CN105030732A - 壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球及其制备方法。本发明利用化学交联-喷雾干燥法得到壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球，所得微球具有微球圆整度好等优点，具有明显的缓释作用。相对于原形药物，显著提高了药物的口服生物利用度。相对于药物的液晶纳米粒，壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球也进一步提高了生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球及其制备方法。
背景技术
单油酸甘油酯(Glycerymonooleate，以下简称为GMO)是一种具有甘油基和油酸基长链结构的非离子型表面活性剂，它在水溶液中会自发形成热力学稳定的脂质双分子层，然后再组成具有二维或三维结构的液晶体系。专利(US8242165B2)利用GMO的液晶形成特性，将其制成液晶纳米粒(cubosome技术)，以期达到缓释并提高生物利用度的目的。但是，很多研究表明采用GMO制备的液晶纳米粒在动物体内没有缓释作用。
为此，我们经过大量的研究，发现了利用壳聚糖(Chitosan)这个甲壳素的脱乙酰基产物，通过制剂技术将其包裹于cubosome的外层，可以达到良好的缓释效果并同时进一步提高难溶性药物的生物利用度。壳聚糖是由N-乙酰-D-氨基葡萄糖单体通过β-1，4-糖苷键连接起来的直链状高分子化合物，是一种含有游离氨基的带正电荷的碱性多糖，具有生物降解性好，生物相容性好，促进药物吸收等优点。
很多药物在市场上都有缓释制剂产品或有制成缓释制剂进行临床应用的必要，例如：长春西汀、辛伐他汀、格列齐特、盐酸阿夫唑嗪、富马酸喹硫平、盐酸哌甲酯、茶碱、异丁司特、乌拉地尔、氨茶碱、盐酸文拉法辛、盐酸坦洛新、盐酸尼卡地平、盐酸伐昔洛韦、盐酸奥昔布宁、盐酸安非他酮、氢溴酸加兰他敏、马来酸曲美布汀、泛昔洛韦、甲磺酸二氢麦角碱、氟伐他汀钠、西洛他唑、左乙拉西坦、马来酸氟吡汀、雷诺嗪、咪唑斯汀、卡马西平、帕利哌酮、吡贝地尔、盐酸罗匹尼罗、别嘌醇、盐酸胍法辛等。通过大量的试验研究，我们发现，将壳聚糖包裹在这些药物制备成的cubosome的外面，可以达到明显的缓释作用，还较cubosome进一步提高了辛伐他汀和长春西汀等低生物利用度药物的口服生物利用度。本专利公开的技术将不限于上述列出的药物。
发明内容
本发明的目的是提供壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球的组成。
本发明中含有壳聚糖、GMO、泊洛沙姆407，GMO与泊洛沙姆407在水中形成液晶纳米粒，壳聚糖溶液与液体液晶纳米粒的体积比例为5∶1。液晶纳米粒中GMO与泊洛沙姆407的重量比为20∶3，泊洛沙姆407在配制过程中浓度为1.5％(w/v)。
本发明中所用的壳聚糖的分子量为1万-20万，优选为2万-12万，最优选为3万-8万。制备过程中将壳聚糖配制成溶液，壳聚糖溶液的浓度为0.5％-10.0％(w/v)，优选为1.0％-8.0％(w/v)，最优选为2.0％-5.0％(w/v)。溶解壳聚糖使用常规的酸性物质，所用的酸优选为盐酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸，其用量为溶解壳聚糖成上述浓度时所需要的量。
本发明中使用了戊二醛作为交联剂，戊二醛浓度为2.0％-6.0％，用量为每60ml体系中加入2.5ml-8.0ml。戊二醛在喷雾干燥中被除去。
本发明中还可以加入甘露醇，壳聚糖与甘露醇的比例为3∶1-1∶10，优选为2∶1-1∶5。
本发明的另一目的是提供壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球的制备方法。具体如下：
1)将5gGMO于35℃-40℃加热熔融，加入药物溶解或分散均匀。
2)将上述熔融的含药GMO加入持续搅拌的泊洛沙姆407水溶液50ml，采用均质器进行高压均质，均质压力为1200bar，均质循环5次，得到载药液晶纳米粒。
3)将壳聚糖用酸溶解成一定浓度的壳聚糖水溶液50ml，加入至10ml载药液晶纳米粒中，搅拌均匀。
4)加入戊二醛溶液，在37℃反应2h-4h。
5)将所得混合物用喷雾干燥仪进行喷雾干燥，或者在上述混合物中加入甘露醇，搅拌溶解后进行喷雾干燥。
本发明中公开的壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球具有微球圆整度好等优点。体外释放结果表明，壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球具有明显的缓释作用。大鼠口服体内药物动力学研究结果表明，相对于原形药物，壳聚糖包封辛伐他汀液晶纳米粒所得微球的相对生物利用度为414.7％，壳聚糖包封长春西汀液晶纳米粒所得微球的相对生物利用度为498.7％，显著提高了药物的口服生物利用度。相对于药物的液晶纳米粒，壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球也极显著地提高了生物利用度。
附图说明
图1是壳聚糖包封辛伐他汀液晶纳米粒所得微球的扫描电镜图。
图2是壳聚糖包封长春西汀液晶纳米粒所得微球的扫描电镜图。
图3是壳聚糖包封辛伐他汀液晶纳米粒所得微球的体外释放曲线图。
图4是壳聚糖包封长春西汀液晶纳米粒所得微球的体外释放曲线图。
图5是格列齐特、盐酸阿夫唑嗪、富马酸喹硫平、盐酸哌甲酯、茶碱微球的体外释放曲线图。
图6是异丁司特、乌拉地尔、氨茶碱、盐酸文拉法辛、盐酸坦洛新微球的体外释放曲线图。
图7是盐酸尼卡地平、盐酸伐昔洛韦、盐酸奥昔布宁、盐酸安非他酮、氢溴酸加兰他敏微球的体外释放曲线图。
图8是马来酸曲美布汀、泛昔洛韦、甲磺酸二氢麦角碱、氟伐他汀钠、西洛他唑微球的体外释放曲线图。
图9是左乙拉西坦、马来酸氟吡汀、雷诺嗪、咪唑斯汀、卡马西平微球的体外释放曲线图。
图10是帕利哌酮、吡贝地尔、盐酸罗匹尼罗、别嘌醇、盐酸胍法辛微球的体外释放曲线图。
图11是辛伐他汀液晶纳米粒(cubosomes)和微球的大鼠血药浓度经时曲线。
图12是长春西汀液晶纳米粒(cubosomes)和微球的大鼠血药浓度经时曲线。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
具体实施方式
实施例1：壳聚糖包封辛伐他汀液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于37℃熔融，加入辛伐他汀约200mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(37℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为5万的壳聚糖溶解于1.0％醋酸溶液中，得到浓度为5.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的辛伐他汀液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为2.0％的戊二醛溶液2.5ml，于37℃反应2h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封辛伐他汀液晶纳米粒所得微球。
本发明的壳聚糖包封辛伐他汀液晶纳米粒所得微球，具有如下特征：
(1)扫描电镜(SEM)
仪器：S-3400NII扫描电镜(Hitachi，Japan)
参数：20.0kV，25mA，10min
结果：壳聚糖包封辛伐他汀液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
(2)透射电镜(TEM)
仪器：JEM-200CX(JEOL，Japan)
结果：壳聚糖包封辛伐他汀液晶纳米粒所得微球再分散于介质中，仍能保持圆整度较好的微球形态，粒径在3-6μm左右。
实施例2：壳聚糖包封长春西汀液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于37℃熔融，加入长春西汀约150mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(37℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为5万的壳聚糖溶解于3.0％柠檬酸溶液中，得到浓度为4.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的长春西汀液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为6.0％的戊二醛溶液8.0ml，于37℃反应2h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封长春西汀液晶纳米粒所得微球。
