의 제제에 사용될 수 있는 붕해제의 예로는 크로스카르멜로즈 소듐(Croscarmellose Sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium Starch Glycolate)(Primojel), 미세결정성 셀룰로즈(microcrystalline cellulose) 아비셀(Avicel), 크로스포비돈 (Crospovidone)(Polyplasdone)과 기타 상업적으로 유용한 PVP, 저치환 히드록시프로필셀룰로즈(hydroxypropylcellulose), 알긴산(alginic acid), 카복시메틸셀룰로즈(Carboxy methyl cellulose)(CMC) 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화실리콘, 구아 검(guar gum), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Magnesium aluminium silicate), 메틸셀룰로즈(methylcellulose), 분말상 셀룰로즈, 전분(starch) 및 알긴산 나트륨(sodium alginate)을 들 수 있다. 상기 붕해제는 또한 경구용 고형분말 제제에 첨가하여 약제학적으로 허용되는 방법으로 압축 괴, 펠렛, 과립, 캅셀 혹은 정제 등으로 성형시에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 제제의 성형성을 향상시켜 주는 활택제의 예로는 스테아린산 마그네숨(magnesium stearate)이나 무정형실리카(amorphous fumed silica, Cab-O-Sil), 탈크(talc) 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않고 약제학적으로 통상 사용되는 활택제가 널리 사용될 수 있다.
발명의 제제에 사용될 수 있는 발포제의 예로는 중탄산나트륨(NaHCO3), 탄산나트륨(Na2CO3) 등을 들 수 있으나, 이들에 제한적인 것은 아니다.
본 발명의 제제에 포함되는 아세클로페낙, 고분자 기제(대표적으로 PVP) 및 계면활성제는 제조방법에 따라 그 함량을 적절히 조절할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제제가 분무건조법 또는 공침법에 의해 제조되는 경우, 통상 아세클로페낙 56 내지 84 중량부, 고분자기제 112 내지 168 중량부, 계면활성제 56 내지 168 중량부의 양으로 첨가된다. 보다 바람직하게는, 아세클로페낙 56 내지 84 중량부, 고분자기제 112 내지 168 중량부 혹은 용융건조법인 경우 고분자기제 112 내지 308 중량부, 계면 활성제인 소디움 라우릴 설페이트 56 내지 84 중량부, Tween 80 15 내지 20 중량부, 지방산 또는 지방산 알코올(바람직하게는 올레인산) 15 내지 20 중량부, 산화 방지제 (바람직하게는 부틸화된 히드록시 톨루엔) 0.15 내지 0.20 중량부의 양으로 첨가되는 것이다.
본 발명의 경구용 제제는, 경구 투여시 아세클로페낙의 생체이용율이 종래의 시판제제(에어탈정)보다 2-4배 증가하였으며, 따라서 100mg의 아세클로페낙을 포함하는 종래의 시판제제(에어탈정)보다 소량(30 - 80mg)을 사용하여도 동등한 약효를 나타내었다. 경구용 제제에 포함되는 아세클로페낙의 양은 약물의 경제성 및 안정성을 고려하여 적절히 선택될 수 있으나, 통상 30 - 150 mg(1일 1회 서방용), 바람직하게는 30 - 80mg, 보다 바람직하게는 40 - 70mg 이다.
본 발명의 제제는 분무 건조법 또는 공침법에 의해 제조될 경우 뛰어난 용출특성 및 생체 적합성을 나타내었다. 즉, 본 발명의 제제는 아세클로페낙, 고분자기제(대표적으로 PVP) 및 계면 활성제가 용해되어 있는 친수성 용액, 또는 친수성 용매와 물의 혼합 용액을 분무 건조시킴에 의해 또는 용해 건조시킴에 의해 성취될 수 있다. 본 명세서에서 "친수성 용매"라 함은 물과 혼합되는 용매를 말하며, "친수성 용액"이라 함은 친수성 용매에 용질이 녹아있는 용액을 말한다. 친수성 용매의 예로는 아세톤, 에탄올, 테트라히드로푸란, 프로판올, 부탄올 등을 들 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니며 용매화 능력 및 인체에 대한 유해성 등을 고려하여 적절히 선택될 수 있다. 바람직하게는 아세톤, 에탄올 및 물의 혼합 용매를 사용하는 것이다. 그 사용 비율(부피비)은 0.52: 0.52: 0.251, 보다 바람직하게는 1: 1; 0.5이다. 사용량은 약물 1 g당 10 ml - 100 ml, 바람직하게는 분무건조법에서는 1530ml, 공침법에서는 26ml를 사용될 수 있으나, 본 발명에서는 편의상 분무건조법에서는 25 ml, 공침법에서는 5 ml를 사용하였다.
아세클로페낙, PVP 및 계면 활성제를 포함하는 용액의 분말화를 위한 건조 공정은 통상적인 방법에 의해 행해질 수 있다. 예를 들면 분무건조시에는 분무 건조기 및 유동층 분무기 등을 이용하여 통상적인 방법으로 분무하거나 공침법에 의한 건조시에는 자연 증발건조, 혹은 미온으로 가온(약 50℃ 정도)하여 자연건조하여 고형 분말을 얻을 수 있다. 얻어진 고형분말은 다시 분쇄해 압축 괴, 펠렛, 과립, 혹은 정제 등으로 성형될 수 있으며, 또한 활택제와 혼합한 후 캅셀 등에 충진될 수 있다.
한편, 본 발명의 제제는 용융 혼합 혹은 단순 혼합에 의해서도 제조될 수 있으며, 이 경우 점액성 경구용 반고형 제제에 포함되는 아세클로페낙, 고분자기제 (대표적으로 PVP), 계면활성제는 통상 아세클로페낙 56 내지 84 중량부, 고분자기제 10 내지 168 중량부, 계면활성제 56 내지 168 중량부의 양으로 첨가되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 제제는 아세클로페낙 56 내지 84 중량부, 고분자기제 10 내지 168 중량부, 계면 활성제인 소디움 라우릴 설페이트 56 내지 84 중량부, Tween 80 50 내지 160 중량부, 지방산 또는 지방산 알코올(바람직하게는 올레인산) 50 내지 160 중량부, 산화 방지제 (바람직하게는 부틸화된 히드록시 톨루엔) 1.5 내지 2.0 중량부를 포함하는 것이다.
아세클로페낙, 고분자기제 (대표적으로 PVP) 및 계면 활성제를 포함하는 용액의 점액성 반고형 제제의 제조는 통상적인 연고제나 좌제, 자체마이크로에멀젼 혹은 자체에멀젼 제조 방법에 의해 행해질 수 있다. 얻어진 점액성 반고형 제제는 연질캅셀 등에 충진될 수 있다.
본 발명의 제제는 압축 괴, 과립, 정제, 캅셀 제제 등을 포함한 다양한 형태의 제제로 제공될 수 있다. 예를 들면, 분무건조법에 의해 또는 공침법에 의해 제조된 고체분말은 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 가에게 널리 알려진 약제학적 방법으로 압축 괴, 과립, 정제, 캅셀 제제로 성형될 수 있다. 예를 들면, 분무건조법 또는 공침법에 의해 제조된 고형분말제제를 약학적으로 허용되는 활택제 및 붕해제와 혼합하고, 이를 타정하여 정제화할 수 있다. 분무건조법 또는 공침법에 의해 제조된 고형분말제제를 적당한 활택제와 혼합한 후 이를 캅셀에 충진할 수도 있다. 또는, 점조성 반고형 제제를 캅셀(바람직하게는 연질 캅셀)에 충진하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 본 발명의 경구용 제제는 아세클로페낙, 고분자 기제(대표적으로 PVP) 및 계면활성제(대표적으로 소디움 라우릴 설페이트 혹은 Tween 80), 지방산 혹은 지방산 알코올(대표적으로 올레인산)를 함유하는 본 발명의 제제는 아세클로페낙 자체의 분말 및 시판 제제 보다 인공 위액에서 현저히 향상된 용출 특성 및 생체 이용율을 나타내었을 뿐만 아니라 쥐 및 사람을 대상으로 한 실험에서도 현저히 향상된 용출 특성 및 생체이용율을 나타내었다. 그리고, 상기 제제에 지방산 또는 지방산 알코올, 오일, 항산화제, 붕해제 및/또는 발포제를 추가로 함유하는 제제는 보다 향상된 용출 특성 및 생체이용율을 나타내었다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 기술할 것이나, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니며, 청구범위에 기재된 본 발명의 보호범위 내에서 다양한 보완 및 변형이 가능하다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
<실시예 1>
아세클로페낙 1g을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 PVP 1g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 0.2g을 가하고 물 5ml에 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 2>
아세클로페낙 1g을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 PVP 1g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 2g을 가하고 물 5ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 3>
아세클로페낙 1g을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 PVP 1g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 4g을 가하고물 5ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 4>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 0.25g을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 PVP 1g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 2g을 가하고 물 5ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 5>
아세클로페낙 1.5g과 Tween 80 0.25g을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 PVP 1g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 2g을 가하고 물 5ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 6>
아세클로페낙 2g과 Tween 80 0.25g을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 PVP 1g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 2g을 가하고 물 5ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 7>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 0.25g을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 PVP 1g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 1g을 가하고 물 5g을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 8>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 0.25g을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 PVP 2g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 1g을 가하고 물 5ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 9>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 0.25g, 올레인산 0.25g을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 PVP 2g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 1g을 가하고 물 5ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 10>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 0.25g, 올레인산 0.25g, PEG 60 hydrogenated caster oil (Nikkol HCO-60) 0.25g을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 PVP 2g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 1g을 가하고 물 5ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 11>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 0.25g, 올레인산 0.25g, glyceryl stearate/PEG 100 stearate (Arlacel 165) 0.25g을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 PVP 2g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 1g을 가하고 물 5ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 12>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 0.25g, 올레인산 0.25g, 부틸화된 히드록시 톨루엔(Butylated hydroxytoluene) 0.025mg을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 PVP 2g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 1g을 가하고 물 5ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 13>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 0.25g, 올레인산 0.25g, 부틸화된 히드록시 톨루엔(Butylated hydroxytoluene) 0.25mg을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 PVP 2g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 1g을 가하고 물 5ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 14>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 0.25g, 올레인산 0.25g, 부틸화된 히드록시 톨루엔 (Butylated hydroxytoluene) 2.5mg을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 PVP 2g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 1g을 가하고 물 5ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 15>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 0.25g, 중간사슬트리글리세라이드(MCT) 0.25g, 부틸화된 히드록시 톨루엔(Butylated hydroxytoluene) 2.5mg을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 PVP 2g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 1g을 가하고 물 5g을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 16>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 0.25g, 올레인산 0.25g, 부틸화된 히드록시 톨루엔(Butylated hydroxytoluene) 2.5mg을 아세톤: 에탄올 (1:1의 부피비)혼합 용매 20ml에 녹이고 에틸셀루로오스(ethyl cellulose) 2g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 1g을 가하고 물 5 ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 17>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 0.25g, 올레인산 0.25g, 부틸화된 히드록시 톨루엔(Butylated hydroxytoluene) 2.5mg을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 2g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 1g을 가하고 물 5ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 18>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 0.25g, 올레인산 0.25g, 부틸화된 히드록시 톨루엔(Butylated hydroxytoluene) 2.5mg을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 메틸셀룰로오스(methyl cellulose) 2g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 소디움 라우릴 설페이트 1g을 가하고 물 5ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 19>
<실시예 1-18>에서 얻은 고형분말에 활택제로 colloidal silicon dioxide (Cab-O-Sil) 2% 혹은 magnesium stearate 2%를 균일하게 혼합하고 약물량 70mg에 해당하는 중량을 하드젤라틴 공캅셀에 충진하여 고형캅셀을 얻었다.