本发明的壳聚糖包封长春西汀液晶纳米粒所得微球，具有如下特征：
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封长春西汀液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
透射电镜(TEM)结果：壳聚糖包封长春西汀液晶纳米粒所得微球再分散于介质中，仍能保持圆整度较好的微球形态，粒径在1-4μm左右。
实施例3：壳聚糖包封格列齐特液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于37℃熔融，加入格列齐特约150mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(37℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为1万的壳聚糖溶解于1.0％醋酸溶液中，得到浓度为8.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的格列齐特液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为3.0％的戊二醛溶液4.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封格列齐特液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封格列齐特液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例4：壳聚糖包封盐酸阿夫唑嗪液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于37℃熔融，加入盐酸阿夫唑嗪约100mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(37℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为2万的壳聚糖溶解于1.0％醋酸溶液中，得到浓度为5.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的盐酸阿夫唑嗪液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为4.0％的戊二醛溶液3.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶2)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封盐酸阿夫唑嗪液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封盐酸阿夫唑嗪液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例5：壳聚糖包封富马酸喹硫平液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于40℃熔融，加入富马酸喹硫平约100mg，搅拌至分散均匀，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(40℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为12万的壳聚糖溶解于3.0％酒石酸溶液中，得到浓度为8.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的富马酸喹硫平液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为2.0％的戊二醛溶液6.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝3∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封富马酸喹硫平液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封富马酸喹硫平液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例6：壳聚糖包封盐酸哌甲酯液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于35℃熔融，加入盐酸哌甲酯约150mg，搅拌至分散均匀，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(35℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为20万的壳聚糖溶解于3.0％柠檬酸溶液中，得到浓度为0.5％的壳聚糖溶液；量取10ml的盐酸哌甲酯液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为6.0％的戊二醛溶液2.5ml，于37℃反应3h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶10)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封盐酸哌甲酯液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封盐酸哌甲酯液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例7：壳聚糖包封咪唑斯汀液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于36℃熔融，加入咪唑斯汀约200mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(36℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为20万的壳聚糖溶解于1.5％盐酸溶液中，得到浓度为2.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的咪唑斯汀液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为4.0％的戊二醛溶液2.5ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶4)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封咪唑斯汀液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封咪唑斯汀液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例8：壳聚糖包封卡马西平液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于39℃熔融，加入卡马西平约250mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(39℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为12万的壳聚糖溶解于3.0％柠檬酸溶液中，得到浓度为1.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的卡马西平液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为4.0％的戊二醛溶液3.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶5)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封卡马西平液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封卡马西平液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例9：壳聚糖包封茶碱液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于40℃熔融，加入茶碱约150mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(40℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为8万的壳聚糖溶解于2.0％盐酸溶液中，得到浓度为10.