<실시예 20>
<실시예 1-18>에서 얻은 고형분말에 붕해제로 미세결정성 셀룰로즈 (Avicel) 10%, 활택제로 마그네슘 스테아레이트2%를 균일하게 혼합하고 약물량 70mg에 해당하는 총중량 325mg으로 로타리정제기(12 stations, 고려기계)를 사용하여 타정하여 정제를 제조하였다.
<실시예 21>
<실시예 20>에서 제조된 정제를 다시 파쇄한 후 40-60 메쉬의 체를 사용하여 일정크기의 미세 과립을 얻었다. 약물량 70mg에 해당하는 과립중량을 하드젤라틴 공캅셀에 충진하여 고형캅셀을 얻었다.
<실시예 22>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 2g, 올레인산 2g, 부틸화된 히드록시 톨루엔(Butylated hydroxytoluene) 25mg, 소디움 라우릴 설페이트 1g을 밀링(milling)하여 잘 혼화하고 다시 0.5g의 PVP를 가하여 균등히 혼합하여 <실험예 2> 와 같은 방법으로 점액상의 반고형제제를 얻었다.
<실시예 23>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 2g, 올레인산 2g, 부틸화된 히드록시 톨루엔 (Butylated hydroxytoluene) 25mg, 소디움 라우릴 설페이트 1g을 밀링(milling)하여 잘 혼화하고 다시 0.5g의 히드록시프로필메틸셀루로오스를 가하여 균등히 혼합하여 <실험예 2> 와 같은 방법으로 점액상의 반고형제제를 얻었다.
<실시예 24>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 2g, 올레인산 2g, 부틸화된 히드록시 톨루엔 (Butylated hydroxytoluene) 25mg, 소디움 라우릴 설페이트 1g을 밀링(milling)하여 잘 혼화하고 다시 0.5g의 소디움 카복시메틸셀루로오스를 가하여 균등히 혼합하여 <실험예 2> 와 같은 방법으로 점액상의 반고형제제를 얻었다.
<실시예 25>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 2g, 올레인산 2g, 부틸화된 히드록시 톨루엔 (Butylated hydroxytoluene) 25mg, 소디움 라우릴 설페이트 1g을 밀링(milling)하여 잘 혼화하고 다시 0.25g의 글리세릴모노스테아레이트를 가하여 균등히 혼합하여<실험예 2> 와 같은 방법으로 점액상의 반고형제제를 얻었다.
<실시예 26>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 2g, 올레인산 2g, 부틸화된 히드록시 톨루엔 (Butylated hydroxytoluene) 25mg, 소디움 라우릴 설페이트 1g을 밀링(milling)하여 잘 혼화하고 다시 0.25g의 카바머(carbamer)를 가하여 균등히 혼합하여 <실험예 2> 와 같은 방법으로 점액상의 반고형제제를 얻었다.
<실시예 27>
2.0g의 폴록사머를 약 4oC의 저온에서 용해한 후 아세클로페낙 1g과 Tween 80 2g, 올레인산 2g, 부틸화된 히드록시 톨루엔 (Butylated hydroxytoluene) 25mg, 소디움 라우릴 설페이트 1g을 밀링(milling)하여 잘 혼화한 용액에 서서히 가하여 균등히 혼합하여 <실험예 2> 과 같은 방법으로 점액상의 반고형제제를 얻었다.
<실시예 28>
<실시예 22-27>에서 얻은 점액상 반고형제제를 약물량 70mg에 해당하는 중량으로 연질캅셀에 충진하여 반고형 캅셀제제를 얻었다.