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的茶碱液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为2.0％的戊二醛溶液6.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝3∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封茶碱液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封茶碱液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例10：壳聚糖包封异丁司特液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于37℃熔融，加入异丁司特约200mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(37℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为12万的壳聚糖溶解于2.0％柠檬酸溶液中，得到浓度为5.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的异丁司特液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为6.0％的戊二醛溶液3.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝2∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封异丁司特液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封异丁司特液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例11：壳聚糖包封乌拉地尔液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于38℃熔融，加入乌拉地尔约100mg，搅拌至分散均匀，在搅拌条件下，将一其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(38℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为1万的壳聚糖溶解于1.0％醋酸溶液中，得到浓度为3.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的乌拉地尔液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为2.0％的戊二醛溶液4.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶3)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封乌拉地尔液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封乌拉地尔液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例12：壳聚糖包封氨茶碱液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于37℃熔融，加入氨茶碱约100mg，搅拌至分散均匀，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(37℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为8万的壳聚糖溶解于1.0％盐酸溶液中，得到浓度为2.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的氨茶碱液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为2.0％的戊二醛溶液8.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶2)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封氨茶碱液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封氨茶碱液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例13：壳聚糖包封盐酸文拉法辛液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于37℃熔融，加入盐酸文拉法辛约100mg，搅拌至分散均匀，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(37℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为5万的壳聚糖溶解于1.0％醋酸溶液中，得到浓度为2.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的盐酸文拉法辛液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为5.0％的戊二醛溶液2.5ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶2)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封盐酸文拉法辛液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封盐酸文拉法辛液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例14：壳聚糖包封盐酸坦洛新液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于37℃熔融，加入盐酸坦洛新约200mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(37℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为3万的壳聚糖溶解于1.0％醋酸溶液中，得到浓度为8.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的盐酸坦洛新液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为4.0％的戊二醛溶液6.0ml，于37℃反应3h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝2∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封盐酸坦洛新液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封盐酸坦洛新液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例15：壳聚糖包封盐酸尼卡地平液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于36℃熔融，加入盐酸尼卡地平约200mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(36℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为8万的壳聚糖溶解于2.0％柠檬酸溶液中，得到浓度为4.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的盐酸尼卡地平液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为5.0％的戊二醛溶液4.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封盐酸尼卡地平液晶纳米粒所得微球