<실시예 29>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 0.25g, 올레인산 0.25g, 소디움 라우릴 설페이트 1g 및 PVP 2g을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 5ml를 가하여 가온(약50도 정도)하면서 물 1.25ml를 가하여 녹였다. 혼합용액은 <실험예 3> 과 같은 방법으로 공침법으로 건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 30>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 0.25g, 올레인산 0.25g, 소디움 라우릴 설페이트 1g, 부틸화된 히드록시 톨루엔 (Butylated hydroxytoluene) 2.5mg 및 PVP 2g을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 5ml를 가하여 가온(약50도 정도)하면서 물 1.25ml를 가하여 녹였다. 혼합용액은 <실험예 3>과 같은 방법으로 공침법으로 건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실시예 31>
<실시예 29-30>에서 얻은 고형분말에 활택제로 colloidal silicon dioxide (Cab-O-Sil) 2% 혹은 magnesium stearate 2%를 균일하게 혼합하고 약물량 70mg에 해당하는 중량을 하드젤라틴 공캅셀에 충진하여 고형캅셀을 얻었다.
<실시예 32>
<실시예 29-30>에서 얻은 고형분말에 붕해제로 미세결정성 셀룰로즈 (Avicel) 10%, 활택제로 마그네슘 스테아레이트 2%를 균일하게 혼합하고 약물량70mg에 해당하는 총중량 325mg으로 로타리정제기(12 stations, 고려기계)를 사용하여 타정하여 정제를 제조하였다.
<실시예 33>
<실시예 32>에서 제조된 정제를 다시 파쇄한 후 40-60 메쉬의 체를 사용하여 일정크기의 미세 과립을 얻었다. 약물량 70mg에 해당하는 과립중량을 하드젤라틴 공캅셀에 충진하여 고형캅셀을 얻었다.
<실시예 34>
아세클로페낙 1g과 Tween 80 2g, 올레인산 2g, 부틸화된 히드록시 톨루엔 (Butylated hydroxytoluene) 25mg, 소디움 라우릴 설페이트 1g을 밀링(milling)하여 잘 혼화한 용액을 약 60∼80 ℃의 온도에서 감압가온 용융하여 녹인 1g의 폴리에틸렌 글리콜 6000에 가하여 균등히 혼합시킨 후 상온으로 냉각하여 <실험예3 > 과 같은 방법으로 점액상의 반고형제제를 얻었다.
<비교실시예 1> 에어탈 시판정제
아세클로페낙 100mg을 함유하는 에어탈 시판정제를 비교 샘플로 채용하였다.
<비교실시예 2> 분말화한 에어탈 시판정제
아세클로페낙 100mg을 함유하는 시판정제 에어탈을 유발에서 미세하게 갈아서 고형분말제제를 얻었다.
<비교실시예 3> 약물과 PVP로 구성된 분무건조에 의한 고형분말제제
아세클로페낙 1g을 아세톤:에탄올:물 (1:1:0.5의 부피비)의 혼합 용매 25ml에 녹이고 PVP 1g을 가하고 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말 제제를 얻었다.
<비교실시예 4> 약물과 계면활성제로 구성된 분무건조에 의한 고형분말제제
아세클로페낙 1g을 아세톤:에탄올(1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 소디움라우릴 설페이트 0.5g을 가하고 물 5ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<비교실시예 5> 약물과 계면활성제로 구성된 분무건조에 의한 고형분말제제
아세클로페낙 1g을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20ml에 녹이고 소디움라우릴 설페이트 1g을 가하고 물 5ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<비교실시예 6> 약물과 계면활성제로 구성된 분무건조에 의한 고형분말제제
아세클로페낙 1g을 아세톤:에탄올 (1:1의 부피비)의 혼합 용매 20 ml에 녹이고 소디움라우릴 설페이트 2g을 가하고 물 5ml을 넣어 완전히 투명하게 녹였다. 용액은 <실험예 1>과 같은 방법으로 분무건조하여 고형분말제제를 얻었다.
<실험예 1> 분무건조법에 의한 아세클로페낙 함유 고형분말 제제의 제조 실험
<실시예>에서 주어진 조성의 약물과 오일, 지방산 및 계면활성제를 함유하는 약물용액을 용매인 물, 혹은 아세톤 혹은 에탄올 혼합 용매 25ml에 용해 혹은 분산하고, 분무건조기(Spray dryer, 미현엔지니어링)를 사용하여 예열시간 약10분-1시간, 약 5-20ml/min의 분무건조속도, 70-150℃의 분사온도, 로터리 노즐건 30-60 Herz의 조건에서 분무하거나 혹은 유동층 분무기(Fluid-bed sprayer, Nero Aeromatic)를 사용하여 용액을 약 2-8ml/min의 수송속도와 40-90℃의 분무온도 조건하에서 분무하고 고형분말을 대량으로 얻었다. 두 방법으로 제조한 고형분말은 이하 <실험예 4>와 <실험예 5>에서 비교한 결과 분말의 성상, 밀도 및 용출율에서 큰 차이를 나타내지 않았다.
<실험예 2> 혼합법에 의한 아세클로페낙 함유 반고형 제제의 제조 실험
<실시예>에서 주어진 조성의 지방산, 계면활성제 및 첨가제(대표적으로 항산화제)의 혼합물에 난용성 약물을 밀링(milling)하여 잘 균등히 혼화한 용액을, 감압가온하여 용융한 고분자 기제(대표적으로 PEG) 혹은 혼합 분산이 가능한 고분자 기제(대표적으로 PVP, 히드록시프로필메틸셀루로오스, 소디움 카복시메틸셀루로오스, 글리세릴모노스테아레이트, 카바머(carbamer)) 혹은 약 4oC의 저온에서 용해한 고분자 기제(대표적으로 폴록사머)와 다시 균등히 잘 혼화한 후 상온으로 하여 점액상의 반고형제제를 얻었다.
<실험예 3> 공침법[용해건조법]에 의한 아세클로페낙 함유 고형분말 제제의 제조 실험
<실시예>에서 주어진 조성의 약물과 오일, 지방산, 계면활성제 및 고분자 기제를 함유하는 혼합물에 용매인 아세톤 혹은 에탄올 혼합 용매 5ml에 용해 혹은 분산하고 가온한 후, 소량의 물을 가하여 녹인 후 자연 조건 혹은 약50도의 자연 조건에서 건조하였다. 얻은 분말을 분쇄(밀링)한 후 60호체를 통과시켜 일정 크기의 고형분말 제제를 얻었다. <실험예 4>와 <실험예 5>에서 비교한 결과 분무건조법에 의해 얻은 고형분말과 성상, 밀도 및 용출율에서 큰 차이를 나타내지 않았다.
<실험예 4> 제제에 함유된 아세클로페낙의 함량실험
아세클로페낙을 함유하는 제제를 pH 6.8의 인산완충용액을 50% 함유하는 에탄올 용액 500ml에서 완전히 녹였다(불용물 함유 경우는 10분간 진탕). 15,000rpm에서 2분간 원심분리하고 막 필터(0.45um)로 여과한 후 시료 1ml를 채취하고 적당히 희석하고 HPLC를 이용하여 아세클로페낙을 정량하였다. 분석조건은 컬럼은 C18 ODS 150*4.6mm 5um, 분석파장은 282nm, 이동상은 MeOH : 0.02M KH2PO4= 65 : 35 용액이고 유속은 1ml/min이었다. 시료 주입량은 20ul이다. 내부표준물질(ethyl paraben)과의 면적비로서 아세클로페낙을 정량하였다.
<실험예 5> 제제에 함유된 아세클로페낙의 용출속도 측정
일정함량의 아세클로페낙 함유 제제를 대한약전 제7개정 용출시험법에 의하여 용출시험하였다. 인공위액은 pH 1.4 ±0.1 의 NaCl-HCl 완충액을 사용하였으며 경우에 따라 0.3%의 농도의 Tween 80을 가한 후 사용하였다. 인공장액으로 pH 6.8 ±0.1의 0.02M 인산완충액을 사용하였다. 용출법은 패들법을 사용하고 용출액은 500ml, 교반속도 50rpm, 용출온도 37±0.5℃에서 수행하였다. 0, 2, 5, 10, 15, 30, 60, 90분에 시료 0.5ml를 취하고 동량의 용출액을 가했다. 시료는 15,000rpm에서 2분간 원심분리하고 막 필터 (0.45um)로 여과한 후 HPLC를 이용하여 아세클로페낙을 정량하였다. 분석조건은 컬럼은 C18 ODS (150*4.6mm, 5um), 분석파장은 282nm, 이동상은 MeOH : 0.02M 인산완충액 = 65 : 35 용액이고 유속은 1ml/min이었다. 시료 주입량은 20ul이다. 내부표준물질(ethyl paraben)과의 면적비로서 아세클로페낙을 정량하였다.
상기 실시예에 의해 제조된 아세클로페낙을 함유하는 고형분말제제에 대하여 <실험예 5>에 따라 용출실험을 수행하였다. 아울러 <실험예 4>에서 얻어진 약물함량을 100%로 하여 용출율을 %로 표기하였다.
고형분말제제에 함유된 아세클로페낙의 인공위액에서의 용출농도(ug/ml) 및 용출율(%)을 측정하였으며, 그 결과를표 1내지표 3에 각각 나타내었다.
인공위액중에 Tween 80이 0.3% 함유되지 않은 조건에서, 실시예에 의해 얻어진 고형분말 제제는 아세클로페낙 순수분말이나 비교실시예 3, 혹은 시판제제 보다 용출율이 높음을 알 수 있었다. 그러나 모든 제제의 경우 시간이 지남에 따라 약물의 석출현상이 매우 급속히 일어났다.
<실시예 4>은 Tween 80을 0.3%함유하도록 한 인공위액에서 용출율이 100%로 매우 높았으며 석출현상이 사라졌고 완전히 용출됨을 알 수 있었다. 따라서 용출액 조성이 용출율 평가에 중요함을 알 수 있었다. 그러나 <실시예 5>, <실시예 6>처럼 고형분말제제중 약물농도가 증가함에 따라 용출율은 서서히 감소하였다.