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封盐酸尼卡地平液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。。
实施例16：壳聚糖包封盐酸伐昔洛韦液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于38℃熔融，加入盐酸伐昔洛韦约100mg，搅拌至分散均匀，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(38℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为1万的壳聚糖溶解于1.0％醋酸溶液中，得到浓度为10.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的盐酸伐昔洛韦液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为5.0％的戊二醛溶液2.5ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝3∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封盐酸伐昔洛韦液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封盐酸伐昔洛韦液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例17：壳聚糖包封盐酸奥昔布宁液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于37℃熔融，加入盐酸奥昔布宁约100mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(37℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为3万的壳聚糖溶解于1.0％醋酸溶液中，得到浓度为8.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的盐酸奥昔布宁液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为2.0％的戊二醛溶液6.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝2∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封盐酸奥昔布宁液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封盐酸奥昔布宁液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例18：壳聚糖包封盐酸安非他酮液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于36℃熔融，加入盐酸安非他酮约200mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(36℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为5万的壳聚糖溶解于1.0％醋酸溶液中，得到浓度为4.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的盐酸安非他酮液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为6.0％的戊二醛溶液4.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封盐酸安非他酮液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封盐酸安非他酮液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例19：壳聚糖包封氢溴酸加兰他敏液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于37℃熔融，加入氢溴酸加兰他敏约100mg，搅拌至分散均匀，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(37℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为5万的壳聚糖溶解于1.5％酒石酸溶液中，得到浓度为4.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的氢溴酸加兰他敏液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为6.0％的戊二醛溶液4.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封氢溴酸加兰他敏液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封氢溴酸加兰他敏液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例20：壳聚糖包封马来酸曲美布汀液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于40℃熔融，加入马来酸曲美布汀约250mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(40℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为8万的壳聚糖溶解于1.5％柠檬酸溶液中，得到浓度为3.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的马来酸曲美布汀液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为4.0％的戊二醛溶液4.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶2)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封马来酸曲美布汀液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封马来酸曲美布汀液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例21：壳聚糖包封泛昔洛韦液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于37℃熔融，加入泛昔洛韦约150mg，搅拌至分散均匀，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(37℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为5万的壳聚糖溶解于1.0％醋酸溶液中，得到浓度为5.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的泛昔洛韦液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为6.0％的戊二醛溶液2.5ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封泛昔洛韦液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封泛昔洛韦液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例22：壳聚糖包封甲磺酸二氢麦角碱液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于37℃熔融，加入甲磺酸二氢麦角碱约150mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(37℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为20万的壳聚糖溶解于3.0％柠檬酸溶液中，得到浓度为0.5％的壳聚糖溶液；量取10ml的甲磺酸二氢麦角碱液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为5.0％的戊二醛溶液4.