용출액인 인공위액에 Tween 80이 함유되어 있지 않았음에도 불구하고 고분자기제에 계면활성제, 올레인산, 지방산 또는 지방산 알코올 등을 첨가하여 분무건조법에 의해 제조된 <실시예 9-14>의 경우 고형분말 제제는 거의 100%에 가까운 높은 용출률을 보였다. 또한 안정화제로 첨가한 항산화제인 부틸화된 히드록시톨루엔은 용출율에 전혀 영향을 미치지 않았다. 한편 PVP와 다른 종류의 고분자인(에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀루로오스, 메틸셀룰로오스)를 사용하여 분무건조법에 의해 제조한 <실시예 16-18>의 경우 용출율은 모두 <실시예 9>, <실시예 12-14>에 비해 낮았으나 시판제제나 아세클로페낙 분말에 비하여 우수한 용출율을 나타내었다.
한편 <실시예 25, 27>에 의해 다양한 고분자 기제를 사용하여 제조된 점조성 반고형제제 용출 결과는 분무건조법, 공침법에 의해 제조한 고형분말제제 비하여 낮은 경향을 나타내었으나 역시 시판제제나 아세클로페낙 분말에 비하여 우수한 용출율을 나타내어 추후 제형 변경에 사용할 수 있음을 알았다.
아울러 공침법에 의해 제조된 고형 분말인 <실시예 30>의 경우 점액성 반고형법에 의해 제조된 제제, 시판제제 또는 아세클로페낙 분말에 비하여 매우 높은 용출율을 나타내었으며 분무건조법에 의해 제조된 고형분말과는 거의 유사한 용출율을 나타냄을 알 수 있었다.
<실험예 6> 아세클로페낙 제제와 시판제제의 쥐에서의 혈중농도 양상 비교실험
국립 보건원에서 구입한 250∼310 g의 실험용 수컷 흰쥐(Sprague-Dawley계)를 약 1∼2 주일 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 실험전날부터 절식시킨 쥐를 에테르로 마취시키고 좌측 대퇴 동맥을 캐뉼레이션(cannulation)하여, 50 IU/㎖의 헤파린(heparin)이 채워진 주사기가 연결되어 있는 관을 삽입하였다. 약 2시간이 지나 쥐가 마취에서 깨어나면, 본아세클로페낙 함유 고형분말제제 현탁액 혹은시판 제제 현탁액을 경구용 존대(sonde)를 사용하여 아세클로페낙 20㎎/㎏의 용량을 투여하고 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240분에 좌측 대퇴동맥으로부터 혈액을 채취하여 3500rpm에서 10분 동안 원심분리 한 후 혈장을 분리하고 분석 전까지 -20℃에서 보관하였다. 혈중내의 아세클로페낙은 HPLC를 이용하여 정량하였다. 먼저 혈액 300ul를 마이크로튜브에 넣고 내부표준물질 용액 50ul와 아세토니트릴 600ul를 가한후 2분간 볼텍싱(voltexing)하였다. 15,000rpm에서 2분간 원심분리한후 상징액을 따로 분리한 후 60ul의 양을 HPLC에 주입이었다. 분석조건은 컬럼은 C18 ODS (150*4.6mm, 5um), 분석파장은 282nm, 이동상은 MeOH : 0.02M 인산완충액 = 65 : 35 용액이고 유속은 1ml/min, 시료 주입량은 20ul이었다. 내부표준물질(ethyl paraben)과의 면적비로서 아세클로페낙을 정량하였다.
쥐에서의 아세클로페낙 함유 경구형제제 혹은 시판제제의 경구투여후 시간에 따른 혈중농도를 비교하였으며, 그 결과를표 4에 나타내었다.
분무건조법에 의하여 제조된 <실시예 9>나 공침법에 의하여 제조된 <실시예 30>의 경우 아세클로페낙의 혈중농도는 시판제제나 다른 실시예에 비하여 월등히 높은 것을 알 수 있었다. 그러나 <실시예 11>는 용출율이 높음에도 불구하고 <실시예 9>에 비하여 현저한 생체이용율의 개선을 나타내지 않았다. 한편 점액상 반고형 제제로 제조한 <실시예 22>의 경우 유사한 혈중 농도를 나타내었으나 분무건조법으로 제조한 <실시예 9> 혹은 공침법에 비하여 생체이용율은 약간 낮았으나 분말화한 시판제제와의 비교실시예에 비하여 현저히 높은 생체이용율을 나타내었다.
<실험예 7> 아세클로페낙 제제와 시판제제의 사람에서의 혈중농도 양상 비교실험
20-40세의 건강한 6명의 성인 남자에게 공복상태에서 아세클로페낙 제제를 물 300ml와 함께 경구 투여하였다. 팔에 혈액채취용 카테터를 설치하고 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 8, 12시간에 10ml씩 베큐테이너(vacutainer)에 채혈하고 혈액응고를 방지하기 위해 헤파린을 투여하였다. 3시간째 간단한 음료를 제공하고 5시간째 중식(김밥)을 제공하였다. 8시간째에 음료를 제공하고 10시간째 석식(비빔밥)을 제공하였다. 실험 도중에 일체의 개인행동은 허락지 않으며 독서, 사색 및 수면등 간단한 행동외에는 허락하지 않았다. 또한 일체의 알코올성 및 카페인성 음료는 금하였다. 혈액은 3500rpm에서 10분동안 원심분리한후 혈청분리관으로 혈장을 분리한후 분석전까지 -20℃에서 보관하였다. 혈중내의 아세클로페낙은 HPLC를 이용하여 정량하였다. 먼저 혈액 300ul를 마이크로튜브에 넣고 내부표준물질 용액 50ul와 CH3CN 600ul를 가한후 2분간 볼텍싱(voltexing)하였다. 15,000rpm에서 2분간 원심분리한후 상징액을 따로 분리한 후 60ul의 양을 HPLC에 주입이었다. 분석조건은 컬럼은 C18 ODS (150*4.6mm, 5um), 분석파장은 282nm, 이동상은 MeOH : 0.02M 인산완충액 = 65 : 35 용액이고 유속은 1ml/min, 시료 주입량은 20ul이었다. 내부표준물질(ethyl paraben)과의 면적비로서 아세클로페낙을 정량하였다.