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶8)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封甲磺酸二氢麦角碱液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封甲磺酸二氢麦角碱液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例23：壳聚糖包封氟伐他汀钠液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于37℃熔融，加入氟伐他汀钠约100mg，搅拌至分散均匀，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(37℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为5万的壳聚糖溶解于1.0％醋酸溶液中，得到浓度为3.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的氟伐他汀钠液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为4.0％的戊二醛溶液2.5ml，于37℃反应3h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶3)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封氟伐他汀钠液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封氟伐他汀钠液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例24：壳聚糖包封西洛他唑液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于39℃熔融，加入西洛他唑约250mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(39℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为5万的壳聚糖溶解于1.5％柠檬酸溶液中，得到浓度为8.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的西洛他唑液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为4.0％的戊二醛溶液2.5ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封西洛他唑液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封西洛他唑液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例25：壳聚糖包封左乙拉西坦液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于37℃熔融，加入左乙拉西坦约100mg，搅拌至分散均匀，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(37℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为3万的壳聚糖溶解于1.0％醋酸溶液中，得到浓度为5.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的左乙拉西坦液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为3.0％的戊二醛溶液4.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封左乙拉西坦液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封左乙拉西坦液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例26：壳聚糖包封马来酸氟吡汀液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于37℃熔融，加入马来酸氟吡汀约200mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(37℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为3万的壳聚糖溶解于1.0％醋酸溶液中，得到浓度为3.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的马来酸氟吡汀液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为2.0％的戊二醛溶液6.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶3)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封马来酸氟吡汀液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封马来酸氟吡汀液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例27：壳聚糖包封雷诺嗪液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于35℃熔融，加入雷诺嗪约200mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(35℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为8万的壳聚糖溶解于1.5％柠檬酸溶液中，得到浓度为3.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的雷诺嗪液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为4.0％的戊二醛溶液6.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶2)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封雷诺嗪液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封雷诺嗪液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例28：壳聚糖包封帕利哌酮液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于37℃熔融，加入帕利哌酮约100mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(37℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为12万的壳聚糖溶解于2.0％盐酸溶液中，得到浓度为5.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的帕利哌酮液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为3.0％的戊二醛溶液8.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封帕利哌酮液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封帕利哌酮液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例29：壳聚糖包封吡贝地尔液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于36℃熔融，加入吡贝地尔约150mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(36℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为3万的壳聚糖溶解于1.0％醋酸溶液中，得到浓度为1.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的吡贝地尔液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为4.0％的戊二醛溶液3.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶5)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封吡贝地尔液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封吡贝地尔液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例30：壳聚糖包封盐酸罗匹尼罗液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于37℃熔融，加入盐酸罗匹尼罗约100mg，搅拌至分散均匀，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(37℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为1万的壳聚糖溶解于1.0％酒石酸溶液中，得到浓度为10.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的盐酸罗匹尼罗液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为3.0％的戊二醛溶液6.0ml，于37℃反应2h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝3∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封盐酸罗匹尼罗液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封盐酸罗匹尼罗平液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例31：壳聚糖包封别嘌醇液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于38℃熔融，加入别嘌醇约150mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(38℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为5万的壳聚糖溶解于1.0％醋酸溶液中，得到浓度为4.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的别嘌醇液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为5.0％的戊二醛溶液2.5ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封别嘌醇液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封别嘌醇液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
实施例32：壳聚糖包封盐酸胍法辛液晶纳米粒所得微球的制备
将5gGMO于40℃熔融，加入盐酸胍法辛约100mg，搅拌至完全溶解，在搅拌条件下，将其滴加到50ml1.5％泊洛沙姆407溶液(40℃)中，搅拌一定时间，于均质压力1200bar下，循环5次，即得载药cubosomes；将分子量为3万的壳聚糖溶解于1.0％醋酸溶液中，得到浓度为5.0％的壳聚糖溶液；量取10ml的盐酸胍法辛液晶纳米粒溶液与50ml壳聚糖溶液混合，于室温下搅拌混合均匀，加入浓度为2.0％的戊二醛溶液8.0ml，于37℃反应4h，加入甘露醇(壳聚糖∶甘露醇＝1∶1)，搅拌均匀，喷雾干燥(进口温度110℃)，得到喷干的壳聚糖包封盐酸胍法辛液晶纳米粒所得微球。
扫描电镜(SEM)结果：壳聚糖包封盐酸胍法辛液晶纳米粒所得微球均呈圆整度较好的球体，粒径在1-10μm之间。
对比实施例1：辛伐他汀液晶纳米粒
用与实施例1相同的方法制备对比实施例，不同点仅在制备出的辛伐他汀液晶纳米粒不与壳聚糖溶液混合，且不进行交联反应。
对比实施例2：长春西汀液晶纳米粒
用与实施例2相同的方法制备对比实施例，不同点仅在于制备出的长春西汀液晶纳米粒不与壳聚糖溶液混合，且不进行交联反应。
实施例33：壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球的体外释放度试验
试验目的：
测试实施例1～32，对比实施例1-2中制备的样品的体外释放度，以评估本发明的微球是否具有减缓药物释放的特征。
试验方法：
称取壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球约1g，分散于10ml水中形成混悬液。量取适量混悬液于经过预处理的透析袋(截留相对分子质量8000-12000)中，在释放介质900ml，转速100rpm，37℃下，于不同时间点取样5ml，补充相同体积的介质，溶液经0.45μm水膜过滤，续滤液采用紫外分光光度法或高效液相色谱法(各物质的具体方法同各药物的现有药品标准)，计算累积释放度。
各药物试验时所使用的释放介质如下：
表1.各药物的释放介质
实施例34：壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球的体内药动学试验
试验目的：
在大鼠体内测试实施例1～2和对比实施例1-2，以评估本发明的微球是否具有提高生物利用度的特征。
试验方法：
成年雄性健康大鼠，体重180-220g，随机分组，依次称重，试验前禁食12h，自由饮水。每只灌胃给药后(辛伐他汀40mg/kg；长春西汀10mg/kg)，采血，离心，取血浆，适当处理后，进样于HPLC。
试验结果：
所得数据采用PKSolver2.0药动学软件处理后得到如下表结果。
表2.辛伐他汀微球在大鼠体内的药动学参数
表3.长春西汀微球在大鼠体内的药动学参数
结果表明，相对于原形药物，辛伐他汀液晶纳米粒和长春西汀液晶纳米粒的相对生物利用度分别为238.2％和296.2％，Cmax、AUC0→t、AUC0→inf得到提高，Tmax稍有延长。壳聚糖包封辛伐他汀液晶纳米粒所得微球和壳聚糖包封长春西汀液晶纳米粒所得微球相对生物利用度分别高达414.7％和498.7％(相对于原形药物)，大约为二者液晶纳米粒的1.74倍和1.68倍，且所得微球相比于液晶纳米粒而言，其在大鼠体内的Cmax、AUC0→t、AUC0→inf进一步提高，Tmax延长。这说明壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球可以起到更好的缓释作用，同时进一步提高药物口服生物利用度。
Claims (5)
1.一种壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球，含有壳聚糖、单油酸甘油酯和泊洛沙姆407，其中单油酸甘油酯与泊洛沙姆407在水中形成液晶纳米粒，液晶纳米粒中单油酸甘油酯与泊洛沙姆407的重量比为20∶3，壳聚糖溶液与液体液晶纳米粒的体积比为5∶1，所得微球制备方法是先将熔融的载药单油酸甘油酯滴加到持续搅拌的泊洛沙姆407溶液中，通过高压均质法得到的载药液晶纳米粒，再将其与壳聚糖溶液混合均匀，加入戊二醛反应2-4小时，混合物中加入甘露醇，将混合物喷雾干燥。
2.如权利要求1所述的壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球，其特征在于，所用的壳聚糖分子量为1万-20万，制备过程中将壳聚糖配制成溶液，壳聚糖溶液的浓度为0.5％-10.0％(w/v)。
3.如权利要求2所述的壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球，其特征在于，所用的壳聚糖分子量为3万-8万，壳聚糖溶液的浓度为2.0％-5.0％(w/v)。
4.如权利要求1所述的壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球，其特征在于，所用戊二醛浓度为2.0％-6.0％，用量为每60ml体系中加入2.5ml-8.0ml，壳聚糖与甘露醇比例为3∶1-1∶10。
5.如权利要求4所述壳聚糖包封液晶纳米粒所得微球，其特征在于，壳聚糖与甘露醇比例优选为2∶1-1∶5。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151111 |