사람에서의 아세클로페낙 70mg 함유 캅셀제제 및 100mg의 시판제제를 사람에서 경구투여후 시간에 따른 혈중농도 (㎍/㎖) 양상을 비교하였으며, 그 결과를표 5에 나타내었다.
혈중농도 결과로부터 구한 약물동태학적 변수는 각각 아래의표 6과 같으며 아세클로페낙 70mg 함유 캅셀제제 및 100mg의 시판제제가 생물학적 동등성 시험 범위인 ±20%에 해당됨을 알수 있었다.
<실험예 8> 아세클로페낙을 함유한 캅셀의 안정성 실험
<실시예 14>에 의해 제조된 캅셀(70mg의 아세클로페낙을 함유)을 플라스틱병에 건조제와 함께 넣고 뚜껑을 잘 덮었다. 다른 부가적인 장치는 하지 않았다. 캅셀이 든 플라스틱 병을 40℃/75%습도 조건하에서 개시일, 1개월후, 4개월후, 6개월후의 캅셀 중 아세클로페낙의 함량은 <실험예 4>, 용출 실험은 <실험예 5>와 같은 방법으로 하여 안정성을 평가하였다.
표 7은 <실시예 14>에 의해 제조된 캅셀(70mg의 아세클로페낙을 함유)의 보존 후 함량 변화를 보여준다. 표 7에서 알 수 있는 바와 같이, 약물의 함량을 검사한 결과 실시예에서 주어진 제제의 안정성이 좋음을 알수 있었다.
아울러 <실시예 14>에 의해 제조된 캅셀(70mg의 아세클로페낙을 함유)의 보존 후 용출율 변화를 측정하였으며, 그 결과를표 8에 나타내었다.
표 8에서 알 수 있는 바와 같이, 용출에 있어서도 제조 직후의 고형분말 제제와 큰 변화는 보이지 않았다. 따라서 <실시예 14>에 의해 제조된 아세클로페낙을 함유한 고형 캅셀제제의 안정성이 뛰어난 것을 의미한다. 초기의 방출양상의 변화는 공캅셀 자체의 붕해시간이 조금씩 다르기 때문이고 안에 있는 분말 제제의 영향은 아니다. 따라서, 본 발명에서 제조된 제제는 시판제제와 유사한 혈중농도 양상을 보여, 제제학적 관점에서 시판 제제를 대체할 수 있다는 것을 알 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제제는 난용성 약물의 위장관에서의용해도, 즉 용출을 향상시키고 생체이용율을 증가시킬 뿐만 아니라, 위장관에서 신속히 붕해 분산되고 용해될 뿐더러 위장장애를 최소화하고 기존 제제보다 투여 용량을 현저히 감소시킬 수 있는 장점을 가지고 있다.

Claims (32)

  1. 아세클로페낙, 고분자 기제 및 계면활성제를 함유하는 경구용 제제.
  2. 아세클로페낙; 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 글리세롤모노스테아레이트, 카바머 및 폴록사머로 구성되는 군에서 선택되는 고분자 기제; 및 계면활성제를 함유하는 경구용 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제제가 고형분말, 압축 괴, 과립, 정제 또는 캅셀 제제 혹은 반고형인 것을 특징으로 하는 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제제가 아세클로페낙, 고분자 기제 및 계면활성제를 포함하는 용액을 분무 또는 용해 건조(공침)시켜 얻어진 것을 특징으로 하는 제제.
  5. 제2항에 있어서, 상기 제제가 폴리에틸렌글리콜, 젤레틴, 검류, 탄화수소류,셀룰로즈류 및 유도체, 폴리에틸렌 옥사이드 및 유도체, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산 및 유도체, 폴리메타크릴산 및 그 유도체, 폴록사머, 무기물질 또는 반고형 제제의 기제로 사용되는 카카오지, 라우린, 휘텝솔, 친수연고 기제 혹은 흡수연고기제 중에서 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
  6. 제2항에 있어서, 상기 고분자 기제가 PVP인 것을 특징으로 하는 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 소디움 라우릴 설페이트 및 그 유도체, 폴록사머 및 그 유도체, 라브라필, 라브라팍, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 크레모포,중간사슬트리글리세라이드, PEG-60 수소화 카스터 오일, PEG-40 수소화 카스터 오일, 소듐 라우릴 글루타메이트, 디소듐 코코암포디아세테이트 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 계면활성제가 소디움 라우릴 설페이트 및 그 유도체, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  9. 제7항에 있어서, 상기 계면활성제가 소디움 라우릴 설페이트, Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제제가 지방산 또는 지방산 알코올, 오일, 항산화제, 붕해제 및 발포제로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 지방산 또는 지방산 알코올이 올레인산, 스테아릴 알코올, 미리스틱산, 리놀레산, 라우릭산, 카프릭산, 카프릴릭산, 카프로익산 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 지방산 또는 지방산 알코올이 올레인산인 것을 특징으로 하는 제제.
  13. 제10항에 있어서, 상기 오일이 카프틸릭/카프릭 트리글리세라이드, 알파-비사볼롤, 토코페릴 아세테이트, 리포솜, 포스파티딜콜린을 포함하는 인지질, 디-c12-13 알킬 말레이트(di-c12-13 alkyl malate), 코코-카프틸레이트/카프레이트, 세틸 옥타노에이트 및 수소화 카스터 오일로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  14. 제10항에 있어서, 상기 항산화제가 부틸화된 히드록시 톨루엔(butylated hydroxytoluene), 소듐 바이설파이트(sodium bisulfite), α-토코페롤, 비타민 C, β-카로틴, 아스코빌파미테이트(ascobylpamitate), 토코페롤 아세테이트, 푸마릭산(fumalic acid), 날릭산(nalic acid), 부틸화된 히드록시아니졸(butylated hydroxyanisole), 프로필 갈레이트(propyl gallate) 및 소듐 아스코베이트(sodium ascorbate)로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  15. 제10항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스카르멜로즈 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 미세결정성 셀룰로즈, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로즈, 알긴산, 카복시메틸셀룰로즈 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화실리콘, 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로즈, 분말상 셀룰로즈, 전분 및 알긴산 나트륨으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  16. 제10항에 있어서, 상기 발포제가 중탄산나트륨(NaHCO3) 및 탄산나트륨(Na2CO3)으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  17. 제1항에 있어서, 상기 제제가 아세클로페낙 56 내지 84 중량부, 고분자기제 (대표적으로 PVP) 112 내지 168 중량부, 계면활성제 56 내지 168 중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  18. 제1항에 있어서, 상기 제제가 아세클로페낙 56 내지 84 중량부, 고분자기제(바람직하게는 PVP) 112 내지 168 중량부, 소디움 라우릴 설페이트 56 내지 84 중량부, Tween 80 15 내지 20 중량부, 지방산 또는 지방산 알코올 15 내지 20 중량부, 산화 방지제 0.15 내지 0.20 중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  19. 제1항에 있어서, 상기 제제가 30 150 mg의 아세클로페낙을 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  20. 제19항에 있어서, 상기 제제가 30 80 mg의 아세클로페낙을 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  21. 제20항에 있어서, 상기 제제가 40 70 mg의 아세클로페낙을 포함하는 것을 특징으로 하는 캅셀 제제.
  22. 제1항에 있어서, 상기 제제가 아세클로페낙, 고분자기제 및 계면 활성제가 친수성 용매 또는 친수성 용매와 물의 혼합 용매에 용해되어 있는 용액을 건조시켜 얻어진 것을 특징으로 하는 제제.
  23. 제22항에 있어서, 상기 친수성 용매가 아세톤, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 제제.
  24. 제1항에 있어서, 상기 제제가 아세클로페낙, 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 계면 활성제가 용해되어 있는 친수성 용액 또는 친수성 용매와 물의 혼합 용액을 건조시켜, 이를 분쇄하고, 추가로 압축 괴, 과립, 캅셀 혹은 정제로 성형하여 얻어진 것을 특징으로 하는 제제.
  25. 제24항에 있어서, 상기 친수성 용매가 아세톤, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 제제.
  26. 아세클로페낙; 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 글리세롤모노스테아레이트, 카바머 및 폴록사머로 구성되는 군에서 선택되는 고분자 기제; 및 계면 활성제를 포함하는 혼합물이 용해된 친수성 용액 또는 친수성 용매와 물의 혼합 용액을 얻고, 얻어진 용액을 건조시켜 고형 분말제제를 얻는 단계를 포함하는 제1항에 따른 제제의 공침제조방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 혼합물이 지방산 또는 지방산 알코올, 오일, 항산화제, 붕해제 및 발포제로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 친수성 용매가 아세톤, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 방법이 얻어진 고형 분말 제제를 분쇄하고, 압축 괴, 과립, 캅셀, 정제로 성형하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 아세클로페낙 및 계면 활성제를 포함하는 혼합물을 밀링(milling)하여 잘 혼화하고, 이것을 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 글리세롤모노스테아레이트, 카바머 및 폴록사머로 구성되는 군에서 선택되는 고분자 기제에 가하여 균등히 혼합하여 점액상으로 제조함을 특징으로 하는 제1항에 따른 경구용 반고형제제의 제조방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 혼합물을 지방산 또는 지방산 알코올, 산화방지제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 혼합물이 아세클로페낙 56 내지 84 중량부, 고분자기제 10 내지 168 중량부, 계면 활성제 56 내지 84 중량부, Tween 80 50 내지 160 중량부, 지방산 또는 지방산 알코올 50 내지 160 중량부, 산화 방지제 1.5 내지 2.0 중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
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